JPH0749430B2 - Heterocycle-Substituted Naphthyridinones and Methods of Use and Compositions Thereof - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は或る種のヘテロ環置換ナフチリジノン並びにこ
のような化合物を使用する方法および組成物に関するも
のである。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to certain heterocycle-substituted naphthyridinones and methods and compositions using such compounds.

ヨーロッパ公開特許出願第0231709号は式： （式中、Ｚは例えばアミン官能基であり、そしてＸおよ
びＹは例えばＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリ
フルオロメチル、アルコキシ、メチルチオ、ニトロまた
はシアノである）のフェニルナフチリジノンを開示して
いる。アミン官能基の中では が記載されており、ここでｎは０から５であり、R₁とR₂
は置換若しくは非置換のアルキルまたは芳香族核で置換
されたピペラジン環を形成することができるか、或いは
イミダゾール環を形成することができる。これらの化合
物は潰瘍阻止薬剤として開示されている 米国特許第4,684,727号は式： （式中、置換基は以下で例示したものであることができ
る： ＷおよびＸは同一または異なっていることができ、各々
独立して−CH＝または−Ｎ＝を表わし； Z₁およびZ₂は同一または異なっており、各々独立して−
Ｏ−または−Ｓ−を表わし； R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は同一または異なっており、各
々独立して例えばＨ、１から12個までの炭素原子を有す
るアルキル、３から８個までの炭素原子を有するアルケ
ニル、３から８個までの炭素原子を有するアルキニル等
からなる基から選択され； 更に、R¹、R²およびR³のうちの２つが一緒になって結合
して２から８個までの炭素原子を含有する環、例えばピ
ロール、ピペリジンまたはモルホリン環を表わすことが
でき； ｍは０から３までの整数であり； ｎは０から２までの整数であり； Ｑは、１から３個の置換基Ｙで任意に置換されることが
できるアリールまたは芳香族異項環基を表わし；そして 各Ｙ置換基は独立して、例えばヒドロキシ、１から６個
までの炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NO₂、１
から６個までの炭素原子を有するアルコキシ、トリフル
オロメチル、シアノ等からなる群から選択される）の双
性イオン性二環式化合物を開示している。これらの化合
物は抗アレルギー、抗炎症および／または細胞保護剤と
して開示されている。European Published Patent Application No. 0231709 has the formula: Phenylnaphthyridinones, wherein Z is, for example, an amine functional group, and X and Y are, for example, H, a halogen atom, a lower alkyl group, trifluoromethyl, alkoxy, methylthio, nitro or cyano. ing. Among the amine functional groups Where n is 0 to 5 and R ₁ and R _{2 are}
Can form a piperazine ring substituted with a substituted or unsubstituted alkyl or aromatic nucleus, or can form an imidazole ring. These compounds are disclosed as ulcer prevention agents US Pat. No. 4,684,727 has the formula: (Wherein it is possible substituents are those exemplified in the following: W and X may be the same or different, each independently represent -CH = or -N =; Z ₁ and Z ₂ Are the same or different and each independently-
O- or -S- and ^{represents; R 1, R 2, R} 3, R 4 and R ⁵ are the same or different, alkyl having each independently a carbon atom from H, 1 up to 12, 3 Selected from the group consisting of alkenyl having from 1 to 8 carbon atoms, alkynyl having from 3 to 8 carbon atoms, and the like; and further comprising ^{two of} R ¹ , R ² and R ³ bonded together. Can represent a ring containing from 2 to 8 carbon atoms, for example a pyrrole, piperidine or morpholine ring; m is an integer from 0 to 3; n is an integer from 0 to 2; Q represents an aryl or aromatic heterocyclic ring group which may be optionally substituted with 1 to 3 substituents Y; and each Y substituent independently represents, for example, hydroxy, 1 to 6 Alkyl having carbon atom, halogen, NO ₂ 1
To a zwitterionic bicyclic compound having from 6 to 6 carbon atoms selected from the group consisting of alkoxy, trifluoromethyl, cyano and the like). These compounds are disclosed as anti-allergic, anti-inflammatory and / or cytoprotective agents.

発明の要約 驚いたことに、本発明者は構造式Ｉ を有する化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩が
アレルギー、炎症、増殖過多皮膚疾患および消化性潰瘍
の治療に有用な活性を有していることを見い出した。上
記式中、 ＲはＨまたはアルキルであり； ＡはＯまたはＳであり； Ｗは を表わし； R¹はアルカンジイルを表わし； R²は共有結合または−アルカンジイル−Ｏ−を表わし； R³はアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジ
ルまたはＮ原子とOH基の間に２から６個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキルを表わし； Ｑはフェニル、１−若しくは２−ナフチル、１−、２
−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インデニルま
たは１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−
インダニルを表わし、これらの各々は任意に、以下で定
義する１から３個のＹ基で置換することができ；そして
各Ｙは独立してアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、
アルキルチオ、−CF₃、−CN、シクロアルキル、アルキ
ルスルフィニルまたはアルキルスルホニルから選択され
る。SUMMARY OF THE INVENTION Surprisingly, the inventor has found that structural formula I It has been found that compounds having the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof have useful activity in the treatment of allergies, inflammations, hyperproliferative skin diseases and peptic ulcers. In the above formula, R is H or alkyl; A is O or S; W is R ¹ represents alkanediyl; R ² represents a covalent bond or —alkanediyl-O—; R ³ represents alkyl, cycloalkyl, benzyl, substituted benzyl or 2 to 6 between the N atom and the OH group. Represents hydroxyalkyl having 4 carbon atoms; Q is phenyl, 1- or 2-naphthyl, 1-, 2
-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indenyl or 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-
Represents indanyl, each of which may optionally be substituted with 1 to 3 Y groups as defined below; and each Y is independently alkyl, halo, nitro, alkoxy,
Alkylthio, -CF _3, -CN, selected from cycloalkyl, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl.

好ましくは、Ｗは基 である。Ａは好ましくはＯであり、Ｑは好ましくはフェ
ニルまたは置換フェニルである。Ｗは好ましくは であり、更に好ましくは である。Preferably W is a group Is. A is preferably O and Q is preferably phenyl or substituted phenyl. W is preferably And more preferably Is.

特に好ましい化合物には： またはそれらの製薬的に受容可能な塩である。Particularly preferred compounds are: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本明細書において、製薬的に受容可能な担体と組み合わ
せた上記式Ｉの化合物からなる製薬組成物、および哺乳
動物のアレルギー反応、炎症、炎症性腸疾患、消化性潰
瘍および増殖過多皮膚疾患の治療目的のため式Ｉの化合
物の有効量を上記哺乳動物に投与することからなる哺乳
動物の上記疾患を治療する方法を開示する。As used herein, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I above in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, and treatment of allergic reaction, inflammation, inflammatory bowel disease, peptic ulcer and hyperproliferative skin disease in mammals. Disclosed is a method of treating the above diseases in a mammal comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula I for that purpose.

発明の詳細な説明 式Ｉの或る種の化合物は異性体の形態で存在することが
できる。本発明は純粋形態およびラセミ混合物を含む混
合物のような全ての異性体を意図する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Certain compounds of formula I may exist in isomeric forms. The present invention contemplates all isomers such as pure forms and mixtures including racemic mixtures.

式Ｉの或る種の化合物は溶媒和化していない形態並びに
水和形態を含む溶媒和化した形態、例えばヘミヒドレー
トで存在することができる。一般に、水、エタノール等
のような製薬的に受容可能な溶媒と溶媒和化した形態は
本発明の目的では溶媒和化していない形態と同等であ
る。Certain compounds of formula I can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms, such as hemihydrate. In general, the solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like are equivalent to the unsolvated forms for the purposes of this invention.

式Ｉの或る種の化合物、例えば強塩基性アミン基を有す
る化合物はまた有機および無機酸と製薬的に受容可能な
塩を形成する。このような塩形成に適する酸の例は塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当
該技術分野の熟練者に周知の他の鉱酸、スルホン酸およ
びカルボン酸である。塩を慣用の方法で製造するよう
に、これらの塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と
接触させて製造される。遊離塩基形態は塩を水性の希水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭
酸ナトリウムのような適当な塩基の希水溶液で処理する
ことによって再生させることができる。遊離塩基形態は
それらのそれぞれの塩形態とは、極性媒溶での溶解性の
ような或る種の物理特性がいくぶん異なっているが、そ
れ以外では本発明の目的では塩はそれらのそれぞれの遊
離塩基形態と同等である。Certain compounds of formula I, such as compounds having strongly basic amine groups, also form pharmaceutically acceptable salts with organic and inorganic acids. Examples of acids suitable for such salt formation are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid and Other mineral acids, sulfonic acids and carboxylic acids well known to those skilled in the art. These salts are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid, as the salts are prepared in the conventional manner. The free base form can be regenerated by treating the salt with a dilute aqueous solution of a suitable base such as dilute aqueous sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia or sodium bicarbonate. The free base forms differ somewhat from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise salts for the purposes of this invention are salts thereof. Equivalent to the free base form.

本願明細書および請求の範囲で使用される以下の用語
は、他に示されない限り、下記で示される意味を有す
る： アルキル（ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル
のアルキル部分を含む）は１から10個まで、好ましくは
１から６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の
飽和炭化水素鎖を表わし； アルカンジイルは、１から10個まで、好ましくは１から
６個までの炭素原子を有する二価の飽和直鎖または分枝
鎖炭化水素鎖を表わし； シクロアルキルは３から10個まで、好ましくは３から６
個までの炭素原子を有する飽和炭素環状環を表わし； ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
し； 置換フェニル（置換ベンジルの置換フェニル部分を含
む）は、フェニルの１から３個の水素原子が、アルキ
ル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−C
F₃、−CN、シクロアルキル、アルキルスルフィニルまた
はアルキルスルホニルから独立して選択される同一また
は異なる置換基で置換されているフェニル基を表わし；
そして 置換ベンジルはフェニル環が上記で定義したように置換
されているベンジル基を表わす。The following terms used in the specification and claims, unless otherwise indicated, have the meanings given below: Alkyl (including the alkyl portion of hydroxyalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl). Represents a straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 10, preferably 1 to 6 carbon atoms; alkanediyl is 1 to 10, preferably 1 to 6 Represents a divalent saturated straight-chain or branched hydrocarbon chain having 3 to 6 carbon atoms; cycloalkyl is from 3 to 10, preferably from 3 to 6
Represents a saturated carbocyclic ring having up to 4 carbon atoms; halo represents fluoro, chloro, bromo or iodo; substituted phenyl (including the substituted phenyl portion of a substituted benzyl) has 1 to 3 hydrogen atoms of phenyl. , Alkyl, halo, nitro, alkoxy, alkylthio, -C
F _3, -CN, cycloalkyl, alkylsulfinyl or phenyl group substituted with same or different substituents independently selected from alkylsulfonyl;
And substituted benzyl represents a benzyl group in which the phenyl ring is substituted as defined above.

式Ｉの化合物は図式１を参照して以下に記載した方法で
製造することができる： 式IIの化合物中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、トシ
ル、メシル等のような慣用の脱離基を表わし、そしてR⁴
はＨまたはアルキルであることができる。工程Ａでは、
R⁴がＨである式IIの化合物は、水溶液中パラトルエンス
ルホン酸のような酸触媒を用いて式QNH₂のアミンと反応
させることができる。Compounds of formula I can be prepared by the methods described below with reference to Scheme 1: In the compound of formula II, L represents a conventional leaving group such as chloro, bromo, iodo, tosyl, mesyl and the like, and R ⁴
Can be H or alkyl. In process A,
Compounds of formula II where R ⁴ is H can be reacted with amines of formula QNH ₂ in aqueous solution using an acid catalyst such as paratoluene sulfonic acid.

工程Ａでは、R⁴がアルキル（好ましくはメチルではな
い）であるとき、化合物QNH₂は式IIの化合物と過剰量
（好ましくは２当量以上）で反応させ、そして所望の反
応を生じさせるのに十分な時間、例えば薄膜クロマトグ
ラフィーで反応を追跡し、好ましくは約125℃に加熱す
ることができる。この反応はそのままかまたはトルエ
ン、キシレン等のような適当な溶媒中で進行させること
ができる。In step A, when R ⁴ is alkyl (preferably not methyl), the compound QNH ₂ is reacted with the compound of formula II in excess (preferably 2 equivalents or more) and the desired reaction is effected. The reaction can be followed for a sufficient period of time, for example by thin film chromatography, and preferably heated to about 125 ° C. This reaction can be carried out as it is or in a suitable solvent such as toluene, xylene and the like.

式IIIのR⁴がＨである場合、例えばジメチルホルムアミ
ド中炭酸カリウムおよびジエチルスルフェートを用いる
標準的なエステル化条件下での反応によって好都合にエ
ステル（即ち、R⁴がアルキルである）に変換される。When R ^{4 of} formula III is H, it is conveniently converted to an ester (ie, R ⁴ is alkyl) by reaction under standard esterification conditions with, for example, potassium carbonate and diethyl sulfate in dimethylformamide. It

工程Ｂでは、式IIIのエステルは、リチウムアルミニウ
ムヒドリド、リチウムボロヒドリドまたはリチウムトリ
エチルボロヒドリド（「スーパーヒドリド（Super Hydo
ride）」（登録商標））のような適当な還元剤で還元す
る。「スーパーヒドリド（登録商標）」では、反応は好
ましくは、例えば約−20℃から概ね室温までの温度に冷
却させる。リチウムアルミニウムヒドリドでは、反応は
通常、ジエチルエーテルのようなエーテル中還流下で行
われる。リチウムボロヒドリドでは、反応は最初室温で
実施され、次いで、例えば薄層クロマトグラフィーで示
される反応完了まで加熱還流（例えばテトラヒドロフラ
ン中で）させる。In step B, the ester of formula III is lithium aluminum hydride, lithium borohydride or lithium triethylborohydride (“Super Hydo”).
ride) ”(registered trademark)). For "Super Hydride", the reaction is preferably allowed to cool, for example to a temperature of about -20 ° C to about room temperature. For lithium aluminum hydride, the reaction is usually performed under reflux in an ether such as diethyl ether. For lithium borohydride, the reaction is first carried out at room temperature and then heated to reflux (eg in tetrahydrofuran) until the reaction is complete as indicated by thin layer chromatography.

式IVの化合物は工程Ｃで、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム等のような適当な溶媒中高温（例えば
約50℃から約120℃）で活性二酸化マンガンのような適
当な酸化剤を用いて、好ましくは反応中に形成される水
を除去し乍ら酸化する。The compound of formula IV is prepared in step C using a suitable oxidizing agent such as active manganese dioxide at elevated temperature (eg about 50 ° C. to about 120 ° C.) in a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, chloroform, etc. Preferably, the water formed during the reaction is removed and oxidation is carried out.

工程Ｄでは、式Ｖの化合物は触媒量の適当な塩基の存在
下で式Ｗ−CH₂−CO₂の化合物と反応させる。典型的な塩
基にはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド
等が含まれる。反応はテトラヒドロフランのような適当
な溶媒（好ましくはｔ−ブタノールのような少量の極性
溶媒を含有している）または、好ましくはエステルＷ−
CH₂−CO₂アルキルのアルコール部分に対応するアルコー
ル溶媒中で実施することができる。他の可能な溶媒には
ジオキサン、ジメトキシエタン等のようなエーテルタイ
プの溶媒が含まれる。反応は適当な温度、好ましくは室
温かまたはそれ以下で行うことができる。In Step D, the compound of formula V is reacted with a compound of formula W-CH ₂ -CO ₂ in the presence of a suitable base catalyst amount. Typical bases include potassium t-butoxide, sodium ethoxide and the like. The reaction is carried out in a suitable solvent such as tetrahydrofuran (preferably containing a small amount of polar solvent such as t-butanol) or, preferably, ester W-.
It can be carried out in an alcohol solvent corresponding to the alcohol moiety of the CH ₂ -CO ₂ alkyl. Other possible solvents include ether type solvents such as dioxane, dimethoxyethane and the like. The reaction can be carried out at a suitable temperature, preferably room temperature or lower.

工程Ｅでは、式Ｖの化合物は適当なアルキル有機金属剤
Ｍアルキル（その際、Ｍは例えばハロゲン化マグネシウ
ムまたはリチウムである）と反応させる。この反応はエ
ーテルのような適当な溶媒、例えばジエチルエーテルま
たはテトラヒドロフラン中で実施する。反応は好ましく
は室温かまたはそれ以下、例えば約25℃から約−20℃ま
でで実施する。反応は式VIの化合物を生じさせるため鉱
酸で中和する。In step E, the compound of formula V is reacted with the appropriate alkyl organometallic agent M alkyl, where M is, for example, magnesium halide or lithium. The reaction is carried out in a suitable solvent such as ether, eg diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction is preferably carried out at room temperature or lower, such as from about 25 ° C to about -20 ° C. The reaction is neutralized with a mineral acid to give the compound of formula VI.

工程ＦおよびＧの条件および反応剤は工程ＣおよびＤに
ついてそれぞれ上記で述べたものと本質的に同一であ
る。The conditions and reactants for steps F and G are essentially the same as those described above for steps C and D, respectively.

Ａがイオウである本発明の化合物は式Ｉの精製２−カル
ボニル化合物を当該技術分野で周知の硫黄化試薬で処理
して得ることができる。トルエン中のウェッソン（Lawe
sson）試薬｛2,4−ビス−（４−メトキシフェニル−1,3
−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド｝
若しくはその類似体かまたはピリジン中の五硫化リンが
この目的には適している。The compounds of the present invention where A is sulfur can be obtained by treating the purified 2-carbonyl compound of formula I with a sulfurizing reagent well known in the art. Wesson in toluene
sson) reagent {2,4-bis- (4-methoxyphenyl-1,3
-Dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide}
Alternatively, an analogue thereof or phosphorus pentasulfide in pyridine is suitable for this purpose.

Ｗが を表わす式Ｉの化合物はＷが を表わす式Ｉの化合物を化合物R³L（その際Ｌはクロ
ロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシル等のような適当な
脱離基を表わす）と反応させて製造することができる。
反応はトルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中高
温、例えば約50℃から約140℃で実施することができ
る。W is A compound of formula I Can be prepared by reacting a compound of formula I representing R with a compound R ³ L, where L represents a suitable leaving group such as chloro, bromo, iodo, tosyl, mesyl and the like.
The reaction can be carried out in an inert solvent such as toluene or xylene at an elevated temperature, for example about 50 ° C to about 140 ° C.

式Ｉの化合物は例えば喘息、アレルギー性若しくは季節
性鼻炎および／または慢性気管支炎の治療に抗アレルギ
ー剤として使用することができる。抗アレルギー活性は
化合物がロイコトリエン放出を阻止する能力を測定する
試験によって確認される。The compounds of formula I can be used as antiallergic agents, for example in the treatment of asthma, allergic or seasonal rhinitis and / or chronic bronchitis. Antiallergic activity is confirmed by tests that measure the ability of compounds to block leukotriene release.

このような１つの試験方法では、抗アレルギー活性は感
作したモルモットでの化合物のロイコトリエン放出阻止
を測定する試験によって確認される。雄のハートレイモ
ルモット（250〜300g）は１日目に5mgのオボアルブミン
を腹腔内に注射しそして生理食塩水1ml中5mgを皮下に注
射し、そして４日目に5mgのオボアルブミンを腹腔内に
注射して感作する。感作した動物はそれらの体重が450
〜500gになる３〜４週間後に使用する。感作したモルモ
ットは頭を殴打し屠殺し、そして肺を取り出し、目に見
える結合組織、気管および大きい血管を除いてきれいに
する。個々の動物から得られる肺はマックルウエイン
（Mcllwain）組織チョッパーを使用して約1mm厚さのフ
ラグメントにスライスし、次いで酸素添加したチロード
の緩衝液で洗浄する。秤量した配分別物（約400mgの湿
潤重量）は2mlの新鮮なチロード溶液（10mMのシステイ
ンを含有する）を含有するバイアル中に移し、そして試
験化合物の存在下または非存在下37℃で12分間インキュ
ベートする。次いで、この組織に20μｇのオボアルブミ
ン/ml（最終濃度）で抗原投与し、そして15分間インキ
ュベートする。ロイコトリエン放出を測定するため、上
清液の分別物を４容量の100％エタノールで抽出する。
沈殿したタンパク質を除去した後、ロイコトリエン含量
は［³H］LTC₄およびニューイングランドヌクレア（New
England Nuclear）から入手した抗血清を使用してラジ
オイムノアッセイによって測定する。LTD₄に対する抗血
清の交差活性は55％である。ロイコトリエン放出の阻止
パーセントは、各肺について試験化合物存在下での放出
を試験化合物非存在下での放出と比較して計算する。本
発明の代表的な化合物は下記表１で示すとおりこの試験
方法で10μＭの投与量でロイコトリエン放出を阻止する
ことが認められる： 本発明化合物の抗アレルギー活性は以下のプロトコール
で証明することもできる： 雄のハートレイモルモット（250〜300g）は１日目に5mg
のオボアルブミンを腹腔内に注射しそして生理食塩水1m
l中5mgを皮下に注射し、そして４日目に5mgのオボアル
ブミンを腹腔内に注射して感作する。感作した動物はそ
れらの体重が450〜500gになる３〜４週間後に使用す
る。感作したモルモットは一夜絶食させ、そして翌朝0.
9ml/kgのジアルウレタン（0.1g/mlのジアリルバルビツ
ール酸、0.4g/mlのエチルウレアおよび0.4g/mlのウレタ
ン）を腹腔内投与して麻酔する。気管にカニューレを挿
入し、動物はハーバード（Harvard）（登録商標）げっ
歯動物人工呼吸器によって5mlの拍動容量で50拍動／分
で換気する。気管カニューレのサイドアームは気管内圧
力を連続的に測定するために圧力変換器（ハーバード）
に連結し、気管内圧力はポリグラフ（ハーバード）で記
録する。物質を静脈内投与するため頸静脈にカニューレ
を挿入する。感作したモルモットは1mg/kgのプロプラノ
ロール、5mg/kgのインドメタシンおよび2mg/kgメピラミ
ンを合わせて1ml/kgの容量で静脈内に注射する。動物に
は抗原（0.5％のオボアルブミン）をデビルビス（DeVil
biss）（登録商標）モデル65超音波噴霧器から発生しそ
して気管カニューレを通して30秒間送達されるエアゾー
ルとして抗原投与する。気管支収縮は抗原投与後15分以
内に生じる気管内圧力のピーク上昇として測定する。In one such test method, anti-allergic activity is confirmed by a test which measures the inhibition of leukotriene release of compounds in sensitized guinea pigs. Male Hartley guinea pigs (250-300 g) were injected intraperitoneally with 5 mg ovalbumin on day 1 and 5 mg subcutaneously in 1 ml saline, and on day 4 5 mg ovalbumin intraperitoneally. Inject and sensitize. Sensitized animals weigh 450
Use after 3-4 weeks to reach ~ 500g. Sensitized guinea pigs are beaten and sacrificed on their heads, and lungs are removed and cleared of visible connective tissue, trachea and large blood vessels. Lungs from individual animals are sliced into fragments approximately 1 mm thick using a Mcllwain tissue chopper and then washed with oxygenated Tyrode's buffer. The weighed aliquot (approximately 400 mg wet weight) is transferred to a vial containing 2 ml of fresh Tyrode's solution (containing 10 mM cysteine) and incubated for 12 minutes at 37 ° C in the presence or absence of test compound. To do. The tissue is then challenged with 20 μg ovalbumin / ml (final concentration) and incubated for 15 minutes. To measure leukotriene release, supernatant fractions are extracted with 4 volumes of 100% ethanol.
After removing the precipitated proteins, the leukotriene content was [ ³ H] LTC ₄ and New England Nuclear (New
It is measured by radioimmunoassay using antisera obtained from England Nuclear). The cross-activity of antiserum against LTD ₄ is 55%. The percent inhibition of leukotriene release is calculated for each lung by comparing the release in the presence of the test compound with the release in the absence of the test compound. Representative compounds of the present invention are found to inhibit leukotriene release at a dose of 10 μM in this test method as shown in Table 1 below: The anti-allergic activity of the compounds of the present invention can also be demonstrated by the following protocol: Male Hartley guinea pigs (250-300 g) 5 mg on day 1
Ovalbumin of i.p.
Sensitize by injecting 5 mg / l subcutaneously and on day 4 by intraperitoneal injection of 5 mg ovalbumin. The sensitized animals are used 3-4 weeks after their weight reaches 450-500 g. The sensitized guinea pigs were fasted overnight, and then 0.
Anesthetize by intraperitoneal administration of 9 ml / kg dialurethane (0.1 g / ml diallyl barbituric acid, 0.4 g / ml ethylurea and 0.4 g / ml urethane). The trachea is cannulated and the animal is ventilated with a Harvard® rodent ventilator at a beat volume of 5 ml at 50 beats / min. The side arm of the tracheal cannula is a pressure transducer (Harvard) for continuous measurement of endotracheal pressure.
And the endotracheal pressure is recorded on a polygraph (Harvard). The jugular vein is cannulated for intravenous administration of the substance. Sensitized guinea pigs are injected intravenously in a combined volume of 1 ml / kg with 1 mg / kg propranolol, 5 mg / kg indomethacin and 2 mg / kg mepyramine. Antivir (0.5% ovalbumin) was applied to animals by DeVilbis (DeVil
biss) model 65 ultrasonic nebulizer and challenged as an aerosol delivered for 30 seconds through the tracheal cannula. Bronchoconstriction is measured as the peak increase in intratracheal pressure that occurs within 15 minutes after challenge.

試験化合物はオボアルブミンによる抗原投与の２時間前
に経口的に投与する。アナフィラキシー性気管支痙攣の
抑制は担体処理した対照群と比較することによって気管
内圧力のピーク上昇の阻止パーセントとして表わす。Test compounds are administered orally 2 hours before challenge with ovalbumin. Inhibition of anaphylactic bronchospasm is expressed as percent inhibition of peak increase in endotracheal pressure by comparison with vehicle-treated controls.

本発明の２つの化合物について上記方法から得られた結
果を下記表２に示す。The results obtained from the above method for two compounds of the present invention are shown in Table 2 below.

本発明の化合物は炎症の治療にも有用である。それ故、
該化合物は関節炎、滑液のう炎、腱炎、通風および炎症
を特徴とする他の身体状態の治療に有用である。本発明
化合物の抗炎症用途は以下に記載するように逆受身アル
チュス応答技術（Reversed Passive Arthus Response T
echnique）によって証明することができる。 The compounds of the invention are also useful in treating inflammation. Therefore,
The compounds are useful in the treatment of arthritis, synovial inflammation, tendinitis, gout and other physical conditions characterized by inflammation. The anti-inflammatory use of the compound of the present invention is as described below in Reverse Passive Arthus Response T
echnique).

逆受身アルチュス応答（RPAR） 動物、材料および方法 チャールスリバーブリーディングラボラトリーズ（Char
les River Breeding Laboratories）から入手した体重1
80〜200グラムの雄のレビス（Lewis）交配アルビノラッ
トをこれらの実験で使用する。ラットは動物３匹／ケー
ジで収容し、食物と水は自由に摂取させる。動物は各ケ
ージで１〜３と番号付けしそして確認の目的で色で印づ
ける。Reverse Passive Arthus Response (RPAR) Animals, Materials and Methods Charles River Breeding Laboratories (Char
Weight obtained from les River Breeding Laboratories 1
80-200 grams of male Lewis albino rats are used in these experiments. Rats are housed 3 animals / cage and have free access to food and water. Animals are numbered 1-3 in each cage and marked in color for confirmation.

薬品および試薬調製 試薬および薬品はすべて試験直前に調製する。シグマケ
ミカルカンパニー（Sigma Chemical Company）から入手
できる結晶化し連結乾燥したウシ血清アルブミン（BS
A）は無菌の、発熱物質を含有しない冷生理食塩液（10m
g/ml）中で振とうしないで溶解させる。カペルラボラト
リーズ（Cappel Laboratories）から入手した凍結乾燥
抗ウシ血清アルブミン（lgGフラクション）は無菌蒸留
水に懸濁しそして発熱物質を含有しない冷生理食塩液
（PFS）で使用直前に希釈する。抗ウシ血清アルブミン
の最終濃度は0.5mg/PFSmlである。BSAと抗BSA溶液は共
に使用中氷で冷やす。薬品は投与直前にホモジナイザー
を用いてメチルセルロース（MC）の水溶液に懸濁するか
または溶解させる。Preparation of chemicals and reagents All reagents and chemicals should be prepared immediately before testing. Crystallized and ligated dried bovine serum albumin (BS available from Sigma Chemical Company)
A) is a sterile, pyrogen-free cold saline solution (10 m
g / ml) to dissolve without shaking. Lyophilized anti-bovine serum albumin (lgG fraction) obtained from Cappel Laboratories is suspended in sterile distilled water and diluted with cold pyrogen-free saline (PFS) immediately before use. The final concentration of anti-bovine serum albumin is 0.5 mg / PFSml. Cool both BSA and anti-BSA solution on ice during use. Immediately before administration, the drug is suspended or dissolved in an aqueous solution of methylcellulose (MC) using a homogenizer.

薬品投与および炎症誘導 動物群（６匹／群）にはMC中の薬品を１日に１度３日間
ガバージュで投与する。最後の投与量はBSAで感作する
１時間前に投与する。対照にはMCを単独で与え、そして
薬品標準が証明目的のために各アッセイに通常含まれ
る。薬品を調製し、そして200グラムの動物に対し各実
験でmg/kg投与量と等しい投与量をもたらすように希釈
する。かくして各ラットに約2.0ccの容量を経口投与で
投与する。最後の投与量の１時間後に、動物はエーテル
で軽く麻酔し、そしてBSA1.0mgを含有するPFS0.2mlを陰
茎静脈に注射して「感作」する。１時間後、動物には、
1ml当たり抗BSA0.1mgを含有するPFS0.2mlを右後足の足
底内に注射して「抗原投与」する。足底内への注入直後
に、右足は体積変動記録器の水銀ウェル中に浸す（外踝
まで）。示された水銀の量を体重に換算しそして記録す
る。この値は動物について読み取られる対照であると考
えられる。足の体積は続いて抗原投与の２時間および４
時間目に炎症発現中に体重変動記録器で記録する。Drug administration and inflammation induction Animal groups (6 animals / group) will be administered the drug in MC once a day for 3 days by gavage. The final dose is given 1 hour before sensitization with BSA. Controls are given MC alone and drug standards are usually included in each assay for verification purposes. The drug is prepared and diluted to give 200 gram of animal to give a dose equal to the mg / kg dose in each experiment. Thus, each rat is administered an oral dose of about 2.0 cc. One hour after the last dose, the animals are lightly anesthetized with ether and "sensitized" with 0.2 ml of PFS containing 1.0 mg of BSA injected into the penile vein. After 1 hour, the animals
0.2 ml of PFS containing 0.1 mg of anti-BSA per ml is "challenge" by injection into the plantar of the right hind paw. Immediately after injection into the sole of the foot, the right foot is dipped into the mercury well of the volumetric recorder (up to the ankle). The amount of mercury indicated is converted to body weight and recorded. This value is considered the control read for the animal. Foot volume is followed by 2 hours and 4 of challenge
It is recorded by a weight change recorder during the onset of inflammation at time.

結果 結果は、抗原投与の２時間および４時間目に記録される
足体積に対する各動物について読み取った対照からの足
体積の変化（△足体積）で表わす。薬品処理群は全て、
変動を分析して有意な差異についてMC対照と比較する。Results Results are expressed as paw volume change from control read for each animal relative to paw volume recorded at 2 and 4 hours post challenge (Δpaw volume). All chemical treatment groups,
Variability is analyzed and compared to MC control for significant differences.

本発明の化合物は消化性潰瘍およびストレス性潰瘍形成
の治療、並びに胃および／または十二指腸潰瘍の回復の
促進にも有用である。本発明化合物の抗潰瘍活性は、例
えば本発明の化合物を投与する前にエタノールで胃腸障
害を誘導することによって、ラットでの細胞保護効果を
測定する標準試験で確認される。本発明化合物は、アス
ピリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロ
フェン、ナプロキセン、トルメチンおよい他の薬剤のよ
うな抗炎症／アレルギー薬剤と共に投与する併用治療剤
として使用することができる。本発明の化合物はこのよ
うな薬剤で引き起こされる胃腸管の過敏状態および損傷
の好ましくない副作用を防止する。The compounds of the present invention are also useful for treating peptic and stress ulcer formation and promoting the healing of gastric and / or duodenal ulcers. The anti-ulcer activity of the compounds of the invention is confirmed in a standard test measuring the cytoprotective effect in rats, for example by inducing gastrointestinal disorders with ethanol before administering the compounds of the invention. The compounds of the present invention can be used as combination therapeutic agents for administration with anti-inflammatory / allergic agents such as aspirin, indomethacin, phenylbutazone, ibuprofen, naproxen, tolmethine and other agents. The compounds of the present invention prevent the unwanted side effects of gastrointestinal tract hypersensitivity and damage caused by such agents.

式Ｉの化合物は増殖過多皮膚疾患、例えば乾癬の治療に
有用であり、この有用性は以下に記載するアラキドン酸
マウス耳試験で証明することができる。The compounds of formula I are useful in the treatment of hyperproliferative skin disorders such as psoriasis, whose utility can be demonstrated in the arachidonic acid mouse ear test described below.

アラキドン酸マウス耳試験 材料および方法 チャールズリバー、雌、CD、（SD）BRマウス、６週令、
は８匹／群をケージに入れ、そして使用前に１〜３週間
馴化させる。Arachidonic acid mouse ear test Materials and methods Charles River, female, CD, (SD) BR mouse, 6 weeks old,
Are caged 8 / group and acclimated for 1-3 weeks before use.

アラキドン酸（AA）は試薬等級のアセトンに溶解させ
（2mg/0.01ml）、そして使用前に−20℃で最大１週間貯
蔵する。炎症反応は10μｌのAAを１つの耳の両表面に適
用する（総4mg）ことによって誘導する。Arachidonic acid (AA) is dissolved in reagent grade acetone (2mg / 0.01ml) and stored at -20 ° C for up to 1 week before use. The inflammatory response is induced by applying 10 μl of AA to both surfaces of one ear (4 mg total).

試験薬品は、オパス（Opas）等、Fed.Proc.43、要約298
3、1927頁（1984）およびヤング（Young）等、J.Inves
t.Dermatol.82、367〜371頁（1984）で選択されたのと
同一の投与量で試薬等級のアセトンかまたは水性エタノ
ール（アセトンに不溶の場合にのみ）のいずれかに溶解
させる。これらの投与量は最大の応答を確保しそして水
性エタノール担体で適用される薬品で生じることがある
局所吸収の差異を克服するために使用する。試験薬品は
AAによる抗原投与の30分前に適用する。The test chemicals are Opas et al., Fed. Proc. 43 , abstract 298.
3, 1927 (1984) and Young et al., J. Inves.
Dissolve in either reagent grade acetone or aqueous ethanol (only if insoluble in acetone) at the same dose selected in t. Dermatol. 82 , pp. 367-371 (1984). These dosages are used to ensure maximal response and overcome the differences in local absorption that can occur with drugs applied in aqueous ethanol carriers. The test chemical is
Apply 30 minutes before challenge with AA.

炎症の激しさは耳重量の増加の関係として測定する。AA
抗原投与の１時間後に6mmのパンチ生検を取り出し、そ
してほぼ0.1mgまでの重量を測定する。平均±標準語差
および全ての可能な比較はダンカンのマルチプルレンジ
スタチスチック（Duncan′s Multiple Range Statisti
c）で行う。The severity of inflammation is measured as a function of increasing ear weight. AA
A 6 mm punch biopsy is removed 1 hour after challenge and weighed to approximately 0.1 mg. Mean ± standard word difference and all possible comparisons are Duncan's Multiple Range Statisti
Perform in c).

式Ｉの化合物の局所投与の結果、殆どの場合に乾癬患者
の症状の寛解を期待することができる。かくして、乾癬
を患っている者は鱗屑化、紅斑、プラークの大きさ、掻
痒および乾癬に関連した他の症候群の減少を期待するこ
とができる。個々の乾癬患者を首尾良く治療するのに必
要な薬剤の投与量および時間の長さは変動するが、医学
分野の熟練者はこれらの変動を理解し、それに応じて治
療経過を調整することができる。As a result of topical administration of the compounds of formula I, amelioration of symptoms in psoriasis patients can be expected in most cases. Thus, a person suffering from psoriasis can be expected to reduce scaling, erythema, plaque size, pruritus and other syndromes associated with psoriasis. Although the dose and length of drug required to successfully treat an individual patient with psoriasis varies, one of skill in the medical arts can understand these variations and adjust the course of treatment accordingly. it can.

本発明化合物の炎症性腸疾患に対する本発明の化合物の
活性はジー・ピー・モリス（G.P.Morris）、エル・レベ
イロ（L.Rebeiro）、エム・エム・ヘリッジ（M.M.Herri
dge）、エム・スツェヴツク（M.Szewczuk）およびダブ
リュ・エピュー（W.Epew）、Gastroenterology、86、11
88（1984）およびジェイ・エル・ワラス（J.L.Wallac
e）、Can.J.Physiol.Pharmacol、66、422（1988）に記
載されたプロトコールによって証明することができる。The activity of the compounds of the present invention against inflammatory bowel disease is determined by GP Morris, L. Rebeiro and MMHerri.
dge), M. Szewczuk and W. Epew, Gastroenterology, 86 , 11
88 (1984) and JL Wallace (JLWallac
e), Can.J.Physiol.Pharmacol, 66 , 422 (1988).

投与量の適用は静脈内、鼻腔内、非経口、経口皮下、筋
肉内、局所、経皮または他の任意の受容可能な方法が可
能である。本願発明の化合物は任意の数の慣用の投与形
態で投与することができる。固形物投与形態にはカプセ
ル、錠剤、ピル、粉末、懸濁液、溶液、カシェ剤または
坐剤が含まれる。非経口製剤には無菌溶液または懸濁液
が含まれる。吸入剤投与は鼻若しくは口スプレーの形態
でまたは通気法によることができる。局所投与形態はク
リーム、軟膏剤、ローション剤、経皮器具（例えば、慣
用の容器またはマトリックスパッチタイプの）等である
ことができる。Application of the dose can be intravenous, intranasal, parenteral, oral subcutaneous, intramuscular, topical, transdermal or any other acceptable method. The compounds of the present invention can be administered in any number of conventional dosage forms. Solid dosage forms include capsules, tablets, pills, powders, suspensions, solutions, cachets or suppositories. Parenteral formulations include sterile solutions or suspensions. Inhalant administration can be in the form of a nasal or mouth spray or by insufflation. Topical dosage forms can be creams, ointments, lotions, transdermal devices (eg of the conventional container or matrix patch type) and the like.

上記投与形態で考えられる製剤および製薬組成物は慣用
の技術を使用して製薬的に受容可能な慣用の賦形剤およ
び添加剤を用いて製造することができる。このような製
薬的に受容可能な賦形剤および添加剤には担体、結合
剤、香味料、緩衝剤、濃厚化剤、着色剤、分散化剤、懸
濁化剤、香料、保存剤、滑剤等が含まれる。The formulations and pharmaceutical compositions envisioned for the above dosage forms can be prepared using conventional techniques and with conventional pharmaceutically acceptable excipients and additives. Such pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, colorants, dispersants, suspending agents, flavors, preservatives, lubricants. Etc. are included.

アレルギー、炎症、消化性潰瘍および／または増殖過多
皮膚疾患を治療するために経口的にかまたは非経口的に
使用するとき、本発明の化合物は１日当たり約0.1mg/体
重kgから約25mg/体重kgまで、好ましくは約0.1mg/体重k
gから約5mg/体重kgの範囲の量で投与することができ
る。推奨される典型的な投与レジメは10mg/日から1500m
g/日まで、好ましくは10mg/日から250mg/日までで炎症
の症状の寛解を達成するために２乃至４回に投与量を分
割した経口投与である。When used orally or parenterally to treat allergies, inflammations, peptic ulcers and / or hyperproliferative skin disorders, the compounds of the invention are present in an amount of from about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg of body weight per day. up to kg, preferably about 0.1 mg / body weight k
It can be administered in amounts ranging from g to about 5 mg / kg body weight. Typical recommended dosing regimen is 10 mg / day to 1500 m
Oral administration up to g / day, preferably 10 mg / day to 250 mg / day, divided into 2 to 4 divided doses to achieve amelioration of symptoms of inflammation.

特別な状況での本発明化合物の適用な投与量の決定は当
該技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は該化
合物の最適投与量に満たない、より少ない投与量で開始
される。その後、投与量はその環境下で最適効果が達成
されるまで少しずつ増加させて増やす。便宜上、１日当
たりの総投与量は、所望の場合、１日の間に分割して分
割物で投与することができる。Determination of the proper dosage of a compound of the invention for a particular situation is within the skill of the art. Generally, treatment is initiated with smaller dosages which are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. For convenience, the total daily dosage may be divided and administered in divided doses during the day if desired.

式Ｉの化合物およびそれらの製薬的に受容可能な塩の投
与量および頻度は患者の年令、状態および大きさ並びに
治療される症状の激しさのようなファクターを考慮して
担当医の判断に従って調節される。The dosage and frequency of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts will depend on the judgment of the attending physician, taking into account such factors as the age, condition and size of the patient and the severity of the condition being treated. Adjusted.

本願明細書に開示した発明は以下の実施例によって説明
するが、これは開示の範囲を限定すると解釈すべきでは
ない。本発明の範囲内の別のメカニズム経路および類似
構造は当該技術分野の熟練者に明白であろう。The invention disclosed herein is illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the scope of the disclosure. Alternative mechanism pathways and similar structures within the scope of the present invention will be apparent to those skilled in the art.

製造例１ ２−（３−ジアノフェニル）アミノ−３−ピリジンメタ
ノールの製造 1Lの３頸フラスコにガラス栓を有する添加漏斗、乾燥管
で密閉した還流凝縮器および乾燥N₂入口を装備した。過
剰のLiBH₄（3g）を上記フラスコに入れた乾燥テトラヒ
ドロフラン（THF;35ml）に加えた。混合物は磁石で攪拌
した。２−（３−シアノフェニル）アミノニコチン酸エ
チル（30g）を滴下漏斗内の乾燥THF（250ml）に溶解さ
せ、次いでこの溶液をフラスコ内の溶液に滴加した。全
部を添加した後、混合物を還流点（約70℃）まで徐々に
加熱した。還流点で２時間加熱した後、還元剤を更に1.
0g、その後更に0.5g加えた。出発材料が全てなくなるま
で反応はTLCで追跡した。次いで、反応混合物を冷却
し、そして室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除き、
そして生成物を氷上に注いだ。溶液のpHは約２に調整
し、そしてそれを３時間放置した。次いで、生成物を酢
酸エチル（３×200ml）中に抽出した。合わせた酢酸エ
チル層は水（２×300ml）、次いで飽和NaCl溶液（２×2
50ml）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、（Na₂S
O₄）、ろ過しそして蒸発させた。粗生成物をイソプロパ
ノールから再結晶させて所望の生成物、18.9g（75
％）、融点132〜133℃を得た。Production Example 1 Production of 2- (3-dianophenyl) amino-3-pyridinemethanol A 1 L 3-neck flask was equipped with an addition funnel with a glass stopper, a reflux condenser sealed with a drying tube and a dry N ₂ inlet. Excess LiBH ₄ (3 g) was added to dry tetrahydrofuran (THF; 35 ml) in the flask. The mixture was magnetically stirred. Ethyl 2- (3-cyanophenyl) aminonicotinate (30 g) was dissolved in dry THF (250 ml) in a dropping funnel and this solution was then added dropwise to the solution in the flask. After all was added, the mixture was gradually heated to the reflux point (about 70 ° C). After heating for 2 hours at the reflux point, the reducing agent was further added to 1.
0 g and then another 0.5 g was added. The reaction was followed by TLC until all the starting material was gone. The reaction mixture was then cooled and stirred at room temperature overnight. Remove the solvent under vacuum,
Then the product was poured onto ice. The pH of the solution was adjusted to about 2 and it was left for 3 hours. The product was then extracted into ethyl acetate (3 x 200ml). The combined ethyl acetate layers were combined with water (2 x 300 ml) and then saturated NaCl solution (2 x 2
It was washed with 50 ml). The separated organic layer was dried (Na ₂ S
O _4), filtered and evaporated. The crude product was recrystallized from isopropanol to give the desired product, 18.9 g (75
%), Mp 132-133 ° C.

実験値 C69.23;H5.06;N18.72 計算値（C₁₃H₁₁N₃₀として） C69.32;H4.92;N18.66 製造例２ ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−
ピリジンメタノールの製造 乾燥管で密閉した還流凝縮器、頂部に中隔キャップを有
する滴下漏斗および乾燥N₂入口を装備した３頸の1Lフラ
スコに２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ
ニコチン酸エチル（30g）と乾燥テトラヒドロフラン（T
HF）（150ml）を入れた。この溶液を氷−塩浴中で20分
間磁石で攪拌し、その後内部温度は約−50℃に達してい
た。スパーヒドリド（登録商標）溶液（リチウムトリエ
チルボロヒドリド;THF中1M溶液250ml）を空気の不存在
下で２末端針を使用して滴下漏斗中に移した。この溶液
を温度を約０℃に保ち乍らフラスコに滴加した。全部を
添加した後、反応混合物を室温にまで温めそして一夜攪
拌した。反応の進行を追跡するために薄層クロマトグラ
フィーを使用した。反応は室温でスーパーヒドリド（登
録商標）溶液を更に100ml追加して完結させた。全生成
物を攪拌し乍ら氷（400g）上に注ぎ、そしてpHは濃HCl
を用いて５に調整した。固形NaClを加えて有機層を塩析
して分離した。水性層を酢酸エチル（２×100ml）で抽
出し、そして有機層を合わせた。合わせた有機層は飽和
NaCl溶液（２×100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
ろ過しそして蒸発させて黄色油を得た。この粗生成物の
少量を、ヘキサン：酢酸エチル（80:20−−→67:33）で
溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合
わせ、そして蒸発させて淡黄色固体、融点105.5〜107℃
を得た。Found C69.23; H5.06; N18.72 Calculated (as _{C 13 H 11 N 30) C69.32} ; H4.92; N18.66 Production Example 2 2- (3-trifluoromethylphenyl) amino - 3-
Manufacture of pyridinemethanol Ethyl 2- (3-trifluoromethylphenyl) aminonicotinate (30 g) was added to a 3-neck 1 L flask equipped with a reflux condenser sealed with a drying tube, a dropping funnel with a septum cap at the top, and a dry N ₂ inlet. Dry tetrahydrofuran (T
HF) (150 ml) was added. The solution was magnetically stirred for 20 minutes in an ice-salt bath, after which the internal temperature had reached about -50 ° C. The Superhydride® solution (lithium triethylborohydride; 250 ml of a 1M solution in THF) was transferred into the dropping funnel using a 2-terminal needle in the absence of air. This solution was added dropwise to the flask while keeping the temperature at about 0 ° C. After all was added, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Thin layer chromatography was used to follow the progress of the reaction. The reaction was completed at room temperature by adding another 100 ml of Super Hydride (registered trademark) solution. The whole product is stirred and poured onto ice (400 g) and the pH is concentrated HCl.
Was adjusted to 5. Solid NaCl was added and the organic layer was salted out and separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 100ml) and the organic layers combined. The combined organic layers are saturated
Wash with NaCl solution (2 x 100 ml), dry (Na2SO4),
Filtered and evaporated to give a yellow oil. A small portion of this crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane: ethyl acetate (80:20 ---> 67:33). Fractions containing the desired product were combined and evaporated to a pale yellow solid, mp 105.5-107 ° C.
Got

実験値 C58.26;H4.24;N10.17 計算値（C₁₃H₁₁N₂₀F₃として） C58.21;H4.13;N10.44 製造例３ ２−（３−シアノフェニル）アミノ−３−ピリジンカル
ボキサルデヒドの製造 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−
ピリジンメタノール（1g）をフラスコ内のトルエン（50
ml）に溶解させた。フラスコはディーンスタークの水分
離器および還流凝縮器を取り付けた。この反応フラスコ
に活性MnO₂（4g）を添加しそしてそれを磁石で攪拌し乍
ら約80℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィー
で追跡し、そして約1.5時間後に完了させた。生成物
は、新鮮な酢酸エチルで洗浄したリセット床を通してろ
過した。清明な溶液を蒸発させて黄色固形物を得た。粗
生成物は、CH₂Cl₂:酢酸エチル（90:10）で溶出するシリ
カゲルのフラッシュカラムを通過させて精製して所望の
精製物、0.56g（57％）、融点152〜154℃を得た。Found C58.26; H4.24; N10.17 Calculated (as _{C 13 H 11 N 20 F 3} ) C58.21; H4.13; N10.44 Production Example 3 2- (3-cyanophenyl) amino - Production of 3-pyridinecarboxaldehyde 2- (3-trifluoromethylphenyl) amino-3-
Pyridine methanol (1 g) was added to the toluene (50
ml)). The flask was fitted with a Dean Stark water separator and a reflux condenser. Activated MnO ₂ (4 g) was added to the reaction flask and it was heated to about 80 ° C. with magnetic stirring. The reaction was followed by thin layer chromatography and was complete after about 1.5 hours. The product was filtered through a reset bed washed with fresh ethyl acetate. The clear solution was evaporated to give a yellow solid. The crude product was purified by passing through a flash column of silica gel eluting with CH ₂ Cl ₂ : ethyl acetate (90:10) to give the desired product, 0.56 g (57%), mp 152-154 ° C. It was

実験値 C69.58;H3.90;N18.96 計算値（C₁₃H₉N₃₀として） C69.94;H4.06;N18.83 上記製造例１、２および／または３に記載したのと本質
的に同一の方法によって、下記に示した化合物も製造し
た： ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−
ピリジンカルボキシサルデヒド、融点75〜77.5℃；およ
び ２−フェニルアミノ−３−ピリジンカルボキサルデヒ
ド。As described in N18.83 Production Example 1, 2 and / or 3; Found C69.58; H3.90; N18.96 Calculated (as _{C 13 H 9 N 30) C69.94} ; H4.06 The compound shown below was also prepared by essentially the same method: 2- (3-trifluoromethylphenyl) amino-3-
Pyridinecarboxaldehyde, melting point 75-77.5 ° C; and 2-phenylamino-3-pyridinecarboxaldehyde.

実施例１ ３−（１−ピロリジニル）−１−フェニル−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オンの製造 ２−フェニルアミノ−３−ピリジンカルボキサルデヒド
（2.0g）および２−プロリジニル酢酸エチル（1.65g）
はN2下で乾燥テトラヒドロフラン（THF）（5ml）および
ｔ−ブタノール（1ml）中で一緒に混合した。この混合
物に新鮮なカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−BuOK;0.1g）
を添加した。24時間後、更に0.1gのｔ−BuOKを添加し、
次いで25時間および48時間目に0.1gの追加量を加えた。
総計2.5日後に、更に0.436gのｔ−BuOKを添加し、そし
てこの混合物を更に2.5日間攪拌した。溶媒を除きそし
て残渣はCH₂Cl₂に溶解させた。水を加え、そして水性層
のpHを1NのH₂SO₄を用いて約７に調整した。有機層を分
離してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成
物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させて
僅かに灰色がかった白色の粗生成物を得、これをイソプ
ロパノールから再結晶して所望の生成物、融点201.5〜2
02.5℃を得た。Example 1 Preparation of 3- (1-pyrrolidinyl) -1-phenyl-1,8-naphthyridin-2 (1H) -one 2-Phenylamino-3-pyridinecarboxaldehyde (2.0 g) and ethyl 2-prolidinyl acetate (1.65 g)
Were mixed together in dry tetrahydrofuran (THF) (5 ml) and t-butanol (1 ml) under N 2. To this mixture was added fresh potassium t-butoxide (t-BuOK; 0.1 g).
Was added. After 24 hours add an additional 0.1 g of t-BuOK,
Then an additional amount of 0.1 g was added at 25 and 48 hours.
After a total of 2.5 days, an additional 0.436 g of t-BuOK was added and the mixture was stirred for another 2.5 days. The solvent was removed and the residue was allowed to dissolved in CH ₂ Cl _2. Water was added and adjusted the pH of the aqueous layer to about 7 using H ₂ SO ₄ of 1N. The organic layer was separated and chromatographed on silica gel. Fractions containing product were combined and evaporated to give a slightly off-white crude product which was recrystallized from isopropanol to give the desired product, mp 201.5-2.
02.5 ° C was obtained.

実験値 C74.23;H5.88;N14.30 計算値（C₁₈H₁₇N₃Oとして） C74.20;H5.88;N14.42 実施例２ ３−（１−ピロリジニル）−１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
の製造 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−
ピリジンカルボキサルデヒド（1g）および２−ピロリジ
ニル酢酸エチル（0.6g）はTHF（10ml）とｔ−BuOH（2m
l）の混合物に溶解させた。この溶液をN₂下で攪拌し、
そしてこれに新鮮なｔ−BuOK（0.42g）を添加した。３
時間後、更に0.1gのｔ−BuOKを添加し、次いで４時間後
に真空下で溶媒を除いた。水（10ml）を加え、そしてpH
を1NのH₂SO₄を用いて約７に調整した。生成物を２×10m
lのCH₂Cl₂で抽出した。有機層を飽和NaCl溶液（２×10m
l）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして真空下で蒸発
させた。生成物はシリカゲルでクロマトグラフィーにか
けて精製し、次いで淡黄色の生成物をメタノールから再
結晶し、真空下で一夜乾燥した後、所望の生成物、融点
168.5〜170℃を得た。Found C74.23; H5.88; N14.30 Calculated (as _{C 18 H 17 N 3 O)} C74.20; H5.88; N14.42 Example 2 3- (1-pyrrolidinyl) -1- ( Preparation of 3-trifluoromethylphenyl) -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one 2- (3-trifluoromethylphenyl) amino-3-
Pyridine carboxaldehyde (1 g) and ethyl 2-pyrrolidinyl acetate (0.6 g) were mixed with THF (10 ml) and t-BuOH (2 m).
It was dissolved in the mixture of l). Stir the solution under N ₂ ,
And to this was added fresh t-BuOK (0.42 g). Three
After hours, an additional 0.1 g of t-BuOK was added, then after 4 hours the solvent was removed under vacuum. Add water (10 ml) and pH
Was adjusted to about 7 with 1 N H ₂ SO ₄ . 2 x 10m product
It was extracted with l of CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was saturated NaCl solution (2 × 10m
Washed with l), dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated under vacuum. The product is purified by chromatography on silica gel, then the pale yellow product is recrystallized from methanol and dried under vacuum overnight, after which the desired product, mp.
168.5-170 ° C was obtained.

実験値 C63.32;H4.22;N11.60;F16.28 計算値 C63.50;H4.49;N11.69;F15.86 （C₁₉H₁₆N₃OF₃） 上記実施例１および２に記載したのと基本的に同一の方
法によって、次の化合物も製造した： ３−（１−ピロリジニル）−１−（３−シアノフェニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（１）−オン；融点＞250
℃。Experimental value C63.32; H4.22; N11.60; F16.28 Calculated value C63.50; H4.49; N11.69; F15.86 (C ₁₉ H ₁₆ N ₃ OF ₃ ) Above Examples 1 and 2 The following compound was also prepared by essentially the same method as described in: 3- (1-pyrrolidinyl) -1- (3-cyanophenyl) -1,8-naphthyridin-2 (1) -one; Melting point> 250
° C.

実験値 C72.13;H5.06;N17.81 計算値（C₁₉H₁₆N₄Oとして） C72.13;H5.10;N17.71 ３−（４−モルホリニル）−１−フェニル−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン；融点167〜168℃。 Found C72.13; H5.06; N17.81 Calculated (as _{C 19 H 16 N 4 O)} C72.13; H5.10; N17.71 3- (4- morpholinyl) -1-phenyl-1, 8-Naphthyridin-2 (1H) -one; melting point 167-168 ° C.

実験値 C70.32;H5.55;N13.70 計算値（C₁₈H₁₇N₃O₂として） C70.34;H5.58;N13.67 ３−［３−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１イル）−
1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−１−
イル］−ベンゾ−ニトリル；融点194〜196℃。 Found C70.32; H5.55; N13.70 Calculated (as _{C 18 H 17 N 3 O 2} ) C70.34; H5.58; N13.67 3- [3- ( hexahydro -1H- azepine -1 Ill)-
1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine-1-
Il] -benzo-nitrile; mp 194-196 [deg.] C.

実験値 C73.08;H5.57;N16.36 計算値（C₂₁H₂₀N₄Oとして） C73.23;H5.85;N16.27 ３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−モルホリニル）−２
−オキソ−1,8−ナフチリジン−１−イル］ベンゾニト
リル、融点215〜217℃。 Found C73.08; H5.57; N16.36 Calculated (as _{C 21 H 20 N 4 O)} C73.23; H5.85; N16.27 3- [1,2- dihydro-3- (4- Morpholinyl) -2
-Oxo-1,8-naphthyridin-1-yl] benzonitrile, melting point 215-217 ° C.

実験値 C68.63;H4.73;N16.74 計算値 C68.67;H4.85;N16.85 以下の処方は本発明の組成物の投与形態の幾つかを例示
するものである。各々で、用語「活性化合物」は３−
（４−モルホリニル）−１−フェニル−1,8−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オンを言う。しかし乍ら、この化合
物は同等に有効な量の式Ｉの他の化合物で置き換えるこ
とができる。 Experimental value C68.63; H4.73; N16.74 Calculated value C68.67; H4.85; N16.85 The following formulations exemplify some of the administration forms of the composition of the present invention. In each, the term "active compound" is 3-
(4-morpholinyl) -1-phenyl-1,8-naphthyridin-2 (1 H ) -one. However, this compound can be replaced by an equally effective amount of another compound of formula I.

実施例Ａ 製造方法 項目番号１および２を適当な混合器中で10〜15分間混合
する。この混合物を項目番号３と共に顆粒化する。必要
な場合には、湿った顆粒は粗い篩（例えば、1/4イン
チ、0.63cm）を通して製粉する。湿った顆粒を乾燥す
る。乾燥した顆粒は必要な場合篩にかけ、そして項目番
号４と混合して10〜15分間混合する。項目番号５を加え
そして１〜３分間混合する。混合物を適当な大きさに圧
縮しそして適当な錠剤用機械で重量を測る。Example A Manufacturing Method Mix Item Nos. 1 and 2 in a suitable mixer for 10-15 minutes. This mixture is granulated with item number 3. If necessary, wet granules are milled through a coarse sieve (eg, 1/4 inch, 0.63 cm). Dry the wet granules. The dried granules are screened if necessary and mixed with item no. 4 and mixed for 10-15 minutes. Add Item No. 5 and mix for 1-3 minutes. The mixture is compressed to a suitable size and weighed on a suitable tableting machine.

実施例Ｂ 製造方法 項目番号１、２および３を適当な混合器中で10〜15分間
混合する。項目番号４を加えて１〜３分間混合する。こ
の混合物を適当なカプセル機上で適当なツーピース硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。Example B Manufacturing Method Mix items no. 1, 2 and 3 in a suitable mixer for 10-15 minutes. Add item number 4 and mix for 1-3 minutes. This mixture is filled into suitable two-piece hard gelatin capsules on a suitable capsule machine.

本願発明は上記で述べた特定の実施態様に関連付けて記
載したが、それらの多数の変法、修正および変化は当該
技術分野の通常の技倆を有する者に明白であろう。この
ような変法、修正および変化は全て本願発明の精神およ
び範囲内に含めるように意図するものである。Although the present invention has been described in connection with the particular embodiments described above, many variations, modifications and changes thereof will be apparent to those of ordinary skill in the art. All such variations, modifications and changes are intended to be included within the spirit and scope of the present invention.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式： （式中、Ｗは を表わし、ＹはＨ、CF₃またはCNを表わす）を有する化
合物またはその製薬的に受容可能な塩。1. A formula: (Where W is Wherein Y represents H, CF ₃ or CN) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】下記構造式 を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に
受容可能な塩。2. The following structural formula The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises: 【請求項３】製薬的に受容可能な担体と組み合わせた請
求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物のアレルギー反
応治療剤。3. A therapeutic agent for allergic reaction in mammals, which comprises the compound according to claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.