JPH0733346B2 - １，２−ジオキセタン化合物製造用中間体 - Google Patents

１，２−ジオキセタン化合物製造用中間体

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JPH0733346B2
JPH0733346B2 JP5026654A JP2665493A JPH0733346B2 JP H0733346 B2 JPH0733346 B2 JP H0733346B2 JP 5026654 A JP5026654 A JP 5026654A JP 2665493 A JP2665493 A JP 2665493A JP H0733346 B2 JPH0733346 B2 JP H0733346B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，２−ジオキセタン
分子中の酵素によって切断しうる基を、酵素的に分解す
ることによってもたらされる光学的に検出可能な反応を
用いて、特異的結合対の一員を検出し、且つ定量化しう
る検定法に用いられる有用な１，２−ジオキセタン類の
中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，２−ジオキセタンとして知られる４
員環の有機ペルオキシドは既知化合物であるが、これま
でめったに利用されたことのない化合物群である。それ
らの化合物固有の化学的不安定性ゆえに、いくつかの
１，２−ジオキセタンはある種の条件下で、例えば酵素
の作用により化学発光分解を示し、このことは“ジオキ
セタンの酵素的分解を用いる物質の検出法”と題する係
属中の米国特許出願第８８９８２３号に開示されてい
る。このような化学発光の間に放出される光の量は発光
物質の濃度の尺度であり、ひいてはその前駆物質（すな
わち１，２−ジオキセタン）の濃度の尺度である。従っ
て、発光の強度および持続時間を測定することによっ
て、１，２−ジオキセタンの濃度（それゆえに検定すべ
き物質、すなわち特異的結合対に結合した物質の濃度）
を求めることができる。１，２−ジオキセタン環の置換
基を適当に選択すると、その分子の化学的安定性を調節
することができ、ひいては化学発光の開始をコントロー
ルすることができ、それにより実施目的のための、例え
ば上記出願明細書中にある化学発光イムノアッセイにお
ける、この種の化合物の化学発光作用の有用性を高める
ことができる。
【０００３】オレフィン性二重結合の光酸化による１，
２−ジオキセタンの製造は知られている。しかしなが
ら、容易に入手しうる出発物質から扱いやすい中間体を
経て誘導されるオレフィン性不飽和前駆物質からの置換
１，２−ジオキセタン類の便利な一般的合成法の必要性
が存在する。これに関連して、次式：
【０００４】
【化２】 （式中Ｔ1 、Ｒ、ＹおよびＺは以下で定義する通りであ
る）の置換１，２−ジオキセタン類をエノールエーテル
型前駆物質：
【０００５】
【化３】 から製造するための商業的に有用な方法の必要性が特に
存在する。
【０００６】エノールエーテル化合物はいくつかの古典
的方法、例えばアセタールからのアルコール酸触媒除去
（R. A. Whol, Synthesis, p.38(1974) ）、塩基性媒体
中でのアルコキシメチレンシランまたはホスホランとア
ルデヒドまたはケトンとのピーターソン(Peterson)また
はウィッチヒ(Wittig)反応(Magnus, P. ら、Organometa
llics, 1, 553 (1982)）、およびアルコキシ酢酸ジアニ
オンとケトンとの反応、それに続くプロピオラクトンの
形成およびＣＯ2 の除去(Caron, G.ら、Can. J. Chem.,
51, 981(1973)）により製造することが知られている。
ケトンエノラートアニオンのＯ−アルキル化は可変量の
付随して形成されるα−アルキル化ケトンゆえに（その
程度は溶媒、塩基、アルキル化剤およびケトンの構造に
左右される）、一般的製造法としてあまり用いられてい
ない(H. O. House, 8Modern Synthetic Reaction p.163-215 (Benjamin, 1965) ；およびJ. D. Roberts
およびM. C. Caserio,Basic Principles of Organic Ch
emistr(Benjamin, 1964)を参照されたい）。加えて発癌
性溶媒として知られるヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ
ＭＰＡ）を使用する場合は、よく見積もっても、Ｏ−ア
ルキル化生成物の収率は７０％以下である。その上、Ｃ
−アルキル化ケトンからのエノールエーテルの分離は非
常に退屈な作業である。
【０００７】今や、Ｏ−アルキル化が、極性非プロトン
性溶媒のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でのエノ
ラートとしてのこれらのケトンと反応性アルキル化剤(F
leming, I., "Frontier Orbitals and Organic Chemica
l Reactions", p.40(Wiley,1976) を参照されたい）と
の反応は、もっぱらＯ−アルキル化をもたらすことが見
出された。このようにして得られたエノールエーテルは
１，２−ジオキセタン合成における有利な中間体として
使用される。この種の中間体はシングレット酸素（化学
的または光化学的に発生される）と反応して、化学発光
１，２−ジオキセタン分解に基づく検定法において有用
な、十分に安定性のある１，２−ジオキセタン類をもた
らす物質を製造するために使用される。
【０００８】発光を用いた従来の検定方法として代表的
なものは、標識酵素としてＰＯＤを用い、基質として
Ｈ2 Ｏ2 及びルミノールを用いるＥＩＡ法、アクリジ
ンエステルを標識体として用い、Ｈ2 Ｏ2 で発光させる
ＣＬＥＩＡ法が知られている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法のの場合、低濃度のリガンド測定に対して定量性
がなく、の場合はラベル体自体の増幅ができない等の
欠点を有していた。そのため、高感度の測定を目指すに
はより多くの光量をもった測定法の開発が望まれてい
た。
【００１０】本発明は上述の如き従来方法の欠点を克服
し得た。すなわち、本発明の目的は、１，２−ジオキセ
タン類の化学発光分解に基づく検定法において有用な
１，２−ジオキセタン類の新規中間体を提供することで
ある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記の目的は、本発明の
中間体から出発して、次式で表される１，２−ジオキセ
タン類を製造することによって達成される：
【００１２】
【化４】
【００１３】式中、Ｔ1 は１，２−ジオキセタン環の第
二炭素原子にスピロ結合されたアダマント−２−イリデ
ンであり；ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり；Ｙは螢光
発色団（すなわち、エネルギーを吸収して励起状態（高
エネルギー状態）となり、その状態から低エネルギー状
態へ自然遷移する際に光を発することのできる原子団）
である。一般的には、感度を増加させるために量子収量
を最大とする発色団を使用することが好ましい。
【００１４】本発明の中間体から出発して得られる化合
物（１，２−ジオキセタン）のＹは、次式：
【化２８】 のヒドロキシ誘導体である。
【００１５】Ｚ基は、酵素で切断可能な結合を介して発
色団Ｙに結合していることが好ましい。適当な酵素との
接触により、酵素で切断可能な結合が切断され、発色団
Ｙに結合した電子密度の高い部位が得られる；この部位
が２つの個々のケトン類へ分解を開始する。電子密度の
高い部位の最も好適な例は酸素陰イオンである。酵素で
切断可能な最も好適なＺ基は、アルカリ性または酸性ホ
スファターゼ酵素で切断されるリン酸エステルである。
【００１６】
【００１７】更に、１，２−ジオキセタン類のＴ1 、Ｚ
およびＹ基を適宜修飾することによって、１，２−ジオ
キセタン類の溶解性および１，２−ジオキセタン類の分
解反応の速度を変えることができる。１，２−ジオキセ
タン類は多種類の分子（例、タンパク質もしくはハプテ
ン）または固定支持体（例、高分子膜）に付着させるこ
とも、あるいは単独重合体もしくは共重合体中の側鎖基
として含ませることもできる。
【００１８】より詳細には、本発明の中間体から出発し
た、１，２−ジオキセタン類の製法は以下の反応式で表
される：
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
【００２１】式中、Ｔはアダマント−２−イル基であ
り、Ｔ1 及びＴ＝はアダマント−２−イリデン基であ
り、Ｙは１，４−フェニレン基又は２，６−ナフチレン
基であり、Ｒ1 及びＲは低級アルキル基であり、Ｗ- は
ハロゲンイオン（例えば塩素イオン）のような酸アニオ
ンであり、Ｘはハロゲン原子であり、そして“アルキル
化剤”は以下で定義する通りである。前記の反応はそれ
ぞれの反応生成物を単離しながら段階的に実施される。
しかしながら、段階VI（ＣＮ- または有機スルフィネー
トイオンのような求核酸性化アニオンによるアルキル基
切断）および段階VII （β−脱離反応を経る脱保護）は
中間体のリン酸エステル塩を単離することなく有利に行
われ、この種の中間体はその存在を確認するときのみ単
離する必要がある。
【００２２】前記の反応式の段階VIおよびVII におい
て、段階VIで用いられる塩のカチオンＭ+ および段階VI
I で用いられる塩基のカチオンＭ+ は、アルカリ金属イ
オン（例えばＮａ+ ）又はアンモニウムイオンである。
【００２３】本発明の中間体は、次式：
【化２９】 で示される化合物である。Ｒ1 の低級アルキル基のう
ち、好ましいものはメチル基である。前記の合成経路II
I において、本発明の上記及び下記式：
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、Ｔはアダマント−２−イル基であ
り、Ｙは１，４−フェニレン基又は２，６−ナフチレン
基であり、Ｒ1 は低級アルキル基である）で示されるケ
ト化合物と、アルキル−スルフェート、トルエンスルホ
ネート（トシレート）、メタンスルホネート（メシレー
ト）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレー
ト）、およびクロロメチルエーテル並びにトリアルキル
オキソニウム塩より成る群から選ばれるアルキル化剤と
を、塩基性、極性、非プロトン性媒体（例えばジメチル
スルホキシド中のアルカリ金属アルコキシド）中で反応
させることにより、次式：
【００２６】
【化９】 （式中、Ｔ＝、Ｒ、Ｒ1 およびＹは先に定義した通りで
ある）で表される化合物を製造することができる。さら
に、次式：
【００２７】
【化１０】 で表される化合物と、次式：
【００２８】
【化１１】
【００２９】（式中、Ｘはハロゲン、例えばクロロのよ
うな電気陰性離脱基である）で表される化合物とを、液
状芳香族化合物（例えばベンゼン、トルエン）、エーテ
ル（例えばグリム、ジグリム）または環状エーテル（例
えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ))のような非プロトン
性有機溶媒中に溶解した、第三アミン（例えばトリエチ
ルアミン）のようなルイス塩基の存在下で反応させるこ
とから成る、次式：
【００３０】
【化１２】 （式中、Ｔ、ＲおよびＹは先に定義した通りである）で
表される化合物の製法を提供する。ハロホスフェートの
使用に代わるべきものとして、類似のハロホスフィット
すなわちＸＰＯ2 （ＣＨ2 ）2 を使用し、その後酸化お
よび照射することにより、直接１，２−ジオキセタン類
を形成することができる。他の方法では、次式：
【００３１】
【化１３】 で表される化合物と、次式：
【００３２】
【化１４】
【００３３】（式中、Ｘは先に定義した通りである）で
表わされる化合物とを、液状芳香族化合物（例えばベン
ゼン、トルエン）、エーテル（例えばグリム、ジグリ
ム）または環状エーテル（例えばＴＨＦ）のような非プ
ロトン性有機溶媒中で第三アミン（例えばトリアルキル
アミン）のようなルイス塩基の存在下に反応させること
により、次式：
【００３４】
【化１５】 （式中、Ｔ＝、ＲおよびＹは先に定義した通りである）
で表される化合物が製造される。
【００３５】更に本発明の中間体から得られる１，２−
ジオキセタンは、光学発光による測定法を提供するもの
である。この方法は試料中の特定の物質の存在または濃
度を求めるために視覚的検定方法として利用することが
できる。上記の１，２−ジオキセタン類はこれらの検定
法のいずれにも使用しうる。こうした検定法の例には、
抗体または抗原（例、αまたはβ−ｈＣＧ、ＴＳＨ、Ｌ
Ｈ等のホルモン、ＡＦＰ、ＣＥＡのような癌関連抗原）
を検出する酵素免疫測定法；酵素検定法（例、アルカリ
ホスファターゼ）；カリウムまたはナトリウムイオンな
どを検出する化学検出法；およびウィルス（例、ＨＳＶ
Ｉ、ＨＴＬＶIII もしくはサイトメガロウィルス）また
は細菌（例、大腸菌）などを検出する核酸プローブ法が
含まれる。
【００３６】検出される物質が抗体、抗原または核酸で
ある場合には、１，２−ジオキセタン類のＺ基を切断可
能な酵素を、検出される物質に特異的に親和性を有する
物質（すなわち検出される物質に特異的に結合する物
質）（例、抗原、抗体または核酸プローブ）に結合させ
ることが好ましい。酵素を特異的親和性物質に結合させ
るために常法（例、カルボジイミドカップリング）が使
用される；結合はアミド結合を介することが好ましい。
【００３７】一般的に検定法は、下記のように実施する
ことができる。検出される物質を含む試料を、検出され
る物質（例えば抗原）に特異的に親和性を有する物質
（例えば抗体）に結合させた酵素を含む緩衝液に接触さ
せ、更に特異的親和性を有するもう一つの物質（例えば
抗体）が結合した固相（例えば抗体結合のビーズ）に接
触させる。一定時間インキュベーションした後、過剰の
特異的親和性を有する物質に結合した酵素を洗い流し、
その酵素部分によって切断されうるＺ基を有する１，２
−ジオキセタン類（基質）を添加する。酵素はＺ基を切
断して１，２−ジオキセタン類を２つのケトンに分解す
る；ケトンの１つに結合している発色団
【００３８】
【化１６】 はこうして励起されて発光する。この発光はキュベット
またはカメラルミノメーターなどを用いて、試料中に検
出される物質が存在することの指標として検出される。
物質の濃度を求めるために発光強度を測定することがで
きる。
【００３９】検出される物質が酵素である場合には、特
異的親和性物質（例えば抗体）は不必要である。その代
わりに検出される酵素によって切断されうるＺ基を有す
る１，２−ジオキセタン類（その酵素の基質）を使用す
る。そこで、酵素の検出法は、酵素含有試料への１，２
−ジオキセタン類の添加、および酵素の存在と濃度の指
標として得られる発光の検出を含むものである。
【００４０】
【実施例】以下に本発明を詳細に説明するために実施例
を記載するが、本発明は何らそれらに限定されず、その
要旨を逸脱しない範囲での修飾および変法を含む。
【００４１】実施例１ ３−メトキシフェニルアダマント−２´−イルケトン マグネシウム削り屑（１．６４ｇ、０．０６７モル）を
アルゴン雰囲気下で火炎乾燥フラスコに入れた。ヨウ素
の小さい結晶および乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（水素化アルミニウムリチウム上で新たに蒸留したも
の）７mlを加えた。一定量（７ml、０．０５５モル）の
３−ブロモアニソールを注射器から穏やかに撹拌した金
属懸濁液に加えた。５０℃で短時間加熱後発熱反応が始
まった。フラスコを室温の水浴に入れ、その間ＴＨＦ
（３３ml）を滴下ロートから細流として添加した。発熱
反応がおさまった後、この混合物を４５分間還流した。
その還流しつつあるグリニャール試薬へ、乾燥ＴＨＦ５
０ml中の２−シアノアダマンタン（８．７ｇ、０．０５
４モル；“Organic Synthesis ”，57, 8 (Wiley, 197
7) またはvan Leusen, A. M. ら、J. Org. Chem., 42,
3114 (1977)を参照されたい）の溶液を１．５時間にわ
たって滴下した。この反応混合物を還流温度で一晩加熱
した後、黄色の懸濁液を得た。フラスコとその内容物を
氷浴中で冷却している間に、エーテル（５０ml）を加え
た。濃塩酸（８ml、０．０９６モルＨＣｌ）を激しく撹
拌しながら２０分間にわたり滴下した。沈殿物をろ過に
より分離し、エーテルで洗い、乾燥してケテンイミン塩
２９ｇを若干の残留マグネシウムを含む淡黄色の非吸湿
性粉末として得た。この塩をエタノール９０mlと濃塩酸
９０mlとの混合物中に懸濁し、３時間還流した。その間
に混合物はかなり薄くなった。氷浴で冷却後、得られた
固形物を砕き、ろ過により分離し、中性になるまで洗浄
し、乾燥して薄い灰色のケトン１３．６５ｇ（２−シア
ノアダマンタンに基づいて収率９３％）を得た（融点１
１１〜１１４℃）。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
はこの生成物がその後の操作によって十分な純度である
ことを示した（Ｒf ０．４５；Ｋ５Ｆ−ＣＨ2 Ｃｌ2 ：
ヘキサン＝５０：５０）。ヘキサンから再結晶してプリ
ズム晶として表題化合物を得た（融点１１３〜１１５
℃）。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）2900cm-1、1670cm-1（Ｃ＝
０）、1590cm-1、1575cm-1により、生成物の構造が次式
の通りであることを確認した。
【００４２】
【化１７】
【００４３】参考例１ メトキシ（３−メトキシフェニル）メチレンアダマンタ
ン 実施例１に従って製造した一定量（１１．３ｇ、０．０
４２モル）の３−メトキシフェニルアダマント−２´−
イルケトンをモレキュラーシーブ乾燥（３Å）ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）９０mlに懸濁した。懸濁固体
を溶解するために加熱した。撹拌しながら室温へ冷却す
ると、微細な懸濁液が得られた。カリウムｔ−ブトキシ
ド（８．５ｇ、０．０７０モル）をアルゴン雰囲気下に
加えた。５分後、ほとんど均質な橙色の溶液が得られ、
これを５０℃の水浴に入れた。硫酸ジメチル（４ml、
０．０４２モル）を注射器から１０分間にわたって滴下
した。さらに１５分撹拌した後、追加の硫酸ジメチル
（３．３ml、０．０３４モル）を同じやり方で加えた
後、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却後、
Ｋ2 ＣＯ3 ０．５ｇおよび氷浴１２５mlを加え、この
混合物を５０mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機画分を水で３回、飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlで
１回洗い、Ｋ2 ＣＯ3 上で乾燥した。溶媒を真空除去し
て油状物を得た。その油状物をヘキサンに溶かし、得ら
れた溶液をセライトを通してろ過し、真空濃縮して粘稠
性のある淡黄色の油状物１１．５ｇ（収率９６％）を得
た。ＴＬＣは微量のケトン出発物質を含むエノールエー
テル（Ｒf ０．６８； E. Merck Ａｌ2 Ｏ3 −ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：ヘキサン＝５０：５０）へのきれいな転化を示し
ていた。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：2900cm-1、1600cm-1、
1590cm-1、1580cm-1、1570cm-1、1095cm-1、1080cm-1；
1H NMR(CDCl3) : δ1.5-2(m, 12H),2.55(s, 1H),3.2(s,
1H), 3.25(s, 3H),3.75(s, 3H),および6.7-7.3(m, 4
H)。これらのデータにより、この生成物の構造が次式の
通りであることを確認した。
【００４４】
【化１８】
【００４５】参考例２ メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）メチレンアダマン
タン モレキュラーシーブ乾燥（３Å）ジメチルホルホアミド
（ＤＭＦ）７０ml中の、参考例１に従って製造したメト
キシ（３−メトキシフェニル）メチレンアダマンタン
（１４ｇ、０．０４９モル）の溶液を、アルゴン雰囲気
下で同じ溶媒中のナトリウムチオエトキシド（７．４
ｇ、０．８８モル）の溶液に加えた。この混合物を３時
間還流した。撹拌しながら氷浴で冷却後、この反応を水
２００ml中のＮＨ4 Ｃｌ ６２ｇで停止させた。酢酸エ
チル（１２０ml）および少量の氷水を加えた。水層を分
離し、酢酸エチル７５mlで抽出した。有機抽出物を１０
０mlずつの水で４回、次に飽和ＮａＣｌ（１００ml）で
洗い、すばやくＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。この溶液を
ろ過し、濃縮して油状物を得、それをヘキサン５０mlで
摩砕した。回転蒸発器で溶媒を除去すると固体が残り、
それを冷ヘキサンで細かくすりつぶし、ろ過し、ヘキサ
ンで洗った。粗製の灰白色フェノール系生成物（１３
ｇ）は、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ3 ＣＮから再結晶して無色
プリズム状結晶１０ｇを得た（融点１３１〜１３３
℃）。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：3580cm-1、3320cm-1、29
10cm-1、1590cm-1、1580cm-1、1440cm-1により、生成物
の構造が次式の通りであることを確認した。
【００４６】
【化１９】
【００４７】参考例３ アンモニウムナトリウム・３−（アダマンチリデンメト
キシメチル）フェニルホスフェート 参考例２に従って製造したメトキシ（３−ヒドロキシフ
ェニル）メチレンアダマンタン（１．１ｇ、０．００４
モル）を、アルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブ乾燥
（３Å）ベンゼン１５mlに溶解した。トリエチルアミン
（０．５７ml、０．００４モル）を注射器から加えた。
この撹拌溶液を氷浴で０℃に冷却し、２−クロロ−２−
オキソ−１，３−ジオキサホスホラン（０．３７ml、
０．００４モル）を滴下した。氷浴中で１０分後、粘稠
な混合物を室温へ徐々に温め、３．５時間撹拌した。ベ
ンゼンを真空除去し、アルゴン下でエーテル６０mlを加
えた。この懸濁液を不活性雰囲気下でろ過し、得られた
固形物を２０mlずつのエーテルで３回洗った。ろ液を真
空除去してリン酸トリエステル１．６ｇを粘稠な無色の
油状物として得た。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：2900cm-1、
1600cm-1、1575cm-1、1300cm-1（Ｐ＝０）。フェノール
性ＯＨの伸縮またはＣ＝０（1670cm-1）の吸収はＩＲス
ペクトルに存在しなかった。ＴＬＣで出発物質のないこ
とを確認した。これらのデータは３−（アダマンチリデ
ンメトキシメチル）フェニルエチレンホスフェートの下
記構造と一致した。
【００４８】
【化２０】
【００４９】上記の油状物をＤＭＦ７mlに溶解し、ＤＭ
Ｆ中のシアン化ナトリウム（０．２１ｇ、０．００４モ
ル）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。得
られた黄色の溶液を５０℃で真空除去し、２mlずつのキ
シレンで数回追い出し、残留物をエーテルで摩砕してガ
ムを得、そのガムをＣＨ2 Ｃｌ2 に取り、真空除去して
淡黄色の非晶質発泡体１．５ｇを得た。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）：2240cm-1（弱い、ＣＮ）、1595cm-1、1570c
m-1、1475cm-1、1275cm-1（Ｐ＝０）、1235cm-1、1100c
m-1。これらのデータはナトリウム３−（アダマンチリ
デンメトキシメチル）フェニル−２´−シアノエチルホ
スフェートの予測された下記構造と一致した。
【００５０】
【化２１】
【００５１】この塩（１．５ｇ、０．００３５モル）を
水５mlに溶解した。次いで、濃水酸化アンモニウム５ml
を滴下した。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた
白色スラリーを氷浴中で冷却し、アセトニトリル３０ml
で処理した。ろ過し、１５mlずつの冷アセトニトリルで
２回洗浄して、短時間の減圧乾燥後に吸湿性の白色固体
（１１５℃で焼結し、１３０〜１３３℃で融解する）
０．９５ｇを得た。ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８−０．１％酢
酸アンモニウム／ＣＨ3 ＣＮ勾配）は１つの主要なピー
クを示した。ＩＲ（ヌジョール）：1595cm-1、1575c
m-1、1245cm-1、1200cm-1、1095cm-1、1080cm-1、890 c
m-1。ＵＶ（２０％ＭｅＯＨ−ジオキサン）λmax ２６
０/nm ；ε＝１０，０００。これらのデータにより生成
物の構造が次式の通りであることを確認した。
【００５２】
【化２２】
【００５３】参考例４ ３−（２´−スピロ−アダマンタン）−４−メトキシ−
４−（３″−ホスホリルオキシ）フェニル−１，２−ジ
オキセタン・ナトリウムアンモニウム塩 大きい培養試験管中で、参考例３に従って製造したエノ
ールエーテルホスフェート塩０．０６５ｇ（０．０００
１７モル）をＣＨＣｌ3 ２５mlに溶解した。シリカゲル
上のメチレンブルー（シリカゲル１ｇ当たり染料０．０
０２６ｇ）０．２１０ｇを増感剤として加えた。試験管
は水冷した浸漬ウェルの内部に２５０ワットの高圧ナト
リウムランプを含む銀めっきしたデュワーフラスコに入
れた。一枚の５ミルカプトン（Kapton; DuPont社) をＵ
Ｖフィルターとしてウェルの内部に置いた。この装置に
氷水をポンプで送り、試料の温度を１５０℃以下に保っ
た。乾燥酸素の連続流を毛細管を通して反応容器に送っ
た。気体流は固相増感剤の均一懸濁液を維持するように
調節した。２５分の照射時間後、出発物質のＵＶ（２６
０nm）吸収が消失した。淡黄色溶液をろ過し、蒸発さ
せ、水１０mlで再調製した。この水性試料は０．４５ミ
クロンのナイロンフィルターを通してろ過し、逆相Ｃ１
８分離用ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフにかけ、水／
アセトニトリル勾配で溶出した。２７７nmで弱いＵＶ吸
収を示す各画分を合わせ、凍結乾燥してジオキセタンを
白色の綿状吸湿性固体として得た。この固体は融点を示
さずに１４５°〜１５０℃で分解してアダマンタノンを
生成して昇華し、部分的に分解して残留した固体は２７
０℃以下では融解しない。 1H NMR (D2O, ppm) :0.89-
1.85(m, 12H)、 2.10 (s, 1H)、 3.15(s, 3H)、 4.65(s, H
OD-NH4 +)、 7.10-7.36(m, 4H) 。ＩＲ（ヌジョール、cm
-1）：3120、 1970-1790 （弱い、幅広−ＮＨ4+)、 1640
（幅広）、 1600（弱い）、 1580、 1284、 1273、 1122、 98
0、 895。この生成物の構造は上記ＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルにより次式の通りであると確認した。
【００５４】
【化２３】
【００５５】参考例５ ３−（２´−スピロ−アダマンタン）−４−メトキシ−
４−（３″−ホスホリルオキシ）フェニル−１，２−ジ
オキセタン・ジナトリウム塩 メトキシ（３−ホスホリルオキシフェニル）メチレンア
ダマンタン・ナトリウムアンモニウム塩（３．３ｇ）を
１滴のピリジンを含有する１５mlの水に溶解させた。こ
の溶液（該化合物をピリジニウム塩の形で含む）をアン
バーライトＩＲ１２０（プラス）イオン交換樹脂（アル
ドリッチケミカル社製）の３cm×２５cmのカラムにゆっ
くり通した。蒸留水でこのカラムを溶出すると、２６０
nmに吸収を示すフラクションが得られ、これらをいっし
ょにして凍結乾燥した。得られたモノピリジニウム塩
（１ｇ、２．３ミリモル）の１部を１００mlのＣＨＣｌ
3 （Ａｌ2 Ｏ3 で乾燥）に溶解した。得られた溶液を大
きなシリンダー状の試験管に入れ、５，１０，１５，２
０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン（２
mg、１ml ＣＨＣｌ3 中）で処理した。得られた均一な
緑色の溶液を０℃に冷却し、スパージャー管を通して酸
素ガスで前以って飽和した。この混合物を銀デュワーフ
ラスコ中で一定のＯ2 流下に照射した。このフラスコは
デュポンのカプトン（Kapton) ポリイミドフィルムの単
一シート（５ミル）でろ光された２５０ワットナトリウ
ム蒸気ランプの周りを囲む冷却された侵漬壁をも含んで
いる。デュワーフラスコ中の温度は、１２分間の照射の
間０°〜５℃に維持された。溶媒を真空で除去し、続い
て５００mgのＮａＨＣＯ3 を含有する１００mlの蒸留水
を添加した。得られた淡いピンク色の溶液を冷却し、
０．４５ミクロンのテフロン膜を通してろ過した。得ら
れたジオキセタンの水溶液を、ポリスチレンカラム中Ｃ
Ｈ3 ＣＮ−０．５％ＮａＨＣＯ3 勾配を使用した調製用
逆相ＨＰＬＣに付した。続いて２回目は、ＣＨ3 ＣＮ−
Ｈ2 Ｏ勾配を使用してカラムに通した。得られた溶液
（無機塩を含まない）を凍結乾燥して８００mgの粒状の
かすかに黄色がかった白色固体を得た。この固体は融点
を示さずに１４５°〜１５０℃で分解してアダマンタノ
ンを生成して昇華し、部分的に分解して残留した固体は
２７０℃以下では融解しない。 1H NMR(D2O)：0.85- 1.
75(m, 12H)、 2.15(s, 1H)、 2.75(s, 1H)、3.10(s, 3H)、
7.10- 7.35(m, 4H) 。ＩＲ（ヌジョール）：1600cm
-1（弱い）、1580cm-1、1285cm-1、1275cm-1、1120cm-1
(幅広）、980 cm-1、895 cm-1。
【００５６】
【化２４】
【００５７】実施例２ ６−メトキシナフト−２−イルアダマント−２´−イル
ケトン マグネシウム削り屑（１．１ｇ、０．０４５モル）をヨ
ウ素の結晶および乾燥ＴＨＦ５mlと共にアルゴン雰囲気
下で火災乾燥フラスコに入れた。この懸濁液を４５℃に
加熱し、その間に乾燥ＴＨＦ２５ml中の２−ブロモ−６
−メトキシナフタレン（７．１３ｇ、０．０３モル）の
溶液を滴下した。発熱反応が始まったとき、このフラス
コを室温の水浴に沈めた。滴下完了後、反応混合物を３
０分間還流した。２−シアノアダマンタン（４．８５
ｇ、０．０３モル）の溶液を３０分間にわたって滴下し
た。得られた黄褐色溶液を一晩還流し、氷浴で冷却し、
エーテル３０mlで希釈した。その後、濃塩酸（５ml、
０．０６モルＨＣｌ）を撹拌しながら滴下した。生じた
沈殿物はろ過により分離し、エーテルで洗い、乾燥し、
メトキシエタノール３５mlと濃塩酸３０mlの混合物に懸
濁して５時間還流した。その懸濁液がまだ温かいうちに
固体をろ取し、水で洗った。粗製ケトン７．３ｇを灰白
色粉末として得た。ＴＬＣ（Ｒf ０．３９；Ｋ５Ｆ−Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ヘキサン＝４０：６０）は１つの主要な生
成物を示した。酢酸エチル１５０mlから再結晶して黄褐
色針状晶５ｇを得た（融点１７３〜１７５℃）。ＩＲ
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：2900cm-1、1665cm-1（C=O)、1620cm
-1、1475cm-1、1190cm-1、1165cm-1により、生成物の構
造が次式の通りであることを確認した。
【００５８】
【化２５】
【００５９】参考例６ （６−メトキシナフト−２−イル）メトキシメチレンア
ダマンタン 実施例２に従って製造した６−メトキシナフト−２−イ
ルアダマント−２´−イルケトン（３．５ｇ、０．０１
１モル）を、アルゴン雰囲気下でモレキュラーシ−ブ乾
燥（３Å）したＤＭＳＯ３０mlに懸濁した。カリウムｔ
−ブトキシド（２．２５ｇ、０．０２０２モル）を撹拌
しながら加えて、若干の固形分を含む深橙色溶液を得
た。フラスコを４８℃の水浴に入れ、硫酸ジメチル
（１．９ml、０．０２０モル）を注射器から２０分間に
わたって滴下した。脱色した溶液を室温まで冷却し、得
られた懸濁液を一晩撹拌した。この混合物を氷浴で冷却
し、水１０mlで滴下処理した。撹拌を氷浴中で４５分間
続けた。沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、その後水で十分
に洗浄した。乾燥後、融点が７８〜８０℃の白色固体
（３．４５ｇ、９４％）を得た。ＴＬＣは微量の出発物
質を含む均一な生成物を示した（Ｒf ０．６４； E. Me
rck Ａｌ2 Ｏ3 −ヘキサン：ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝６０：４
０）。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：2900cm-1、1620cm-1、16
00cm-1、1480cm-1、 1030cm-1 により、生成物の構造が
次式の通りであることを確認した。
【００６０】
【化２６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ***国特許出願公開1810343（ＤＥ，Ａ) 米国特許3711556（ＵＳ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基である請求項１の化合
    物。
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