JPH07500024A - 腹膜透析のための医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腹膜透析のための医薬品組成物 本発明は、ヒドロコロイドを含有する医薬品組成物及び腹膜透析への該医薬品組 成物の使用に関する。

腹膜透析（ＰＤ）は、一時的もしくは慢性の腎不全の場合の血液洗浄（Ｂ　ｌｕ ｔｗａｅｓｃｈｅ）の方法である。腎臓の機能は、最終代謝産物（尿素もしくは 尿酸）又は食物とともに供給された物質（例えばカリウム）を体から除去するこ とにある。腎臓が欠落している場合には、代替処置が取られない限り、これらの 物質の増加によって臓器の中毒が生じる。腎臓の部分的もしくは完全な欠落に対 する代替処置として腹膜透析の他にさらに血液濾過（Ｈｏｅｍｏｆｉｌｔｒａｔ ｉｏｎ）及び血液透析（Ｈｏｅｍｏｄｉａｌｙｓｅ）　（血液洗浄）が考慮の対 象となる。腹膜透析とは別の方法は、装置への比較的多大な出費及び血管への入 口を随時使用可能にすることに結びついており、このことは患者にとって不利を 意味する。

これに対して、特に継続的通院腹膜透析（ＣＡＰＤ、ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ａ ｍｂｕｌａｔｏｒｙ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ）の形の腹膜透 析は、患者の損害が僅かでありかつ定置型装置への依存がないという利点を有し ている。高オスモル（ｈｙｐｅｒｏｓｍｏ　ｔａｒ）腹膜透析の欠点は、血液か ら腹腔内への所望の物質の分離を達成するための高オスモル溶液を使用すること による腹膜上皮の損傷である。常用の腹膜透析の場合には、上記作用を洗浄溶液 へのグルコースもしくは他の浸透作用物質（例えばソルビット）１〜５重量％の 添加によって達成する必要がある。グルコースが腹腔からｓｉｎ内に侵入するこ とによって栄養作用が生じ、この栄養作用は場合によっては著しく重要である可 能性がありかつ望ましくない。

従って本発明の課題は、これまで常用されていたＰＤ及び特に継続的通院腹膜透 析の上記欠点を回避する、腹膜透析のための医薬品組成物を提供することである 。

この課題は、本発明によって解決される。

特許請求の範囲の請求項１による本発明の対象は、それぞれＣ１子２〜６個を有 するモノカルボン酸もしくはジカルボン酸又はモノカルボン酸とジカルボン酸の 混合物のアシル基で澱粉が置換されている澱粉エステルを含有する、特に腹膜透 析のための医薬品組成物である。

上記対象の有利な実施態様は、請求項２かも７までのいずれか１項の対象である 。

有利に分子量≧４００００を有する、澱粉誘導体、デキストラン及びゼラチンを 血漿代替物（血漿希釈剤）として使用すること（例えば米国特許第３９３７８２ １号明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３３１３６００号明細書；　Ｒｏ ｅｍｐｐ　Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ、第９版、ページ９１９．１５０９、参 照のこと）は公知で特表千７−５０００２４　（３） ある。

請求項１で定義されておりかつ高い水結合能を示す澱粉が腹膜透析への使用に著 しく好適であることが見出された。

本発明によれば、高オスモル溶液を使用しないことによってか又は、常用される 浸透作用物質との組合せの場合には、洗浄溶液の高オスモル濃度を本質的に制限 することによって、特に、グルコースを使用しないことによってか又はこれまで の本質的な成分としてのグルコースの濃度を減少させることによって、腹膜上皮 の損傷がなくかつ栄養作用が減少された、より刺激の少ない透析作用を達成する ことが可能である。腹腔内への最終代謝産物の分離のための作用を有する力とし て、本発明によれば浸透圧差もしくはコロイド浸透圧差は重要ではなく、腹腔内 でのアシル澱粉の水結合能である。ヒドロコロイド作用は、腹腔内での水結合に よって、浸透圧差の作用に匹敵する、いわゆる「ソルベント・ドラッグ（”５ｏ ｌｖｅｎｔ　ｄｒａｇ”）　Ｊを生じさせる。

この「ソルベント・ドラッグ」によって腹腔内への物貿の分離が行なわれ、従っ て透析作用が発揮される。

従って本発明の対象はまた。腹膜透析への前記の本発明による医薬品組成物の使 用である。

分子量（重量平均、Ｍ、）は、有利に＞１０００ダルトンである。澱粉エステル の分子量範囲の上限は、この場合には重要ではなく、かつ、該上限によって臓器 内で沈殿を生じないことに特に依存している０通常、澱粉エステルの埋置にも応 じた分子量上限は、約１０ｏｏｏｏｏダルトンである。有利に分子量（Ｍ、）約 １０００００〜２０００００ダルトンが使用される。

本発明によれば特に有利である澱粉エステルは、０゜１〜１．５のモル置換分を 有する澱粉エステルである。

澱粉エステルは、有機カルボン酸及び特に炭素原子２〜６個を宵する脂肪族のモ ノカルボン酸及びジカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸及 び特に酢酸とのエステルである０モル置換分ＭＳは、有利に０．３〜０．５であ る０本発明によれば特に有利である澱粉エステルは、特に分子量（Ｍｗ）１００ ０００〜２０００００ダルトン及びモル置換分ＭＳ０゜３〜０．５を有する、ア セチル澱粉である。

さらに、腹膜透析のための本発明による医薬品組成物は、生理的に受入可能な電 解質及び／又は他の浸透作用物質を含有している。澱粉エステルの濃度は、医薬 品組成物全体に対して特に１〜１２重鳳／重量／容量に２〜６重量／容量％であ る。

生理的に受入可能な電解質として、腹膜透析のための組成物に常用される電解質 及びｉ＠電解質混合物、即ち、特に例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、炭 素原子２〜６個を有する低級カルボン酸、特に酢酸の塩が考慮の対象となる。

他の浸透作用物質は、特に、例えば、通常の高オスモル腹膜透析に使用される低 分子量有機化合物であってもよく、かつ、有利に多価アルコール、単糖類、二糖 煩、例えばグリセリン、ソルビット、マルトース及び第一にグルコース及び／又 はアミノ酸からなる。

本発明による医薬品組成物は、１種もしくはそれ以上の浸透作用物質との組合せ 物の形で１種もしくはそれ以上の本発明による澱粉エステルを水中に含有してい てもよい。

本発明によれば使用される澱粉エステルは、同時に、同一出願人の「臨床の、特 に非経口による使用のための澱粉エステルの製法（”Ｖｅｒｆａｈｒｓｎ　ｚｕ ｒ　Ｈａｒｓｔｅｌｌｕｎｇｖａｎ　５ｔａｅｒｋｅｅｓｔｓｒｎ　ｆｕｅｒ　 ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ、　１ｎｓｂｅｓｏｎｄｅｒｅ　ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｅ　 Ａｎｗｅｎｄｕｎｇ”）　Ｊという名称での書原番号Ｐ４１２３０００、　Ｏに よって得ることができる。医薬品組成物の製造は自体公知の方法で、例えば成分 及び医薬品担持剤の混合によって行なわれ、この場合、澱粉エステルは有利に、 乾燥によって、例えば噴霧乾燥、ドラム乾燥又は真空乾燥尺び粉砕によって得ら れた粉末の形で使用される。

従って本発明の別の対象は、請求項９による。それぞれＣ原子２〜６個を有する モルカルボン酸もしくはジカルボン酸又はモノカルボン酸とジカルボン酸の混合 物のアシル基で澱粉が置換されている澱粉エステルを腹膜透析のための医薬品組 成物の製造に使用することである。このような使用の有利な実施態様は、請求項 １０から１５までのいずれか１項に記載されている透析中、洗浄液に使用された ヒドロコロイドの、腹腔内から血液中への侵入が行なわれる。従って、臓器内で 分解されかつ従って長く継続する処理の際にも蓄積されない澱粉エステルが特に 適当である。

本発明によれば特に有利である澱粉エステルは、アセチル澱粉である。この澱粉 エステルは、生体特有の酵素を使用することによって分解することができ、かつ 代謝することができる。この生理的な分解のために、オリゴサツカリド、イソマ ルトース及びマルトースの他にグルコースが生成される。従って腹膜透析は、グ ルコースの添加なしくグルコース不含腹膜透析）でも実施することができる。澱 粉エステル、例えばアセチル澱粉の分解の際に生成されるグルコースの一部は、 透析中でもなお腹腔内に分離され、このことによフて澱粉エステルを用いた腹膜 透析の栄養作用を制限することができる。澱粉エステルを用いて実施される腹膜 透析の試験動物の脂肪代謝への作用は、確認されていない、従って、「グルコー ス不含腹膜透析」は、高いパーセンテージのグルコース溶液が使用される通常の 腹膜透析と比較して明確な利点を有している。その上、生体特有の酵素を用いた 分解によって澱粉エステルの蓄積が妨げられる。アセチル澱粉を用いた腹膜透析 ５日後でも、ヒドロキシルエチル澱粉とは興なって、検特表平７−５０００２４ 　（４） 査された試験動物の臓器内で高い濃度でのポリサツカリドは確認されなかった。

上記結果は、既に腎摘出術を受けたラットの動物試験による検査結果に関するも のである。該動物の場合には、相応する電解質が添加された３％のアセチル澱粉 溶液の使用によって参照物質としての尿素から、又は相応する電解質（例えばカ リウム）からの血液の清浄化が達成された。毎日の腹膜透析によって該動物の場 合には５日間の期間にわたって十分な健康状態が維持されることができた。比較 試験が、グルコース（２重量／容量％）を含有する溶液を用いて実施された。

その上、本発明によるアセチル澱粉と、他の浸透作用物質としてのグルコース１ 重量％との組合せ物を含有する溶液を用いて試験が行なわれた。全ての場合に、 浸透圧もしくはコロイド浸透圧の差に帰結されるばかりではない透析結果の観察 が行なわれた０等モル量の本発明によるヒドロコロイド溶液（即ち浸透作用勾配 （ｏｓｍｏ℃１ｓｃｈｅ　ｗｉｒｋｓａ＋ｉ　Ｇｒａｄｉｅｎｔｅｎ）を有して いない）が使用される場合にも血漿濃度の同化及び洗浄溶液濃度の同化が達成さ れた。従って、ヒドロコロイド作用によって腹腔内での水結合が生じ、かついわ ゆる「ソルベント・ドラッグ」によって浸透圧差に相応する透析作用が発揮され ることが示される。

アセチル澱粉溶液を用いた５日間の有効な腹膜透析後にも透析を受けた動物の血 清中にアセチル澱粉の痕跡のみが確認された（図１を参照のこと）、ｉｉ器の検 査の場合には、膵臓並びに肝臓もしくは肺の中にアセチル澱粉は検出されなかっ た。従って上記検査から、腹膜透析中に血液循環に到達するアセチル澱粉が生体 特有の酵素によって迅速かつ完全に分解されることが結果として示されている。

次に、本発明を例につき詳説する。

例　ｌ 継続的通院腹膜透析（ＣＡＰＤ）のためのアセチル澱粉（ＡＳＴ）溶液の製造 ＣＡＰＤ溶液各２５０ｍ１を下記の表２に従って得た。この場合には、表１に記 載された電解質混合物を使用した。アセチル澱粉（ＡＳＴ）として、モル置換分 ＭＳ０．３５５及びＭｗ約２０００００ダルトンを有するアセチルアミロペクチ ンを使用した。ＷＩ液を２０ｍ１の貫孔板を有するフラスコ中に注入した。

表２から、このようにして得られた溶液が良好な安定性を有していることが明ら かである。滅菌後にもエステル基の軽度の鹸化しか確認することができなかつ表 ２ （ＡＳＴ含有ＣＡＰＤ　＠液） ＊　滅菌前の比較的高いＭｗ及びＭｎは、主として凝集体形成が原因している。

全ての溶液は、ｆＩＩＷ後もほぼ無色であった。滅菌中に、予想通り、はんの僅 かなアセチル分離が生じた。

残留アセチル含量は、穏やかな滅菌（１００℃で３０分間）の際には約９６％で あり、１２１’Ｃで８分間の滅菌後には約８６％であった。従って、穏や力１な 滅菌が有利である。

同様にして、表１に記載された電解質を使用することによって腹膜透析のための さらに別の本発明（二よる溶液を製造した。

１、３％のアセチル澱粉溶液（モル置換分０．３又は０．５） ２、　アセチル澱粉１．５％及びグルコース（浸透作用物質の例として）１％を 含有する組合せ溶液３、２００１０．５（重量平均分子量約２０００００ダルト ン、モル置換分０．５モル）の３％のヒドロキシエチル澱粉溶液ＨＥＳ、ＨＥＳ 　１００１０．７、ＨＥＳ　４０１０．５、ＨＥＳ　７０１０．７及びＨＥＳ４ ５０１０．７゜ ４、　グルコース１％を含有する３％のヒドロキシエチル澱粉溶液（ＨＥＳ　４ ０．０．５及びＨＥＳ　２００゜例　２ 腹膜透析の実施 体重２５０〜３５０ｇのライスタル−ラット（Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔｔｅｎ）に 麻酔状態で両側で腎摘出術を行なった。

さらに腹腔内に、外部への導出管を備えた持続カテーテルを手術によって導入し た。腎機能の代りとして毎日６〜８回の腹腔洗浄を洗浄溶液各６０〜１００ｍ１ を導入することによって行なった。各３０〜６０分間の時間の後に洗浄溶液を排 出した。

上記処理によって動物は腎臓が欠落しているにもかかわらず比較的長い時間生存 し、かつ健康のままであった。試験期間として５日間の透析日数を選択した。

５日目の透析開始直前に眼窩から採血を実施した。同日の最終回の透析後に動物 を麻酔状態での腹大動脈からの致死的出血によって殺した。引き続き、次の臓器 をさらなる検査のために摘出した：膵臓、肝臓、肺。

図１には、５回目の透析（５日目）後の血清含量（ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌでの）が 示されている。

図２には、５回目の透析（５日目）後の膵臓中のヒドロコロイド含量（ｍｇ／ｇ での）が示されている。

図１及び２では、次のとおりの意味を有する：Ａ、Ｂ、Ｃニゲルコース無添加の ３％のアセチル澱粉（アセチルアミロペクチン）溶液、 Ｄ〜Ｈニゲルコース無添加の３％のヒドロキシエチル澱粉溶液、即ちＨＥＳ　１ ００１０．７　（Ｄ）、ＨＥＳ４０１０．５　（Ｅ）、ＨＥＳ　７０１０．７　 ＣＦ）、ＨＥＳ　２００１０．５　（Ｇ）及びＨＥＳ　４５０１０．７（Ｈ）。

図３には、５回目の透析（５日目）前後の血清中及び透析液中の尿素含量が示さ れている。

次のとおりの意味を有する： ■、Ｊ、に：グルコース不含の３％のアセチル澱粉溶液（抽出３６％）、即ち透 析前（Ｉ）、透析後（Ｊ）及び透析液中（Ｋ）の血清含量； Ｌ、Ｍ、Ｎニゲルコース１％を含有する３％のＨＥＳ４０１０．５溶液（抽出３ ９．４％）、即ち透析前（Ｌ）、透析後（Ｍ）及び透析液中（Ｎ）の血清含量： Ｏ，Ｐ、Ｒニゲルコース１％を含有する３％のＨＥＳ２００１０．５ｉＩ液（抽 出４２％）、即ち透析前（０）、透析後（Ｐ）及び透析液中（Ｒ）の血清含量。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ （７２）発明者　ニッチェ、エルンストオーストリア国　Ａ−４０４０リンフ　 ヴオルタシュトラーセ　３３

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬品組成物において、それぞれＣ原子２〜６個を有するモルカルボン酸も しくはジカルボン酸又はモノカルボン酸とジカルボン酸の混合物のアシル基で澱 粉が置換されている澱粉エステルを含有することを特徴とする、医薬品組成物。
2. ２．澱粉エステルが１０００ダルトンを超える分子量（Ｍｗ）、特に１００００ ０〜２０００００ダルトン及びモル置換分０．１〜１．５、特に０．３〜０．５ を有する、請求項１記載の医薬品組成物。
3. ３．澱粉エステルがアセチル澱粉である、請求項１又は２記載の医薬品組成物。
4. ４．アセチル澱粉が、分子量（Ｍｗ）１０００００〜２０００００ダルトン及び モル置換分０．１〜０．７、特に０．３〜０．５を着するアセチル澱粉である、 請求項２又は３記載の医薬品組成物。
5. ５．医薬品組成物が腹膜透析のために、生理的に受入可能な電解質及び／又は他 の１種もしくはそれ以上の浸透作用物質との組合せ物の形で澱粉エステル１〜１ ２重量％、殊に２〜６重量％を含有している、請求項１から４までのいずれか１ 項に記載の医薬品組成物。
6. ６．他の浸透作用物質が多価アルコール、単糖類、二糖類及び／又はアミノ酸で ある、請求項５記載の医薬品組成物。
7. ７．他の浸透作用物質がグルコースである、請求項６記載の医薬品組成物。
8. ８．医薬品組成物の使用において、請求項１から７までのいずれか１項に記載の 医薬品組成物が腹膜透析に使用されることを特徴とする、医薬品組成物の使用。
9. ９．澱粉エステルの使用において、それぞれＣ原子２〜６個を有するモルカルボ ン酸又はモノカルボン酸とジカルボン酸の混合物のアシル基で澱粉が置換されて いる澱粉エステルが腹膜透析のための医薬品組成物の製造に使用されることを特 徴とする、澱粉エステルの使用。
10. １０．１０００ダルトンを超える分子量（Ｍｗ）、特に１０００００〜２０００ ００ダルトン及びモル置換分（Ｍｓ）０．１〜１．５、特に０．３〜０．５を有 する澱粉エステルが使用される、請求項９記載の使用。
11. １１．澱粉エステルがアセチル澱粉である、請求項１０記載の使用。
12. １２．アセチル澱粉が、分子量１０００００〜２０００００ダルトン及びモル置 換分０．１〜０．７、特に０．３〜０．５を有するアセチル澱粉である、請求項 １１記載の使用。
13. １３．生理的に受入可能な電解質及び／又は他の１種の浸透作用物質が添加され る、請求項１０から１２までのいずれか１項に記載の使用。
14. １４．他の浸透作用物質として多価アルコール、量糖類、二糖類及び／又はアミ ノ酸が添加される、請求項１３記載の使用。
15. １５．グルコースが添加される、請求項１４記載の使用。