JPH0733735A - Novel diphenylsulfone derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a novel diphenylsulfone derivative having an acidocyte increase-inhibiting action and useful for treating the accumulation and activation of the acidocytes, for treating inflammatory diseases of respiratory tract, and for treating eosinophilic leukocytosis and acidocyte-related diseases. CONSTITUTION:A compound of formula I [X is H, alkyl, alkoxy, halogen, CN, NO2, CF3, NR<8>R<9> (R<8>, R<9> are H, alkyl, acyl), CONHR<10> (R<10> is R<8>, R<9>), SO2R<11> (R<11> is H, alkyl), tetrazole; R<1>-R<5> are H, alkyl, or R<2> and R<3> or R<4> and R<5> are combined with each other to form O, S or NCN, respectively; R<6> is >=2C alkyl, aryl, aralkyl; R7 is H, alkyl] and its salt, e.g. 4-[2-(n-buthylamino) acetoamido]-4'-chlorodiphenylsulfone. The compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II with a compound of formula III in a solvent at room temperature, oxidizing the obtained compound of formula IV into a sulfone compound, and subsequently reacting the produced sulfone compound with a compound of formula V.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、好酸球増多抑制作用を
有し、医薬として有用な新規ジフェニルスルホン化合物
およびその塩、その製造方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel diphenylsulfone compound having a eosinophilia-suppressing activity and useful as a medicine, a salt thereof, and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】[Prior art]

【０００３】好酸球は通常末梢血の白血球の１〜３％を
占めるが、アレルギー性鼻炎、気管支喘息などのＩ型ア
レルギー性疾患や寄生虫感染などで病変局所や血液中に
多数出現する。好酸球増多症とは、アレルギー性疾患や
寄生虫症等の疾患時に起こり、末梢血液白血球において
好酸球が６％以上を占める血液学的病的現象をいう。好
酸球増多症は、上記アレルギー性疾患や寄生虫症の他、
皮膚疾患（帯状疱疹、蕁麻疹、乾癬、湿疹等）、造血系
疾患（骨髄性白血病、悪性貧血等）、種々の伝染病（コ
レラ、マラリア等）、種々の骨疾患（肉腫、くる病、骨
髄炎等）等の諸疾患時にも出現することが知られてい
る。Eosinophils usually occupy 1 to 3% of the white blood cells of peripheral blood, but they often appear in the local lesions and in blood due to type I allergic diseases such as allergic rhinitis and bronchial asthma, and parasitic infections. Eosinophilia refers to a hematological pathological phenomenon that occurs in diseases such as allergic diseases and parasitic diseases, and eosinophils account for 6% or more in peripheral blood leukocytes. Eosinophilia is not only the above-mentioned allergic diseases and parasitic diseases,
Skin diseases (shingles, urticaria, psoriasis, eczema, etc.), hematopoietic diseases (myeloid leukemia, pernicious anemia, etc.), various infectious diseases (cholera, malaria, etc.), various bone diseases (sarcoma, rickets, bone marrow) It is known that it also appears in various diseases such as flame).

【０００４】Ｉ型アレルギー反応は、外来性因子（アレ
ルゲン）の侵入によってマスト細胞や好塩基球から脱顆
粒によってヒスタミン、ロイコトリエン、ＰＡＦ（血小
板活性化因子）などの化学伝達物質や種々の酵素が遊離
し、これが組織を障害する炎症（アナフィラキシー）を
惹起することによって起こる。かかるアレルギー疾患に
悩む患者は急速に増加し、社会問題となってきており、
その予防ないしは治療は様々な方法で行われているが、
効果の面で、また副作用の面で十分な成果が得られてい
るとは言いがたい。アレルギー反応の作用機序の研究も
活発に行われており、非常に多くの因子が関与している
ことが報告されている。例えば、気管支喘息の病態には
Ｉ型アレルギー反応に加え、炎症という側面が関与して
いることが近年明らかにされ、炎症反応に重要な働きを
担っている好酸球とアレルギー反応との関連性が注目さ
れている。事実、気管支喘息において気道粘膜上で好酸
球の湿潤や活性化が観測されており、その病態の慢性化
機序に好酸球が深く関わっていることが知られている。In the type I allergic reaction, chemical mediators such as histamine, leukotriene and PAF (platelet activating factor) and various enzymes are released by degranulation from mast cells and basophils by the invasion of an exogenous factor (allergen). However, this occurs by causing inflammation (anaphylaxis) that damages tissues. The number of patients suffering from such allergic diseases is increasing rapidly, becoming a social problem,
The prevention or treatment is performed in various ways,
It is hard to say that sufficient results have been obtained in terms of efficacy and side effects. Studies on the mechanism of action of allergic reaction are also being actively conducted, and it has been reported that a large number of factors are involved. For example, it has been revealed in recent years that the aspect of inflammation is involved in the pathological condition of bronchial asthma in addition to the type I allergic reaction, and the relationship between eosinophils, which play an important role in the inflammatory reaction, and the allergic reaction. Is attracting attention. In fact, in bronchial asthma, wetting and activation of eosinophils have been observed on the airway mucosa, and it is known that eosinophils are deeply involved in the mechanism of chronic pathogenesis.

【０００５】したがって、好酸球増多を抑制する作用を
有する物質は、アレルゲンによる好酸球蓄積や活性化の
処置、炎症性気道疾患の処置、好酸球増多症または好酸
球関連疾患（好酸球性胃腸炎、ハイネル症候群、アトピ
ー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎等）の処置等に効果を発揮することが期待され
る。Therefore, substances having an effect of suppressing eosinophilia include treatment of eosinophil accumulation and activation by allergens, treatment of inflammatory airway diseases, eosinophilia or eosinophil-related diseases. It is expected to be effective in treating (eosinophilic gastroenteritis, Heiner's syndrome, atopic dermatitis, urticaria, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, etc.).

【０００６】血中好酸球の軽減作用を有する物質として
は、デキサメタゾン、イソプレナリン、ダプソンおよび
フェニドンが報告されている [Br. J. Pharmacol. (199
0),101, 821-828] 。このうち、ダプソンは、ジフェニ
ルスルホン誘導体であることから、かかる誘導体に好酸
球増多抑制活性が期待される。Dexamethasone, isoprenaline, dapsone and phenidone have been reported as substances having a blood eosinophil-reducing action [Br. J. Pharmacol. (199
0), 101, 821-828]. Of these, dapsone is a diphenyl sulfone derivative, and therefore, such derivative is expected to have eosinophilia inhibitory activity.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た好酸球増多抑制作用を有する新規な化合物を提供する
ことにある。本発明の他の目的は当該新規化合物の製造
方法を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent eosinophilia inhibitory effect. Another object of the present invention is to provide a method for producing the novel compound.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明者らは、ジフェニルスルホン誘導体に着目し
て探索を行った結果、優れた好酸球増多抑制作用を有す
る新規ジフェニルスルホン化合物およびその塩を見出
し、本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] In order to achieve the above object, the present inventors have conducted a search focusing on diphenyl sulfone derivatives, and as a result, a new diphenyl sulfone having an excellent eosinophilia-suppressing action. The present invention has been completed by discovering compounds and their salts.

【０００９】本発明の新規化合物であるジフェニルスル
ホン化合物は、下式（Ｉ）で表される化合物〔以下、ジ
フェニルスルホン化合物（Ｉ）という〕である。The diphenyl sulfone compound which is a novel compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) [hereinafter referred to as diphenyl sulfone compound (I)].

【００１０】[0010]

【化２】 [Chemical 2]

【００１１】〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は同一または異なって水素原子、アルキ
ル、アシルを示す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原
子、アルキル、アシルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は
水素原子、アルキルを示す。）、テトラゾールを；Ｒ¹
は水素原子またはアルキルを；Ｒ² 、Ｒ³ は同一または
異なって、水素原子、アルキル、またはＲ² とＲ³ が相
互に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ は同一または異なって、水素原子、アルキル、または
Ｒ⁴ とＲ⁵ が相互に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣ
Ｎを；Ｒ⁶ は炭素数２以上のアルキル、アリール、アラ
ルキルを；Ｒ⁷ は水素原子またはアルキルを示す。〕[In the formula, X is a hydrogen atom, alkyl, or alcohol.
Xy, halogen, cyano, nitro, CF₃, NR⁸R⁹
(R⁸, R⁹Are the same or different and are hydrogen atom,
Indicates an acyl group. ), CONHR^Ten(R^TenIs hydrogen
Child, alkyl, and acyl. ), SO₂R ¹¹(R¹¹Is
Indicates a hydrogen atom or alkyl. ), Tetrazole; R¹
Is a hydrogen atom or alkyl; R², R³Are the same or
Differently, hydrogen atom, alkyl, or R²And R³Is
Bound to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom, or NCN; R^Four, R
^FiveAre the same or different and are hydrogen atom, alkyl, or
R^FourAnd R^FiveBound to each other by oxygen atom, sulfur atom, NC
N; R⁶Is alkyl having 2 or more carbon atoms, aryl, or ara
Rukiru; R⁷Represents a hydrogen atom or alkyl. ]

【００１２】なお、本発明の新規化合物であるジフェニ
ルスルホン化合物には、ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）の塩も包含される。ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）の好適な塩類は、薬理学的に許容され得るもので
あれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。The diphenyl sulfone compound which is the novel compound of the present invention also includes a salt of the diphenyl sulfone compound (I). Suitable salts of the diphenyl sulfone compound (I) are not particularly limited as long as they are pharmacologically acceptable, and examples thereof include salts with inorganic acids (hydrochloride,
Hydrobromide, phosphate, sulfate, etc.), salts with organic acids (acetate, succinate, maleate, fumarate,
Malate, tartrate) and the like.

【００１３】本明細書において、各基はそれぞれ次の通
りである。In the present specification, each group is as follows.

【００１４】「アルキル」としては、低級アルキルが好
ましく、炭素数１〜７（但し、Ｒ⁶で示されるアルキル
の場合は２以上）のアルキルが好ましい。直鎖型、分枝
型のいずれでもよく、具体的には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピルが例示される。また、低級アルキルは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。As the "alkyl", lower alkyl is preferable, and alkyl having 1 to 7 carbon atoms (provided that the alkyl represented by R ⁶ is 2 or more) is preferable. It may be linear or branched, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-.
Butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl and 1,2,2-trimethylpropyl are exemplified. Lower alkyl is hydroxyl group, amino, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine)
And the like.

【００１５】尚、Ｒ⁶ で示されるアルキルには、上記
「アルキル」に、さらにシクロアルキルが包含される。
シクロアルキルとしては、炭素数５〜１０のシクロアル
キルが好ましい。具体的には、シクロヘキシル、シクロ
ブチル等のモノシクロアルキルの他、ビシクロアルキ
ル、トリシクロアルキル、ポリシクロアルキル等が包含
される。ビシクロアルキルとしては、ノルボルニル、ピ
ナニル、ビシクロ [2,2,2]オクチル等、トリシクロアル
キル及びポリシクロアルキルとしては、アダマンチル等
が例示される。また、シクロアルキルは炭素数１〜７個
のアルキル等で置換されていてもよい。The alkyl represented by R ⁶ includes cycloalkyl in addition to the above “alkyl”.
As cycloalkyl, cycloalkyl having 5 to 10 carbon atoms is preferable. Specifically, in addition to monocycloalkyl such as cyclohexyl and cyclobutyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, polycycloalkyl and the like are included. Examples of bicycloalkyl include norbornyl, pinanyl, bicyclo [2,2,2] octyl and the like, and examples of tricycloalkyl and polycycloalkyl include adamantyl and the like. Cycloalkyl may be substituted with alkyl having 1 to 7 carbon atoms and the like.

【００１６】「アルコキシ」としては、低級アルコキシ
が好ましく、炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。直
鎖型、分枝型のいずれでもよく、具体的には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシが例示される。また、アルコキシは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。As the "alkoxy", lower alkoxy is preferable, and alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is preferable. It may be linear or branched, and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. Also, alkoxy is a hydroxyl group, amino, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
And the like.

【００１７】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。"Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

【００１８】「アシル」としては、低級アルカノイルが
好ましく、炭素数１〜４のアシルが好ましい。具体的に
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル等が挙げられる。さらに、芳香族アシルとして、
ベンゾイル、トルオイル、サリチロイル、シナモイル、
ナフトイル、フタロイル等が、複素環アシルとして、フ
ロイル等が挙げられる。As "acyl", lower alkanoyl is preferable, and acyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. Furthermore, as an aromatic acyl,
Benzoyl, toluoyl, salicyloyl, cinnamoyl,
Naphthoyl, phthaloyl and the like, and heterocyclic acyl includes furoyl and the like.

【００１９】「アリール」としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニリル、ナフチル、ペンタレニ
ル、アントリル、フェナントリル等が例示される。ま
た、アリールは、炭素数１〜７個のアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ等で置換されていてもよい。Examples of "aryl" include phenyl, tolyl, xylyl, biphenylyl, naphthyl, pentalenyl, anthryl, phenanthryl and the like. Further, the aryl may be substituted with alkyl having 1 to 7 carbons, halogen, nitro, cyano and the like.

【００２０】「アラルキル」としては、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチル等が例示される。ま
た、アラルキルは、上記「アリール」と同様なる置換基
で置換されていてもよい。Examples of "aralkyl" include benzyl, benzhydryl, trityl, phenethyl and the like. In addition, the aralkyl may be substituted with the same substituent as the above “aryl”.

【００２１】目的化合物であるジフェニルスルホン化合
物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、前記化２にお
いて、Ｘがアミノ基、ハロゲン、シアノ基である化合物
が挙げられる。Among the diphenyl sulfone compounds (I) which are the target compounds, preferred compounds include those in which X in the above chemical formula 2 is an amino group, a halogen or a cyano group.

【００２２】本発明のジフェニルスルホン化合物（Ｉ）
およびその塩の代表的な合成方法を以下に示す。 （１）合成法１Diphenyl sulfone compound (I) of the present invention
And a typical method for synthesizing the salt thereof is shown below. (1) Synthesis method 1

【００２３】[0023]

【化３】 [Chemical 3]

【００２４】〔式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記と同じ。〕[Wherein X, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R
⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same as above. ]

【００２５】一般式（II) の化合物と一般式（III)の化
合物を反応させる。反応は、通常、トリエチルアミンを
試薬として用い、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）等の溶媒中で室温下に行われる。上記反応により
得られた一般式（IV) の化合物を、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド等の溶液に、ｍ−ク
ロロ過安息香酸を氷冷下に攪拌しつつ加えて反応させる
ことによって、スルホン化合物とし、これと一般式（V)
の化合物を反応させる。反応は、通常、ヨウ化ナトリウ
ムを試薬として用い、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中において、室温下に、続いて加熱還流下に行う。The compound of general formula (II) is reacted with the compound of general formula (III). The reaction is usually carried out using triethylamine as a reagent and dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (D
It is carried out at room temperature in a solvent such as MF). The compound of the general formula (IV) obtained by the above reaction is converted to a sulfone compound by adding m-chloroperbenzoic acid to a solution of dichloromethane, chloroform, dimethylformamide or the like while stirring under ice cooling to react. , This and general formula (V)
React the compound of. The reaction is usually carried out using sodium iodide as a reagent in a solvent such as chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or the like at room temperature and then under heating under reflux.

【００２６】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
り合成される。The compound of the general formula (II) is synthesized by the following reaction.

【００２７】[0027]

【化４】 [Chemical 4]

【００２８】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシを、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示
す。〕 上記反応は、炭酸カリウム存在下、エタノールあるいは
ジメチルホルムアミド溶媒中、室温〜１４０℃で１〜１
５時間程度行う。ニトロ基からＮＨＲ¹ への変換は、パ
ラジウム炭素存在下、メタノールあるいは酢酸等の溶媒
中、水素雰囲気下、室温で１〜２４時間程度反応を行っ
てアミン化合物とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウ
ム存在下、メタノールあるいはエタノール溶媒中、相応
するアルデヒドと室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応
させることによって行う。[In the formula, X represents a hydrogen atom, halogen, amino or hydroxy, and R ¹ represents an alkyl having the same meaning as described above. The above reaction is carried out in the presence of potassium carbonate in an ethanol or dimethylformamide solvent at room temperature to 140 ° C. for 1 to 1
Do about 5 hours. Conversion from a nitro group to NHR ¹ is performed by reacting in the presence of palladium carbon in a solvent such as methanol or acetic acid in a hydrogen atmosphere at room temperature for about 1 to 24 hours to obtain an amine compound, and then sodium cyanoborohydride. It is carried out by reacting with a corresponding aldehyde in the presence of methanol or ethanol at room temperature to 50 ° C. for about 1 to 15 hours.

【００２９】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
ってもまた合成される。The compound of general formula (II) can also be synthesized by the following reaction.

【００３０】[0030]

【化５】 [Chemical 5]

【００３１】〔式中、Ｘはシアノ、ＣＦ₃ 、ＳＯ₂ Ｒ¹¹
（Ｒ¹¹は前記と同義）を、Ｒ¹ は前記と同義のアルキル
を示す。〕 上記反応は、炭酸カリウム存在下、エタノールあるいは
ジメチルホルムアミド溶媒中、室温〜１４０℃で１〜１
５時間程度行う。続いてアミノ基からＮＨＲ¹への変換
を、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在下、メタノール
あるいはエタノール溶媒中、相応するアルデヒドと室温
〜５０℃で１〜１５時間程度反応させることによって行
う。[Wherein, X is cyano, CF ₃ , SO ₂ R ¹¹
(R ¹¹ is as defined above) and R ¹ is alkyl as defined above. The above reaction is carried out in the presence of potassium carbonate in an ethanol or dimethylformamide solvent at room temperature to 140 ° C. for 1 to 1
Do about 5 hours. Subsequently, the conversion of the amino group into NHR ¹ is carried out by reacting with a corresponding aldehyde in the presence of sodium cyanoborohydride in a methanol or ethanol solvent at room temperature to 50 ° C. for about 1 to 15 hours.

【００３２】また、上記一般式（II) の化合物で、Ｘ＝
アルコキシ、テトラゾール、ＮＲ⁸Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は
前記と同義）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰＝Ｈの場合）の場
合、上記いずれかの反応で、Ｘ＝ヒドロキシ、アミノ、
シアノとした後、それぞれ以下の例示されるような手法
で目的とする基に変換する。例えば、ヒドロキシからメ
トキシとする場合は、テトラブチルアンモニウム硫酸水
素塩、水酸化ナトリウム水溶液、及び硫酸ジメチルある
いはヨウ化メチル存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温
で１〜１５時間程度、アミノからジメチルアミノとする
場合は、シアノ水素化ほう素ナトリウム、ホルムアルデ
ヒド存在下、メタノールあるいはテトラヒドロフラン混
合溶媒中、室温で１〜１５時間程度、シアノからテトラ
ゾールとする場合は、アジ化ナトリウム、塩化ピリジニ
ウム存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中で加熱還流下
１〜４８時間程度、シアノからカルバモイルとする場合
は、濃硫酸存在下、水溶媒中で加熱還流下１〜１５時間
程度それぞれ反応させる。Further, in the compound of the general formula (II), X =
In the case of alkoxy, tetrazole, NR ⁸ R ⁹ (R ⁸ and R ⁹ are as defined above) and CONHR ¹⁰ (when R ¹⁰ = H), X = hydroxy, amino,
After converting to cyano, each is converted into a target group by the following exemplified methods. For example, in the case of changing from hydroxy to methoxy, it is changed from amino to dimethylamino at room temperature for about 1 to 15 hours in a dichloromethane solvent in the presence of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, an aqueous solution of sodium hydroxide, and dimethyl sulfate or methyl iodide. In the case of sodium cyanoborohydride and formaldehyde, in a mixed solvent of methanol or tetrahydrofuran at room temperature for about 1 to 15 hours. When changing from cyano to tetrazole, in the presence of sodium azide and pyridinium chloride in a dimethylformamide solvent. When heated to reflux for about 1 to 48 hours, and when cyano is converted to carbamoyl, they are reacted in a water solvent in the presence of concentrated sulfuric acid under heating to reflux for about 1 to 15 hours.

【００３３】（２）合成法２ まず、一般式（VI) の化合物を、以下の反応により合成
する。(2) Synthesis Method 2 First, the compound of the general formula (VI) is synthesized by the following reaction.

【００３４】[0034]

【化６】 [Chemical 6]

【００３５】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃを、Ｒ¹
は前記と同義のアルキルを示す。〕 上記反応は、ジメチルスルホキシドあるいはジメチルホ
ルムアミド溶媒中、５０〜１５０℃で１〜２４時間程度
行う。ニトロ基からＮＨＲ¹ への変換は、前記合成法１
において示した手法と同様にして行う。[In the formula, X is alkyl, NHAc is R ¹
Represents an alkyl having the same meaning as above. The above reaction is carried out in a dimethylsulfoxide or dimethylformamide solvent at 50 to 150 ° C. for about 1 to 24 hours. Conversion from a nitro group to NHR ¹ is carried out by the above-mentioned synthetic method
It is performed in the same manner as the method shown in.

【００３６】また、一般式（VI) においてＸがニトロ基
の場合は、以下の反応により合成する。When X is a nitro group in the general formula (VI), it is synthesized by the following reaction.

【００３７】[0037]

【化７】 [Chemical 7]

【００３８】〔式中、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示
す。〕 上記反応は、ジメチルスルホキシドあるいはジメチルホ
ルムアミド溶媒中、５０〜１５０℃で１〜２４時間程度
行う。ＮＨＡｃからＮＨＲ¹ への変換は、塩酸−メタノ
ールの存在下、加熱還流１〜１５時間してアミン化合物
とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在下、メタ
ノールあるいはエタノール溶媒中、相応するアルデヒド
と室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応させることによ
って行う。[In the formula, R ¹ represents alkyl having the same meaning as described above. The above reaction is carried out in a dimethylsulfoxide or dimethylformamide solvent at 50 to 150 ° C. for about 1 to 24 hours. Conversion from NHAc to NHR ¹ is carried out by heating under reflux in the presence of hydrochloric acid-methanol for ¹ to 15 hours to give an amine compound, and then in the presence of sodium cyanoborohydride in a solvent of methanol or ethanol and at room temperature with the corresponding aldehyde and room temperature. It is carried out by reacting at -50 ° C for about 1 to 15 hours.

【００３９】上記で得た一般式（VI) で表される化合物
に、一般式（III)、一般式（V)の化合物を前記合成法１
と同様の手法にて反応させて合成を行う（下記反応
式）。Compounds represented by the general formula (III) and general formula (V) are added to the compounds represented by the general formula (VI) obtained above, and the synthesis method 1 is used.
Synthesis is performed by reacting in the same manner as in (Scheme below).

【００４０】[0040]

【化８】 [Chemical 8]

【００４１】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃ、ニトロ
を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は
前記と同義。〕[Wherein X is alkyl, NHAc, nitro
Indicates R¹, R², R³, R^Four, R ^Five, R⁶, R⁷Is
Synonymous with the above. ]

【００４２】本発明の新規ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）およびその塩を医薬品として用いる場合、薬理的
に許容されうる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤
等）等製薬上必要な成分を適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経
口的または非経口的に投与することができる。上記製剤
中には本発明の化合物（Ｉ）およびその塩はその有効量
が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重
あるいは年齢等によっても異なるが、例えば、成人患者
に経口投与する場合は、０．０５〜１００mg／日、特に
１〜３０mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望
ましい。また、静脈投与する場合は、０．０５〜５mg／
日、特に０．１〜２mg／日を１日１〜数回に分けて投与
するのが望ましい。When the novel diphenylsulfone compound (I) of the present invention and a salt thereof are used as a drug, pharmaceutically necessary components such as pharmacologically acceptable additives (eg carrier, excipient, diluent, etc.) are added. It can be orally or parenterally administered by appropriately mixing and preparing a pharmaceutical composition in the form of powder, granules, tablets, capsules, injections and the like. An effective amount of the compound (I) of the present invention and a salt thereof is incorporated in the above-mentioned preparation. Although the dose varies depending on the administration route, symptoms, body weight or age of the patient, for example, when orally administered to an adult patient, 0.05 to 100 mg / day, particularly 1 to 30 mg / day is administered once to several times a day. It is desirable to administer in divided doses. When administered intravenously, 0.05 to 5 mg /
It is desirable to administer daily, particularly 0.1 to 2 mg / day, divided into 1 to several times a day.

【００４３】本発明の新規ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）およびその塩は、毒性が極めて低く、安全性の極
めて高いものである点においても大きな特徴を有する。The novel diphenylsulfone compound (I) and salts thereof of the present invention have great features in that they have extremely low toxicity and extremely high safety.

【００４４】[0044]

【発明の作用・効果】本発明の新規ジフェニルスルホン
化合物（Ｉ）およびその塩は、例えばマウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等の哺乳動物において、好酸
球増多抑制作用を有することから、好酸球蓄積や活性化
の処置、炎症性気道疾患の処置、好酸球増多症または好
酸球関連疾患の処置、具体的には、抗炎症剤、抗アレル
ギー剤、喘息予防治療剤として有用である。また、本化
合物の有するＰＣＡ反応（受動皮膚アナフィラキシー反
応）抑制作用は、上記の用途に対し、更に好ましい結果
を与える。The novel diphenyl sulfone compound (I) and salts thereof of the present invention can be used, for example, in mice, rats,
In mammals such as rabbits, dogs, cats, and humans, since it has an eosinophilia inhibitory action, treatment of eosinophil accumulation and activation, treatment of inflammatory airway disease, eosinophilia or eosinophilia It is useful as a treatment for eosinophil-related diseases, specifically, as an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, and a prophylactic / therapeutic agent for asthma. Further, the PCA reaction (passive skin anaphylaxis reaction) inhibitory effect of this compound gives more preferable results for the above-mentioned applications.

【００４５】[0045]

【実施例・実験例】以下に実施例、実験例を挙げて本発
明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。EXAMPLES AND EXPERIMENTAL EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.

【００４６】実施例１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−クロロ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−クロロベンゼンチオール（１０．００ｇ）、４−ク
ロロニトロベンゼン（１０．８９ｇ）、炭酸カリウム
（９．５５ｇ）のエタノール懸濁液を室温で１時間、加
熱還流下で１時間攪拌した。反応後、炭酸カリウムを濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。乾燥後、濾液を濃縮し、酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、目的化合物を得た（収量 : 13.
34ｇ，収率：73% ）。Example 1 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of chlorodiphenyl sulfone hydrochloride (1) 4-chloro-4'-nitrodiphenyl sulfide 4-chlorobenzenethiol (10.00 g), 4-chloronitrobenzene (10.89 g), potassium carbonate (9.55 g) in ethanol The suspension was stirred at room temperature for 1 hour and heated under reflux for 1 hour. After the reaction, potassium carbonate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated and ethyl acetate-
Recrystallization from hexane gave the target compound (yield: 13.
34 g, yield: 73%).

【００４７】融点 : 70-76℃ IR （KBr) cm ^-1 : 1590, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.33 (2H, d, J=8.9Hz), 7.60
(4H, s), 8.15 (2H,d, J=8.9Hz)Melting point: 70-76 ° C. IR (KBr) cm ^-1 : 1590, 1570, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 7.33 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.60
(4H, s), 8.15 (2H, d, J = 8.9Hz)

【００４８】(2) ４−アミノ−４’−クロロジフェニ
ルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（９．７２ｇ）をエタノール
（１１０ｍｌ）と塩酸（３７ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、
滴下ロートで塩化第一スズ・二水和物（２８．０５ｇ）
のエタノール（７０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１８
時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、水層を炭酸水
素ナトリウムで中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で十分洗浄し、飽和食塩
水で洗って無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮
し、白色固体を得た。これをヘキサンより再結晶し白色
針状結晶を得た（収量 : 4.32 ｇ，収率：50% ）。(2) 4-Amino-4'-chlorodiphenyl sulfide The compound (9.72 g) obtained in (1) above was suspended in ethanol (110 ml) and hydrochloric acid (37 ml), and cooled under ice-cooling.
Stannous chloride dihydrate (28.05 g) with a dropping funnel
Of ethanol (70 ml) was added dropwise. 18 at room temperature
After stirring for an hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the aqueous layer was neutralized with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was thoroughly washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a white solid. This was recrystallized from hexane to obtain white needle crystals (yield: 4.32 g, yield: 50%).

【００４９】融点 : 59-60℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400-3100, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.58 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5H
z), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz)Melting point: 59-60 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3400-3100, 1625, 1590 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.58 (2H, s), 6.64 (2H, d, J =
8.5Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.30 (2H, d, J = 8.6Hz)

【００５０】(3) ４−クロロ−４’−（２−クロロア
セトアミド）ジフェニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（１３．６４ｇ）、トリエチ
ルアミン（８．９ｍｌ）のクロロホルム溶液（１２０ｍ
ｌ）を氷冷した。氷冷後、塩化クロロアセチル（５．１
ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応
終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、析出した固体を濾取し、これを水、ヘキサンで洗浄
し、乾燥させて目的物を得た（収量 : 12.06ｇ，収率：
67% ）。(3) 4-Chloro-4 '-(2-chloroacetamido) diphenyl sulfide The compound (13.64 g) obtained in (2) above and triethylamine (8.9 ml) in chloroform (120 m)
l) was ice-cooled. After cooling with ice, chloroacetyl chloride (5.1
(ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried to obtain the desired product (yield: 12.06 g, yield:
67%).

【００５１】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 1
675, 1608, 1590, 1535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7H
z), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 10.50 (1H, s)IR (KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 1
675, 1608, 1590, 1535 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J =
8.6Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7H
z), 7.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 10.50 (1H, s)

【００５２】(4) ４−クロロ−４’−（２−クロロア
セトアミド）ジフェニルスルホン 上記 (3)で得られた化合物（４．８０ｇ）のクロロホル
ム（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらｍ−クロ
ロ過安息香酸（８０％含有）（７．２９ｇ）を少しずつ
加え、１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でよく洗った後に、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を
定量的に得た（収量 : 5.45ｇ）。(4) 4-Chloro-4 ′-(2-chloroacetamido) diphenylsulfone A solution of the compound (4.80 g) obtained in (3) above in chloroform (200 ml) was stirred under ice-cooling while stirring. -Chloroperbenzoic acid (containing 80%) (7.29 g) was added little by little and stirred for 1 hour. The reaction mixture was washed well with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a white solid quantitatively (yield: 5.45 g).

【００５３】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 1678, 1590, 1
535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.33 (2H, s), 7.70 (2H, d, J
=8.7Hz), 7.84 (2H,d, J=8.9Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7H
z), 7.97 (2H, d, J=8.9Hz), 10.80 (1H, s)IR (KBr) cm ^-1 : 3250, 1678, 1590, 1
535 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.33 (2H, s), 7.70 (2H, d, J
= 8.7Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7H
z), 7.97 (2H, d, J = 8.9Hz), 10.80 (1H, s)

【００５４】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (4)で得られた化合物（５．４５ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．８ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３ｇ）
のクロロホルム（２００ｍｌ）懸濁液を室温で５時間、
加熱還流下９０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶
を得た。これをクロロホルムに溶かし、氷冷下で１等量
の塩酸−メタノールを加え、析出した白色の固体を濾取
し、メタノールより再結晶し、塩酸塩を得た（収量 :
1.90 ｇ，収率：30% ）。(5) 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4'-chlorodiphenylsulfone hydrochloride The compound (5.45 g) obtained in the above (4) and n-butylamine (3.8 ml). ), Sodium iodide (2.3 g)
Chloroform suspension (200 ml) at room temperature for 5 hours,
The mixture was stirred under heating under reflux for 90 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (chloroform) of the residue
And purified by recrystallization from ethyl acetate-hexane to give white crystals. This was dissolved in chloroform, 1 equivalent of hydrochloric acid-methanol was added under ice cooling, the precipitated white solid was collected by filtration, and recrystallized from methanol to obtain a hydrochloride (yield:
1.90 g, yield: 30%).

【００５５】融点 : 244-248℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2780, 1710, 1595, 1538¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz),1.56-1.72 (2H, m), 2.92-3.00
(2H, m), 4.04 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88
-8.61 (6H, m), 9.31 (2H, brs), 11.64 (1H, s)Melting point: 244-248 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 2960, 2780, 1710, 1595, 1538 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.56-1.72 (2H, m), 2.92-3.00
(2H, m), 4.04 (2H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.88
-8.61 (6H, m), 9.31 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００５６】実施例２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフェニルスルフ
ィド ４−ヒドロキシチオフェノール（８．００ｇ）の、エタ
ノール懸濁液中に、４−クロロニトロベンゼン（９．９
９ｇ）、炭酸カリウム（８．７６ｇ）、トリブチルホス
フィン（７．９ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液
を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム) で精製し、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶し、目的の化合物を得た（収量 : 6.33
ｇ，収率：40% ）。Example 2 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of methoxydiphenyl sulfone hydrochloride (1) 4-Hydroxy-4'-nitrodiphenyl sulfide 4-hydroxythiophenol (8.00 g) in an ethanol suspension was treated with 4-chloronitrobenzene (9.9 g).
9 g), potassium carbonate (8.76 g) and tributylphosphine (7.9 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour.
Stir for 8 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble materials, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the target compound (yield: 6.33
g, yield: 40%).

【００５７】融点 : 156-157℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1595, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.51 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=
8.7Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7H
z), 8.05 (2H, d, J=9.0Hz)Melting point: 156-157 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 1595, 1570, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.51 (1H, s), 6.94 (2H, d, J =
8.7Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7H
z), 8.05 (2H, d, J = 9.0Hz)

【００５８】(2) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフ
ェニルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（４．００ｇ）に、酢酸（５
０ｍｌ）、３０％ H ₂O ₂ （２０ｍｌ）を加え、９０−
１００℃で加熱しながら２時間攪拌した。反応液を放冷
し、冷水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。これを酢酸
エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、溶媒
を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶し、目的化合物を得た（収量 : 4.21 ｇ，収率：93
% ）。(2) 4-Hydroxy-4'-nitrodiphenylsulfone To the compound (4.00 g) obtained in the above (1), acetic acid (5
0 ml), 30% H ₂ O ₂ (20 ml) was added, and 90-
It stirred for 2 hours, heating at 100 degreeC. The reaction solution was allowed to cool, poured into cold water, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was dissolved in ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the target compound (yield: 4.21 g, yield: 93
%).

【００５９】融点 : 148-149℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3360, 1600, 1585, 1530¹ H-NMR (CDCl₃ ）: 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.
9Hz), 7.85 (2H, d,J=8.9Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9Hz),
8.33 (2H, d, J=8.9Hz)Melting point: 148-149 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3360, 1600, 1585, 1530 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.
9Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.9Hz),
8.33 (2H, d, J = 8.9Hz)

【００６０】 (3) ４−メトキシ−４’−ニトロジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（１．００ｇ）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸
水素塩（１１９ｍｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）、硫
酸ジメチル（０．３６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物を得た（収量
: 1.06ｇ，収率：100%）。(3) 4-Methoxy-4′-nitrodiphenylsulfone Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (119 mg), 1N NaOH was added to a solution of the compound (1.00 g) obtained in (2) above in dichloromethane (5 ml). (4 ml) and dimethyl sulfate (0.36 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with dichloromethane, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (yield
: 1.06 g, yield: 100%).

【００６１】IR （KBr) cm ^-1 : 3090, 1590, 1535, 1
500¹ H-NMR (CDCl₃ ） : 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=
9.0Hz), 7.90 (2H, d,J=9.0Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.32 (2H, d, J=8.9Hz)IR (KBr) cm ^-1 : 3090, 1590, 1535, 1
500 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, d, J =
9.0Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.9H
z), 8.32 (2H, d, J = 8.9Hz)

【００６２】 (4) ４−アミノ−４’−メトキシジフェニルスルホン 上記 (3)で得られた化合物（１．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（１００ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）
懸濁液を水素雰囲気下、室温で18時間激しく攪拌した。
反応後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール）で精製し、メタノール
より再結晶し、目的の化合物を得た（収量 : 625ｍｇ，
収率：69% ）。(4) 4-Amino-4′-methoxydiphenylsulfone Compound (1.00 g) obtained in the above (3), 10% palladium carbon (100 mg) in methanol (100 ml)
The suspension was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 18 hours.
After the reaction, palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and recrystallized from methanol to obtain the target compound (yield: 625 mg,
Yield: 69%).

【００６３】融点 : 152-154℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3330, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.80 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52
(2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz)Melting point: 152-154 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3450, 3330, 1625, 1590 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.80 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.52
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9Hz)

【００６４】(5) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−メトキシジフェニルスルホン 上記 (4)で得られた化合物（９．３２ｇ）、トリエチル
アミン（５．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）とクロロホルム（２００ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法で合成した（収量 : 9.70 ｇ，収率：8
1% ）。(5) 4- (2-chloroacetamide)-
4'-Methoxydiphenylsulfone The compound (9.32 g) obtained in (4) above, triethylamine (5.9 ml), chloroacetyl chloride (4.6 m).
Example 1-from 1) and chloroform (200 ml)
Synthesized by the same method as (3) (yield: 9.70 g, yield: 8
1%).

【００６５】IR （KBr) cm ^-1 : 1713, 1690, 1590, 1
528, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84
-7.89 (4H, m), 10.74 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 1713, 1690, 1590, 1
528, 1493 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.13 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.84
-7.89 (4H, m), 10.74 (1H, s)

【００６６】(6) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (5)で得られた化合物（９．６０ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（７．０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．２４
ｇ）、クロロホルム（５００ｍｌ）およびジオキサン
（１００ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法で合
成した（収量 : 3.45 ｇ，収率：30% ）。(6) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4'-methoxydiphenylsulfone hydrochloride The compound (9.60 g) obtained in the above (5), n-butylamine (7.0 ml). ), Sodium iodide (4.24)
g), chloroform (500 ml) and dioxane (100 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (5) (yield: 3.45 g, yield: 30%).

【００６７】融点 : 245-249℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1690, 1590, 1540, 1495¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.57-1.76 (2H, m), 2.90-2.99
(2H, m), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.13(2H, d, J
=8.9Hz), 7.82-7.95 (6H, m), 9.27 (2H, brs), 11.51
(1H, s)Melting point: 245-249 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 2950, 1690, 1590, 1540, 1495 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 2.90-2.99
(2H, m), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.13 (2H, d, J
= 8.9Hz), 7.82-7.95 (6H, m), 9.27 (2H, brs), 11.51
(1H, s)

【００６８】実施例３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−ニトロジフェニルスル
ホン ｐ−アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩
（１０．００ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）
溶液中に、４−クロロニトロベンゼン（７．１２ｇ）を
加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷した
後、水に注ぎ、しばらく攪拌した後に析出した結晶を濾
取した。これを水、メタノールで洗い、目的の化合物を
定量的に得た（収量 : 14.68ｇ) 。Example 3 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of nitrodiphenyl sulfone hydrochloride (1) 4-acetamido-4'-nitrodiphenyl sulfone p-acetamidobenzenesulfinic acid sodium salt (10.00 g) in dimethyl sulfoxide (60 ml)
4-Chloronitrobenzene (7.12 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at 90 ° C for 16 hours. The reaction solution was allowed to cool, poured into water, stirred for a while, and then the precipitated crystals were collected by filtration. This was washed with water and methanol to quantitatively obtain the target compound (yield: 14.68 g).

【００６９】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3390, 3105, 1
630, 1595, 1525, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.09 (3H, s), 7.83 (2H, d, J
=8.9Hz), 7.96 (2H,d, J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.9H
z), 8.40 (2H, d, J=8.9Hz), 10.48 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3460, 3390, 3105, 1
630, 1595, 1525, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.09 (3H, s), 7.83 (2H, d, J
= 8.9Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.9H
z), 8.40 (2H, d, J = 8.9Hz), 10.48 (1H, s)

【００７０】(2) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（１０．２１ｇ）を、メタノ
ール（１００ｍｌ）に懸濁し、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
ｌ）を加え、３時間加熱還流した。メタノールを減圧下
留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的の化合物を定
量的に得た（収量 : 8.87 ｇ)(2) 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfone The compound (10.21 g) obtained in the above (1) was suspended in methanol (100 ml) and 3N HCl (50 m) was added.
1) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Methanol was evaporated under reduced pressure, the residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to quantitatively obtain the desired compound (yield: 8.87 g).

【００７１】融点 : 172-173℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3380, 3100, 1705, 1685, 1588, 1
525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.34 (2H, s), 6.67 (2H, d, J
=8.8Hz), 7.61 (2H,d, J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.36 (2H, d, J=8.9Hz)Melting point: 172-173 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3380, 3100, 1705, 1685, 1588, 1
525 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 6.34 (2H, s), 6.67 (2H, d, J
= 8.8Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.9H
z), 8.36 (2H, d, J = 8.9Hz)

【００７２】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（７．８ｇ）のクロロホルム
（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらトリエチル
アミン（４．７ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．７ｍ
ｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ｎ−ブチルア
ミン（６．９ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．０４ｇ）
を加え、室温で１８時間攪拌し、その後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で
精製した。これをクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、
黄色針状結晶を得た（収量 : 2.09 ｇ，収率：19% ）。
このうち、５００ｍｇをクロロホルムに溶かし、氷冷下
で１等量の塩酸−メタノールを加え、析出した白色の固
体を濾取し、塩酸塩結晶を得た（収量 : 510 mｇ，収
率：93% ）。(3) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4'-nitrodiphenylsulfone hydrochloride To a solution of the compound (7.8 g) obtained in (2) above in chloroform (200 ml), While stirring under ice cooling, triethylamine (4.7 ml) and chloroacetyl chloride (3.7 m) were added.
l) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, n-butylamine (6.9 ml) and sodium iodide (5.04 g)
Was added, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, and then purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol). This was recrystallized from chloroform-hexane,
Yellow needle crystals were obtained (yield: 2.09 g, yield: 19%).
Of this, 500 mg was dissolved in chloroform, 1 equivalent of hydrochloric acid-methanol was added under ice cooling, and the precipitated white solid was collected by filtration to obtain a hydrochloride crystal (yield: 510 mg, yield: 93%). ).

【００７３】融点 : 258-262℃（分解） IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2850, 2780, 1713, 1595, 1
533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.91-3.00
(2H, m), 4.03 (2H, s), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 8.41 (2
H, d, J=8.8Hz), 9.28 (2H, brs), 11.64 (1H, s)Melting point: 258-262 ° C (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 : 2960, 2850, 2780, 1713, 1595, 1
533 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.91-3.00
(2H, m), 4.03 (2H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.03
(2H, d, J = 8.9Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.41 (2
H, d, J = 8.8Hz), 9.28 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００７４】実施例４４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセト
アミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 (1) ４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 実施例３− (3)で得た黄色針状結晶（２．７１ｇ）、１
０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）及びメタノール（３
００ｍｌ）から、実施例２− (4)と同様の方法により合
成した。反応終了後、溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール）で精製、これをクロロホルム
と少量のメタノールに溶かし、氷冷下で１等量の塩酸−
メタノールを加え、析出した白色の固体を濾取し、目的
の化合物を得た（収量 : 2.29 ｇ，収率：83% ）。Example 4 4-Amino-4 '-[2- (n-butylamino) aceto
Amido] diphenylsulfone hydrochloride (1) 4-amino-4 ′-[2- (n-butylamino)
Acetamide] diphenylsulfone hydrochloride Yellow needle crystals (2.71 g) obtained in Example 3- (3), 1
0% palladium on carbon (500 mg) and methanol (3
(00 ml) was synthesized in the same manner as in Example 2- (4). After completion of the reaction, the solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), which was dissolved in chloroform and a small amount of methanol, and 1 equivalent of hydrochloric acid was added under ice cooling.
Methanol was added, and the precipitated white solid was collected by filtration to obtain the target compound (yield: 2.29 g, yield: 83%).

【００７５】IR （KBr) cm ^-1 : 3330, 3180, 2950, 1
700, 1635, 1595, 1543, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.84-3.07
(2H, m), 4.01 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 6.67 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.83 (4H, s),
9.28 (2H, brs), 11.44 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3330, 3180, 2950, 1
700, 1635, 1595, 1543, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.84-3.07
(2H, m), 4.01 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 6.67 (2H,
d, J = 8.7Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.83 (4H, s),
9.28 (2H, brs), 11.44 (1H, s)

【００７６】実施例５４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メチルジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−メチル−４’−ニトロジフェニルスルホン ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（１０．００
ｇ）と４−クロロニトロベンゼン（６．３０ｇ）から、
実施例３− (1)と同様の方法により合成した（収量 :
9.79 ｇ，収率：88% ）。Example 5 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of methyldiphenylsulfone hydrochloride (1) 4-methyl-4'-nitrodiphenylsulfone p-toluenesulfinic acid sodium salt (10.00
g) and 4-chloronitrobenzene (6.30 g),
Synthesis was carried out in the same manner as in Example 3- (1) (yield:
9.79 g, yield: 88%).

【００７７】IR （KBr) cm ^-1 : 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.39 (3H, s), 7.47 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.91 (2H,d, J=8.3Hz), 8.20 (2H, d, J=8.8H
z), 8.39 (2H, d, J=8.8Hz)IR (KBr) cm ⁻¹ : 1520 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.39 (3H, s), 7.47 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8H
z), 8.39 (2H, d, J = 8.8Hz)

【００７８】(2) ４−アミノ−４’−メチルジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５００ｍｇ）とメタノール（５００ｍｌ）
および酢酸（１００ｍｌ）から実施例２− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 1.77 ｇ，収率：40% ）。(2) 4-Amino-4'-methyldiphenylsulfone The compound (5.00 g) obtained in (1) above, 10% palladium carbon (500 mg) and methanol (500 ml)
And acetic acid (100 ml) in the same manner as in Example 2- (4) (yield: 1.77 g, yield: 40%).

【００７９】融点 : 183-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3350, 1630, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.34 (3H, s), 6.14 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53
(2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.2Hz)Melting point: 183-185 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3450, 3350, 1630, 1590 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.34 (3H, s), 6.14 (2H, s),
6.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2Hz)

【００８０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−メチルジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（２．３１ｇ）、トリエチル
アミン（１．６ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．９ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．６８ｇ）およびクロロホルム（１００ｍｌ）
より、実施例３− (3)と同様の方法により合成した（収
量 : 1.07 ｇ，収率：29% ）。(3) 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4'-methyldiphenylsulfone hydrochloride The compound (2.31 g) obtained in (2) above, triethylamine (1.6 ml), Chloroacetyl chloride (0.9m
1), n-butylamine (2.3 ml), sodium iodide (1.68 g) and chloroform (100 ml).
Then, it was synthesized by the same method as in Example 3- (3) (yield: 1.07 g, yield: 29%).

【００８１】融点 : 238-242℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3170, 2950, 1708, 1595, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 2.36 (3H,
s), 2.91-3.00 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.42(2H, d, J
=8.3Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=9.1
Hz), 7.93 (2H, d, J=9.1Hz), 9.28 (2H, s), 11.54 (1
H, s)Melting point: 238-242 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3170, 2950, 1708, 1595, 1545 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 2.36 (3H,
s), 2.91-3.00 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.42 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.1
Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.1Hz), 9.28 (2H, s), 11.54 (1
H, s)

【００８２】実施例６４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−シアノジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２０．０ｇ）、４−クロロ
ベンゾニトリル（２０．０ｇ）、炭酸カリウム（２２．
０ｇ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に懸濁
し、窒素雰囲気下１４０℃で２時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ、析出した固体を濾取し、淡黄色固体を定量
的に得た（収量 : 33.0 ｇ) 。Example 6 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of cyanodiphenyl sulfone hydrochloride (1) 4-amino-4'-cyanodiphenyl sulfide 4-aminothiophenol (20.0 g), 4-chlorobenzonitrile (20.0 g), potassium carbonate (22.
0 g) was suspended in dimethylformamide (300 ml) and stirred at 140 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into ice water and the precipitated solid was collected by filtration to give a pale yellow solid quantitatively (yield: 33.0 g).

【００８３】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 2200, 1640, 1
590, 1490, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.70 (2H, brs), 6.67 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5Hz)IR (KBr) cm ^-1 : 3300, 2200, 1640, 1
590, 1490, 1480 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.70 (2H, brs), 6.67 (2H, d,
J = 8.5Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.21 (2H, d, J =
8.5Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5Hz)

【００８４】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−シアノジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、トリエチル
アミン（８．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）より実施例１− (3)
と同様の方法により合成した（収量 : 12.0 ｇ，収率：
90% ）。(2) 4- (2-chloroacetamide)-
4′-cyanodiphenyl sulfide Compound (10.0 g) obtained in (1) above, triethylamine (8.1 ml), chloroacetyl chloride (4.6 m)
Example 1- (3) from 1) and chloroform (100 ml)
Was synthesized by the same method as described above (yield: 12.0 g, yield:
90%).

【００８５】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 2
200, 1680, 1610, 1590, 1535, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.18 (2H, d, J
=8.6Hz), 7.56 (2H,d, J=8.7Hz), 7.7-7.8 (4H, m), 1
0.59 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3250, 3180, 3100, 2
200, 1680, 1610, 1590, 1535, 1480 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.30 (2H, s), 7.18 (2H, d, J
= 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.7-7.8 (4H, m), 1
0.59 (1H, s)

【００８６】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−シアノジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（３．０ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（４．３ｇ）とクロロホルム
（１００ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の方法によ
り合成した。反応液を一晩攪拌した後、析出していた白
色の固体を濾取し、スルホン体〔ｍ−クロロ過安息香酸
を含む、スルホン体：ｍ−クロロ安息香酸＝２：１（Ｎ
ＭＲより）〕を得た（収量 : 2.67 ｇ，収率：80% ）。
得られた化合物は、そのまま次の反応に用いた。(3) 4- (2-chloroacetamide)-
4′-Cyanodiphenylsulfone From the compound (3.0 g) obtained in (2) above, m-chloroperbenzoic acid (80% content) (4.3 g) and chloroform (100 ml), Example 1- (4) ) Was synthesized by the same method. After stirring the reaction solution overnight, the precipitated white solid was collected by filtration, and the sulfone compound [including m-chloroperbenzoic acid, sulfone compound: m-chlorobenzoic acid = 2: 1 (N
(From MR)] was obtained (yield: 2.67 g, yield: 80%).
The obtained compound was directly used in the next reaction.

【００８７】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 得られたスルホン体（２．６７ｇ）、ｎ−ブチルアミン
（３．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）とクロ
ロホルム（３０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法により塩酸
塩を得た（収量: 2.3ｇ，収率：56% ）。(4) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4'-cyanodiphenylsulfone hydrochloride The obtained sulfone compound (2.67 g), n-butylamine (3.2 ml), iodinated Sodium (3.0 g) and chloroform (30 ml) and dimethylformamide (1
From 0 ml), a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1- (5) (yield: 2.3 g, yield: 56%).

【００８８】融点 : 253-255℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3200, 2800, 2220, 1710, 1
595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-
1.4 (2H, m), 1.5-1.7(2H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3H
z), 4.03 (2H, s), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02 (2H,
d, J=8.9Hz), 8.12 (4H, s), 9.28 (2H, s), 11.62 (1
H, s)Melting point: 253-255 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 3200, 2800, 2220, 1710, 1
595, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.2-
1.4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.3H
z), 4.03 (2H, s), 7.91 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.02 (2H,
d, J = 8.9Hz), 8.12 (4H, s), 9.28 (2H, s), 11.62 (1
H, s)

【００８９】実施例７４−アセトアミド−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−アミノジフェニルスル
ホン 実施例３− (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、メタ
ノール（８００ｍｌ）、酢酸（２００ｍｌ）、及び１０
％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を用い、実施例２−
(4)と同様の方法で合成した（収量 : 1.32 ｇ，収率：2
9% ）。Example 7 4-acetamido-4 '-[2- (n-butylamino)
Acetamido] diphenylsulfone hydrochloride synthesis (1) 4-acetamido-4'-aminodiphenylsulfone The compound (5.00 g) obtained in Example 3- (1), methanol (800 ml), acetic acid (200 ml), and 10
% Palladium on carbon (500 mg), Example 2-
Synthesized by the same method as (4) (yield: 1.32 g, yield: 2
9%).

【００９０】融点 : 244-246℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 1700, 1620, 1590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.07 (3H, s), 6.14 (2H, d, J
=8.8Hz), 6.62 (2H,d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8H
z), 7.7-7.9 (4H, m), 10.35 (1H, s)Melting point: 244-246 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3350, 1700, 1620, 1590, 1520 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.07 (3H, s), 6.14 (2H, d, J
= 8.8Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8H
z), 7.7-7.9 (4H, m), 10.35 (1H, s)

【００９１】(2) ４−アセトアミド−４’−〔２−
（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (1)で得られた化合物（３．１２ｇ）、トリエチル
アミン（１．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（２．１ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．９３ｇ）、クロロホルム（１００ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）より、実施例３− (3)と同様の方法
で合成した（収量 : 240ｍｇ，収率：5%）。(2) 4-acetamido-4 '-[2-
(N-Butylamino) acetamido] diphenylsulfone hydrochloride Compound (3.12 g) obtained in (1) above, triethylamine (1.8 ml), chloroacetyl chloride (2.1 m)
1), n-butylamine (2.6 ml), sodium iodide (1.93 g), chloroform (100 ml), tetrahydrofuran (100 ml) and dimethylformamide (20 ml) in the same manner as in Example 3- (3). It was synthesized (yield: 240 mg, yield: 5%).

【００９２】融点 : 268-270℃ (分解) IR （KBr) cm ^-1 : 3100, 3030, 1705, 1598, 1533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.52-1.71 (2H, m), 2.08 (3H,
s), 2.84-3.07 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.77-7.86 (6
H, m), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz), 9.16 (2H, brs), 10.5
5 (1H, s), 11.35 (1H, s)Melting point: 268-270 ° C. (decomposition) IR (KBr) cm ⁻¹ : 3100, 3030, 1705, 1598, 1533 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz) ), 1.32
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.08 (3H,
s), 2.84-3.07 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.77-7.86 (6
H, m), 7.92 (2H, d, J = 9.0Hz), 9.16 (2H, brs), 10.5
5 (1H, s), 11.35 (1H, s)

【００９３】実施例８４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ジメチルアミノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（７．００ｇ）、４−クロロ
ニトロベンゼン（８．８１ｇ）、炭酸カリウム（９．５
５ｇ）、エタノール（８０ｍｌ）から、実施例１− (1)
と同様の方法で合成した（収量 : 8.99 ｇ，収率：71%
）。Example 8 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Synthesis of dimethylaminodiphenyl sulfone hydrochloride (1) 4-amino-4'-nitrodiphenyl sulfide 4-aminothiophenol (7.00 g), 4-chloronitrobenzene (8.81 g), potassium carbonate (9.5
5 g) and ethanol (80 ml) to give Example 1- (1)
Synthesized by the same method as above (Yield: 8.99 g, Yield: 71%
).

【００９４】融点 : 142.5-144℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3600-3200, 1620, 1570¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.72 (2H, s), 6.70 (2H, d, J
=8.5Hz), 7.15 (2H,d, J=9.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5H
z), 8.09 (2H, d, J=9.0Hz)Melting point: 142.5-144 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3600-3200, 1620, 1570 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.72 (2H, s), 6.70 (2H, d, J
= 8.5Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5H)
z), 8.09 (2H, d, J = 9.0Hz)

【００９５】(2) ４−ジメチルアミノ−４’−ニトロ
ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１１．００ｇ）をメタノー
ル（３５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド（１６．７ｍ
ｌ）を加え、５分間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナ
トリウム（９５％含有）（８．８７ｇ）を少しずつ加え
た。少量の酢酸で反応液のｐＨを中性に調整した。室温
で３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、目的の化合物を得た（収量 : 2.48 ｇ，
収率：20% ）。(2) 4-Dimethylamino-4'-nitrodiphenyl sulfide The compound (11.00 g) obtained in the above (1) was added to methanol (350 ml) and tetrahydrofuran (50 m).
l) dissolved in 37% formaldehyde (16.7m
1) was added, the mixture was stirred for 5 minutes, and sodium cyanoborohydride (containing 95%) (8.87 g) was added little by little. The pH of the reaction solution was adjusted to neutral with a small amount of acetic acid. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the target compound (yield: 2.48 g,
Yield: 20%).

【００９６】IR （KBr) cm ^-1 : 1593, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.99 (6H, s), 6.83 (2H, d, J
=9.0Hz), 7.15 (2H,d, J=9.0Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0H
z), 8.10 (2H, d, J=9.0Hz)IR (KBr) cm ⁻¹ : 1593, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.99 (6H, s), 6.83 (2H, d, J
= 9.0Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0H
z), 8.10 (2H, d, J = 9.0Hz)

【００９７】(3) ４−アミノ−４’−ジメチルアミノ
ジフェニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（７．９２ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（４．０ｇ）とメタノール（３００ｍｌ）よ
り、実施例２− (4)と同様の方法により合成した（収量
: 4.96 ｇ，収率：70% ）。(3) 4-Amino-4′-dimethylaminodiphenyl sulfide From the compound (7.92 g) obtained in the above (2), 10% palladium carbon (4.0 g) and methanol (300 ml) were used to give an example. 2-Synthetic method similar to (4) (yield
: 4.96 g, yield: 70%).

【００９８】IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3340, 1590, 1
493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.86 (6H, s), 5.27 (2H, s),
6.51 (2H, d, J=8.5Hz), 6.65 (2H, d, J=9.0Hz), 7.02
(2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3450, 3340, 1590, 1
493 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.86 (6H, s), 5.27 (2H, s),
6.51 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.02
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0Hz)

【００９９】(4) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−ジメチルアミノジフェニルスルフィド 上記 (3)で得られた化合物（４．９４ｇ）、トリエチル
アミン（３．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１．８ｍ
ｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法により合成した（収量 : 5.27 ｇ，収
率：81% ）。(4) 4- (2-chloroacetamide)-
4′-Dimethylaminodiphenyl sulfide Compound (4.94 g) obtained in (3) above, triethylamine (3.1 ml), chloroacetyl chloride (1.8 m)
Example 1-from 1) and dichloromethane (150 ml)
It was synthesized by the same method as in (3) (yield: 5.27 g, yield: 81%).

【０１００】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1680, 1593, 1
523, 1503¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, s),
6.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29
(2H, d, J=8.9Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz),10.32 (1
H, s)IR (KBr) cm ^-1 : 3270, 1680, 1593, 1
523, 1503 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, s),
6.74 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.29
(2H, d, J = 8.9Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7Hz), 10.32 (1
H, s)

【０１０１】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ジメチルアミノジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (4)で得られた化合物（３．２３ｇ）、ジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下攪拌しながらｍ−
クロロ過安息香酸（８０％含有）（４．７８ｇ）を加え
た。反応液を３０分間攪拌した後、析出してきた白色の
固体を濾取した。この固体をテトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）およびジ
メチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチ
ルアミン（４．０ｍｌ）を加え、室温で１６時間、還流
４０時間した。反応液をクロロホルムで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。精製し
た化合物をクロロホルムに溶かし、氷冷下で１等量の塩
酸−メタノールを加え、しばらく攪拌した後、ヘキサン
を加えて析出させた固体を濾取した（収量 : 257ｍｇ，
収率：6%）。(5) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4'-dimethylaminodiphenylsulfone hydrochloride The compound (3.23 g) obtained in (4) above was dissolved in dichloromethane (150 ml). , While stirring under ice cooling m-
Chloroperbenzoic acid (80% content) (4.78 g) was added. After stirring the reaction solution for 30 minutes, the white solid that had precipitated was collected by filtration. This solid was added to tetrahydrofuran (20
0 ml), dimethylformamide (50 ml) and dimethylsulfoxide (100 ml), n-butylamine (4.0 ml) was added, and the mixture was refluxed at room temperature for 16 hours and refluxed for 40 hours. The reaction solution was extracted with chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol). The purified compound was dissolved in chloroform, 1 equivalent of hydrochloric acid-methanol was added under ice-cooling, the mixture was stirred for a while, and then hexane was added to collect the precipitated solid by filtration (yield: 257 mg,
Yield: 6%).

【０１０２】融点 : 186-191℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 2970, 1713, 1593, 1543¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 2.73 (6H,
s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.20(2H, d, J
=8.9Hz), 7.82-7.94 (6H, m), 9.20 (2H, s), 11.42 (1
H, s)Melting point: 186-191 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3410, 2970, 1713, 1593, 1543 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 2.73 (6H,
s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.20 (2H, d, J
= 8.9Hz), 7.82-7.94 (6H, m), 9.20 (2H, s), 11.42 (1
H, s)

【０１０３】実施例９４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェ
ニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−ニトロジフェニルスルフィド チオフェノール（２５．５３ｇ）、４−クロロニトロベ
ンゼン（２１．６ｇ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ）と
エタノール（３００ｍｌ）から、実施例１− (1)と同様
の方法で合成した（収量 : 35.0 ｇ，収率：79% ）。Example 9 4- [2- (n-butylamino) acetamido] diphe
Synthesis of Nylsulfone Hydrochloride (1) 4-Nitrodiphenyl Sulfide Thiophenol (25.53 g), 4-chloronitrobenzene (21.6 g), potassium carbonate (20.9 g) and ethanol (300 ml) from Example 1- ( It was synthesized by the same method as in 1) (yield: 35.0 g, yield: 79%).

【０１０４】IR （KBr) cm ^-1 : 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.29 (2H, d, J=9.1Hz), 7.5-
7.6 (5H, m), 8.15 (2H, d, J=9.1Hz)IR (KBr) cm ^-1 : 1570, 1500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 7.29 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.5-
7.6 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 9.1Hz)

【０１０５】(2) ４−アミノジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（３０．０ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５．０ｇ）と酢酸（２００ｍｌ）より、実
施例２− (4)と同様の方法で合成した（収量 :10.8
ｇ，収率：41% ）。(2) 4-Aminodiphenyl sulfide From the compound (30.0 g) obtained in (1) above, 10% palladium carbon (5.0 g) and acetic acid (200 ml), Example 2- (4) was obtained. Synthesized in a similar manner (Yield: 10.8
g, yield: 41%).

【０１０６】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1610, 1590, 1
490¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.54 (2H, s), 6.62 (2H, d, J
=8.6Hz), 6.9-7.3 (7H, m)IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 1610, 1590, 1
490 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.54 (2H, s), 6.62 (2H, d, J
= 8.6Hz), 6.9-7.3 (7H, m)

【０１０７】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（６．２ｇ）、トリエチルア
ミン（６．５ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．７ｍ
ｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）より、実施例１− (3)
と同様の方法により定量的に合成した（収量 : 8.5
ｇ）。得られたクロロアセチル体（２．０ｇ）を用い、
実施例８− (5)と同様の方法により合成を行った（収量
: 1.07 ｇ，収率：39% ）。(3) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] diphenylsulfone hydrochloride The compound (6.2 g) obtained in (2) above, triethylamine (6.5 ml), chloroacetyl chloride (3 .7 m
Example 1- (3) from 1) and chloroform (50 ml)
Was quantitatively synthesized in the same manner as in (Yield: 8.5
g). Using the obtained chloroacetyl derivative (2.0 g),
Synthesis was carried out in the same manner as in Example 8- (5) (yield
: 1.07 g, yield: 39%).

【０１０８】融点 : 256-258℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) ： 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-
1.4 (2H, m), 1.5-1.8(2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (2
H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (6H, m),9.27 (2H,
brs), 11.55 (1H, s)Melting point: 256-258 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 1700, 1590, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.2 -
1.4 (2H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (2
H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (6H, m), 9.27 (2H,
brs), 11.55 (1H, s)

【０１０９】実施例１０４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 (1) ４−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）ジフ
ェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２３．３１ｇ）、１−クロ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３．６３
ｇ）、炭酸カリウム（２５．７３ｇ）とジメチルホルム
アミド（１００ｍｌ）より、実施例１− (1)と同様の方
法で合成した（収量 : 28.98ｇ，収率：58% ）。Example 10 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-(Trifluoromethyl) diphenylsulfone hydrochloride
Synthesis (1) 4-amino-4 ′-(trifluoromethyl) diphenyl sulfide 4-aminothiophenol (23.31 g), 1-chloro-4- (trifluoromethyl) benzene (33.63)
g), potassium carbonate (25.73 g) and dimethylformamide (100 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (1) (yield: 28.98 g, yield: 58%).

【０１１０】融点 : 96.5-98.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3490, 3400, 1620, 1600, 1493¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 3.89 (2H, brs), 6.71 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6H
z), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz)Melting point: 96.5-98.5 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3490, 3400, 1620, 1600, 1493 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3.89 (2H, brs), 6.71 (2H, d, J =
8.6Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6H
z), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz)

【０１１１】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（３２．１０ｇ）、トリエチ
ルアミン（１８．３ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１
０．４ｍｌ）とクロロホルム（２５０ｍｌ）より、実施
例１− (3)と同様の方法で合成した（収量 : 27.96ｇ，
収率：68% ）。(2) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(trifluoromethyl) diphenyl sulfide Compound (32.10 g) obtained in (1) above, triethylamine (18.3 ml), chloroacetyl chloride (1
0.4 ml) and chloroform (250 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (3) (yield: 27.96 g,
Yield: 68%).

【０１１２】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1670, 1605, 1
535, 1490¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 4.21 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=
8.2Hz), 7.44-7.51 (4H, m), 7.62 (2H, d, J=8.9Hz),
8.34 (1H, brs)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3270, 1670, 1605, 1
535, 1490 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 4.21 (2H, s), 7.22 (2H, d, J =
8.2Hz), 7.44-7.51 (4H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.9Hz),
8.34 (1H, brs)

【０１１３】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（３．０ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（６．２４ｇ）とジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の方法に
より合成した（収量 : 3.72 ｇ，収率：68% ）。(3) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(Trifluoromethyl) diphenylsulfone From the compound (3.0 g) obtained in (2) above, m-chloroperbenzoic acid (80% content) (6.24 g) and dichloromethane (300 ml), It was synthesized by the same method as 1- (4) (yield: 3.72 g, yield: 68%).

【０１１４】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.34 (2H, s), 7.
87 (2H, d, J=8.9Hz), 8.01 (2H,d, J=8.4Hz), 8.02 (2
H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz), 10.83 (1H,
brs) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.34 (2H, s), 7.
87 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.02 (2
H, d, J = 8.9Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 10.83 (1H,
brs)

【０１１５】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（トリフルオロメチル）ジフェニ
ルスルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（３．７２ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．４８
ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）より、実
施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量 :
1.60 ｇ，収率：36%)。(4) 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '-(trifluoromethyl) diphenylsulfone hydrochloride Compound (3.72 g) obtained in the above (3), n-butylamine (3.6 ml), sodium iodide (1.48
g) and tetrahydrofuran (150 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (5) (yield:
1.60 g, yield: 36%).

【０１１６】融点 : 234-237℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2980, 2800, 1713, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.58-1.79 (2H, m), 2.93-3.01
(2H, m), 4.06 (2H, s), 7.93 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02
(2H, d, J=8.3Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2
H, d, J=8.3Hz), 9.32 (2H, s), 11.67 (1H, s)Melting point: 234-237 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 2980, 2800, 1713, 1595, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.58-1.79 (2H, m), 2.93-3.01
(2H, m), 4.06 (2H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.02
(2H, d, J = 8.3Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.18 (2
H, d, J = 8.3Hz), 9.32 (2H, s), 11.67 (1H, s)

【０１１７】実施例１１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルスルホ
ン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ジフェニルスルフィド 実施例６− (1)で得られた化合物（６．０ｇ）、アジ化
ナトリウム（８．４ｇ）、塩化ピリジニウム（１５．６
ｇ）及びジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、加
熱還流を１５時間行った。真空ポンプを用い溶媒を留去
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール＝１０：１→３：１）で精製し、目
的の化合物を得た（収量 : 1.90 ｇ，収率：27% ）。Example 11 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-(1H-tetrazol-5-yl) diphenylsulfo
Synthesis of emissions hydrochloride (1) 4-Amino -4 '- (1H-tetrazol-5
Il) diphenyl sulfide The compound (6.0 g) obtained in Example 6- (1), sodium azide (8.4 g), pyridinium chloride (15.6).
g) and dimethylformamide (40 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After evaporating the solvent using a vacuum pump, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1 → 3: 1) to obtain the target compound (yield: 1.90 g, yield: 27%). ).

【０１１８】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3300, 2700, 1
640, 1600, 1555, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17
(2H, d, J=8.5Hz), 7.23 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H,
d, J=8.5Hz)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 3300, 2700, 1
640, 1600, 1555, 1480 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 6.68 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.17
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.89 (2H,
d, J = 8.5Hz)

【０１１９】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルス
ルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１．０ｇ）、トリエチルア
ミン（１．２ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．６６ｍ
ｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法で合成した（収量 : 660ｍｇ，収率：
54% ）。(2) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(1H-tetrazol-5-yl) diphenyl sulfide Compound (1.0 g) obtained in (1) above, triethylamine (1.2 ml), chloroacetyl chloride (0.66 m)
1) and chloroform (30 ml), Example 1-
Synthesized by the same method as (3) (yield: 660 mg, yield:
54%).

【０１２０】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 1680, 1605, 1
590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=
8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5H
z), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz), 10.59 (1H, s)IR (KBr) cm ^-1 : 3300, 1680, 1605, 1
590, 1520 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.30 (2H, s), 7.32 (2H, d, J =
8.3Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.96 (2H, d, J = 8.3Hz), 10.59 (1H, s)

【０１２１】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルス
ルホン 上記 (2)で得られた化合物（２．１ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（２．６ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 2.2ｇ，収率：96% ）。(3) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(1H-tetrazol-5-yl) diphenylsulfone The compound (2.1 g) obtained in (2) above, m-chloroperbenzoic acid (containing 80%) (2.6 g) and dimethylformamide (20 ml). ) Was synthesized in the same manner as in Example 1- (4) (yield: 2.2 g, yield: 96%).

【０１２２】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.5
-8.36 (8H, m), 10.59 (1H, s) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.30 (2H, s), 7.5
-8.36 (8H, m), 10.59 (1H, s)

【０１２３】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（２．２ｇ）、ｎ−ブチルア
ミン（１．５ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．９６
ｇ）、クロロホルム（１０ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法
により合成を行った（収量 : 440ｍｇ，収率：17%)。(4) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4 '-(1H-tetrazol-5-yl) diphenylsulfone hydrochloride Compound obtained in the above (3) (2.2 g) , N-butylamine (1.5 ml), sodium iodide (0.96
g), chloroform (10 ml) and dimethylformamide (10 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (5) (yield: 440 mg, yield: 17%).

【０１２４】融点 : 176-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 2950, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.
3 (2H, m), 1.5-1.6(2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 4.02
(2H, s), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03 (2H, d, J=8.
9Hz), 8.17 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5H
z), 9.15 (2H,brs), 11.40 (1H, s)Melting point: 176-185 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3350, 2950, 1700, 1590, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.2 -1.
3 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 4.02
(2H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.
9Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (2H, d, J = 8.5H
z), 9.15 (2H, brs), 11.40 (1H, s)

【０１２５】実施例１２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン塩酸塩の合
成 (1) ４−アミノ−４’−（メチルスルホニル）ジフェ
ニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（１１．３３ｇ）、４−クロ
ロフェニルメチルスルホン（１７．２６ｇ）、炭酸カリ
ウム（１２．５１ｇ）およびジメチルホルムアミドか
ら、実施例１− (1)と同様の方法で合成した（収量 : 2
1.19ｇ，収率：84% ）。Example 12 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-(Methylsulfonyl) diphenylsulfone hydrochloride
Forming (1) 4-Amino-4 '- (methylsulfonyl) diphenyl sulfide 4-aminothiophenol (11.33 g), 4-chlorophenyl methyl sulfone (17.26 g), potassium carbonate (12.51 g) and dimethylformamide Was synthesized in the same manner as in Example 1- (1) (yield: 2
1.19 g, yield: 84%).

【０１２６】IR （KBr) cm ^-1 : 3470, 3370, 1635, 1
595, 1573, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.15 (3H, s), 5.69 (2H, s),
6.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22
(2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz)IR (KBr) cm ^-1 : 3470, 3370, 1635, 1
595, 1573, 1493 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.15 (3H, s), 5.69 (2H, s),
6.67 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.22
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6Hz)

【０１２７】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（２３．２５ｇ）、トリエチ
ルアミン（１２．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（７．
３ｍｌ）およびクロロホルム（１０００ｍｌ）より、実
施例１− (3)と同様の方法で合成した（収量 : 16.99
ｇ，収率：57% ）。(2) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(Methylsulfonyl) diphenyl sulfide Compound (23.25 g) obtained in (1) above, triethylamine (12.8 ml), chloroacetyl chloride (7.
3 ml) and chloroform (1000 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (3) (yield: 16.99).
g, yield: 57%).

【０１２８】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1700, 1590, 1
530¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.18 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.27 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73
-7.84 (4H, m), 10.59 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3310, 1700, 1590, 1
530 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.18 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.73
-7.84 (4H, m), 10.59 (1H, s)

【０１２９】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（９．５４ｇ）、ｍ−クロロ
過安息香酸（８０％含有）（１１．６７ｇ）およびクロ
ロホルム（１５０ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 7.80 ｇ，収率：75% ）。(3) 4- (2-chloroacetamide)-
4 ′-(Methylsulfonyl) diphenylsulfone From the compound (9.54 g) obtained in (2) above, m-chloroperbenzoic acid (80% content) (11.67 g) and chloroform (150 ml), Example 1 — Synthesized by the same method as in (4) (yield: 7.80 g, yield: 75%).

【０１３０】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1660, 1595, 1
528¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.29 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.9Hz),10.80 (1
H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3310, 1660, 1595, 1
528 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.29 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.15
(2H, d, J = 8.9Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.9Hz), 10.80 (1
H, s)

【０１３１】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（メチルスルホニル）ジフェニル
スルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（７．３９ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（４．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６８
ｇ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）より、
実施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量
: 1.68 ｇ，収率：19% ）。(4) 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4 '-(methylsulfonyl) diphenylsulfone hydrochloride The compound (7.39 g) obtained in the above (3), n-butylamine ( 4.2 ml), sodium iodide (2.68)
g) and dimethylformamide (200 ml),
Synthesis was carried out in the same manner as in Example 1- (5) (yield
: 1.68 g, yield: 19%).

【０１３２】融点 : 263-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1703, 1598, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz),1.54-1.71 (2H, m), 2.87-3.05
(2H, m), 3.30 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.91(2H, d, J
=8.9Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 9.25 (2H, brs), 11.58
(1H, s)Melting point: 263-267 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 2950, 1703, 1598, 1545 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.54-1.71 (2H, m), 2.87-3.05
(2H, m), 3.30 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.91 (2H, d, J
= 8.9Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.25 (2H, brs), 11.58
(1H, s)

【０１３３】実施例１３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−カルバモイルジフェニルスルホン塩酸塩 (1) ４−アミノ−４’−カルバモイルジフェニルスル
フィド 実施例６− (1)で得られた化合物（１０．００ｇ）およ
び水（１５ｍｌ）−濃硫酸（３０ｍｌ）を反応容器に入
れ、１１０℃で１時間加熱した。反応液を冷水にあけて
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し
固体を得た（収量 : 10.54ｇ，収率：98% ）。Example 13 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4 '
-Carbamoyldiphenylsulfone hydrochloride (1) 4-amino-4'-carbamoyldiphenyl sulfide The compound (10.00 g) obtained in Example 6- (1) and water (15 ml) -concentrated sulfuric acid (30 ml) were added to a reaction vessel. And heated at 110 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into cold water for neutralization and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a solid (yield: 10.54 g, yield: 98%).

【０１３４】IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 3200, 1640, 1
595, 1495¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.61 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4H
z), 7.29 (1H, brs), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1
H, brs)IR (KBr) cm ^-1 : 3410, 3200, 1640, 1
595, 1495 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 5.61 (2H, s), 6.65 (2H, d, J =
8.4Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4H
z), 7.29 (1H, brs), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.88 (1
H, brs)

【０１３５】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１０．９４ｇ）、トリエチ
ルアミン（６．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．９
ｍｌ）、クロロホルム（２００ｍｌ）、及びジメチルホ
ルムアミド（１００ｍｌ）より、実施例１− (3)と同様
の方法で合成した（収量 : 10.84ｇ，収率：75% ）。(2) 4- (2-chloroacetamide)-
4′-carbamoyldiphenyl sulfide Compound (10.94 g) obtained in (1) above, triethylamine (6.9 ml), chloroacetyl chloride (4.9)
ml), chloroform (200 ml), and dimethylformamide (100 ml) in the same manner as in Example 1- (3) (yield: 10.84 g, yield: 75%).

【０１３６】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3280, 3170, 1
645, 1595, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.39 (1H, brs), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.7
3 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1
H, brs), 10.63 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 3280, 3170, 1
645, 1595, 1520 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J =
8.4Hz), 7.39 (1H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.7
3 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.98 (1
H, brs), 10.63 (1H, s)

【０１３７】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（６．２２ｇ）、ｍ−クロロ
過安息香酸（８０％含有）（８．７８ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（４０ｍｌ）より、実施例１−(4)と同
様の方法により合成した（収量 : 6.46 ｇ，収率：94%
）。(3) 4- (2-chloroacetamide)-
4′-Carbamoyldiphenylsulfone From the compound (6.22 g) obtained in (2) above, m-chloroperbenzoic acid (80% content) (8.78 g) and dimethylformamide (40 ml), Example 1- ( Synthesized by the same method as 4) (yield: 6.46 g, yield: 94%
).

【０１３８】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3330, 3250, 1
680, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.66 (1H, brs),
7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0
0 (2H, d, J=9.1Hz), 8.05 (2H, d, J=9.1Hz), 8.19 (1
H, brs), 10.77 (1H, s)IR (KBr) cm ⁻¹ : 3460, 3330, 3250, 1
680, 1590, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.30 (2H, s), 7.66 (1H, brs),
7.82 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.0
0 (2H, d, J = 9.1Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1Hz), 8.19 (1
H, brs), 10.77 (1H, s)

【０１３９】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−カルバモイル−ジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（５．４３ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３１
ｇ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）より、実
施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量 :
2.88 ｇ，収率：44% ）。(4) 4- [2- (n-Butylamino) acetamido] -4'-carbamoyl-diphenylsulfone hydrochloride The compound (5.43 g) obtained in the above (3), n-butylamine (3. 3 ml), sodium iodide (2.31)
g) and dimethylformamide (30 ml) were synthesized in the same manner as in Example 1- (5) (yield:
2.88 g, yield: 44%).

【０１４０】融点 : 264-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3440, 3170, 2930, 1675, 1593, 1
540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.55-1.75 (2H, m), 2.85-3.07
(2H, m), 4.02 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89 (2H,
d, J=9.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz), 8.01 (2H, d, J
=8.7Hz), 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 8.25 (1H, brs), 9.
26 (2H, brs), 11.55 (1H, s)Melting point: 264-267 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3440, 3170, 2930, 1675, 1593, 1
540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J = 7.3Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.85-3.07
(2H, m), 4.02 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89 (2H,
d, J = 9.0Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.01 (2H, d, J
= 8.7Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.25 (1H, brs), 9.
26 (2H, brs), 11.55 (1H, s)

【０１４１】実施例１４４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミノ〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 実施例１− (5)において、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して
得られた白色結晶（３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン
（３５ｍｌ）溶液を入れた反応容器内を窒素置換した。
氷冷下、１０Ｍボラン−スルフィド錯塩（２．４ｍｌ）
を加え、８０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を氷冷
し、攪拌しながら塩酸−メタノール（２．２Ｎ，１０ｍ
ｌ）を滴下し、再び８０℃で３０分間加熱した。反応液
を減圧下濃縮し、残渣を水にあけ炭酸水素ナトリウムで
中和した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
し、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、白色結晶を
得た（収量 : 2.65 ｇ，収率：75% ）。Example 14 4- [2- (n-butylamino) ethylamino] -4 '
-Synthesis of chlorodiphenylsulfone hydrochloride In Example 1- (5), a solution of white crystals (3.69 g) obtained in tetrahydrofuran (35 ml) after purification by silica gel column chromatography and recrystallization from ethyl acetate-hexane. The inside of the reaction vessel containing was replaced with nitrogen.
Under ice cooling, 10M borane-sulfide complex salt (2.4 ml)
Was added and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and hydrochloric acid-methanol (2.2N, 10 m) was stirred.
1) was added dropwise and the mixture was heated again at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into water and neutralized with sodium hydrogen carbonate. After extraction with ethyl acetate, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and recrystallized from chloroform-hexane to give white crystals (yield: 2.65 g, yield: 75%).

【０１４２】融点 : 77.5-78.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 2920, 1600, 1525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-
1.50 (4H, m), 1.63 (1H, brs), 2.49 (2H, t, J=6.8H
z), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 3.13 (2H, dt, J=5.3Hz,
6.3Hz), 6.67 (2H, d, J=8.9Hz), 6.76 (1H, t, J=5.3H
z), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz),
7.86 (2H, d, J=8.6Hz)Melting point: 77.5-78.5 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 2920, 1600, 1525 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.85 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.19-
1.50 (4H, m), 1.63 (1H, brs), 2.49 (2H, t, J = 6.8H
z), 2.67 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.13 (2H, dt, J = 5.3Hz,
6.3Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.76 (1H, t, J = 5.3H
z), 7.60 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6Hz)

【０１４３】実施例１５４−〔２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 実施例６− (3)で得られた化合物（３．０ｇ）、Ｎ−メ
チルブチルアミン（４．１ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム
（１．５ｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）およびジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）を用い、実施例１− (5)と
同様の方法で合成した（収量 : 2.53 ｇ，収率：52%
）。Example 15 4- [2- (N-n-butyl-N-methylamino) acetate
Toamido] -4'-cyanodiphenyl sulfone hydrochloride
Using the compound (3.0 g) obtained in Synthesis Example 6- (3), N-methylbutylamine (4.1 ml), sodium iodide (1.5 g), chloroform (30 ml) and dimethylformamide (10 ml). Was synthesized in the same manner as in Example 1- (5) (yield: 2.53 g, yield: 52%
).

【０１４４】融点 : 184-189℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3220, 3100, 3050, 2600, 2
230, 1710, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.8(2H, m), 2.88 (3H, s), 3.1-3.2
(2H, m), 4.28 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=9Hz), 8.03
(2H, d, J=9Hz), 8.12 (4H, s), 10.23 (1H, brs), 11.
86 (2H, brs)Melting point: 184-189 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 3220, 3100, 3050, 2600, 2
230, 1710, 1595, 1540 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.1-3.2
(2H, m), 4.28 (2H, s), 7.94 (2H, d, J = 9Hz), 8.03
(2H, d, J = 9Hz), 8.12 (4H, s), 10.23 (1H, brs), 11.
86 (2H, brs)

【０１４５】実施例１６４−〔Ｎ− [ 2-(ｎ−ブチルアミノ）アセチル] −Ｎ−
メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸
塩 (1) ４−シアノ−４’−メチルアミノジフェニルスル
フィド 実施例６− (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、シア
ノ水素化ほう素ナトリウム（８．８ｇ）、３７％ホルム
アルデヒド（１６．６ｇ）及びメタノール（２００ｍ
ｌ）を用い、実施例８− (2)と同様な手法を用いて行っ
た（収量 : 2.2ｇ，収率：21% ）。Example 16 4- [N- [2- (n-butylamino) acetyl] -N-
Methylamino] -4'-cyanodiphenylsulfone hydrochloride
Salt (1) 4-Cyano-4′-methylaminodiphenyl sulfide The compound (10.0 g) obtained in Example 6- (1), sodium cyanoborohydride (8.8 g), 37% formaldehyde (16) .6 g) and methanol (200 m
was carried out in the same manner as in Example 8- (2) using (1) (yield: 2.2 g, yield: 21%).

【０１４６】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.72 (3H, d, J=5.
0Hz), 6.30 (1H, q, J=5.0Hz), 6.65 (2H, d, J=8.7H
z), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.28 (2H, d, J=8.7Hz),
7.66(2H, d, J=8.7Hz) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.72 (3H, d, J = 5.
0Hz), 6.30 (1H, q, J = 5.0Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.7H
z), 7.07 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7Hz),
7.66 (2H, d, J = 8.7Hz)

【０１４７】(2) ４−〔Ｎ−[2-(ｎ−ブチルアミノ）
アセチル] -N- メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニ
ルスルホン塩酸塩 上記 (1)で得られた化合物（４．９ｇ）を用い、実施例
６−(2) (3) (4) と同様の方法により合成した（収量 :
1.46 ｇ，収率：17% ）。(2) 4- [N- [2- (n-butylamino)
Acetyl] -N-methylamino] -4'-cyanodiphenylsulfone hydrochloride Using the compound (4.9 g) obtained in (1) above, the same procedure as in Example 6- (2) (3) (4) was conducted. Synthesized by the method (Yield:
1.46 g, yield: 17%).

【０１４８】融点 : 213-216℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 2800, 2230, 1670, 1595, 1
500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.86 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.6(2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.3Hz),
3.29 (3H, s), 3.39 (2H, s), 7.70 (2H, d,J=8.5Hz),
8.1-8.24 (6H, m), 9.23 (2H, brs)Melting point: 213-216 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3450, 2800, 2230, 1670, 1595, 1
500 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.86 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.3Hz),
3.29 (3H, s), 3.39 (2H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5Hz),
8.1-8.24 (6H, m), 9.23 (2H, brs)

【０１４９】新規ジフェニルスルホン化合物（Ｉ）およ
びその塩の有用性を実証するため、この発明の代表的化
合物の薬理試験データを以下に示す。To demonstrate the usefulness of the novel diphenylsulfone compound (I) and its salts, the pharmacological test data for representative compounds of this invention are shown below.

【０１５０】試験例１ 好酸球増多抑制活性 (1) 試験方法 体重２５０〜３５０ｇのラット（一群５匹）を使用し
た。試験方法は、B.A. Spicer ら(Br. J. Pharmacol (1
990), 101, 821) により報告された方法を一部変更した
ものを用いた。粒子サイズ４０〜１２０ミクロンのセフ
ァデックスＧ−２００を等張食塩水に０．５ｍｇ／ｍｌ
で懸濁し、投与当日５時間煮沸することにより膨潤させ
た。この懸濁液１ｍｌを０日目、２日目そして５日目に
ラットに尾静脈より投与した。投与開始７日目にラット
を２５％ウレタンで麻酔（５ｍｌ／ｋｇ）後、あおむけ
に固定し、カットダウンチューブを気管に挿入し、末端
に三方活栓を装着した。三方活栓の一方に、５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、残り一方に６ｕｎｉｔｓ／
ｍｌのヘパリン−ＰＢＳ（３７℃）の入った５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、液を注入した。空の５ｍｌ
のプラスチックシリンジを用いて液の出し入れを３回行
った。この一連の操作を３回施行し、気管支肺胞洗浄液
（約１２ｍｌ）として氷中保存した。得られた洗浄液を
遠心分離 [1000rpm (150g)×５分, ４℃] し、その上清
をデカンテーションにて除去し、残渣を５００μｌのRP
MI−1640 medium で再懸濁した。この再懸濁液中の総白
血球数を、コールターカウンター(Sysmex, MICROCELLCO
UNTER CC-120) を用いて測定した。再懸濁液１００μｌ
に好酸球算定試薬であるHinkelmann's Solution 900 μ
ｌを添加して染色し(1:9) 、光学顕微鏡(NIKON, BIOPHO
T Type 104) にて一視野中の白血球数に対する好酸球数
の割合を計測した。薬剤（試験化合物）は、各セファデ
ックス投与１０分前に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内
投与した。対照群は薬剤の代わりに１％ Ｔｗｅｅｎ
８０及び１％ジメチルスルホキシドを加えた等張食塩水
を与えた。Test Example 1 Eosinophilia inhibitory activity (1) Test method Rats having a body weight of 250 to 350 g (5 rats per group) were used. The test method was performed by BA Spicer et al. (Br. J. Pharmacol (1
990), 101, 821) was used with some modifications. Sephadex G-200 with a particle size of 40-120 microns was added to isotonic saline solution at 0.5 mg / ml.
The cells were swelled by boiling and boiling for 5 hours on the day of administration. 1 ml of this suspension was administered to rats on the 0th, 2nd and 5th days via the tail vein. On the 7th day after the start of administration, the rat was anesthetized with 25% urethane (5 ml / kg), fixed on the back, a cut-down tube was inserted into the trachea, and a three-way stopcock was attached to the end. Attach a 5ml plastic syringe to one of the three-way stopcocks and 6units / to the other
A 5 ml plastic syringe containing ml of heparin-PBS (37 ° C.) was attached and the solution was injected. 5 ml empty
The liquid was put in and taken out three times using the plastic syringe of. This series of operations was carried out 3 times, and the bronchoalveolar lavage fluid (about 12 ml) was stored on ice. The obtained washing solution was centrifuged [1000 rpm (150 g) × 5 minutes, 4 ° C.], the supernatant was removed by decantation, and the residue was added to 500 μl of RP.
Resuspended in MI-1640 medium. The total white blood cell count in this resuspension was calculated using a Coulter counter (Sysmex, MICROCELLCO
UNTER CC-120). 100 μl resuspension
Hinkelmann's Solution 900 μ which is an eosinophil counting reagent
Stain (1: 9) with an optical microscope (NIKON, BIOPHO
The ratio of the number of eosinophils to the number of white blood cells in one visual field was measured by T Type 104). The drug (test compound) was intraperitoneally administered at a dose of 30 mg / kg 10 minutes before the administration of each Sephadex. Control group was 1% Tween instead of drug
Isotonic saline supplemented with 80 and 1% dimethylsulfoxide was given.

【０１５１】(2) 試験化合物 化合物Ａ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｂ：４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミ
ノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｃ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 コントロール：ダプソン(2) Test compound Compound A: 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4'-chlorodiphenylsulfone hydrochloride Compound B: 4-amino-4 '-[2- (n-butyl) Amino) acetamido] diphenylsulfone hydrochloride Compound C: 4- [2- (n-butylamino) acetamido] -4′-cyanodiphenylsulfone hydrochloride Control: Dapsone

【０１５２】(3) 試験結果 好酸球増多抑制活性を数１の式に基づいて算出した。そ
の結果を表１に示す。(3) Test Results The eosinophilia suppressive activity was calculated based on the equation of Eq. The results are shown in Table 1.

【０１５３】[0153]

【数１】 [Equation 1]

【０１５４】[0154]

【表１】 [Table 1]

【０１５５】試験例２ ＰＣＡ反応抑制活性 (1) 試験方法 ラット抗卵白アルブミン抗血清の作成 Ｂ．Ｎ．系ラット５匹に卵白アルブミン／百日咳死菌ア
ジュバンド溶液（１ｍｇ／10¹⁰個／０．５ｍｌ／ラッ
ト）を四肢の足蹠皮下に投与することにより、初回免疫
する。５日後、卵白アルブミン／等張食塩水（０．５ｍ
ｇ／０．５ｍｌ／ラット）を背部大腿部に筋肉内投与
し、追加免疫する。初回免疫より６〜１０日後に頸静脈
より採血し、抗血清を得る。抗血清の力価を４８時間Ｐ
ＣＡにより測定し、力価が最大とする日数を決定する。
同様の方法で２０匹のＢ．Ｎ．系ラットから抗血清を得
る。得られた抗血清の力価を４８時間ＰＣＡにより確認
する。 ＰＣＡ試験 体重２００〜２３０ｇの雄系Ｓ．Ｄ系ラット（一群６〜
８匹）を使用した。で得られた血清を等張食塩水で１
０倍希釈し、前記ラットの剪毛した背骨の両側にそれぞ
れ０．１ｍｌを２点皮内注射して受動的に感作した。４
８時間後、抗原（卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌ）を含む
０．５％ Evans blue の等張食塩水を５ｍｌ／ｋｇの割
合で尾静脈投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後
にラットを屠殺して皮膚を剥がしＰＣＡによる青染色部
位を切り取った。青染色部位の皮膚切片をポリプロピレ
ンチューブに入れ、１Ｎ−ＫＯＨ １ｍｌを加え栓をし
て一昼夜３７℃でインキュベーションした。０．６Ｎ−
リン酸２．５ｍｌを加え中和した。さらに、アセトン
６．５ｍｌを加えて振盪し、色素の抽出を行った。この
抽出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１５分）し、その
上清の吸光度を分光光度計（６２０ｎｍ）で測定した。
尚、薬剤（試験化合物）は、抗原投与の１０分前に３０
ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で腹腔内投与した。対照群は薬
剤の代わりに１％Ｔｗｅｅｎ８０及び１％ジメチルスル
ホキシドを加えた等張食塩水を加えた。Test Example 2 PCA reaction inhibitory activity (1) Test method Preparation of rat anti-ovalbumin antiserum B. N. The first immunization is carried out by subcutaneously administering the ovalbumin / pertussis killed bacteria adjuvant solution (1 mg / 10 ¹⁰ cells / 0.5 ml / rat) to 5 rats in the footpad. Five days later, ovalbumin / isotonic saline (0.5 m
(g / 0.5 ml / rat) is intramuscularly administered to the back thigh for booster immunization. Blood is collected from the jugular vein 6 to 10 days after the initial immunization to obtain antiserum. Antiserum titer P for 48 hours
Determine by CA the number of days for which the titer is maximal.
In a similar manner, 20 B. N. Antisera are obtained from rat strains. The titer of the obtained antiserum is confirmed by PCA for 48 hours. PCA test Male S. D rats (6 per group
8) were used. Serum obtained in 1 with isotonic saline
The rat was diluted 0-fold, and 0.1 ml each was intradermally injected into both sides of the shaved spine of the rat to give a passive sensitization. Four
After 8 hours, 0.5% Evans blue isotonic saline containing antigen (ovalbumin 2 mg / ml) was intravenously administered to the tail vein at a rate of 5 ml / kg to induce a PCA reaction. After 30 minutes, the rat was sacrificed, the skin was peeled off, and the blue-stained portion with PCA was cut off. The skin section of the blue-stained site was placed in a polypropylene tube, 1 ml of 1N-KOH was added, and the tube was stoppered and incubated overnight at 37 ° C. 0.6 N-
2.5 ml of phosphoric acid was added for neutralization. Furthermore, 6.5 ml of acetone was added and shaken to extract the dye. The extract was centrifuged (3,000 rpm, 15 minutes), and the absorbance of the supernatant was measured with a spectrophotometer (620 nm).
The drug (test compound) was administered 30 minutes before the administration of the antigen.
It was administered intraperitoneally at a dose of mg / kg body weight. In the control group, isotonic saline containing 1% Tween 80 and 1% dimethyl sulfoxide was added instead of the drug.

【０１５６】(2) 試験化合物 化合物Ａ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 コントロール：トラニラスト（１００ｍｇ／ｋｇ体重，
ｉｐ．）(2) Test compound Compound A: 4- [2- (n-butylamino) acetamide] -4'-chlorodiphenylsulfone hydrochloride Control: tranilast (100 mg / kg body weight,
ip. )

【０１５７】(3) 試験結果 ＰＣＡ反応抑制活性を数２の式に基づいて算出した。そ
の結果を表２に示す。(3) Test Results The PCA reaction inhibitory activity was calculated based on the equation (2). The results are shown in Table 2.

【０１５８】[0158]

【数２】 [Equation 2]

【０１５９】[0159]

【表２】 [Table 2]

【０１６０】製剤例錠剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg (1) 、(3) および(4) はいずれも予め１００メッシュの
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。Formulation Example Tablet (1) Compound (I) Hydrochloride 10 mg (2) Fine granules for direct compression No. 209 (manufactured by Fuji Kagaku Co., Ltd.) 46.6 mg Magnesium aluminometasilicate 20% Corn starch 30% Lactose 50% ( 3) Crystalline cellulose 24.0 mg (4) Carboxymethyl cellulose / calcium 4.0 mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg (1), (3) and (4) are all passed through a 100 mesh sieve in advance. Each of (1), (3), (4) and (2) is dried to reduce the water content to a constant value, and then mixed in the above-mentioned weight ratio using a mixer. Add (5) to the mixed powder which is homogenized and mixed for a short time (30 seconds), and press the mixed powder into a tablet (pestle:
6.3 mmφ, 6.0 mmR) to give tablets of 85 mg each. If necessary, the tablets may be coated with a commonly used gastric film coating agent (for example, polyvinyl acetal diethylaminoacetate) or an edible coloring agent.

【０１６１】カプセル剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。 Capsule (1) Compound (I) Hydrochloride 50 g (2) Lactose 935 g (3) Magnesium stearate 15 g The above ingredients were weighed and mixed uniformly, and 200 mg each of hard gelatin capsules were filled with the mixed powder. did.

【０１６２】注射剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び徐
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。 Injection (1) Compound (I) Hydrochloride 5 mg (2) Glucose 100 mg (3) Saline 10 ml After filtering the above mixed solution with a membrane filter, sterilized filtration is performed again, and the filtrate is sterilized. The solution was dispensed into a vial and filled with nitrogen gas to give an intravenous injection.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 317/34 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 257/02 (72)発明者 杉山 直樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 小野 晋一郎 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 西村 裕子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location C07C 317/34 7419-4H C07D 257/02 (72) Inventor Naoki Sugiyama Invited Otani, Hirakata, Osaka 2 Chome No. 25-1 Incorporated company Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Shinichiro Ono Invitation to Hirakata City, Osaka Prefecture 2-25 No. 1 Incorporated Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Tsuyoshi Fukaya Osaka Prefecture Hirakata 2-25-1, Otani, Otani, Midori Cross Central Research Institute, Inc. (72) Inventor, Eiki Kuwahara, 2-25-1, Otani, Otani, Osaka (72) Inventor, Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor, Kajii Masahiko 2-25-1 Otani, Hirakata, Osaka Prefecture Incorporated Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Yuko Nishimura, Hirakata, Osaka Prefecture 2-chome 25th No. 1 Co., Ltd. Green Cross center in the Institute (72) inventor Sugiura Masanori Hirakata, Osaka Shodaiotani 2-chome 25th No. 1 Co., Ltd. Green Cross center in the Institute

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹
は同一または異なって水素原子、アルキル、アシルを示
す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル、ア
シルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、アルキ
ルを示す。）、テトラゾールを；Ｒ¹ は水素原子または
アルキルを；Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水素原
子、アルキル、またはＲ² とＲ³ が相互に結合して酸素
原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異
なって、水素原子、アルキル、またはＲ⁴ とＲ⁵ が相互
に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁶ は炭素
数２以上のアルキル、アリール、アラルキルを；Ｒ⁷ は
水素原子またはアルキルを示す。〕で表されるジフェニ
ルスルホン化合物およびその塩。1. A compound represented by the general formula (I):[In the formula, X is a hydrogen atom, alkyl, alkoxy, halogen
N, cyano, nitro, CF₃, NR⁸R⁹(R⁸, R⁹
Are the same or different and represent a hydrogen atom, alkyl or acyl.
You ), CONHR^Ten(R^TenIs a hydrogen atom, alkyl,
Indicates sill. ), SO₂R ¹¹(R¹¹Is a hydrogen atom, Archi
Indicates the ), Tetrazole; R¹Is a hydrogen atom or
Alkyl; R², R³Are the same or different,
Child, alkyl, or R²And R³Are bound to each other and oxygen
Atom, sulfur atom, NCN; R^Four, R^FiveAre the same or different
Becomes a hydrogen atom, alkyl, or R^FourAnd R^FiveBut mutual
Bound to oxygen atom, sulfur atom, NCN;⁶Is carbon
Alkyl, aryl, aralkyl of the number 2 or more; R⁷Is
Indicates a hydrogen atom or alkyl. ] Dipheni
Rusulfone compounds and salts thereof.