JPH07330585A - Granules for sustained release disopyramide preparation and production thereof - Google Patents
Granules for sustained release disopyramide preparation and production thereofInfo
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- JPH07330585A JPH07330585A JP15254194A JP15254194A JPH07330585A JP H07330585 A JPH07330585 A JP H07330585A JP 15254194 A JP15254194 A JP 15254194A JP 15254194 A JP15254194 A JP 15254194A JP H07330585 A JPH07330585 A JP H07330585A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、徐放性ジソピラミド製
剤用造粒物、その製造法、該造粒物を圧縮成形すること
により得られる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさ
らに水分散性コーティング剤によりコーティングして得
られる被覆造粒物、その製造法、該被覆造粒物を圧縮成
形することにより得られる徐放性ジソピラミド錠剤及び
その製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a granulated product for sustained-release disopyramide preparation, a method for producing the same, a sustained-release disopyramide tablet obtained by compression-molding the granulated product, and the granulated product in water. The present invention relates to a coated granule obtained by coating with a dispersible coating agent, a method for producing the same, a sustained release disopyramide tablet obtained by compression-molding the coated granule, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【背景技術】抗不整脈剤として臨床に繁用されているジ
ソピラミドは、その有効血中濃度範囲が狭いために、有
効且つ安全に使用するためには、適正な血中濃度が必要
とされ、また、安定に薬効を持続させるための工夫が必
要とされている。例えば従来のジソピラミド徐放錠は、
服用に際し、胃内ｐＨの影響を回避するために、水に溶
け易いリン酸ジソピラミドを使用している。ところが、
リン酸ジソピラミドは、原末そのものが高価であり、ま
た製剤の製造も難しい等の問題があった。本発明者ら
は、安価に得られるジソピラミドを用い、一般的に知ら
れている押し出し造粒法により球形顆粒を製造した後、
コーティングすることにより、従来製品と同等の放出性
を有する製剤を得ることに成功したが、この方法は工程
数が多いために収率が極端に悪く、また、多量の添加剤
を必要とする等の欠点があった。BACKGROUND ART Since disopyramide, which is clinically widely used as an antiarrhythmic agent, has a narrow effective blood concentration range, an appropriate blood concentration is required for effective and safe use. However, it is necessary to devise a method to stably maintain the medicinal effect. For example, a conventional disopyramide sustained release tablet,
When taking it, disopyramide phosphate, which is easily soluble in water, is used in order to avoid the influence of pH in the stomach. However,
Disopyramide phosphate has problems in that the bulk powder itself is expensive and the preparation of the preparation is difficult. The present inventors, by using inexpensively obtained disopyramide, after producing spherical granules by a generally known extrusion granulation method,
By coating, we succeeded in obtaining a drug product with release properties equivalent to those of conventional products. However, this method has a large number of steps, resulting in extremely poor yields and requiring a large amount of additives. There was a drawback.
【０００３】従来、ジソピラミドをエタノール等の有機
溶媒に溶解させ、一方、コーティング剤もエタノール、
アセトン等の溶媒にそれぞれ溶解させた後、噴霧乾燥す
る方法が報告されている。例えば、ジソピラミドをエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート等のコーティング
剤で被覆し、固体分散体とする試みがそれである（薬剤
学、５２巻、３２−３７頁、１９９２年）。しかしなが
ら、この方法は、使用する有機溶媒によっては、爆発、
火災、大気汚染などを生じ、製造される造粒物およびこ
れらを用いて錠剤を調製した場合に、製剤中に有害な有
機溶媒が残留することとなる等、安全衛生上解決しなけ
ればならない課題があり、且つ、経済的な不利点も存在
している。Conventionally, disopyramide is dissolved in an organic solvent such as ethanol, while the coating agent is ethanol,
A method of spray-drying after dissolving each in a solvent such as acetone has been reported. For example, there is an attempt to coat disopyramide with a coating agent such as ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate to prepare a solid dispersion (Pharmacology, Volume 52, pages 32-37, 1992). However, this method may cause an explosion, depending on the organic solvent used.
Issues that must be solved for safety and hygiene, such as fire and air pollution, and when manufactured granules and tablets are prepared using these, harmful organic solvents remain in the drug product. There are also economic disadvantages.
【０００４】[0004]
【発明の目的】本発明は、ジソピラミドを有効成分と
し、製法上有機溶媒を用いることなく、簡便に、徐放性
製剤用の造粒物を提供せんとするものであり、また、そ
の製造法及び該造粒物を用いた、ジソピラミド成分の放
出を制御し得る製剤を提供するものである。The object of the present invention is to provide a granulated product for sustained-release preparation, which contains disopyramide as an active ingredient and does not use an organic solvent in the production process, and a method for producing the same. And a preparation capable of controlling the release of the disopyramide component using the granulated product.
【０００５】[0005]
【発明の開示】本発明者らは、上記問題点を解決するた
めに鋭意努力した結果、メタアクリル酸・アクリル酸エ
チル・コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル・コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウ
ムエチル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリ
ル酸エチル・コポリマー又はエチルセルロースから選ば
れる任意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コ
ーティング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次
に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機
溶媒を含有しないジソピラミド含有造粒物が、上記問題
点を解決するための手段を提供すること、更に、上記造
粒物を圧縮成形し、錠剤化することにより、錠剤からの
ジソピラミドの溶出を容易に制御できることを見い出し
本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of diligent efforts to solve the above problems, the present inventors have found that methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, Any one or more selected from hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylic acid ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose. A water-dispersible coating agent comprising a substance and a disopyramide powder are dispersed in water, and then a disopyramide-containing granule containing no organic solvent, which is obtained by spray drying granulation of the dispersion, solves the above problems. To do Providing means further compression molding the granules by tableting, thus completing the present invention found that can be easily controlled elution of disopyramide from the tablet.
【０００６】すなわち、本発明により、下記１〜９に列
記される造粒物およびその製法ならびに各種徐放性ジソ
ピラミド製剤が提供される。That is, according to the present invention, there are provided the granulated products listed in the following 1 to 9, the production methods thereof, and various sustained-release disopyramide preparations.
【０００７】１．徐放性ジソピラミド製剤用造粒物であ
って、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマ
ー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリマ
ー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポ
リマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コ
ポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意の１種
又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティング剤と
ジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散液を噴
霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含有しな
いジソピラミド含有造粒物。1. Granules for sustained-release disopyramide preparation, which are methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate,
Any one or more selected from hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylic acid ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose. A water-dispersible coating agent comprising a substance and a disopyramide powder are dispersed in water, and then the dispersion is spray-dried and granulated to obtain a disopyramide-containing granule containing no organic solvent.
【０００８】２．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。2. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent consisting of one or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and then the dispersion is spray-dried and granulated to obtain a disopyramide-containing granule containing no organic solvent. Manufacturing method.
【０００９】３．０．５〜２０重量部のメタアクリル酸
・アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メ
タアクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル酸
メチル・アクリル酸エチル・コポリマー又はエチルセル
ロースから選ばれる任意の１種又は２種以上の物質より
なる水分散性コーティング剤と５〜２５重量部のジソピ
ラミド粉末とを５０〜５００重量部の水に分散させ、次
に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機
溶媒を含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。3.0.5 to 20 parts by weight of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethyl acrylate A water-dispersible coating agent comprising any one or two or more substances selected from methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylic acid ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose. A method for producing a disopyramide-containing granule containing no organic solvent, which is obtained by dispersing 25 parts by weight of disopyramide powder in 50 to 500 parts by weight of water, and then spray-drying and granulating the dispersion.
【００１０】４．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を圧縮成形することにより得られる徐
放性ジソピラミド錠剤。4. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent consisting of one or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and the dispersion is spray-dried and granulated. The granulated product containing no organic solvent is compressed. Sustained-release disopyramide tablets obtained by molding.
【００１１】５．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を圧縮成形することを特徴とする徐放
性ジソピラミド錠剤の製造法。5. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent consisting of one or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and the dispersion is spray-dried and granulated. The granulated product containing no organic solvent is compressed. A method for producing a sustained-release disopyramide tablet, which comprises molding.
【００１２】６．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流
動層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤
用被覆造粒物。6. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent comprising one or two or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and then the dispersion is spray-dried and granulated, and the granulated product containing no organic solvent is water-dispersed. A coated granulation product for sustained-release disopyramide preparation, which is characterized by performing fluidized bed granulation together with a dispersible coating agent.
【００１３】７．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流
動層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤
用被覆造粒物の製造法。7. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent comprising one or two or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and then the dispersion is spray-dried and granulated, and the granulated product containing no organic solvent is water-dispersed. A method for producing a coated granule for a sustained-release disopyramide preparation, which comprises granulating a fluidized bed with a dispersible coating agent.
【００１４】８．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤によ
りコーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形する
ことを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤。8. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent consisting of one or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and the dispersion is then spray-dried and granulated to obtain an organic solvent-free granulated product. A sustained-release disopyramide tablet obtained by compression-molding a coated granule obtained by coating with a water-dispersible coating agent.
【００１５】９．メタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メ
チル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エ
チル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任
意の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティ
ング剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分
散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を
含有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤によ
りコーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形する
ことを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤の製造法。9. Methacrylic acid / ethyl acrylate
Copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate
Copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, any selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose A water-dispersible coating agent consisting of one or more substances and a disopyramide powder are dispersed in water, and the dispersion is then spray-dried and granulated to obtain an organic solvent-free granulated product. A method for producing a sustained-release disopyramide tablet, which comprises compression-molding a coated granule obtained by coating with a water-dispersible coating agent.
【００１６】以下に本発明を詳細に説明する。ジソピラ
ミド粉末は、白色の結晶性粉末であり、臭いはなく、味
は極めて苦く、メタノール、エタノール、クロロホルム
に溶けやすく、水には極めて溶け難いものである。本発
明において用いるジソピラミド粉末は、予め篩等で適宜
な粒径に揃えて使用することができる。好適な粒径は約
２０〜５０μｍの範囲である。The present invention will be described in detail below. The disopyramide powder is a white crystalline powder, has no odor, has an extremely bitter taste, is easily soluble in methanol, ethanol, and chloroform, and is extremely insoluble in water. The disopyramide powder used in the present invention can be used after being adjusted to an appropriate particle size with a sieve or the like in advance. Suitable particle sizes are in the range of about 20-50 μm.
【００１７】上記の水分散性コーティング剤に使用する
物質の具体例としては、メタアクリル酸・アクリル酸エ
チル・コポリマー（オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５
５、Ｌ１００−５５、Ｌ１００等、レーム・ファーマ社
製）、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリ
マー（オイドラギット（Ｒ）Ｓ１００）、アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチル・コポリマー（オイドラギッ
ト（Ｒ）ＲＳ−１００Ｌ、ＲＳ−ＰＯＬ、ＲＳ−３０Ｄ
Ｌ、ＲＳ−１００、ＲＳ−ＰＯ、ＲＳ−３０Ｄ等）、メ
タアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー
（オイドラギット（Ｒ）ＮＥ−３０Ｄ等）、エチルセル
ロース〔アクアコート（Ｒ）、旭化成工業（株）〕、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔ＨＰ−
５５（Ｒ）、信越化学（株）〕、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート〔Ａコート
（Ｒ）、信越化学（株）製〕等が例示される。Specific examples of the substance used for the above water-dispersible coating agent include methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragit (R) L30D-5 ).
5, L100-55, L100, etc., manufactured by Rohm Pharma), methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer (Eudragit (R) S100), ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate. Copolymer (Eudragit (R) RS-100L, RS-POL, RS-30D
L, RS-100, RS-PO, RS-30D, etc.), methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer (Eudragit (R) NE-30D, etc.), ethyl cellulose [Aquacoat (R) , Asahi Chemical Industry Co., Ltd. ], Hydroxypropyl methylcellulose phthalate [HP-
55 (R) , Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate [A coat
(R) , manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.] and the like.
【００１８】コーティング剤として使用する上記物質の
配合量は、造粒物の重量当たり１〜８０（Ｗ／Ｗ）％の
範囲で自由に設定することができる。好適には５〜４０
％の範囲である。一般的には、コーティング剤の配合比
率が大きくなる程溶出時間が長くなる。The amount of the above substances used as the coating agent can be freely set within the range of 1 to 80 (W / W)% based on the weight of the granulated product. Suitably 5-40
% Range. Generally, the larger the blending ratio of the coating agent, the longer the elution time.
【００１９】以下に、本発明の造粒物の製造法について
述べる。本発明の有機溶媒を含有しないジソピラミド造
粒物は、ジソピラミド粉末と前記の水分散性コーティン
グ剤とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒す
ることにより製造することができる。The method for producing the granulated product of the present invention will be described below. The organic solvent-free disopyramide granulated product of the present invention can be produced by dispersing the disopyramide powder and the water-dispersible coating agent in water, and then spray-drying granulation of the dispersion.
【００２０】上記分散液は、例えば５〜２５重量部のジ
ソピラミド粉末及び０．２５〜２０重量部の親水性コー
ティング剤を、５０〜５００重量部の水に添加し撹拌す
ることにより調製することができる。上記水分散性コー
ティング剤が腸溶性基剤である場合は、コーティング剤
を溶解させるために塩基性水溶液を使用してもよく、こ
の塩基としては苛性ソーダ、アンモニア水等を挙げるこ
とができる。上記分散液には、所望により、賦形剤、結
合剤、可塑剤、着色剤又は矯味矯臭剤を本発明の目的が
損なわれない程度に添加することができる。上記分散液
中の固形分の含量は、好適には２０〜３５（ｗ／ｗ％）
の範囲であるが特定はされない。The above dispersion may be prepared, for example, by adding 5 to 25 parts by weight of disopyramide powder and 0.25 to 20 parts by weight of a hydrophilic coating agent to 50 to 500 parts by weight of water and stirring. it can. When the water-dispersible coating agent is an enteric base, a basic aqueous solution may be used to dissolve the coating agent, and examples of the base include caustic soda and aqueous ammonia. If desired, an excipient, a binder, a plasticizer, a coloring agent or a flavoring agent can be added to the above dispersion liquid to the extent that the object of the present invention is not impaired. The solid content in the above dispersion is preferably 20 to 35 (w / w%)
However, it is not specified.
【００２１】噴霧乾燥は、常法に従って、例えば回転円
盤式（ディスクタイプ）、ノズル又は二流体ノズル型噴
霧乾燥機等を用いて行うことができる。好適には回収率
が良くなるエアースイーパー内蔵型噴霧乾燥機である。
噴霧乾燥の条件は、使用する水分散性コーティング剤の
種類、賦形剤、可塑剤、溶媒等の種類又は量等により異
なり特に限定されるものではないが、たとえば回転円盤
式法の場合は、熱風入口温度１１０〜１５０℃、出口温
度５５〜７５℃及び回転数７，０００〜１５，０００ｒ
ｐｍの範囲内で任意に条件を設定することができる。上
記噴霧乾燥の条件を調整することにより任意のサイズの
造粒物を調製することができる。The spray drying can be carried out by a conventional method, for example, using a rotary disk type (disk type), a nozzle or a two-fluid nozzle type spray dryer. A spray dryer with a built-in air sweeper that improves the recovery rate is preferable.
The conditions for spray drying are not particularly limited as they vary depending on the type of water-dispersible coating agent used, excipients, plasticizer, type and amount of solvent, etc., but in the case of the rotating disk method, for example, Hot air inlet temperature 110-150 ° C, outlet temperature 55-75 ° C and rotation speed 7,000-15,000r
The conditions can be set arbitrarily within the range of pm. A granulated product of any size can be prepared by adjusting the above spray drying conditions.
【００２２】賦形剤の例としては、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、結晶セルロース〔アビセル（Ｒ）、旭
化成（株）製〕、乳糖、タルク、クエン酸マグネシウ
ム、軽質無水ケイ酸、りん酸水素又はデキストリン等が
挙げられる。好適には噴霧乾燥造粒物の流動性がより促
進されるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリ
ン（Ｒ）ＵＦＬ２、富士化学工業（株）製〕があげられ
る。Examples of excipients include magnesium aluminometasilicate, crystalline cellulose [Avicel (R) , manufactured by Asahi Kasei Corporation], lactose, talc, magnesium citrate, light anhydrous silicic acid, hydrogen phosphate or dextrin. Etc. Preferable examples include magnesium aluminometasilicate [Neucillin (R) UFL 2 , manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.], which further promotes the fluidity of the spray-dried granulated product.
【００２３】可塑剤の例としては、クエン酸トリエチ
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ６０００）、ポリソルベート、ヒマシ油及びト
リアセチン等、結合剤としては、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビアゴム、トラガント、カンテン、ポリビ
ニルアルコール等、着色剤としては、例えばタール色素
等、矯味矯臭剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール
等の天然甘味料、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、
アジピン酸、アスコルビン酸等の有機酸及びその塩類、
メントール等を挙げることができる。Examples of plasticizers include triethyl citrate, propylene glycol, polyethylene glycol (PEG6000), polysorbate, castor oil and triacetin, and binders such as sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose. , Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, tragacanth, agar, polyvinyl alcohol, etc., colorants such as tar dyes, and as flavoring agents, natural sweeteners such as sucrose, lactose, mannitol, tartaric acid, citric acid, etc. Acid, malic acid, lactic acid,
Organic acids such as adipic acid and ascorbic acid and salts thereof,
Mentor etc. can be mentioned.
【００２４】本発明に係る造粒物の製法は、製造に際
し、溶媒として水のみを使用するので、特別仕様の機械
又は格別の装置を使用する必要がなく、簡便に且つ収率
よく徐放性ジソピラミド製剤用に適した優れた造粒物を
製造することができる。本発明の製法においては水に難
溶性のジソピラミド粉末がそのまま使用される。したが
って、溶解工程は不要であり、経済的である。In the method for producing the granulated product according to the present invention, since only water is used as a solvent in the production, it is not necessary to use a specially-designed machine or a special apparatus, and the sustained release property is simple and the yield is high. An excellent granulated product suitable for a disopyramide preparation can be produced. In the production method of the present invention, the water-insoluble disopyramide powder is used as it is. Therefore, the melting step is unnecessary and economical.
【００２５】上記製法により得られる噴霧乾燥造粒物
は、そのまま散剤用に使用することができ、又、該造粒
物は、常法により圧縮成形しても粒子が破壊されること
がないので、錠剤を作製するのに好適である。The spray-dried granulated product obtained by the above-mentioned production method can be used as it is as a powder, and the granulated product is not broken even if it is compression molded by a conventional method. Suitable for making tablets.
【００２６】本発明のジソピラミドの溶出を制御し得る
徐放性錠剤は、ジソピラミド粉末と水分散性コーティン
グ剤とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒す
ることにより得られる有機溶媒を含有しない造粒物と
し、それを圧縮成形することにより得られるものであ
る。The sustained-release tablet capable of controlling the dissolution of disopyramide of the present invention is an organic compound obtained by dispersing disopyramide powder and a water-dispersible coating agent in water, and then spray-drying and granulating the dispersion. A granulated product containing no solvent is obtained by compression molding.
【００２７】上記錠剤の製造に際し、所望により前述の
公知の添加剤、賦形剤、可塑剤、結合剤、着色剤、矯味
矯臭剤又は下記の滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤等を添加
して圧縮成形してもよい。In the production of the above tablets, if desired, the above-mentioned known additives, excipients, plasticizers, binders, colorants, flavoring agents or the following lubricants, disintegrants, surfactants, etc. are added. Then, it may be compression molded.
【００２８】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セ
ルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チ、クロスカルメロースナトリウム、デンプン等を挙げ
ることができる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ
糖脂肪酸エステル、硬化油等をあげることができる。界
面活性剤としては、例えばモノステアリン酸グリセリ
ン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロ
マクロゴール等を挙げることができる。Examples of the disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, croscarmellose sodium, starch and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, hardened oil and the like. Examples of the surfactant include glyceryl monostearate, polysorbate, sodium lauryl sulfate, and lauromacrogol.
【００２９】本発明の水分散性コーティング剤で被覆さ
れた造粒物（以下、被覆造粒物と記す）は、ジソピラミ
ド粉末と前記の水分散性コーティング剤とを水に分散さ
せ、次に該分散液を噴霧乾燥造粒することにより有機溶
媒を含有しない造粒物を調製し、それをさらに、水分散
性コーティング剤を用いてコーティングすることにより
製造することができる。上記被覆造粒物は、圧縮成形す
ることにより徐放性ジソピラミド錠剤とすることができ
る。The granules coated with the water-dispersible coating agent of the present invention (hereinafter referred to as coated granules) are prepared by dispersing the disopyramide powder and the water-dispersible coating agent in water, It can be produced by spray-drying and granulating the dispersion liquid to prepare a granulated product containing no organic solvent, and further coating the granulated product with a water-dispersible coating agent. The above coated granules can be formed into sustained release disopyramide tablets by compression molding.
【００３０】[0030]
【実施例】以下の実施例において本発明の造粒物、被覆
造粒物及びこれらを用いた錠剤について詳細に説明す
る。EXAMPLES In the following examples, the granules of the present invention, the coated granules and tablets using them will be described in detail.
【００３１】実施例１ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギット（Ｒ）Ｒ
Ｓ−３０Ｄ、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液１．３３ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム〔ノイシリン（Ｒ）ＵＦＬ２、富士化学工業（株）
製〕０．６７ｋｇ、メチルセルロース０．０７ｋｇを水
７．５ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴霧
乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入口
温度１１０℃、熱風出口温度６０℃及びディスク回転数
１２，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することにより
造粒物２．８ｋｇが得られた。得られた造粒物の嵩密度
は０．３１ｇ／ｍｌ、粒子径は４４μｍ〜５００μｍの
範囲（平均粒径は約１２０μｍ）であった。Example 1 2.0 kg of disopyramide powder, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer [Eudragit (R) R
S-30D, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.]] 30% aqueous dispersion 1.33 kg, magnesium aluminometasilicate [Neucillin (R) UFL 2 , Fuji Chemical Industry Co., Ltd.]
Manufacture] 0.67 kg and 0.07 kg of methyl cellulose were uniformly dispersed in 7.5 kg of water. Then, the granulated product was spray-dried with a rotary disk type spray dryer (S-50N / R, manufactured by Niro Ashizawa) under the conditions of a hot air inlet temperature of 110 ° C., a hot air outlet temperature of 60 ° C. and a disk rotation speed of 12,000 rpm. 8 kg was obtained. The bulk density of the obtained granulated product was 0.31 g / ml, and the particle size was in the range of 44 μm to 500 μm (average particle size was about 120 μm).
【００３２】実施例２ ジソピラミド粉末０．６ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギットＲＳ−３
０Ｄ（Ｒ）、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液０．４ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン（Ｒ）ＵＦＬ２、富士化学工業（株）製〕
０．２ｋｇ、メチルセルロース０．０２ｋｇを水２．３
ｋｇに均一に分散させた。次いでエアースイーパー内蔵
型回転円盤式噴霧乾燥機〔ＯＣ−１６型、大川原化工機
（株）製〕で熱風入口温度１１０℃、熱風出口温度６０
℃及びディスク回転数１５，０００ｒｐｍの条件下で噴
霧乾燥することにより造粒物０．９１ｋｇが得られた。Example 2 0.6 kg of disopyramide powder, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer [Eudragit RS-3
0D (R) , manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.]] 0.4% of 30% aqueous dispersion, magnesium aluminometasilicate [Neucillin (R) UFL 2 , manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.]
0.2 kg, methyl cellulose 0.02 kg, water 2.3
Evenly dispersed in kg. Next, using a rotary disk type spray dryer with a built-in air sweeper [OC-16 type, manufactured by Okawara Kakoki Co., Ltd.], hot air inlet temperature 110 ° C, hot air outlet temperature 60
0.91 kg of a granulated product was obtained by spray-drying under conditions of ° C and disk rotation speed of 15,000 rpm.
【００３３】実施例３ ジソピラミド粉末１．５ｋｇ、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル・コポリマー〔オイドラギットＲＳ−３
０Ｄ（Ｒ）、レーム・ファーマ社（株）製〕〕３０％水
分散液２．０ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン（Ｒ）ＵＦＬ２、富士化学工業（株）製〕
０．５ｋｇ、クエン酸トリエチル０．１４ｋｇを水５．
８ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴霧乾燥
機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入口温度
１１０℃、熱風出口温度６０℃及びディスク回転数７，
０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することにより造粒物
１．５６ｋｇが得られた。Example 3 1.5 kg of disopyramide powder, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer [Eudragit RS-3
0D (R) , manufactured by Reem Pharma Co., Ltd.]] 2.0% of 30% aqueous dispersion, magnesium aluminometasilicate [Neucillin (R) UFL 2 , manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.]
0.5 kg, triethyl citrate 0.14 kg water 5.
Evenly dispersed in 8 kg. Then, using a rotary disk type spray dryer (S-50N / R, manufactured by Niro Ashizawa), a hot air inlet temperature of 110 ° C, a hot air outlet temperature of 60 ° C, and a disk rotation speed of 7,
1.56 kg of granules were obtained by spray drying under the condition of 000 rpm.
【００３４】実施例４ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー〔オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０
−Ｄ５５、レーム・ファーマ社（株）製〕３０％水分散
液１．３３ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
〔ノイシリン（Ｒ）ＵＦＬ２、富士化学工業（株）製〕
０．６７ｋｇ及びクエン酸トリエチル０．１４ｋｇを水
１１．３ｋｇに均一に分散させた。次いで回転円盤式噴
霧乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入
り口温度１１０℃、熱風出口温度６０℃、ディスク回転
数１２，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥することによ
り造粒物２．５７ｋｇを得た。Example 4 2.0 kg of disopyramide powder, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer [Eudragit (R) L30
-D55, manufactured by Laem Pharma Co., Ltd.] 30% aqueous dispersion 1.33 kg, magnesium aluminometasilicate [Neucillin (R) UFL 2 , manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.]
0.67 kg and 0.14 kg of triethyl citrate were uniformly dispersed in 11.3 kg of water. Then, the granulated product was spray-dried with a rotary disk type spray dryer (S-50N / R, manufactured by Niro Ashizawa) under the conditions of a hot air inlet temperature of 110 ° C., a hot air outlet temperature of 60 ° C., and a disk rotation speed of 12,000 rpm. 57 kg was obtained.
【００３５】実施例５ ジソピラミド粉末２．０ｋｇ、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー〔オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０
−Ｄ５５、レーム・ファーマ社（株）製〕３０％水分散
液２．６６ｋｇ、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（３０％
分散液）２．６６ｋｇ、クエン酸カルシウム及びクエン
酸トリエチル０．２８ｋｇを水１１．２ｋｇに均一に分
散させた。次いで回転円盤式噴霧乾燥機（Ｓ−５０Ｎ／
Ｒ、ニロアシザワ製）で熱風入り口温度１３０℃、熱風
出口温度６５℃、ディスク回転数７，０００ｒｐｍの条
件下で噴霧乾燥することにより造粒物１．５８ｋｇを得
た。Example 5 Disopyramide powder 2.0 kg, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer [Eudragit (R) L30
-D55, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.] 30% aqueous dispersion 2.66 kg, Eudragit NE-30D (30%
Dispersion) 2.66 kg, calcium citrate and 0.28 kg of triethyl citrate were evenly dispersed in 11.2 kg of water. Next, rotary disk type spray dryer (S-50N /
R, manufactured by Niro Ashizawa) was spray-dried under the conditions of a hot air inlet temperature of 130 ° C., a hot air outlet temperature of 65 ° C., and a disk rotation speed of 7,000 rpm to obtain 1.58 kg of a granulated product.
【００３６】実施例６ ジソピラミド粉末１５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート〔Ａコート（Ｒ）、
信越化学（株）製〕９０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム〔ノイシリン（Ｒ）ＦＨ１、富士化学工業
（株）製〕７０ｇ、乳糖７０ｇ、ＰＥＧ６０００の２０
ｇをアンモニア水溶液１，３００ｇに分散させた。次い
で回転円盤式噴霧乾燥機（ＭＭ型、ニロアシザワ製）で
熱風入り口温度１３０℃、熱風出口温度６５℃、ディス
ク回転数２５，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥するこ
とにより造粒物を得た。Example 6 150 g of disopyramide powder, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate [A coat (R) ,
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.] 90 g, magnesium metasilicate aluminate [Neucillin (R) FH 1 , Fuji Chemical Co., Ltd.] 70 g, lactose 70 g, PEG6000 20
g was dispersed in 1,300 g of an aqueous ammonia solution. Next, a granulated product was obtained by spray drying with a rotary disk type spray dryer (MM type, manufactured by Niro Ashizawa) under the conditions of a hot air inlet temperature of 130 ° C., a hot air outlet temperature of 65 ° C., and a disk rotation speed of 25,000 rpm.
【００３７】実施例７ ジソピラミド粉末１５０ｇ、エチルセルロース〔アクア
コート（Ｒ）、旭化成工業（株）〕２００ｇ、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリン（Ｒ）ＵＦ
Ｌ２、富士化学工業（株）製〕５０ｇ及びクエン酸トリ
エチル２０ｇを水５００ｇに均一に分散させた。次いで
回転円盤式噴霧乾燥機（ＭＭ型、ニロアシザワ製）で熱
風入り口温度１３０℃、熱風出口温度６５℃、ディスク
回転数２５，０００ｒｐｍの条件下で噴霧乾燥すること
により造粒物を得た。[0037] Example 7 disopyramide powder 150 g, ethyl cellulose [Aquacoat (R), Asahi Chemical Industry Co., Ltd.] 200 g, magnesium aluminometasilicate [Neusilin (R) UF
L 2 manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.] 50 g and triethyl citrate 20 g were uniformly dispersed in 500 g of water. Next, a granulated product was obtained by spray drying with a rotary disk type spray dryer (MM type, manufactured by Niro Ashizawa) under the conditions of a hot air inlet temperature of 130 ° C., a hot air outlet temperature of 65 ° C., and a disk rotation speed of 25,000 rpm.
【００３８】実施例８ 実施例１で得られた造粒物２００ｇとオイドラギットＲ
Ｓ−３０Ｄ（水分散液、固形分３０％）１２０ｇ、タル
ク（微粉砕）１８ｇ、クエン酸トリエチル７．２ｇを水
９５ｇに均一に分散させて調製したコーティング液を流
動層造粒乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＷＳＧ−０．５）を用い
て、スプレーコーティングしながら、流動層造粒するこ
とにより被覆された造粒物を得た。造粒物の嵩密度は
０．３１ｇ／ｍｌ、粒子径は１００μｍ〜８５０μｍの
範囲（平均粒径は約３００μｍ）であった。Example 8 200 g of the granulated product obtained in Example 1 and Eudragit R
120 g of S-30D (aqueous dispersion, solid content 30%), 18 g of talc (finely pulverized), and 7.2 g of triethyl citrate were uniformly dispersed in 95 g of water to prepare a coating liquid, and a fluidized bed granulation dryer (Glatt). Using WSG-0.5), a coated granulation product was obtained by fluidized bed granulation while spray coating. The bulk density of the granulated product was 0.31 g / ml, and the particle size was in the range of 100 μm to 850 μm (average particle size was about 300 μm).
【００３９】実施例９ 実施例１の製法で得られた造粒物を、単発打錠機〔両圧
式粉末錠剤機Ｎ−２０、岡田精工（株）製〕を用い、圧
縮成形することにより錠剤を作製した。 実施例１の造粒物 ２００ｍｇExample 9 The granules obtained by the production method of Example 1 were compressed into tablets by using a single-shot tableting machine [a double-pressure powder tablet machine N-20, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.]. Was produced. Granulated product of Example 1 200 mg
【００４０】実施例１０〜１６ 実施例２〜８の製法で得られた各造粒物を、実施例９と
同様にして圧縮成形することにより錠剤を作製した。Examples 10 to 16 Granules obtained by the production methods of Examples 2 to 8 were compression molded in the same manner as in Example 9 to prepare tablets.
【００４１】実施例１７ 実施例８の製法で得られた造粒物を、実施例９と同様に
して圧縮成形することにより下記錠剤を作製した。 実施例８の造粒物 ２３５ｍｇ クロスカルメロースナトリウム （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、ＦＭＣ社製） １２ｍｇExample 17 The following tablet was produced by subjecting the granulated product obtained by the production method of Example 8 to compression molding in the same manner as in Example 9. Granulated product of Example 8 235 mg Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol (R) , manufactured by FMC) 12 mg
【００４２】実施例１８ 実施例８の製法で得られた造粒物を、実施例９と同様に
して圧縮成形することにより下記錠剤を作製した。 実施例１の造粒物 ３９．２ｍｇ クロスカルメロースナトリウム （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）、ＦＭＣ社製） ４．３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇExample 18 The granules obtained by the production method of Example 8 were compression-molded in the same manner as in Example 9 to give the following tablets. Granulated product of Example 1 39.2 mg Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol (R) , manufactured by FMC) 4.3 mg Magnesium stearate 0.3 mg
【００４３】製剤の溶出性試験 本発明に係る造粒物、該造粒物を圧縮成形することによ
り得られる錠剤及び被覆造粒物等の溶出性について以下
に述べる試験方法を行った。Dissolution test of preparations The following test methods were carried out on the dissolution properties of the granules according to the present invention, tablets obtained by compression molding the granules, coated granules and the like.
【００４４】試験液として日局、崩壊試験第１液５００
ｍｌ及び日局・崩壊試験液第２液５００ｍｌを用い、日
局一般試験法、溶出試験法、第２法（パドル法）により
毎分１００回転で試験を行い、試料溶液及び対応する標
準溶液につき、日局一般試験法、吸光度測定により波長
２６０ｎｍにおける吸光度を測定し、溶出率（％）を求
めた。As a test liquid, Japanese Pharmacopoeia, Disintegration test No. 1 liquid 500
ml and the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution No. 2 Solution 500 ml, tests were conducted at 100 rpm by the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, Dissolution Test Method, Method 2 (Paddle Method), and the sample solution and the corresponding standard solution The absorbance at a wavelength of 260 nm was measured by the Japanese Bureau General Test Method and the absorbance measurement to determine the dissolution rate (%).
【００４５】イ）造粒物の溶出性試験の結果 実施例１〜７で得られた各造粒物の溶出性を日局１液を
用いて試験した。実施例５の製法で得られた造粒物から
ジソピラミド末が５０％溶出した時間は、約１６時間で
あった。(A) Results of dissolution test of granulated products The dissolution properties of the granulated products obtained in Examples 1 to 7 were tested using the Japanese Pharmacopoeia 1 liquid. The time for which 50% of the disopyramide powder was eluted from the granules obtained by the production method of Example 5 was about 16 hours.
【００４６】ロ）錠剤の溶出性試験の結果 実施例９〜１８の方法で得られた各錠剤の溶出性を上記
の方法により日局１液及び日局２液を用いて試験した。(B) Results of dissolution test of tablets The dissolution properties of the tablets obtained by the methods of Examples 9 to 18 were tested by the above method using the Japanese Pharmacopoeia 1 liquid and the Japanese Pharmacopoeia liquid 2.
【００４７】その結果は表１に示す通りであった。な
お、表中、Ｔ２５、Ｔ５０及びＴ７５は錠剤からジソピ
ラミドが２５、５０及び７５％溶出した時間を示す。The results are shown in Table 1. In addition, in the table, T 25 , T 50, and T 75 indicate the times when 25, 50, and 75% of disopyramide was eluted from the tablet.
【００４８】[0048]
【表１】 [Table 1]
【００４９】[0049]
【発明の効果】本発明により、ジソピラミド粉末と水分
散性コーティング剤とからなる有機溶媒を含有しない造
粒物、その製造法及び、該造粒物を圧縮成形することに
より得られる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさら
に水分散性コーティング剤によりコーティングして得ら
れる被覆造粒物、その製造法、該被覆造粒物を圧縮成形
することにより得られる徐放性ジソピラミド錠剤及びそ
の製造法が提供される。本発明のジソピラミド含有造粒
物は、吸湿性がなく、扱い易く、適宜な強度を有する。
又該造粒物は、製造に際し、水に難溶性のジソピラミド
粉末を水に分散させて使用するため、ジソピラミド粉末
を溶解させるための工程が不要であり、且つ分散溶媒と
して水のみを使用するので、特別仕様の機械又は格別の
装置を使用することなく、簡便に且つ効率よく造粒物を
得ることができる。又、上記造粒物を圧縮成形して得ら
れる徐放性ジソピラミド錠剤、該造粒物をさらに水分散
性コーティング剤によりコーティングして得られる被覆
造粒物、該被覆造粒物を圧縮成形して得られる徐放性ジ
ソピラミド錠剤は、薬剤の溶出の制御が容易であり、且
つジソピラミド特有の苦味もなく、医薬上極めて有用で
ある。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an organic solvent-free granulated product comprising a disopyramide powder and a water-dispersible coating agent, a method for producing the same, and a sustained-release disopyramide obtained by compression-molding the granulated product. Tablets, coated granules obtained by further coating the granules with a water-dispersible coating agent, production method thereof, sustained-release disopyramide tablets obtained by compression-molding the coated granules, and production method thereof Will be provided. The disopyramide-containing granulated product of the present invention has no hygroscopicity, is easy to handle, and has appropriate strength.
Further, the granulated product, when used, is prepared by dispersing the disopyramide powder, which is sparingly soluble in water, in water, so that a step for dissolving the disopyramide powder is unnecessary, and since only water is used as a dispersion solvent. It is possible to easily and efficiently obtain a granulated product without using a specially designed machine or a special device. Further, a sustained-release disopyramide tablet obtained by compression-molding the granulated product, a coated granulated product obtained by further coating the granulated product with a water-dispersible coating agent, and compression-molding the coated granulated product. The sustained-release disopyramide tablet obtained as described above is easy to control the dissolution of the drug and has no bitterness peculiar to disopyramide, and is extremely useful in medicine.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥村 文男 富山県中新川郡立山町若宮241番地 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Fumio Okumura 241 Wakamiya, Tateyama Town, Nakashinkawa District, Toyama Prefecture
Claims (9)
て、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、
メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリマー、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタア
クリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポリマ
ー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリ
マー又はエチルセルロースから選ばれる任意の１種又は
２種以上の物質よりなる水分散性コーティング剤とジソ
ピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散液を噴霧乾
燥造粒することにより得られる有機溶媒を含有しないジ
ソピラミド含有造粒物。1. A granulated product for sustained-release disopyramide preparation, comprising methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer,
Methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer,
Any one selected from hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose. Alternatively, a disopyramide-containing granulated product containing no organic solvent, which is obtained by dispersing a water-dispersible coating agent composed of two or more kinds of substances and a disopyramide powder in water, and then spray-drying and granulating the dispersion.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤どジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。2. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. Disperse a water-dispersible coating agent such as trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose in any one or more kinds of substances and disopyramide powder into water, and A process for producing a disopyramide-containing granule containing no organic solvent, which is obtained by spray-drying and granulating the dispersion as described above.
アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メタ
アクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、アクリル酸エチル
・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル・コポリマー、メタアクリル酸メ
チル・アクリル酸エチル・コポリマー又はエチルセルロ
ースから選ばれる任意の１種又は２種以上の物質よりな
る水分散性コーティング剤と５〜２５重量部のジソピラ
ミド粉末とを５０〜５００重量部の水に分散させ、次に
該分散液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶
媒を含有しないジソピラミド含有造粒物の製造法。3. 0.5 to 20 parts by weight of methacrylic acid.
Ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer, methacrylic Disperse a water-dispersible coating agent consisting of one or more substances selected from methyl acid-ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose and 5 to 25 parts by weight of disopyramide powder in 50 to 500 parts by weight of water. And a method for producing a disopyramide-containing granule containing no organic solvent, which is obtained by spray-drying and granulating the dispersion.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物を圧縮成形することにより得られる徐放
性ジソピラミド錠剤。4. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, a hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. A sustained-release disopyramide tablet obtained by compression-molding a granulation product containing no organic solvent, which is obtained by spray-drying and granulating the dispersion liquid.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物を圧縮成形することを特徴とする徐放性
ジソピラミド錠剤の製造法。5. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, a hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. A method for producing a sustained-release disopyramide tablet, which comprises compression-molding a granulation product containing no organic solvent, which is obtained by spray-drying and granulating the dispersion liquid.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流動
層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤用
被覆造粒物。6. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. A coated granule for a sustained-release disopyramide preparation, characterized in that the granulated product containing no organic solvent obtained by spray-drying granulation of the dispersion is granulated with a water-dispersible coating agent in a fluidized bed.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物を水分散性コーティング剤とともに流動
層造粒することを特徴とする徐放性ジソピラミド製剤用
被覆造粒物の製造法。[Claim 7] Methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methacrylic acid methyl copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. Coated granules for sustained-release disopyramide preparation characterized in that a granulated product containing no organic solvent obtained by spray-drying granulation of the dispersion is granulated with a water-dispersible coating agent in a fluidized bed Manufacturing method .
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤により
コーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形するこ
とを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤。8. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. A sustained-release, characterized in that a granulated product containing no organic solvent, obtained by spray-drying granulation of the dispersion, is further coated with a water-dispersible coating agent, and the coated granulated product is compression-molded. Sex disopyramide tablets.
ポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コ
ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
・コポリマー、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチ
ル・コポリマー又はエチルセルロースから選ばれる任意
の１種又は２種以上の物質よりなる水分散性コーティン
グ剤とジソピラミド粉末とを水に分散させ、次に該分散
液を噴霧乾燥造粒することにより得られる有機溶媒を含
有しない造粒物をさらに水分散性コーティング剤により
コーティングして得られる被覆造粒物を圧縮成形するこ
とを特徴とする徐放性ジソピラミド錠剤の製造法。9. A methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid / methyl methacrylic acid copolymer, a hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid. A water-dispersible coating agent consisting of any one or more substances selected from trimethylammonium chloride ethyl chloride copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose, and a disopyramide powder are dispersed in water. A sustained-release, characterized in that a granulated product containing no organic solvent, obtained by spray-drying granulation of the dispersion, is further coated with a water-dispersible coating agent, and the coated granulated product is compression-molded. For producing disopyramide tablets.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15254194A JPH07330585A (en) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | Granules for sustained release disopyramide preparation and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15254194A JPH07330585A (en) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | Granules for sustained release disopyramide preparation and production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330585A true JPH07330585A (en) | 1995-12-19 |
Family
ID=15542715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15254194A Pending JPH07330585A (en) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | Granules for sustained release disopyramide preparation and production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07330585A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10140494A (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-26 | Kao Corp | Hydrolyzable paper |
| JPH10218761A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-18 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Multiple unit type sustained release tablet |
| JP2000229886A (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-22 | Pfizer Prod Inc | Basic medicinal composition having excellent bioavailability |
| JP5524624B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-06-18 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | Aqueous film coating solution, film coated granule, and tablet using the same |
-
1994
- 1994-06-01 JP JP15254194A patent/JPH07330585A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10140494A (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-26 | Kao Corp | Hydrolyzable paper |
| JPH10218761A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-18 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Multiple unit type sustained release tablet |
| JP2000229886A (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-22 | Pfizer Prod Inc | Basic medicinal composition having excellent bioavailability |
| JP5524624B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-06-18 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | Aqueous film coating solution, film coated granule, and tablet using the same |
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