JPH0737388B2 - Renal function improving agent - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は新規腎機能改善剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel renal function improving agent.

（従来技術） ２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩は優れた降圧
作用及び脳・冠血管拡張作用を有することが知られてい
る〔特開昭59-225174号〕。(Prior Art) 2- (4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-
[2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3
-Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one or its pharmacologically acceptable acid addition salt is known to have excellent hypotensive action and cerebral / coronary vasodilator action [special feature Kaisho 59-225174].

（発明の構成および効果） 本発明は２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩（以
下、８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物と略称する）
を有効成分とする腎機能改善剤に関する。(Structure and Effect of the Invention) The present invention relates to 2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzo. Thiazepine-4 (5H)
-One or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof (hereinafter, abbreviated as 8-chloro-benzothiazepine compound)
Relates to a renal function improving agent containing as an active ingredient.

本発明の有効成分である上記８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は優れた腎機能改善作用を有する。The 8-chloro-benzothiazepine compound, which is the active ingredient of the present invention, has an excellent effect of improving renal function.

例えば、ラットの腎動脈を30分間クランプすることによ
り惹起される虚血性ラット急性腎不全およびラット筋肉
内にグリセロールを投与することにより惹起されるグリ
セロール誘発性ラット急性腎不全のいずれの場合も、ヒ
ト急性腎不全と同様、血中尿素窒素値やクレアチニン値
が異常に上昇するが、本発明の有効成分である８−クロ
ロ−ベンゾチアゼピン化合物は、これらの値を顕著に改
善するという優れた効果を奏する。また、脳卒中易発自
然発症高血圧ラット（SHRSP）を食塩含有飼料で飼育し
た場合には、慢性腎不全に類似した腎障害（高窒素血
症）が生じ、腎実質組織の病変（例えば、尿細管萎縮、
糸球体係蹄虚脱・硬化）が認められるが、本発明の有効
成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物を投与
した場合には、これらの腎組織の病変を予防するという
優れた効果を奏するので、かかる効果を有する本発明の
薬剤は腎不全の予防・治療剤として用いることができ
る。For example, in both cases of ischemic rat acute renal failure caused by clamping rat renal artery for 30 minutes and glycerol-induced rat acute renal failure caused by administration of glycerol into rat muscle, Similar to acute renal failure, the blood urea nitrogen level and creatinine level are abnormally elevated, but the 8-chloro-benzothiazepine compound, which is the active ingredient of the present invention, has an excellent effect of significantly improving these levels. Play. When stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP) were fed with salt-containing diet, renal damage (hypernitremia) similar to chronic renal failure occurred, resulting in renal parenchymal lesions (eg, renal tubules). atrophy,
(Glomerular looping collapse / sclerosis) is observed, but when the 8-chloro-benzothiazepine compound, which is the active ingredient of the present invention, is administered, it exhibits an excellent effect of preventing lesions of these renal tissues. Therefore, the drug of the present invention having such an effect can be used as a prophylactic / therapeutic agent for renal failure.

また更に、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合
物を自然発症高血圧ラット（SHR）に経口投与した場
合、カリウム***には影響せずに、尿量、尿中のナトリ
ウムイオン量および塩素イオン量をいずれも増加して排
泄するという優れた効果を奏するので、本発明の薬剤は
低カリウム血症のおそれなく用いることができる。Furthermore, when the 8-chloro-benzothiazepine compound of the present invention is orally administered to spontaneously hypertensive rats (SHR), the amount of urine, the amount of sodium ions and the amount of chloride ions in urine are not affected, without affecting potassium excretion. Since all of them have an excellent effect of increasing and excreting, the drug of the present invention can be used without fear of hypokalemia.

本発明の腎機能改善剤は経口投与又は非経口投与のいず
れの方法ででも用いることができる。経口投与で用いる
場合、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物
は、そのまま又は経口投与に適した賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤等の医薬担体と共に医薬製剤として使用す
ることができる。このような医薬担体としては、例え
ば、デン粉、ラクトース、グルコース、ゼラチン、ソル
ビット、トラガンド、ポリビニルピロリドン、ショ糖、
とうもろこしデン粉、ポリエチレングリコール、タル
ク、リン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、その
他通常の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を好適に使
用することができる。又、投与剤型は錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、座剤の如き固形剤で
あってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であって
もよい。一方、非経口投与で用いる場合、本発明の腎機
能改善剤は注射剤として使用するのが好ましく、このた
めの溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩
水、植物油、プロピレングリコール等を適宜用いること
ができ、さらには安全な溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等
を含んでいてもよい。The renal function improving agent of the present invention can be used by either oral administration or parenteral administration. When used for oral administration, the 8-chloro-benzothiazepine compound of the present invention should be used as it is or as a pharmaceutical preparation together with a pharmaceutical carrier such as an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant and the like suitable for oral administration. You can Examples of such a pharmaceutical carrier include den powder, lactose, glucose, gelatin, sorbit, tragand, polyvinylpyrrolidone, sucrose,
Corn powder, polyethylene glycol, talc, potassium phosphate, magnesium stearate, other usual excipients, binders, disintegrating agents, lubricants and the like can be preferably used. The dosage form may be a solid preparation such as tablets, capsules, granules, microcapsules and suppositories, or a liquid preparation such as solution, suspension and emulsion. On the other hand, when used in parenteral administration, the renal function-improving agent of the present invention is preferably used as an injection, and as a solvent therefor, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, etc. It can be used appropriately, and may further contain a safe solubilizing agent, buffer, stabilizer and the like.

本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物は、遊離塩基としてもあるいはその薬理的に許容
しうる酸付加塩としても用いることができる。薬理的に
許容しうる酸付加塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付
加塩等があげられる。The 8-chloro-benzothiazepine compound, which is the active ingredient of the present invention, can be used either as a free base or as a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, sulfate and phosphate; oxalate, Examples thereof include maleic acid salts, fumarate salts, tartrate salts, organic acid addition salts such as methanesulfonate, and the like.

本発明の腎機能改善剤は、疾患の種類、患者の年令、体
重、症状の程度及び投与経路等によっても異なるが、有
効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物の投
与量が通常成人において１日当り、0.05〜100mg/kg、好
ましくは0.1〜30mg/kg、とりわけ好ましくは0.1〜10mg/
kgとなるよう用いるのが適当である。The renal function-improving agent of the present invention varies depending on the type of disease, the age of a patient, the body weight, the degree of symptoms, the route of administration, etc. Per day, 0.05 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg
It is suitable to use it so that it becomes kg.

前記の通り、本発明の腎機能改善剤は、腎不全状態にお
ける血中尿素窒素値やクレアチニン値の異常を顕著に改
善し、また、慢性腎不全における腎実質組織の病変を完
全に予防するので、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎
硬化症、尿細管障害、腎虚血などに起因する腎不全の治
療・予防に用いることができる。As described above, the renal function-improving agent of the present invention remarkably improves abnormalities of blood urea nitrogen level and creatinine level in renal insufficiency, and also completely prevents renal parenchymal lesions in chronic renal failure. It can be used for the treatment / prevention of renal failure caused by glomerulonephritis, nephrotic syndrome, nephrosclerosis, renal tubular disorder, renal ischemia, and the like.

また本発明の腎機能改善剤はカリウム***には影響せず
に、尿量、尿中のナトリウムイオン量及び塩素イオン量
を増加させるので、低カリウム血症のおそれなく浮腫、
腎不全などの治療に用いることができる。Further, the renal function improving agent of the present invention does not affect potassium excretion and increases urine volume, urinary sodium ion content and chloride ion content, and therefore edema without fear of hypokalemia,
It can be used for treatment of renal failure and the like.

尚、本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は、分子内に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス異性
体）もしくは４種の光学異性体（即ち、（＋）−シス、
（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−トランス
異性体）が存在する。本発明の目的にはこれら異性体及
びその混合物のいずれをも用いることができるが、一般
的には、シス異性体を用いるのが好ましい。The 8-chloro-benzothiazepine compound, which is the active ingredient of the present invention, has two asymmetric carbon atoms in the molecule, and therefore has two stereoisomers (ie, cis and trans isomers) or 4 stereoisomers. Optical isomers of the species (ie, (+)-cis,
(-)-Cis, (+)-trans and (-)-trans isomers) are present. Although any of these isomers and mixtures thereof can be used for the purposes of the present invention, it is generally preferred to use the cis isomer.

実験例１ 〔虚血性急性腎不全に対する効果〕 〈実験方法〉 一夜絶食したSD系雄性ラット（一群11匹）をペントバル
ビタールナトリウム麻酔下に、右腎動静脈を結紮し、左
腎動脈をクレンメで30分間クランプする。このような実
験条件下で惹起される急性腎不全に対する本発明の薬剤
の効果を調べるため、薬剤投与群には、クランプ開始15
分前よりクランプ終了時までの45分間、（＋）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
・マレイン酸塩の生理食塩液を、毎分20μg/kgの速度
で、カテーテルを介して尾静脈から注入した。Experimental Example 1 [Effects on ischemic acute renal failure] <Experimental method> Under anesthesia with pentobarbital sodium, male SD rats (11 per group) fasted overnight were ligated to the right renal arteries and veins, and the left renal artery was cleansed. Clamp for 30 minutes. In order to investigate the effect of the drug of the present invention on acute renal failure induced under such experimental conditions, the drug administration group was subjected to clamp initiation 15
45 minutes from the minute before the end of the clamp, (+)-cis-
2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-
[2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3
A saline solution of -dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one maleate was infused via the catheter through the tail vein at a rate of 20 μg / kg / min.

一方、対照群（急性腎不全ラットで薬剤無投与のもの）
および健常群（左腎動脈のクランプを行わないもの）に
は、生理食塩液を2.6ml/hrの速度で尾静脈から注入し
た。On the other hand, a control group (acute renal failure rat without drug administration)
In the normal group (without clamping the left renal artery), physiological saline was injected through the tail vein at a rate of 2.6 ml / hr.

ついで、自由摂水、自由摂食下で24時間尿を採取した後
麻酔下に開腹し腹部大動脈より採血し、該血液より分離
した血漿、採取した尿について生化学的検査を行った。Then, urine was collected for 24 hours under free water and food intake, then opened under anesthesia to collect blood from the abdominal aorta, and plasma separated from the blood and collected urine were biochemically examined.

〈結果〉 結果は下記第１表に示す通りである。<Results> The results are shown in Table 1 below.

第１表から明らかなように、対照群では健常群に比べ
て、24時間後の血漿中尿素窒素値および血漿中クレアチ
ニン値が上昇し、糸球体濾過値（クレアチニンクリアラ
ンス）および尿浸透圧は低下している上、尿細管障害を
示すNAG指数およびナトリウム***率は増加している
が、薬剤投与群ではこれらの腎機能障害を示す変化を抑
制していることが明らかである。 As is clear from Table 1, in the control group, plasma urea nitrogen level and plasma creatinine level after 24 hours increased, and glomerular filtration rate (creatinine clearance) and urine osmotic pressure decreased compared to the healthy group. In addition, although the NAG index and renal excretion rate indicating renal tubular disorder are increasing, it is clear that the drug-administered group suppresses these changes indicating renal dysfunction.

実験例２ 〔グリセロール誘発性急性腎不全に対する効果〕 〈実験方法〉 24時間絶水したSD系雄性ラット（７週齢、一群４〜５
匹）に、50％グリセロール−生理食塩液を10ml/kgの割
合で大腿部に筋肉内投与する。このような実験条件下で
惹起される急性腎不全に対する本発明の薬剤の効果を調
べるため、薬剤投与群には、このグリセロール投与の３
日前から（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・マレイン酸塩の水溶液を、10mg
/kg、30mg/kgの投与量となるように毎日一定時刻に経口
投与し、グリセロール投与後も同様に経口投与した。Experimental Example 2 [Effect on glycerol-induced acute renal failure] <Experimental method> SD male rats (7 weeks old, 4 to 5 groups in one group) that had been dehydrated for 24 hours.
50% glycerol-physiological saline solution is intramuscularly administered to the thigh at a rate of 10 ml / kg. In order to investigate the effect of the drug of the present invention on acute renal failure caused under such experimental conditions, the drug-administered group was treated with 3 of this glycerol administration.
From the day before (+)-cis-2- (4-methoxyphenyl)
10 mg of an aqueous solution of -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one maleate is added.
Oral administration was carried out daily at a fixed time so that the doses were 30 mg / kg and 30 mg / kg, and after the administration of glycerol, the same oral administration was performed.

一方、対照群には検体溶液の代わりに水を経口投与し
た。On the other hand, water was orally administered to the control group instead of the sample solution.

グリセロール投与３日後、両群のラットをエーテル麻酔
下に開腹して、腹部大動脈より採血し、該血液より分離
した血清について生化学的検査を行った。Three days after the administration of glycerol, rats in both groups were subjected to laparotomy under ether anesthesia, blood was collected from the abdominal aorta, and serum separated from the blood was biochemically examined.

〈結果〉 結果は下記第２表に示す通りである。<Results> The results are shown in Table 2 below.

上記表からは、対照群では急性腎不全に特徴的な血清中
尿素窒素値、クレアチニン値の著明な上昇が認められる
が、薬剤投与群ではこれらの値はいずれも用量依存的に
低下しており、急性腎不全の発症を抑制していることが
明らかである。 From the table above, a marked increase in serum urea nitrogen and creatinine levels, which are characteristic of acute renal failure, is observed in the control group, but in the drug administration group, these values decreased in a dose-dependent manner. Therefore, it is clear that the onset of acute renal failure is suppressed.

実験例３ 〔慢性腎不全ラットに対する効果〕 〈実験方法〉 脳卒中易発自然発症高血圧ラット（略称;SHRSP、13週
齢、一群８匹）を８％食塩添加粉末飼料で３週間飼育す
る。このような条件下で惹起される慢性腎不全について
本発明の薬剤の効果を調べるため、薬剤投与群は（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・マレイン酸塩を1000ppm含む８％食塩添加粉末
飼料で３週間飼育し、対照群は８％食塩添加粉末飼料で
３週間飼育した。Experimental Example 3 [Effect on Rats with Chronic Renal Failure] <Experimental Method> Stroke-prone spontaneously hypertensive rats (abbreviation: SHRSP, 13 weeks of age, 8 animals per group) are fed with 8% salt-added powder feed for 3 weeks. In order to investigate the effect of the drug of the present invention on chronic renal failure caused under such conditions, the drug administration group was (+).
-Cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H)
-On-maleic acid salt containing 1000 ppm of 8% salt-added powder feed was bred for 3 weeks, and the control group was fed with 8% salt-added powder feed for 3 weeks.

飼育後、エーテル麻酔下に開腹して、腹部大動脈より採
血した後、殺処分した。After breeding, the abdomen was opened under ether anesthesia, blood was collected from the abdominal aorta, and then sacrificed.

採取した血液について生化学的検査を行うと共に、腎臓
の病理組織学的検査を行った。A biochemical test was performed on the collected blood, and a histopathological test was performed on the kidney.

〈結果〉 結果は下記第３表に示す通りである。<Results> The results are shown in Table 3 below.

尿細管萎縮 △；上皮細胞の染色性低下、管腔の狭窄、基底膜の蛇行
を伴った尿細管が腎割面の30％以上60％未満の領域に認
められるもの。 Tubular atrophy Δ: Tubules with decreased staining of epithelial cells, stricture of lumen, and meandering of basement membrane are found in the area of 30% to less than 60% of the renal dividing surface.

▲；上記の変化が腎割面の60％以上の領域に認められる
もの。▲: The above changes are observed in 60% or more of the renal cut surface.

糸球体係蹄虚脱・硬化 △；係蹄虚脱あるいは硬化を認める糸球体が切片上の総
糸球体のうち、30％以上、60％未満に認められるもの。Glomerular loop collapse / hardening △; Glomeruli with loop collapse or hardening are found in 30% or more and less than 60% of the total glomeruli on the section.

▲；上記の変化が60％以上認められるもの。▲: The above changes are recognized by 60% or more.

蛋白円柱 △；蛋白円柱が皮質部に散在性に認められるもの。Protein casts: Protein casts found scatteredly in the cortex.

▲；蛋白円柱が皮質部に広範囲に認められるもの。▲: A protein cast is widely recognized in the cortex.

上記表から、対照群では尿細管萎縮、糸球体係蹄虚脱・
硬化や、蛋白尿を表す蛋白円柱などの病理組織学的変化
が顕著であるのに対し、薬剤投与群ではこのような変化
腎病変は認められないことが明らかである。From the table above, in the control group, tubular atrophy, glomerular loop collapse,
It is clear that hardening and histopathological changes such as protein casts representing proteinuria are prominent, whereas no such renal lesions are observed in the drug administration group.

また、対照群はクレアチニン値が高値であり、臨床的に
は腎不全であることがわかるが、本発明の薬剤投与群に
はこのような現象はみられない。Further, although the control group has a high creatinine value and is clinically known to have renal failure, such a phenomenon is not observed in the drug administration group of the present invention.

実験例４ 〔電解質バランス及び尿量に対する効果〕 〈実験方法〉 一夜絶食した雄性SHR（体重:335〜415g、一群10匹）
に、生理食塩液2.5ml/100gを経口投与し、１時間後に生
理食塩液にて所定の濃度に調製した（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マ
レイン酸塩を経口投与した。Experimental Example 4 [Effects on electrolyte balance and urine volume] <Experimental method> Male SHR fasted overnight (body weight: 335 to 415 g, 10 animals per group)
2.5 ml / 100 g of physiological saline was orally administered to each of the mice, and 1 hour later, the physiological saline was adjusted to a predetermined concentration (+)-cis-2-.
(4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2
-(Dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one maleate was orally administered.

一方、対照群には検体溶液の代わりに生理食塩液を、2.
5ml/100g経口投与した。この後直ちに採尿ケージに入
れ、５時間放置し、この間に***された尿を採取した。
尿量を測定後、尿中電解質（ナトリウムイオン、カリウ
ムイオン、塩素イオン）濃度を測定し、電解質***量を
求めた。On the other hand, in the control group, physiological saline was used instead of the sample solution, 2.
Oral administration was performed at 5 ml / 100 g. Immediately thereafter, the sample was placed in a urine collection cage and left for 5 hours, and urine excreted during this period was collected.
After measuring the urine volume, the urinary electrolyte (sodium ion, potassium ion, chloride ion) concentration was measured to determine the amount of excreted electrolyte.

〈結果〉 結果は第４表に示す通りである。<Results> The results are shown in Table 4.

第４表から、10mg/kgの薬剤投与群は、対照群に比べ、
尿量を73％、ナトリウムイオン***量を96％、塩素イオ
ン***量を77％増加させ、カリウムイオン***量には影
響せず、尿中のNa/K比を有意に増加させて電解質代謝を
改善していることが明らかである。 From Table 4, the 10 mg / kg drug administration group was compared to the control group.
Urine output increased by 73%, sodium ion excretion increased by 96%, chloride ion excretion increased by 77%, potassium ion excretion was not affected, and urinary Na / K ratio was significantly increased to enhance electrolyte metabolism. It is clear that it has improved.

実施例１ （錠剤） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩 45.0g とうもろこしデン粉 20.1g 乳糖 82.4g ポリビニルピロリドン 3.0g 結晶セルロース 38.0g ステアリン酸マグネシウム 1.5g 合計 190.0g 薬剤、乳糖およびコーンスターチをポリビニルピロリド
ンのアルコール溶液と混合し、湿式造粒法によって混練
造粒後、乾燥して顆粒とする。Example 1 (Tablet) (+)-cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8
-Chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
(5H) -maleate 45.0g Corn den powder 20.1g Lactose 82.4g Polyvinylpyrrolidone 3.0g Crystalline cellulose 38.0g Magnesium stearate 1.5g Total 190.0g Drug, lactose and corn starch are mixed with an alcohol solution of polyvinylpyrrolidone, After kneading and granulation by a wet granulation method, it is dried to obtain granules.

ついでステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースを加
え、打錠機で直径8mm、重量190mgの錠剤とした。Then magnesium stearate and crystalline cellulose were added, and a tablet having a diameter of 8 mm and a weight of 190 mg was formed using a tableting machine.

実施例２ （注射剤） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩10gを注射用蒸留水2lに溶
解する。この溶液を孔径0.22μｍのメンブランフィルタ
ーでろ過し、無菌操作にて2mlずつアンプルに分注し、
熔封して注射剤とする。Example 2 (Injection) (+)-cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8
-Chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
10 g of (5H) -on maleate is dissolved in 2 l of distilled water for injection. This solution is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.22 μm, and aseptic operation dispenses 2 ml into ampoules.
It is sealed and made into an injection.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩
を有効成分とする腎機能改善剤。1. 2- (4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-
Chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
A renal function improving agent comprising (5H) -one or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】腎不全予防・治療剤である請求項１記載の
薬剤。2. The drug according to claim 1, which is a preventive / therapeutic drug for renal failure.