JPH0742230B2

JPH0742230B2 - 過酸化脂質生成抑制剤

Info

Publication number: JPH0742230B2
Application number: JP27736386A
Authority: JP
Inventors: 泰洋盛中; 廣吉西; 俊明渡辺; 敏志幸; 洋子櫻井; 良夫林; 信子福島
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1986-11-20
Filing date: 1986-11-20
Publication date: 1995-05-10
Anticipated expiration: 2010-05-10
Also published as: JPS63130592A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、過酸化脂質生成抑制剤に関し、更に詳しく
は、諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾患、心疾
患及び末梢循環障害の予防・治療剤として有用な過酸化
脂質生成抑制剤に関するものである。

〔従来技術及びその問題点〕

脳、心臓又は末梢における循環障害疾患において、虚血
（組織に血液が供給されない状態）により、細胞膜から
遊離されたアラキドン酸を始めとする不飽和脂肪酸に対
し、その周辺組織において生じた活性酸素種（OH′ラジ
カルスーパーオキサイド等）が作用して過酸化脂質が生
成する。このような変化は虚血中のみならず、虚血再開
通後の血液を介する再酸素化により更に加速度的に進展
し、不飽和脂肪酸に富む生体膜細胞の傷害、周辺組織の
破壊、血管内皮の破壊、血管攣縮又は浮腫等を引き起こ
し、これら一連の反応の悪循環により病態が進展するこ
とが知られている（「脳虚血と細胞傷害」浅野孝雄編集
にゆーろん社、1980;「脳虚血とフリーラジカル」浅
野孝雄編集にゆーろん社、1983）。

従つて、活性酸素種による過酸化脂質生成を抑制すれ
ば、組織の破壊、血管内皮の破壊、血管攣縮、浮腫等を
防ぐことが可能となり、従来の血流を増加することによ
り循環改善をする薬物と全く異なり、疾患の原因に対し
て作用する新しいタイプの循環障害予防・治療剤とな
る。特に近年、梗塞部において血流を増加することの有
効性が疑問視され、急性期脳血管障害ではむしろ逆効果
とさえ言われており、このような薬剤は更に重要性を増
してきている。

活性酸素種による脂質過酸化を抑制する薬剤としては、
ビタミンＥ、次式：で示されるイデベノン（バイオケミカル・アンド・バイ
オフイジカル・リサーチ・コミユニケーシヨンス（Bioc
hemical and Biophysical Research Communications）1
25,1046（1984）；武田研究所報44,30（1985））及び次式：で示されるニゾフエノン（ジヤーナル・オブ・ニユーロ
ケミストリー（Journal of Neurochemistry）37,934（1
981））が知られている。

しかしながら、ビタミンＥは作用が不充分であり、イデ
ベノン及びニゾフエノンは合成経路が長く、またイデベ
ノンは水への可溶化が困難なため注射製剤化に問題が考
えられ、ニゾフエノンは中枢神経系の抑制作用が強い
（医薬品研究16,1（1985））という欠点を有する。

ピラゾロン誘導体としては、種々のものが知られてい
る。

特公昭45−10148号公報、特公昭45−26736号公報には下
記式Ａ（式中R₁は水素原子又はメチル基、R₂は水素原子又は置
換基を表わす。）で示される３−ピリジルピラゾリン−５−オン誘導体の
鎮痛剤、鎭痙剤としての用途が、Diss.Pharm.Pharmaco
l.18（４）345−50（1966）には、下記式Ｂで示される化合物の消炎剤としての用途が記載されてい
るが、活性酸素種による脂質過酸化を抑制する作用に関
する記載はない。

Pubs.inst.quim.“Alonso Barba"（Madrid）４,310−15
（1950）（ケミカルアブストラクツ（Chemical Abstr
acts）vol.46,8082（1952））には下記式Ｃで示される化合物の植物ホルモン作用に関する記載があ
るが、薬理作用に関する記載はない。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者等は、活性酸素種による脂質過酸化を
抑制する作用を有する薬剤を提供することを目的として
鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）（式中、R¹はシクロアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基、ピリジル基またはベンゾチアゾル基を
表わし、R²は水素原子またはアルキル基を表わし、R³は
ピリジル基、フラニル基またはイミダゾリル基を表わ
し、ｎは０または１を表わす。）で表わされるピラゾロ
ン誘導体またはその薬剤として許容される塩が強力な脂
質過酸化抑制作用を有し、実際の病態に近い脳虚血再開
通状態の動物モデルにおいて、脳波の回復等の保護作用
を有することを見出し、本発明を完成するに至つた。

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、下記一般式（Ｉ′）
で表わされるケト型及び／又は一般式（Ｉ″）で表わさ
れるエノール型のピラゾロン誘導体又はその薬剤として
許容される塩を有効成分とする。

式中、R¹はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等の炭素数５〜７のシクロアルキル基；置
換基を有していてもよいフェニル基；、ピリジル基；ベ
ンゾチアゾリル基を表わす。

フェニル基の置換基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等の炭素
数１〜５のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、ペンチルオ
キシ基等の炭素数１〜５のアルコキシ基；塩素原子等の
ハロゲン原子；メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基等の総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；カル
ボキシル基；総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルメ
チル基等のアルコキシカルボニルアルキル基；カルボキ
シメチル基等のカルボキシアルキル基；メチルメルカプ
ト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等の
炭素数１〜３のアルキルメルカプト基；トリフルオロメ
チル基；ヒドロキシル基等が挙げられる。

R²は、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表わ
す。

R³は、ピリジル基、フラニル基またはイミダゾリル基を
表わす。

ｎは０また１の数を表わす。

本発明の化合物においては、R¹としてはシクロヘキシル
基、フエニル基、４−メチルフエニル基、４−エチルフ
エニル基、４−メトキシフエニル基、４−エトキシフエ
ニル基、４−クロロフエニル基等が好ましく、R²として
は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等が好ま
しく、R³としてはピリジル基、フラニル基等が好まし
い。又、特に、R¹が４−メチルフエニル基又は４−クロ
ロフエニル基を表わし、R²が水素原子、メチル基、エチ
ル基、又はプロピル基を表わし、R³がピリジル基を表わ
す化合物が好ましい。

かかる本発明のピラゾロン誘導体の具体例としては、例
えば、以下に示すような化合物が挙げられる。

１−フエニル−３−（３−ピリジル）−２−ピラゾリン
−５−オン１−（４−メチルフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メチルフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（２−メチルフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−プロピルフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ペンチルフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメチルフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（２−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−プロポキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブトキシフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ペントキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（３−クロロフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブロモフエニル）−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−フルオロフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−クロロ−４−メチルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メトキシカルボニルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシカルボニルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−〔３−（３−ピリジル）−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル〕安息香酸１−（４−エトキシカルボニルメチルフエニル）−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−〔３−（３−ピリジル）−５−オキソ−２−ピラゾ
リン−１−イル〕フエニル酢酸１−（４−メチルチオフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メチルチオフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ヒドロキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−ヒドロキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジヒドロキシフエニル）−３−（３−ピリ
ジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4,5−トリメチルフエニル）−３−（３−ピリ
ジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（３−ピリジル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン１−シクロペンチル−３−（３−ピリジル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン１−シクロヘプチル−３−（３−ピリジル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン１−（２−ピリジル）−３−（３−ピリジル）−２−ピ
ラゾリン−５−オン１−（４−ピリジル）−３−（３−ピリジル）−２−ピ
ラゾリン−５−オン１−フエニル−３−（２−ピリジル）−２−ピラゾリン
−５−オン１−フエニル−３−（４−ピリジル）−２−ピラゾリン
−５−オン４−メチル−１−フエニル−３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−５−オン４−メチル−１−（４−メチルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−メチル−１−（３−メチルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフエニル）−４−メチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−メチル−１−（４−プロピルフエニル）−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフエニル）−４−メチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメチルフエニル）−４−メチル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メトキシフエニル）−４−メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メトキシフエニル）−４−メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−４−メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブトキシフエニル）−４−メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメトキシフエニル）−４−メチル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフエニル）−４−メチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−フルオロフエニル）−４−メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−メチル−１−（４−メチルチオフエニル）−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−トリフルオロメチルフエニル）−４−メチル
−３−（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ヒドロキシフエニル）−４−メチル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−４−メチル−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン４−メチル−１−（２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−フエニル−３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−（４−メチルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−（４−エチルフエニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフエニル）−４−エチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−（3,4−ジメチルフエニル）−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−（４−メトキシフエニル）−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−４−エチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフエニル）−４−エチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−４−エチル−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−１−（２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−フエニル−４−プロピル−３−（３−ピリジル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メチルフエニル）−４−プロピル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフエニル）−４−プロピル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メトキシフエニル）−４−プロピル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−４−プロピル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロルフエニル）−４−プロピル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−４−プロピル−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−１−フエニル−３−（３−ピリジル）−２
−ピラゾリン−５−オン１−フエニル−３−（３−ピリジルメチル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン１−（４−メチルフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メチルフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（２−メチルフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−プロピルフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメチルフエニル）−３−（３−ピリジル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（３−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブトキシフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフエニル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−フルオロフエニル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−トリフルオロメチルフエニル）−３−（３−
ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−メチルチオフエニル）−３−（３−ピリジル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン４−〔３−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−２−
ピラゾリン−１−イル〕安息香酸１−（４−ヒドロキシフエニル）−３−（３−ピリジル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（３−ピリジルメチル）−２
−ピラゾリン−５−オン１−（２−ピリジル）−３−（３−ピリジルメチル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−フエニル−３−（２−ピリジルメチル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン１−（４−メチルフエニル）−３−（２−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−フエニル−３−（４−ピリジルメチル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−フエニル−２−ピラゾリン
−５−オン３−（２−フラニル）−１−（４−メチルフエニル）−
２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（３−メチルフエニル）−
２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（２−メチルフエニル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフエニル）−３−（２−フラニル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフエニル）−３−（２−フラニル）−
２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（3,4−ジメチルフエニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（４−メトキシフエニル）
−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（３−メトキシフエニル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフエニル）−３−（２−フラニル）
−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブトキシフエニル）−３−（２−フラニル）
−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフエニル）−３−（２−フラニル）−
２−ピラゾリン−５−オン１−（４−フルオロフエニル）−３−（２−フラニル）
−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−
フラニル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（２−フラニル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン３−（２−フラニル）−１−（２−ピリジル）−２−ピ
ラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−フェニル−２−
ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（４−メチルフ
ェニル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（３−メチルフ
ェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（3,4−ジメチ
ルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（４−メトキシ
フェニル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（３−メトキシ
フェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エトキシフェニル）−３−（１−イミダゾリ
ルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−イミダゾリ
ルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−イミダゾリ
ルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−イミダゾ
リルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（α−ナフチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（１−イミダゾリルメチル）
−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（２−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチル−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチル−１−
（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−エチルフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−４−メチル−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−４−メチル−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−４−メチル−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−１−（４−メトキシ
フェニル）−４−メチル−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（１−イミダゾリルメチル）
−４−メチル−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチル−１−
（２−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン４−エチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−ブチルフェニル）−４−エチル−３−（１−
イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフェニル）−４−エチル−３−（１−
イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジクロロフェニル）−４−エチル−３−
（１−イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オ
ン４−エチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（４−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１−シクロヘキシル−３−（１−イミダゾリルメチル）
−２−ピラゾリン−５−オン３−（１−イミダゾリルメチル）−４−イソプロピル−
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イミダゾリル
メチル）−４−イソプロピル−２−ピラゾリン−５−オ
ン３−（１−イミダゾリルメチル）−４−イソプロピル−
１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オ
ン４−ブチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−１−（４−ブチルフェニル）−３−（１−
イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−
イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−１−（3,4−ジクロロフェニル）−３−
（１−イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オ
ン４−ブチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（４−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−１−シクロヘキシル−３−（１−イミダゾ
リルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン４−ブチル−３−（１−イミダゾリルメチル）−１−
（２−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン１−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（１−イミダゾ
リルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン４−〔３−（１−イミダゾリルメチル）−５−オキソ−
２−ピラゾリン−１−イル〕フェニル酢酸４−〔３−（１−イミダゾリルメチル）−５−オキソ−
２−ピラゾリン−１−イル〕安息香酸１−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−
（１−イミダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オ
ン１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−（１−
インダゾリルメチル）−２−ピラゾリン−５−オン等本発明に用いられる化合物（Ｉ）の塩のうち、薬剤とし
て許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール
酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、
アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、
酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、N,N−ビス（ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ
−グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる。

本発明に用いる化合物は、合目的な任意の方法で合成す
ることができるが、好ましい方法の一例を次に示す。

（式中、R¹、R²、R³及びｎは前記と同義であり、R⁴は炭
素数１〜５のアルキル基を表わす。）即ち、式（II）で示されるβ−ケト酸誘導体と式（II
I）で示されるヒドラジン誘導体を、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類若しくはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素溶媒の存在下、又は無溶媒で、
必要に応じて、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、
カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基；塩酸、硫酸、臭化
水素酸等の鉱酸；酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有
機酸等の触媒の存在下、10〜200℃の温度で反応させる
ことにより、化合物（Ｉ）が得られる。

また、R¹のフエニル基の置換基によつては次に示す様に
して目的化合物（Ｉ）を合成できる。

（式中、R¹、R²、R³及びｎは前記と同義であり、R⁵及び
R⁶はそれぞれ炭素数１〜５のアルキル基を表わし、ｍは
０又は１の数を表わす。）又、該置換基が水酸基である目的化合物（Ｉ）は、例え
ば適当なアルコキシ基を臭化水素酸又はルイス酸等で分
解して得られる。更に、該置換基がカルボキシル基ある
いはカルボキシメチル基の場合には、例えばアルコキシ
カルボニル基、アルコキシカルボニルメチル基を酸ある
いはアルカリ等通常の条件により加水分解することによ
り目的化合物（Ｉ）を得ることが出来る。

化合物（Ｉ）を臨床に応用するに際し、経口的に用いる
場合は、成人に対し１回化合物（Ｉ）として１〜100mg
を１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場合
は、成人に対し１回化合物（Ｉ）として0.01〜10mgを１
日２〜５回投与又はこれらの用量を点滴持続注入するの
が好ましく、また、直腸内投与の場合は、１回化合物
（Ｉ）として、１〜100mgを１日１〜３回投与するのが
好ましい。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状に
より適宜増減することが更に好ましい。

また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製剤として
用いてもよい。

製剤化に際しては、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容
される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製剤用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのふつうである。医薬担体は固体でも液体でもよく、
固体担体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、シヨ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ベクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。

液状の担体の例としては、シロツプ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ湯、エタノー
ル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等
が挙げられる。

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合
は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤
又はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広
範に変えることができるが好ましくは約1mg〜約1gとす
る。

液状の担体を用いる場合は、シロツプ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液又は
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、化合物（Ｉ）をシクロデキストリン包接体又はリ
ポソーム中に入れる等の操作をして、用いることもでき
る。

〔発明の効果〕

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、優れた作用を有し、
諸種虚血性疾患若しくはそれに基づく諸種疾患、即ち、
脳梗塞、脳卒中等の脳血管障害、又はそれらに起因する
脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血管組織病変等
の諸種脳疾患、心筋梗塞、心不全等心筋虚血に基づく諸
種心疾患及び諸種末梢循環障害等の予防・治療剤として
有用である。

〔実施例〕

以下、合成例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例によつて限定されるものではない。

合成例１（１−フエニル−３−（３−ピリジル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン（化合物No.1）の合成）エタノール（15m
l）中に、３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピオ
ン酸エチル3.86g及びフエニルヒドラジン2.16gを加え、
50〜60℃で２時間撹拌した。放冷後、析出した結晶を
取し、エタノールより再結晶して１−フエニル−３−
（３−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン（化合物
No.1）2.83gを無色結晶として得た。

収率:60％融点:200〜204℃ 合成例２〜54 （化合物No.2〜８及び11〜47、51〜59の合成）合成例１と同様にして表１に化合物No.2〜８、11〜47、
51〜59として示す化合物を合成した。

合成例55 （４−〔３−（３−ピリジル）−５−オキソ−２−ピラ
ゾリン−１−イル〕フエニル酢酸（化合物No.9の合成）５％水酸化ナトリウム水溶液1.6mlに１−（４−エトキ
シカルボニルメチルフエニル）−３−（３−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン323mgを加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を２％塩酸にてpH3に調節し、析出
した結晶を取し、（４−〔３−（３−ピリジル）−５
−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル〕フエニル酢酸
（化合物No.9）182mgを無色結晶として得た。

収率:62％融点：＞250℃ 合成例56、57 合成例55と同様にして、化合物No.48、49を合成した。

合成例58 （１−（４−ヒドロキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン（化合物No.10）の合
成）（１−（４−メトキシフエニル）−３−（３−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン267mgを47％臭化水素
酸1ml及び酢酸1mlの混合液中に加え、６時間還流撹拌し
た。溶媒留去後、水及びNaHCO₃水溶液を加えてpH4とし
た後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し、濃
縮後、残渣をエタノールから再結晶して、１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−３−（３−ピリジル）−２−ピラ
ゾリン−５−オン（化合物No.10）162mgを無色結晶とし
て得た。

収率:64％融点：＞250℃ 合成例59 合成例58と同様にして、化合物No.50を合成した。

実施例１（１）脂質過酸化抑制作用（ａ）脳ホモジエネートの作製ウイスター（Wistar）系雄性ラツトを用い、以下の操作
手順に従つて脳ホモジエネートを作製した。ペントバル
ビタールナトリウム45mg/kgの腹腔内投与で麻酔下に開
胸し、左心室からポリエチレンチユーブを大動脈内に挿
入し固定した。次いで、このチユーブを介して氷冷した
50mMリン酸塩緩衝生理食塩水（pH7.4）（以下「PBS」と
いう。）で脳潅流を行い、全脳を摘出した。小脳を除去
後、大脳の湿重量を測定し、その９倍量のPBSを加え、
氷水中においてテフロンホモジエナイザーで破砕し均質
化した。この脳ホモジエネートを４℃において2200rpm
で10分間遠心分離後、上清部0.3mlを共栓付遮光試験管
に分取し、薬物評価用脳ホロジエネートとした。

（ｂ）被験薬の評価（ａ）で調製した脳ホモジエネートにPBS0.6ml及び被験
薬のエタノール溶液10μ0.3〜100μＭの公比３での濃
度）を添加し、37℃の温浴中で30分間加温した。次い
で、35％過塩素酸水溶液200μを添加後、４℃におい
て2600rpmで10分間遠心分離し、上清を得た。また、ブ
ランク測定用として被験薬のエタノール溶液10μの代
りにエタノール10μを添加し（ブランク）、同様に操
作した。

（ｃ）過酸化脂質の定量（ｂ）で得た上清部0.1mlに8.1％ドデシル硫酸ナトリウ
ム水溶液0.2ml、20％酢酸緩衝液（pH3.5）1.5ml、0.67
％２−チオバルビツール酸水溶液1.5ml及び蒸溜水0.7ml
を加えて混和した。次いで、この混液を沸騰水浴中で60
分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留水1.0ml及びピ
リジン−ブタノール混液（1:15）5.0mlを加え、約30秒
間振盪後、3000rpmで10分間遠心分離し、その上清部を
過酸化脂質測定用試料とした。なお、リポパーオキシド
−テスト試薬（Lipoperoxide−test）（和光純薬（株）
製;1,1,3,3−テトラエトキシプロパン5nmol/ml含有）0.
1mlを（ｂ）で得た脳ホモジエネートの代りに添加し、
標準液とした。

過酸化脂質は螢光分光光度計（（株）日立製作所204
型）を用い、励起波長515nm、螢光波長550nmで測定し、
次式に従つて過酸化脂質量（TBA値）を求めた。

F;標準液の螢光強度 f;被験薬の螢光強度次いで、（ｂ）のブリンクのTBA値に対する被験薬各濃
度の抑制率を求め、最小二乗法に従つてIC₅₀値を算出し
た。結果を表１に示す。

（２）脳虚血再開通モデルにおける保護作用体重役400gのウイスター（Wistar）系雄性ラツトにｄ−
ツボクラリン0.6mgを筋肉内投与して不動化し、気管カ
ニユーレ装着後、人工呼吸下に頭部を脳定位固定装置に
保定した。頭比を切開し、頭蓋骨を穿孔後、硬膜下左大
脳皮質前頭葉表面上に脳波導出用の電極を存置した。電
極を歯科用セメントを用いて頭蓋骨に固定後、動物を背
位に保持した。次いで、全身圧測定用のカニユーレを左
大腿動脈内に、ｄ−ツボクラリン追加投与用のカニユー
レを左大腿静脈内にそれぞれ留置した。心拍数は動脈波
によつて心拍数計を駆動し測定記録した。

血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安定後に、１
％トラガカントゴム溶液で1ml/kgとなるように懸濁調製
した本発明の有効成分10mg/kgを脳虚血負荷30分前に十
二指腸内に直接投与した。対照群には、同容量の１％ト
ラガカントゴム溶液のみを同様に投与した。

薬物投与10〜20分後に脳波、血圧及び心拍数を多用途監
視記録装置（日本光電（株）製、RM−85型）上で監視し
ながら、脳虚血負荷のために以下の術式に従つて操作を
行つた。

先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸した。次い
で、大動脈起始部で露出した左総頚動脈と左椎骨動脈を
同時に、続いて腕頭動脈を、動脈クリツプを用いて薬物
投与30分後に閉塞することによつて、10分間の頭部血流
の遮断を行つた。

頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した２本の動脈
クリツプを同時に解除することによつて行つた。

薬物の脳虚血負荷要開通後の障害に対する保護作用は、
脳波の回復の有無によつて検討した。

なお、実験中は保温マツトを用い、動物の直腸温を37〜
38℃に保持した。また、直腸温は脳波、大腿動脈圧及び
心拍数と共にレコーダー上に連続描記した。

脳虚血を10分間負荷したところ、虚血直後から脳波の電
圧は低下し、約15秒も経過すると脳波は消失、平坦化し
た。このような虚血負荷中の脳波の平坦化は対照群及び
本発明の有効成分投与群の双方に共通して認められた。

10分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対照群では全
例脳波の出現は全く認められず、虚血負荷中と同様に平
坦化されたままに推移した。このような平坦脳波の持続
によつて、動物は再開通後平均75分には死亡した。

しかしながら、本発明の有効成分化合物No.1又はNo.24
投与群では、再開通中に脳波が回復出現し、いわゆる脳
機能の回復と共に心脈管系の機能が賦活、正常化され
た。これらの総合的な結果として、動物の生存時間は明
らかに延長された。

実施例２本発明の過酸化脂質生成抑制剤の製剤化（１）錠剤下記成分を常法に従つて混合し、慣用の装置により打錠
した。

化合物No.1 10 mg 結晶セルロース 21 mg コーンスターチ 33 mg 乳糖 65 mg ステアリン酸マグネシウム 1.3mg （２）軟カプセル剤下記成分を常法に従つて混合し、軟カプセルに充填し
た。

化合物No.1 10 mg オリーブ油 105 mg レシチン 6.5mg （３）注射用製剤下記成分を常法に従つて混合して1mlアンプルを調製し
た。

化合物No.1 0.7mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水 1.0ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ 403/04 ２３１ 403/06 ２３１ 405/04 ２１３ 405/06 ２１３ 405/14 ２１３ 417/04 ２３１ 417/14 ２１３２３１ (72)発明者渡辺俊明茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目５番１号三菱化成工業株式会社総合研究所筑波医薬研究所内 (72)発明者幸敏志茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目５番１号三菱化成工業株式会社総合研究所筑波医薬研究所内 (72)発明者櫻井洋子茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目５番１号三菱化成工業株式会社総合研究所筑波医薬研究所内 (72)発明者林良夫茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目５番１号三菱化成工業株式会社総合研究所筑波医薬研究所内 (72)発明者福島信子茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目５番１号三菱化成工業株式会社総合研究所筑波医薬研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹はシクロアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基、ピリジル基またはベンゾチアゾリル基
を表わし、R²は水素原子またはアルキル基を表わし、R³
はピリジル基、フラニル基またはイミダゾリル基を表わ
し、ｎは０または１を表わす。）で表わされるピラゾロ
ン誘導体またはその薬剤として許容される塩を有効成分
とすることを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤。