JPH07309873A - ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規なピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン環か
ら誘導された化合物、該新規化合物の製法、及び該化合
物を含み、乳癌治療に有用な抗がん剤を提供する。 【構成】下記式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物。 〔式中、ＲはＨ又はＣＨ_３、ＸはＣｌ又はＢｒを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピリミド〔４，５
−ｇ〕キナゾリン環から誘導された化合物、該新規化合
物の製法、及び該化合物を含むところの特に乳癌治療に
有用な抗がん剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
トラキノン環は、アントラサイクリン、ミトキサントロ
ン及び最近発見されたダイネマイシンＡのような多くの
抗腫瘍剤に見出される。ミトキサントロンの場合は、Ｄ
ＮＡ中へのアントラキノン環の挿入と側鎖の外部結合
が、本品の抗腫瘍活性に必須と信じられている。またダ
イネマイシンＡのアントラキノン部位の挿入は、鎖の分
解位のための活性エンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ）部と
して作動するようである。上記及びその他の薬物におけ
る薬理作用活性因のベヒクルとしてのアントラキノン環
の有用性は、アントラキノン類似品たるピリミド〔４，
５−ｇ〕キナゾリン類の研究を促進させた。本発明はこ
のような類似品についての合成、物理化学及び抗腫瘍活
性を目的とする。

【０００３】ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンテトロ
ン（キノン）系は、還元的アルキル化剤としてデザイン
された。還元的アルキル化は、キノンの還元と脱離基の
除去によるところのアルキル化キノンメチド種の形成か
ら成る。すなわちキノンの還元に次いで脱離基の除去が
おこりキノンメチド種が得られる。動力学的研究は、溶
液中で形成したキノンメチドは求電子性及び求核性トラ
ップとしての活性を有することができることを示してい
る。この発見は、我々のかつてのキナゾリンに基くキノ
ンメチドの研究（Ｒ．Ｌ．Ｌｅｍｕｓほか、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６０９９参照）と一致
する。

【０００４】還元的アルキル化剤についての関心は、低
還元電位腫瘍細胞中のそのようなアルキル化剤の選択的
活性化の可能性から生ずる（ＫｅｙｅｓほかＡｄｖ．Ｅ
ｎｚＲｅｇ．１９８５，２３，２９１参照）。しかしこ
のアルキル化剤の主な欠点は、心臓に有毒の酸素基の生
成である（Ｊ．Ｈ．Ｄｏｒｏｓｈｏｗ：Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８３，４３，４６０及びＡ．Ｂ
ｅｇｌｅｉｔｅｒ：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８
３，４３，４８１参照）。この基は、該剤のキノン及び
ハイドロキノン型の間の環から生ずるものである。本発
明のピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンテトロン関連化
合物はこの課題の解明のためにデザインされた。還元に
より、内部の水素結合で安定化されたハイドロキノンを
生ずる（Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏほか：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ，１９８８，５３，４２０参照）。本発明は、そのよ
うな水素結合のために上記ハイドロキノンが酸素に対し
比較的安定であるという動力学的証明を与えるものであ
る。

【０００５】このピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンジ
オン類は非レドックス活性抗腫瘍剤としてデザインされ
た。これら同族体は、テトロン還元性アルキル化剤より
もはるかに低活性で、求核試薬を捕促するのみである。
したがってピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンジオン類
は、ヒトのがん細胞に細胞毒性をもち、一方テトロン類
（キノン類）は不活性である。

【０００６】ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンに基く
アントラキノン関連体についてこの研究は、細胞毒的ア
ルキル化剤のデザインにおける予備的な物理的研究（動
力学及び電気化学）の価値を示すものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は下記構造のピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンテトロン及びピリミド
〔４，５−ｇ〕キナゾリンジオンの発見と合成に関す
る。両者ともに脱離基をもち、それによって生物学的に
有効な求核試薬をアルキル化する。ピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリンテトロンは、低還元電位環境下において
のみアルキル化を行う脱離基によって機能づけされたキ
ノン誘導体である（還元的アルキル化）。対応するジオ
ン誘導体はキノン機能性をもたず、すなわち高低双方の
還元電位環境下でアルキル化可能である。

【０００８】このピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンテ
トロン類は次の構造式をもつ。

【化４】 但しＲはＨ又はＣＨ_３であり、ＸはＣｌ又はＢｒであ
る。

【０００９】またピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンジ
オン類は次の構造式をもつ。

【化５】 但しＲはＨ又はＣＨ_３であり、ＸはＣｌ又はＢｒであ
る。

【００１０】以下、本発明をさらに詳細に説明する。ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンの合成 ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン類に関する報告は少
ない。今世紀後半においては、単純な同族体は合成され
ているけれど、我々は１９８８年に最初のキノン誘導体
を報告した（Ｓｋｉｂｏほか、既出）。脱離基センター
（たとえばメトキシメチルやハロメチル）のないピリミ
ド〔４，５−ｇ〕キナゾリン−４，５，９，１０−テト
ロン（キノン）類合成に用いた手法は、両方のピリミジ
ノン環をニトロベンゼン誘導体にアンニレイトすること
であった。次いでニトロ基は還元してアミンとし、これ
をジクロム酸々化してベンゾキノン環を合成する。脱離
基の存在下、ジクロム酸々化は上記センターを生じさせ
る（たとえばメトキシメチルはカルボン酸となる）。す
なわちピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンに基く還元的
アルキル化剤が、ピリミジノン環をｐ−ジメトキシベン
ゼン誘導体にアンニレートすることにより製造される。
次いでこのｐ−ジメトキシベンゼン誘導体は所望のキノ
ン又はハイドロキノン誘導体に容易に変換される。ピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン還元的アルキル化剤の製
造を、下記のチャートＩ〜Ｖに示す。

【００１１】チャート１は、こゝに述べるすべてのピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン類の出発原料たるへキサ
置換ベンゼン誘導体６及び７の製法を示す。１のニトロ
化はモノニトロ体２を与えるのみであるが、第２のニト
ロ化はニトリルをエステルに変えた後に可能である。ニ
トロ基に対してｐ−位へのニトロ化は困難と思われる
が、４から５への反応は温和な条件下で生起する。たぶ
んエステルの立体的バルクが、ベンゼン環に関し平面外
へと４のニトロ基を移行させそれによって共鳴電子撤回
能をなくしてしまうのであろう。

【００１２】チャートＩＩに示すようなピリミジノン環
の６又は７へのアンニレーションはピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリンジオン誘導体１４〜１７を与える。ピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンジオン類（１６及び１
７）はすぐれた抗腫瘍剤である。

【００１３】チャートＩＩＩに示すようにしてピリミド
〔４，５−ｇ〕キナゾリンテトロン類が得られる。Ｎ−
無置換誘導体１４の場合は、Ｏ−脱メチル化と脱フェノ
キシ化による１８の生成はＢＢｒ_３処理により容易に行
われる。しかしＮ−メチル置換体の立体的バルクは、フ
ェノキシメチル誘導体よりもむしろメトキシメチル誘導
体１５の使用を必要とする。１５のフェノキシメチル同
族体においては、ブロマイドは立体的に妨害されたメチ
レン中心を攻撃できないので、ＢＢｒ_３処理では脱フェ
ノキシ化は生成しない。１５ではブロマイド攻撃はメチ
ル中心においてのみ生起し、２０を生成物として与え
る。２０をメタンスルホニルクロリドで処理すると所望
のクロロメリル誘導体２１が得られる。

【００１４】チャートＩＶ及びＶは、たゞ１コの脱離基
をもつＮ−無置換及びＮ−メチル化ハイドロキノン同族
体（２８及び３５）の製法を示す。これらハイドロキノ
ン類の加水分解は、キノンメチドの生成と運命について
の機構的洞察を得るために研究された。チャートＩＶと
Ｖの合成工程は簡明であるが、最終工程（２７→２８及
び３４→３５）の条件は注目すべきである。ハイドロキ
ノン２８は内部水素結合で安定化され、したがって脱メ
チル化／脱フェノキシ化及びハライド交換は円滑に２７
を２８に変える。これに反しハイドロキノン３５は内部
水素結合で安定されずプロトン性溶媒中で迅速にＨＣｌ
を失って、テトラメチル誘導体（下記参照）をケトン化
するところのキノンメチドを与える。安定なキノン３４
は、クロロホルム中で水性ジチオナイトと３０秒振とう
すると３５になる。加水分解に不安定な３５は、我々の
動力学的研究用に充分に純粋な形でクロロホルム層へ単
離される。

【００１５】

【化６】

【００１６】

【化７】

【００１７】

【化８】

【００１８】

【化９】

【００１９】

【化１０】

【００２０】キノンメチド（Ｑｕｉｎｏｎｅ Ｍｅｔｈ
ｉｄｅ）の化学 ピリミドキナゾリンキノンメチドの生成と運命について
の洞察は、ハイドロキノン２８及び３５の加水分解研究
から得られた。両ハイドロキノンは、求核及び求電子試
薬を捕捉し得る反応性キノンメチド種を得るためのクロ
リド脱離基を除去する。キノンメチドの生成と運命の詳
しいことはｐＨと速度のプロフィル、添加した２−メル
カプトエタノールについての捕捉研究及び生成物の研究
から得られる。

【００２１】２８の加水分解は、〔２８〕＝５×１０
^−５ＭでｐＨが６〜１２の範囲における嫌気性緩衝液中
の４３０ｎｍの分光分析で追跡した加水分解における吸
収対時間のプロットは、本質的に一次反応であって、図
１に示すように一次速度定数（Ｋ_ｏｂｓｄ）は緩衝液の
濃度には依存せずｐＨには依存的である。公知の４３０
ｎｍにおけるハイドロキノンとキノンの吸光係数を用い
ると生成物の収率が計算できる。すなわちｐＨとは無関
係に３８は６９±％，３９は３１±１％である（生成物
の構造をチャートＶＩに示す）。収率の正確度は、キノ
ン誘導体の可視吸収の欠如と強いハイドロキノンの可視
スペクトルによってたしかめられた。生成物単離研究
は、３９の存在を確認した。

【００２２】２８からの３８と３９生成機作をチャート
ＶＩで説明する。図１のｐＨ−速度データは、２８の中
性・モノアニオン・ジアニオン及びトリアニオン形から
速度決定的クロライド除去がおこることを示している。
最初の３つの除去に対応するプラトーが図１にみられ
る。ｐＨ１１を超えたところの上昇率は、平衡トリアニ
オン生成及びトリアニオンからのクロライドの速度決定
的除去に関するものであろう。２８のいろんな形からの
速度決定的クロライド除去の考察は、方程式１に示すよ
うな速度法則を与える。

【数１】 こゝに速度と平衡定数はチャートＶＩに示されたもので
ある。チャートＶＩに示すこれら定数の数値は、図１の
データを方程式１で電算機処理して得た。ついで図１の
実線を、これら定数を代入した方程式１から画いた。モ
ノアニオン形成のための独立して定めたｐＫ_ａ（８．２
６±０．１５）は、動力学的ｐＫ_ａ値（８．３）と一致
した。かくて、チャートＶＩにおける動力学的に決定さ
れたｐＫ_ａ値は、定数の混合よりはむしろ現実の酸解離
をあらわすものである。

【００２３】

【化１１】

【００２４】２８の中性及びアニオン型からのクロリド
の除去は、プロトン化（３６）、中性（５７）及びアニ
オン（３７）のキノンメチドの平衡的混合物を生じる。
３６は３７からの水捕捉と競走しての３７′によるプロ
トン捕捉は３８と３９の混合物を与える。求核試薬（３
６及び３７）を捕捉し得る状態の中間体の証明は、２８
に対し１０〜１００倍過剰の２−メルカプトエタノール
を添加して得られる。得られる速度定数は〔２−メルカ
プトエタノール〕とは独立的で、求核試薬の不存在下の
２８の加水分解で得たものと本質的に同一である。しか
しメルカプトエタノールの存在は、ハイドロキノン（求
核試薬捕捉）生成物４０を生成させ、キノン３９は生成
されない。かくて、キノンメチド形成は速度形成工程で
おこり、ついでメルカプチド求核試薬で比較的迅速に捕
捉される。ベンズイミダゾールのメルカプト捕捉（Ｅ，
Ｂ．Ｓｋｉｂｏ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５
１，５２２）及びキノンメチドに基くキナゾリン（Ｌｅ
ｍｕｓほか、既出）は定常状態の種の証拠となる。

【００２５】嫌気性緩衝液中の３５の加水分解は、単一
生成物としての４２を与えるところの一次反応として進
行する。２８とはちがって、３５の加水分解はｐＨ８よ
りもうんと上のストップフロー法でおこる。ｐＨ５〜８
で得るｐＨ−速度プロフィルは傾斜が＋１の直線であ
る。このプロフィルは、平衡的ヒドロキシルアニオン形 ３条件下のクロリドの損失に帰せられる。ｐＨ−速度プ
ロフィルをＫ_ｏｂｓｄ＝Ｋ_ｌＫ_ａｌ／ａ_Ｈに適応しｐＫ
_ａに１０．３代入すると、Ｋ_ｌ＝２４ｓｅｃ^−１という
除去速度定数がえられる。

【００２６】内部水素結合のキノンメチド形成に対する
影響は、上述の加水分解研究から明白である。内部水素
結合は２８とそのアニオン形の自由エネルギーを低下さ
せ、ゆっくりしたクロリド除去をもたらす（チャートＶ
Ｉ）。その逆に、３５は内部水素結合を形成できず、ク
ロリド除去は容易におこる（２８⁻からのクロリド除去
におけるＫ_ｌ＝３．３×１０^−３ｓｅｃ^−１を、３５⁻
からの同じような除去における２４ｓｅｃ^−１と比較せ
よ）。内部水素結合はまたキノンメチド捕捉生成物に影
響を与える。すなわち、２８からのキノンメチド種は求
核試薬とプロトンを（６９：３１の比で）捕捉し、一方
３５からのキノンメチドはプロトンのみを捕捉する。我
々の過去の実験は、キノンメチド捕捉は熱力学的管理下
にあることを示した。内部水素結合によるハイドロキノ
ンの安定化は求核性試薬捕捉によい、何故ならばハイド
ロキノン３８が生成物だからである。内部水素結合がな
いときは、求電子性試薬が良い、何故ならば安定なキノ
ン３９が生成物だからである。

【００２７】

【化１２】

【００２８】キノンメチド生成についての直線的自由エ
ネルギー関係 この関連性は、キノンメチド生成の一次速度定数の対数
を２電子キノン還元電位に対しプロットして得られた
（図２）。キノン還元電位は、レドックスカップルのキ
ノンとハイドロキノン系の間の自由エネルギーの差であ
り、したがってハイドロキノン自由エネルギーの間接表
現に用い得る。直線状自由エネルギープロットのデータ
点はチャートＶＩＩＩに関して後述するようにして得ら
れた。

【００２９】チャートＶＩＩＩ中の挿入図に示すよう
に、２８⁻からの除去反応はキノンメチド種を与える。
この反応の一次速度定数は、図１のｐＨ−速度データか
ら得た。対応する還元電位（３９⁻／４３⁻）は、既発
表のネルンスト・クラークプロットから得た。直線状自
由エネルギープロット中のすべてのキノン還元電位は、
存在する脱離基のよいキノン系から得られた。還元電位
は、特定のハイドロキノン種（中性、モノアニオン又は
ジアニオン）の可逆的に生成されるｐＨ値でのネルンス
ト・クラークプロットを与える。

【００３０】図２のプロットを得るのに用いる反応は表
１にある。反応範囲が０．５ボルトに及びそしてキノン
メチドの構造変化が包含されてはいるものゝ、ｌｏｇ
ｋとキノン還元電位の間には立派な相関々係がある。こ
のような立派な相関々係から、すべての反応は速度決定
的工程中の脱離基の除去を含んでいることは明白であ
る。２８→４０のような置換反応は、脱離基の除去に次
いで中間物の求核試薬捕捉を必須的に包含しており、Ｓ
_Ｎ２タイプのプロセスではない。

【００３１】

【化１３】

【００３２】

【化１４】

【００３３】

【表１】

【００３４】酸素反応性 キノン／ハイドロキノンサイクリングによる反応性酸素
種を生成する標記の系の能力を評価するために、４３と
４４の酸素酸化のための速度律を求めた（チャートＩ
Ｘ）。これら対応するハイドロキノンは、脱離基を有し
ない２８と３５の同族体である。予期したようにこれら
の条件下では４３の内部水素結合は高いｐＨ下でゆっく
り酸化、片や水素結合のよい４４はストップフロー酸化
を生じた。しかし中性に近いｐＨ−速度プロフィルの交
叉（図３）は、生理的ｐＨでは両系とも類似の酸化速度
であった。

【００３５】好気性緩衝液中では、４３も４４も共に一
次反応プロセスで対応するキノンへと変換する（チャー
トＩＸ）。４３の酸化のｐＨ−速度プロフィルをしらべ
ると（図３のプロットＡ）、このハイドロキノンの中性
及びアニオン形はキノン３９に酸化されることがわか
る。プロットＡの実線には速度則〔Ｋ_ｏｂｓｄ＝Ｋ_１＋
Ｋ_２Ｋ_ａ１／（ａ_Ｈ＋Ｋ_ａ１）〕から得られる。但しこ
ゝにＫ_１は中性種の酸化速度（１×１０^−３ｓｅ
ｃ_−１），Ｋ_２はハイドロキノン・モノアニオンのそれ
（０．０１１６ｓｅｃ^−１），ｐＫ_ａ１は酸解離定数
（７．７８）そしてａ_ＨはｐＨ計で測定したプロトン活
性である。ｐＨ−速度データから得た酸解離定数は、以
前に得た８．２６±０．１５とほゝ同じである。

【００３６】４３とは対照的に、４４→４２の酸化はｐ
Ｈ９又はそれ以上のストップトフロー速度で生じる。ｐ
Ｈ−速度プロフィルは一つの傾斜（図３のＢ）をもち、
これは平衡的ハイドロキノンモノアニオン形成とそれに
引続く酸化を示すものであろう。もしそうであれば、４
４のモノアニオンは５．８ｓｅｃ^−１で４２に酸化する
（４４についてのｐＫ_ａ値１０．３に基く）。

【００３７】上述したように、内部水素結合相互作用は
ハイドロキノンモノアニオンの酸化を実質的に遅くさせ
得ることが明白である。すなわち４３⁻は４４⁻よりも
１２８倍も遅く酸化される。図３のｐＨ−速度プロフィ
ルの交叉は、生理的ｐＨでの両方の系に対して類似の酸
化速度を与え、すなわち４３は１．７×１０^−２ｓｅｃ
^−１で酸化し、片や４４は９×１０^−３ｓｅｃ^−１で酸
化する。両方のハイドロキノン系は、空気と混ぜるとす
みやかに酸化するところの還元アントラサイクリンより
も遥かに酸素に対し安定である。これらの結果は、ピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン系還元的アルキル化剤の
心臓毒性は低いことを示唆する。実際、還元及び酸化形
（５−イミノダウノルビシンにおけるような）の間のサ
イクルに対するアントラサイクリンの能力減少は心臓毒
性を軽減しないことがわかっている。

【００３８】抗腫瘍研究 上述の結果から、ピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン系
の還元的アルキル化剤１９が抗腫瘍活性をもつことが予
測される。この系は還元によってアルキル化キノンメチ
ド種を与え、その三環性構造はアントラサイクリンや他
の抗腫瘍剤を想起させる。大腸及び乳癌に対するスクリ
ーニングは、ＩＣ_５０＞１０^−６Ｍ（たゞしＩＣ_５０と
は処理細胞の５０％を阻止するに必要な温度）の低い活
性を１９がもっていることがわかった。このような１９
の不活性は、中性近辺（ｐＫ_ａ＝６．５）でのアニオン
への変換とそれに伴う細胞内侵入妨害によるものであろ
うと思われる。Ｎ−メチル化同族体２２はアニオンを形
成し得ないけれども、それもまた不活性であり、これは
還元により生成したキノンメチドがプロトンのみを捕捉
しうることによるものであろう（チャートＶＩＩ参
照）。

【００３９】もしもアニオン形成と化学的反応性がピリ
ミド〔４，５−ｇ〕キナゾリンの抗腫瘍活性に重要な因
であれば、同族体である１６と１７が抗腫瘍剤でなけれ
ばならぬ。これら両同族体は親油性で、生理的ｐＨでは
イオン化しない。さらにこれらはプロトン捕捉なしにＳ
_Ｎ１メカニズムによって求核試薬をアルキル化するであ
ろう。予想されるＳ_Ｎ１メカニズムは、自動的にクロリ
ドを除去しカルボカチオンを生成する２８の反応性にも
とづく（チャートＶＩ）。１６と１７の大腸がん及び乳
がんに対するアッセイは、ＩＣ_５０が２０ｎＭという極
めて低い値を示すほどの、すぐれた抗腫瘍活性を示し
た。当初の予測は１６と１７はモノアルキル化として作
用し（活性発揮のためには少くとも１つのアルキル化中
心が必要である）そしてメトキシ基もまた活性発揮に必
要ということであった。後者の観察はカルボカチオンの
安定化にはメトキシ基による共鳴電子供与を必要とする
ところのＳ_Ｎ１アルキル化メカニズムと一致する。

【００４０】インビトロの１次スクリーニングを、細胞
生長／生存度のためのマイクロカルチュア・アッセイを
用いて国立がん研究所（ＮＣＩ）で作った。このアッセ
イの展開はＭ．Ｒ．ＢｏｙｄによりＰｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
３：１，１９８９に「ＮＣＩ前臨床抗腫瘍医薬発見スク
リーニングの状況」として記載されている。

【００４１】細胞生成／生存度は、細胞数を指示する色
素たるスルホールヒドラミンＢ（ＳＲＢ）により行っ
た。ＳＲＢは明るいピンク色のアニオン性色素で、稀酢
酸中で静電気的に結合してＴＣＡ−結合細胞の塩基性ア
ミノ酸となる。ＳＲＢアッセイ法の詳細はいつでも入手
できる。

【００４２】スクリーニングプロセスの操作態様を以下
に簡単にのべる。ルーチンな第１段のスクリーニングで
は、各薬物を現在のパネルにおける各々の細胞系に対し
ての広汎な濃度範囲でテストする。すべての細胞系は、
殆んどの場合２０，０００コ／ウェルの割合で０日めに
一連の標準的な９６ウェルのマイクロタイタープレート
上に接種したのち、薬物なしで２４時間、予備培養す
る。次いで薬物を最大溶解濃度からスタートして１０倍
稀釈したもの５つを加え、さらに４８時間培養する。そ
の後、細胞をもとの位置に固定し、洗浄し、乾燥する。
ＳＲＢを加え、さらに洗浄し、染色された付着細胞体を
乾燥する。結合色素をとかし、メインフレームコンピュ
ーターと接続したマイクロコンピュータに接続している
自動プレートリーダーで分光々度分析する。

【００４３】この方法のさらにくわしいことはＡ．Ｍｏ
ｎｋｓほか、Ｐｒｕｃ．Ａｍ Ａｓｓｏｃｎ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．３０：６０７，１９８９に報告されてい
る。

【００４４】以下の表ｉｉ〜ｉｘ及び関連する例１３〜
１６に示したスクリーニングの結果の図式表現について
以下に説明する（「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄａｔａ Ｒ
ｅｐｏｒｔ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」と題するＮＣＩの
文書を参照のこと）。

【００４５】平均グラフは、選ばれた返答パラメーター
に関する特定の細胞率又はサブパネルに対する選択性の
有効なパターンのデータの可視的スキニングを容易にす
る。明白な選択性パターンの差は、異なるパラメーター
を比較したとき細胞系に対する同一化合物についておこ
るであろう。データパッケージの平均グラフページは、
主な返答パラメーター（ＧＩ_５０，ＴＧＩがＬＣ_５０）
の各々の平均グラフを示す。

【００４６】右へ延びる線は、すべてのテスト細胞系の
平均感受性をこえる試料に対する細胞系の感受性をあら
わす。この線のスケールは対数なので、右へ２単位の線
は、すべての細胞系に必要な平均濃度の１００分の１の
濃度における細胞系の返答パラメーター（たとえばＧＩ
_５０）を得た化合物を意味する。したがって細胞系はそ
の化合物に対し異常に感受的である。左へ延びる線はし
たがって平均よりも少ない感受性をあらわす。特定の薬
物の細胞系においてもし内挿法で所望の返答パラメータ
ーを決められないならば、示された線の長さは最高テス
ト濃度（そして返答パラメーターのリストされたｌｏｇ
_１０の前には“＞”がつけられよう）であるか、又は最
低テスト濃度（この場合は“＜”がつけられよう）であ
る。

【００４７】それぞれの限界値（＞又は＜）にまた平均
グラフに用いる平均でも計算される。したがって平均グ
ラフに用いる平均とは、たとえばＧＩ_５０の真の平均で
はない。そのために我々はこの値をＭＧ ＭＩＤ（平
均グラフの中心点）として参照する。

【００４８】用量と反応のマトリックス 用量−反応マトリックスは、平均グラフのある質のもの
と用量−反応曲線のある質のものとの結合である。サブ
パネルレベル又は細胞系の選択的効果は平均グラフで目
視できる。しかし異なるレベルの効果もまた、用量−反
応曲線におけるように同時に描写される。マトリックス
の各カラムは５つの濃度レベルの１つで薬物の効果に対
応し、各行は各々の細胞系での効果に対応する。すなわ
ち一つの行のなかの各々のブロックは、与えられた細胞
系に対し、与えられた濃度の効果をあらわす。ブロック
の陰影はＧＩ_１５０，ＴＧＩ及びＬＣ_５０に対する対応
値と比較した与えられた細胞系に対しての与えられた濃
度のＰＧ（パーセント生長）値に依存する。もしＰＧ＞
＋５０ならばブロックは白とする。もしＰＧ＜−５０で
あればブロックは黒となる。灰色という中間陰影が、＋
５０＞Ｇ＞０又は０＞ＰＧ＞−５０の場合に用いられ
る。データのよいブロックは中央に点（・）をもってい
る。

【００４９】こゝに述べたインビトロのヒト腫瘍薬物ス
クリーニング手法が、治験薬で得られるべき臨床活性の
範囲の強い指示を与えることは、新しい抗がん薬を見出
しそして開発する当業者には公知のものである。

【００５０】すなわち多くの異なる形のヒトのがんをあ
らわすヒト腫瘍細胞系の広範囲にわたる入手可能性は、
疾病指示型インビトロ第１次スクリーニングの展開に対
して魅力的な根拠を与える。さらに、多くの確立された
ヒト腫瘍細胞が無胸腺のヌードマウスで増殖できるの
で、理想的な疾病特異的な第二段の前臨床スクリーニン
グ手法のための基となる。すなわち、新しい実験的な第
一次薬物スクリーニングの基本概念は、疾病特異的なサ
ブパネルにならべられたヒト腫瘍細胞系の分化パネルか
ら成るインビトロ第１次スクリーニングを必要とする。

【００５１】

【実施例】すべての分折的に純粋な化合物は減圧下に室
温で又は還流メタノールで加熱した乾燥ピストル中で乾
燥する。分解のおそれのあるもの（ハイドロキノン体）
は室温以上に熱しない。幾つかの化合物は元素分析値か
ら計算した結晶水をなお所有している。

【００５２】非補正の融点や分解点はＭＥＬ−ＴＥＭＰ
装置で測定した。すべてのＴＬＣはいろんな溶媒を用い
て、メルクのシリカゲル６０（Ｆ_２５４）プレートで行
なった。ＩＲスペクトルはｋＢ_ｒペレット又は薄膜とし
て測定した。最も強いＩＲを記載した。^１Ｈ ＮＭＲス
ペクトルとはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ−４００分光光度計で
得たもので、化学シフトはＴＭＳに関して記載した。

【００５３】加水分解と酸化の動力学的研究 ２８と３５の加水分解を嫌気性緩衝液中で、そして４３
と４４の再酸化を好気性緩衝液中で３０．０±０．２℃
で行った。嫌気性実験を、既述のようにＴｈｕｎｂｅｒ
ｇキュベットで行った。研究すべき化合物のジメチルス
ルホキシドストックを新たにつくり、このストック５０
μｌを２．９５ｍｌの緩衝液に加えた。吸収対時間のデ
ータはパーキンエルマー５５９又はラムダー３ ＵＶ−
ビス分光光度計によって作製し、第１次速度則にフィッ
トさせた。

【００５４】以下、新規化合物の合成とその物性を説明
する。３，６−ジシアノ−１，４−ジメトキシ−２−ニトロベ
ンゼン （２） 無水酢酸３０ｍｌと１の９９５ｍｇ（５．２９ｍモル）
から成るサスペンションを０℃に冷却し、９０％硝酸１
５ｍｌを少しずつ加え反応液を２０℃より低く保ち、添
加後に反応液を室温で１５分かきまぜ、砕氷級５００ｇ
に注ぎ、生じた黄色の沈でんを濾取し、冷水で洗い、こ
の固体をごく少量のクロロホルムに加えて溶かし次いで
へキサンを加えて再結晶する。８７０ｍｇ（７１％収
率）．ｍｐ１４６−１４７℃ ＴＬＣ（酢酸エチル）．
Ｒ_ｆ＝０．６１；ＩＲ（ＫＢｒペレット）２２３９，１
５５２，１４９０，１４０３，１３６５，１２７６，１
２４９，１０４１，９６２，９２５ｃｍ^−１，^１ＨＮＭ
Ｒ（ジメチル−ｄ_６スルホキシド）δ８．２４（１Ｈ，
ｓ，５Ｈ），４．０４（６Ｈ，ｓ，メトキシ）；マスス
ペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ２３３（Ｐ＋），Ｃ_１０Ｈ_９
Ｎ_３Ｏ_４０．２５Ｈ_２Ｏとしての計算値 Ｃ５０．５
３，Ｈ３．１８，Ｎ１７．６７；分折値 Ｃ５０．９
８，Ｈ２．９５，Ｎ１７．６１

【００５５】３，６−ジカルバモイル−１，４−ジメト
キシ−２−ニトロベンゼン（３） ５０８ｍｇ（２．１８ｍモル）の２をエタノール１０ｍ
ｌにとかし、４０℃に予熱し、１Ｎ ＮａＯＨ５ｍｌを
加え、次いで１０％Ｈ_２Ｏ_２５ｍｌを加え、約５分反応
させると黄色固体が析出する。さらに１５分加熱し、反
応液を氷水５０ｍｌに注ぎ、生じた固体を濾取し、水洗
し、エタノールで洗うと目的物を純白の固体として得
る。４７０ｍｇ（８０％），ｍｐ２８８−２９０℃ Ｔ
ＬＣ（クロロホルム／メタノール〔９：１〕）Ｒ_ｆ＝
０．２３；ＩＲ（ＫＢｒペレット）３３７４，３１８
６，１６５７，１６２７，１５３５，１４８２，１４７
３，１４２３，１２３７，１０３１ｃｍ^−１，^１ＨＮＭ
Ｒ（ジメチル−ｄ_６スルホキシド）δ７．９７及び７．
８１（４Ｈ，２ｂｒｓ，３−及び６−カルバモイル，ア
サインメントは行わず），７．３９（１Ｈ，ｓ，５−
Ｈ），３．８７及び３．７８（６Ｈ，２ｓ，１−及び４
−メトキシ，アサインメントなし）；マススペクトル
（ＥＩモード） ｍ／ｚ２６９（Ｐ＋），Ｃ_１０Ｈ_１１
Ｎ_３Ｏ_６としての計算値Ｃ４４．６２，Ｈ４．１２，Ｎ
１５．６１，分析値 Ｃ４４．４５，Ｈ４．０２，Ｎ１
５．４７

【００５６】１，４−ジメトキシ−２−ニトロベンゼン
−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（４） 本品
は次の２工程で合成した。 濃硫酸１００ｍｌに３０ｇ（１１ｍモル）の３を室温で
加え、完全にとけるまでこの温度でかくはんし、次いで
０℃とし、こゝへ水６０ｍｌにとかした亜硝酸ソーダ６
ｇの液を少しずつ溶液面に加え、一方液の温度を２５℃
未満に保つ。添加後、混合物の泡立ちが止むまで７０℃
に熱し、破氷５００ｇにそそぎ、固体を濾取し水洗する
と灰色がかったジカルボン酸を得る。２．２ｇ（７３
％），ＴＬＣ（ｉｓｏ−ＰｒＯＨ／Ｈ_２／アンモニア
〔７：１：２〕），Ｒ_ｆ＝０．４９，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６
−ＤＭＳＯ）δ７．６４（１Ｈ，ｓ，５−Ｈ），３．９
０及び３．８２（６Ｈ，２ｓ，１−及び２−メトキシ，
アサインせず）；ＭＳ（ＥＩモード） ｍ／ｚ２７１
（Ｐ＋）．

【００５７】上述の生成物４．０ｇ（０．０１５ｍモ
ル）を乾燥メタノール１００ｍｌにとかし、濃硫酸５ｍ
ｌを加え、ＴＬＣが反応完了を示すまで混合物を還流
し、減圧で溶媒をとばし、得た黄色液体（約２５ｍ１）
を氷水２００ｍｌに注ぎ、クロロホルム１００ｍｌで３
回抽出し、抽出液を１０％炭酸ソーダ次いで水で洗い、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧で溶媒をとばし、残渣にヘ
キサンを加え黄色のフレーク状の結晶３．３ｇ（７５
％）をうる。ｍｐ９１−９２℃ ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ
／Ｈ_２Ｏ／アンモニア〔７：１：２〕）Ｒ_ｆ＝０．８
３，ＩＲ（ＫＢｒペレット）２９５７，１７３４，１５
３６，１４８７，１４５０，１２５４，１２３３，１１
４１，１０９６ｃｍ^−１，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）δ７．７３（１Ｈ，ｓ，５−Ｈ），３．９３，３．
９２，３．８３及び３．８２（１２Ｈ，４ｓ，メトキ
シ，アサインせず），ＭＳ（ＥＩモード） ｍ／ｚ２９
９（Ｐ＋），Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_８としての計算値 Ｃ４
８．１７，Ｈ４．３８，Ｎ４．６８，分析値Ｃ４７．８
２，Ｈ４．３３，Ｎ４．７７

【００５８】１，４−ジメトキシ−２，５−ジニトロベ
ンゼン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（５） 乾燥アセトニトリル１００ｍｌに４の５．０ｇ（０．０
１７ｍモル）をとかし、ＴＬＣで４が検出されなくなる
までＮＯ_２ＢＦ_２を加え、減圧で溶媒をとばし、油状残
渣を氷水１００ｍｌで処理し、この混合物を１００ｍｌ
の酢酸エチルで３回抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、減圧で溜去し、固型残渣をエタノールで再結晶し
て３．８ｇ（６６％）の黄白色針状品として５をうる。
ｍｐ１２６−１２７℃ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３）Ｒ_ｆ＝
０．５２，ＩＲ（ＫＢｒペレット）１７４６，１５４
８，１４８０，１４３９，１３８８，１３６１，１２９
１，１１９７，１１５０，１０２７ｃｍ^−１，^１ＨＮＭ
Ｒ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．９３及び３．９０（１２
Ｈ，２ｓ，メトキシ，アサインせず），ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ３４４（Ｐ＋），Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_１０として
の分析値 Ｃ４４．８７，Ｈ３．５１，Ｎ８．１４，分
析値 Ｃ４１．７９，Ｈ３．２５，Ｎ７．９６

【００５９】３，６−ジカルバミル−１，４−ジメトキ
シ−２，５−ジニトロベンゼン（６） 飽和メタノール性アンモニア１００ｍｌに５の７０４ｍ
ｇ（２．０５ｍモル）を加え、室温で１２時間かきま
ぜ、溶媒をとばし、固形残渣を集めてエタノールで洗っ
て４６７ｍｇ（７３％）の目的物を白色固体として得
る。分解点２９１−２９３℃，ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／
Ｈ_２Ｏ／アンモニア〔７：１：２〕）Ｒ_ｆ＝０．７８，
ＩＲ（ＫＢｒペレット）３４４４，３４２４，３３１
３，３１９１，１６７４，１６６０，１５４２，１４０
２，１０２０ｃｍ^−１，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ８．４２及び８．２３（４Ｈ，２ｓ，３−及び６−カ
ルバミル，アサインせず），３．８７（６Ｈ，ｓ，メト
キシ），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ３１４（Ｐ＋），Ｃ_１０
Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_８としての計算値 Ｃ３８．２５，Ｈ３．
２１，Ｎ１７．８３，分析値 Ｃ３８．６５，Ｈ３．０
４，Ｎ１７．５３

【００６０】３，６−ビス（メチルカルバミル）−１，
４−ジメトキシ−２，５−ジニトロベンゼン（７） ６７％（ｗ／ｗ）のメチルアミンのメタノール溶液（−
７８℃に冷却）に５の４．０ｇ（０．０１２ｍモル）を
加え、１時間のうちに室温とし、沈でん生成物を濾取
し、エタノール次いでクロロホルムで洗って２．９ｇ
（７３％）の目的物を白色固体としてうる。分解点２９
７−２９９℃，ＩＲ（ＫＢｒ）３２９３，１６５５，１
５７０，１５３６，１４７４，１４１６，１３９６，１
３７３，１０５９，９９８ｃｍ^−１，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６
−ＤＭＳＯ）δ８．９９−８．９４（２Ｈ，ｍ，３−及
び６−カルバミルプロトン），３．８２（６Ｈ，ｓ，メ
トキシ），２．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３−
及び６−カルバミルメチル），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ３
４２（Ｐ＋），Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_８としての計算値Ｃ
４２．１１，Ｈ４．１２，Ｎ１６．３７，分析値 Ｃ４
２．３２，Ｈ４．０１，Ｎ１５．７６

【００６１】３，６−ジカルバミル−１，４−ジメトキ
シ−２，５−ジアミノベンゼン（８） ６の５６１ｍｇ（１．７９ｍモル），５％Ｐｄ−Ｃ５０
ｍｇ及びメタノール１００ｍｌの混合物を５０ｐｓｉの
水素下で４時間振とうし、還元が終ったら直ちに濃塩酸
１０ｍｌを反応液をかきまぜつつ加え、セライトで濾過
し、メタノールで洗い、減圧で溶媒をとばし固形残渣を
完全に乾燥し、得た８のジ塩酸塩をごく少量のメタノー
ル、次いで酢酸エチルにとかして精製して５６８ｍｇ
（９７％）の目的物をうる。ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｃ
Ｈ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ〔５：２：３〕）Ｒ_ｆ＝０．３
７，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９３及び７．
９２（４Ｈ，２ｂｒｓ，３−及び６−カルバミル，アサ
インせず），３．６９（６Ｈ，ｓ，メトキシ）；ＭＳ
（ＥＩ） ｍ／ｚ２５４（Ｐ＋）

【００６２】３，６−ビス（メチルカルバミル）−１，
４−ジメトキシ−２，５−ジアミノベンゼン（９） ７の９７８ｍｇ（２．８４ｍモル），５％Ｐｄ／Ｃ１０
０ｍｇ及びメタノール１００ｍｌの混合物を５０ｐｓｉ
のＨ_２下で４時間ふりまぜる。還元が完了したら、かく
はんしつゝ濃塩酸１０ｍｌを加え、セライトで濾過し、
濾液をメタノールで洗い、減圧で溶媒をとばし、残渣を
数時間乾燥し、９のジ塩酸塩をごく少量の熱メタノール
にとかし、冷却し次いで酢酸エチルを加えて再結晶し８
９３ｍｇ（８８％）の目的物をうる。ＴＬＣ（ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ
＝０．４４，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．４０
（２Ｈ，ｂｒｓ，３−及び６−カルバミルプロトン），
３．６４（６Ｈ，ｓ，メトキシ），２．８１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３−及び６−カルバミルメチ
ル）；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ２８２（Ｐ＋）

【００６３】２，５−ビス（フェノキシアセタミド）−
３，６−ジカルバミル−１，４−ジメトキシベンゼン
（１０） ８のジ塩酸塩５６８ｍｇ（１．７４ｍモル）を乾燥ベン
ゼン５０ｍｌにけんだくし、フェノキシアセチルクロリ
ド０．６ｍｌ（４．３４ｍモル）及び乾燥トリエチルア
ミン２．４ｍｌ（１７ｍモル）を加え、乾燥条件下に室
温で４時間かきまぜ、最小の加熱で減圧下に溶媒をとば
し、残渣を水で処理して１０を沈でんさせる。これをＤ
ＭＦから再結晶し水洗し６９９ｍｇ（７７％）の目的物
をうる。ｍｐ２７２−２７４℃，ＴＬＣ（酢酸エチル／
ＭｅＯＨ〔９：１〕）Ｒ_ｆ＝０．３２；ＩＲ（ＫＢｒ）
３３８５，３２６２，１７１０，１６８０，１６００，
１５５１，１４９２，１４５６，１３６７，１２２２ｃ
ｍ^−１，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．１７（２
Ｈ，ｓ，２−及び５−アセタミドＮＨ），７．６２，
７．５７，７，４９及び７．２５（４Ｈ，４ｂｒｓ，３
−及び６−カルバミル，アサインせず），７．３４（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，芳香族，アサインせず），
７．０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，芳香族，アサイン
せず），４．６１（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．６８及
び３．５８（６Ｈ，２ｓ，１−及び４−メトキシ，アサ
インせず），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５２２（Ｐ＋），Ｃ
_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_９・０．１Ｈ_２Ｏとしての計算値 Ｃ
５９．５６，Ｈ５．０４，Ｎ１０．６９，分析値 Ｃ５
９．５４，Ｈ５．１２，Ｎ１１．０６

【００６４】２，５−ビス（メトキシアセタミド）−
３，６−ビス（メチルカルバミル）−１，４−ジメトキ
シベンゼン（１１） ９のジ塩酸塩１．０ｇ（２．８２ｍモル）を乾燥ＤＭＦ
５０ｍｌにとかし、メトキシアセチルクロリド０．５７
ｍｌ（６．２４ｍモル）及び乾燥ピリジン１．１ｍｌ
（１３．６ｍモル）を加え、室温で４時間かきまぜ、減
圧でＤＭＦをとばし、固形物を集め、水洗し、エタノー
ルで洗いＤＭＦで再結晶して９４２ｍｇ（７８％）の目
的物をうる。ｍｐ２７５−２７６℃，ＴＬＣ（ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ
＝０．４７，ＩＲ（ＫＢｒ）３３６１，１７００，１６
２７，１５７９，１５０６，１４７２，１４１０，１３
２８，１１１５，１０５３ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６
−ＤＭＳＯ）δ９．１６（２Ｈ，ｓ，２，５−ジアセタ
ミドＮＨ），７．８０（２Ｈ，ｂｒｄ，３−及び６−カ
ルバミルＨ），３．９６（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．
６５及３．３７（１２Ｈ，２ｓ，メトキシ，アサインせ
ず），２．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３−及び
６−カルバミルメチル），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ４２６
（Ｐ＋）

【００６５】２，５−ビス（クロロアセタミド）−３，
６−ビス（メチルカルバミル）−１，４−ジメトキシベ
ンゼン（１２） ９のジ塩酸塩４９７ｍｇ（１．４０ｍモル）を乾燥ＤＭ
Ｆ１５ｍｌにとかし、ピリジン５１０μｌ（６．３０ｍ
モル）及びクロロアセチルクロリド２５０μｌ（３．１
４ｍモル）を加え、室温で６時間かきまぜ、固形物を濾
取し、水洗し乾燥して目的物４３１ｍｇ（７１％）をう
る。ｍｐ１４６−１４８℃（加熱環化により３１７−３
１９℃となる）ＴＬＣ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ〔９：
１〕）Ｒ_ｆ＝０．２４，ＩＲ（ＫＢｒ）３２６９，１６
６９，１５６７，１５２６，１４７２，１４０９，１３
２８，１０５７ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）δ９．７２（２Ｈ，ｓ，２−及び５−アセタミドＮ
Ｈ），７．８７（２Ｈ，ｂｒｓ，３−及び６−カルバミ
ルＨ），４．２２（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．６５
（６Ｈ，ｓ，メトキシ），２．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，３−及び６−カルバミルメチル），ＭＳ
（ＥＩ固形プローブ） ｍ／ｚ４３４（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ
^３５Ｃｌ），４３６（Ｐ^＋，^２７Ｃｌ^３５Ｃｌ），４３
８（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ）

【００６６】２，５−ビス（ブロモアセタミド）−３，
６−ビス（メチルカルバミル）−１，４−ジメトキシベ
ンゼン（１３） ９のジ塩酸塩５０３ｍｇ（１．４２ｍモル）を乾燥ＤＭ
Ｆ１５ｍｌにとかし、ピリジン５３３μｌ（６．５９ｍ
モル）とブロモアセチルクロリド２８２μｌ（３．４２
ｍモル）をひきつづき加え、室温で６時間かきまぜ、沈
でん生成物を濾取し、水洗し、エタノールで洗って３９
３ｍｇ（５３％）の目的物をうる。ｍｐ３０８−３１０
℃；ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ＝０．５８，ＩＲ（ＫＢｒ）３
３８０，３２７８，１６８１，１６３８，１５５１，１
４７２，１４１１，１３２５，１２３８，１０４７ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．７２（２
Ｈ，ｓ，２−及び５−アセタミドＮＨ），７．８７（２
Ｈ，ｂｒｓ，３−及び６−カルバミルプロトン），４．
２２（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．６５（６Ｈ，ｓ，メ
トキシ），２．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３−
及び６−カルバミルメチル），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ５
２２，５２４及び５２６（Ｐ^＋７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ；
^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ；^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒのそれぞれの
結合で１：２：１の強度比）

【００６７】２，７−ビス（フェノキシメチル）−５，
１０−ジメトキシピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン−
４，９（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１４） 酢酸エチル４０ｍｌと濃硫酸４ｍｌの濃液に１０を３９
４ｍｇ（０．７５３ｍモル）加え、４時間還流し、室温
まで放冷し、灰色の沈でんを集め、酢酸で洗い次いで水
洗して２６０ｍｇ（７１％）の１４を黄色固形物として
うる。分解点２９０℃，ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノー
ル〔９：１〕），Ｒ_ｆ＝０．５６，ＩＲ（ＫＢｒ）２９
６７，１６８７，１６３０，１５９９，１４９７，１４
６３，１４２７，１２３９，１２０６，１０６１ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．３２（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，芳香族，アサインせず），
７．０８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，芳香族，アサイ
ンせず），６．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，芳香
族，アサインせず），５．０２（４Ｈ，ｓ，メチレ
ン），３．８１（６Ｈ，ｓ，メトキシ），ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ４８６（Ｐ^＋），Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_６として
の計算値 Ｃ６４．１９，Ｈ４．５６，Ｎ１１．５２，
分析値 Ｃ６４．０９，Ｈ４．５２，Ｎ１１．３１

【００６７】２，７−ビス（メトキシメチル）−５，１
０−ジメトキシ−３，８−ジメチルピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリン−４，９−〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン（１
５） 酢酸１００ｍｌと濃硫酸４ｍｌに１１を１．８０ｇ
（４．２２ｍモル）加え、１００℃に５時間加熱し、溶
媒が約５ｍｌとなるまで蒸発させ、油状の残渣を氷水１
０ｍｌに加え、炭酸ソーダで中和し、クロロホルム１０
０ｍｌずつで３回抽出し、合した抽出液を濃縮し、シリ
カカラム上におき、酢酸エチルを溶離液としたフラッシ
ュクロマトグラフィで精製し、目的物の分画を集め、溶
媒をとばし、最少量のクロロホルムに溶かしヘキサンを
加え再結晶して１．１０ｇ（６７％）の目的物をうる。
ｍｐ２２３−２２４℃，ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノー
ル〔９：１〕），Ｒ_ｆ＝０．２２；ＩＲ（ＫＢｒ）１６
８８，１６１４，１４７４，１４２８，１３７５，１３
４２，１２６９，１０９７，１０３６，７９７ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ４．５８（４
Ｈ，ｓ，メチレン），３．９３，３．６２及び３．４２
（１８Ｈ，３ｘｓ，Ｎ−及びＯ−メチル，アサインせ
ず），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ３９０（Ｐ^＋），Ｃ_１８Ｈ
_２２Ｎ_４Ｏ_６０．３Ｈ_２Ｏとしての計算値 Ｃ５４．７
５，Ｈ５．７４，Ｎ１４．１９，分析値 Ｃ５４．３
９，Ｈ５．６３，Ｎ１４．２５

【００６８】２，７−ビス（クロロメチル）−５，１０
−ジメトキシ−３，８−ジメチルピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリン−４，９〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン（１
６） 酢酸１５ｍｌと硫酸０．５ｍｌの濃液に３３３ｍｇ
（０．７６６ｍモル）の１２を加え、１１０℃に５時間
加熱し、室温に冷却し、約５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸ソ
ーダでｐＨ６とし、生じた黄色の沈でんを濾取し、水洗
し、乾燥し、エタノールから再結晶して２１９ｍｇ（７
２％）の目的物をうる。ｍｐ２７３−２７４℃，ＴＬＣ
（酢酸エチル／メタノール〔９：１〕），Ｒ_ｆ＝０．３
４；ＩＲ（ＫＢｒ）１６７７，１６０７，１４３４，１
３４７，１３２４，１２６９，１０７１，１０３２，７
９５，６９０ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ４．９２（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．９５（６Ｈ，
ｓ，メトキシ），３．５９（６Ｈ，ｓ，３−及び８−メ
チル），ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ３９８（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ
^３５Ｃｌ），４００（Ｐ^＋，^２７Ｃｌ^３５Ｃｌ），４０
２（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ），Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４
Ｃｌ_２としての計算値 Ｃ４８．１４，Ｈ４．０４，Ｎ
１４．０３，分析値 Ｃ４８．４０，Ｈ４．０３，Ｎ１
４．１４

【００６９】２，７−ビス（ブロモメチル）−５，１０
−ジメトキシ−３，８−ジメチル−ピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリン−４．９〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン（１
７） 酢酸１５ｍｌ及び硫酸０．５ｍｌの濃液に、２４３ｍｇ
（０．４６３ｍモル）の１３を加え、１００℃に９．５
時間加熱し、室温に放冷し、減圧でほとんど蒸発乾固さ
せ、残渣を水で粉砕し、生じた固体を濾過し、濾液を酢
酸ソーダでｐＨ６として第２の固体を得、固体を集め、
水洗乾燥して１５６ｍｇ（６９％）の黄色の目的物をう
る。ｍｐ２６３−２６４℃，ＴＬＣ（酢酸エチル／メタ
ノール〔９：１１〕），Ｒ_ｆ＝０．３，ＩＲ（ＫＢｒ）
１６８０，１６０６，１４６６，１４３４，１３４７，
１３２４，１２７０，１０７２，１０３２，６９０ｃｍ
^−１，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ４．９２（４
Ｈ，ｓ，メチレン），３．９５（６Ｈ，ｓ，メトキ
シ），３．５９（６Ｈ，ｓ，３−及び８−メチル），Ｍ
Ｓ（ＥＩ） ｍ／ｚ４８６，４８８及び４９０（Ｐ^＋，
^３９Ｂｒ^３９Ｂｒ；^３９Ｂｒ，^８１Ｂｒ；^８１Ｂｒ，
^８１Ｂｒの結合で１：２：１の強度比）

【００７０】２，７−ビス（ブロモメチル）−５，１０
−ジヒドロキシピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン−
４，９〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン（１８） ２１７ｍｇ（０．４４７ｍモル）の１４を乾燥ベンゼン
５０ｍｌにとかし、メチレンクロリド中１ＭのＢＢｒ_３
３．２ｍｌ（３．２０ｍモル）を加え、５時間還流し、
さらに１．３ｍｌ（１．３ｍモル）のＢＢｒ_３を加え、
５時間還流し、室温とし、過剰のＢＢｒ_３分解のためメ
タノールを加え、減圧で溶媒をとばし、黄赤色残渣をメ
タノール５ｍｌにとかし、水７５ｍｌを加え、生じた緑
黄色の沈でんを濾取し、水洗後ジエチルエーテルで洗っ
て１３７ｍｇ（７１％）の純１８をうる。分解点＞２８
５℃，ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ
〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ＝０．４２，ＩＲ（ＫＢｒ）３
３２８，３０２４，１６４９，１６６９，１４１９，１
２７１，１２４５，１２２５，１０３８，８００ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ４．４５（４
Ｈ，ｓ，メチレン）；ＭＳ（ＥＩ固形プローブ） ｍ／
ｚ４３０，４３２及び４３４（Ｐ^＋，^７９Ｂｒ^７９Ｂ
ｒ；^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ；^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒの１：
２：１の強度比のコンビネーション），Ｃ_１２Ｈ_８Ｂｒ
_２Ｎ_４Ｏ_４０．５Ｈ_２Ｏとしての計算値 Ｃ３２．６
８，Ｈ２．０５，Ｎ１２．７０，分析値 Ｃ３２．８
４，Ｈ１．８９，Ｎ１２．１０

【００７１】２，７−ビス（ブロモメチル）ピリミド
〔４，５−ｇ〕キナゾリン−４，５，９，１０（３Ｈ，
８Ｈ）−テトラオン（１９） １０５ｍｇ（０．２４４ｍモル）の１８を乾燥メタノー
ル１５ｍｌにとかし、ジクロロジシアノベンゾキノン
（ＤＤＱ）６１ｍｇ（０．２６８ｍモル）を加え、室温
で１時間かきまぜて反応させ、固形物を濾取し、メタノ
ールで洗い乾燥して９５ｍｇ（９１％）純粋な１９をう
る。分解点２７４−２７５℃，ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／
ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ＝０．
４６，ＩＲ（ＫＢｒ）３０６２，３０４０，２９９０，
２９３３，１７１３，１６４５，１５７６，１５４７，
１４８０，１１４２ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）δ４．４５（４Ｈ，ｓ，メチレン），ＭＳ（ＥＩ
固形プローブ） ｍ／ｚ４２８，４３０及び４３２（Ｐ
^{＋ ７９}Ｂｒ，^７９Ｂｒ；^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ；^８１Ｂ
ｒ，^８１Ｂｒの１：２：１の強度比のコンビネーショ
ン），Ｃ_１２Ｈ_６Ｂｒ_２Ｎ_４Ｏ_４としての計算値 Ｃ３
３．５２，Ｈ１．４１，Ｎ１３．０３，分析値Ｃ３３．
８９，Ｈ１．３１，Ｎ１２．５０

【００７２】２，７−ビス（ヒドロキシメチル）−５，
１０−ジヒドロキシ−３，８−ジメチルピリミド〔４，
５−ｇ〕キナゾリン−４，９〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン
（２０） １７２ｍｇ（０．４４１ｍモル）の１５を乾燥ベンゼン
５０ｍｌにけんだくし、過剰の９９％ＢＢｒ_３（最大１
０倍量まで）を加え、７時間還流し、室温とし、メタノ
ールを加えて反応を止め、溶剤を減圧でとばし、生成物
を水及びメタノールで順次洗い、乾燥して１０６．５ｍ
ｇ（７２％）の目的物をうる。分解点＞２４５℃ ＩＲ
（ＫＢｒ）３３８４，１６４５，１６１８，１４４３，
１４３０，１３７９，１３２５，１２０９，１０７９，
９６５，７９３ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）δ１１．８６（２Ｈ，ｓ，５−及び１０−ヒドロキ
シル），４．６２（４Ｈ，ｓ，メチレン），３．６１
（６Ｈ，ｓ，３−及び８−メチル），ＭＳ（ＥＩ） ｍ
／ｚ３３４（Ｐ^＋）

【００７３】２，７−ビス（クロロメチル）−５，１０
−ジヒドロキシ−３，８−ジメチルピリミド〔４，５−
ｇ〕キナゾリン−４，９（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２
１） １０５ｍｇ（０．３１３ｍモル）の２０を乾燥ＤＭＦ１
０ｍｌにとかし、ＬｉＣ１６６ｍｇ（１．５６ｍモル）
とジメチルアミノピリジン１９１ｍｇ（１．５６ｍモ
ル）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド１２０μ
１（１．５６ｍモル）を加え、全体が均一になるまで加
熱ガンでゆるやかに加熱し、室温で６時間かきまぜ、水
１００ｍｌと合し、２時間かきまぜ、生じた黄色沈でん
を濾取し、水洗乾燥して９９ｍｇ（８５％）の目的物を
うる。ｍｐ＞２７５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）３０３
６，１６４５，１６０３，１４２１，１３７２，１３４
３，１２７０，１２４０，１０１５，７９４ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．８４（２Ｈ，
ｓ，５−及び１０−ヒドロキシル），４．９５（４Ｈ，
ｓ，メチレン），３．６５（６Ｈ，ｓ，３−及び８−メ
チル），ＭＳ（ＥＩ，固体プローブ） ｍ／ｚ３７０
（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ^３５Ｃｌ），３７２（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ
^３５Ｃｌ），３７４（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ），Ｃ
_１４Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４としての計算値Ｃ４５．３
０，Ｈ３．２６，Ｎ１５．０９，分析値 Ｃ４５．７
６，Ｈ３．４７，Ｎ１３．９９

【００７４】２，７−ビス（クロロメチル）−３，８−
ジメチルピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン−４，５，
９，１０（３Ｈ，８Ｈ）−テトラオン（２２） ３２ｍｇ（０．０８８ｍモル）の２１を７５％水性アセ
トニトリル３ｍｌにけんだくし、硝酸セリウムアンモニ
ウム（ＣＡＮ）９６ｍｇ（０．１７５ｍモル）を加える
と出発物質はすみやかに溶解する。約５分間の反応のあ
と、沈でんが生じる。さらに１５分かきまぜ、水３ｍｌ
を加え、クロロホルムで数回抽出し、抽出液をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、少量となるまで蒸発させ、ヘキサンを加
えて１６ｍｇ（４９％）の純品の結晶をうる。分解点＞
２７５℃，ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ
_２Ｏ〔５：２：３〕），Ｒ_ｆ＝０．５，ＩＲ（ＫＢｒ）
３４４０，１７１１，１６５９，１５６９，１５２５，
１４４１，１３８６，１３７３，１０６７，９７８ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ４．９７（４
Ｈ，ｓ，メチレン），３．６１（６Ｈ，ｓ，３−及び８
−メチル），ＭＳ（ＥＩ，固体プローブ），ｍ／ｚ３７
０（Ｐ^＋＋２^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ），３７２（Ｐ^＋＋
２，^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ），３７４（Ｐ^＋＋２，^３７Ｃｌ
^３７Ｃｌ），Ｃ_１４Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４としての計算
値 Ｃ４５．５５，Ｈ２．７３，Ｎ１５．１８，分析値
Ｃ４５．３０，Ｈ２．９２，Ｎ１４．２７，実験で得
たＮ分析値は理論値とかなりかけはなれている。しかし
^１ＨＮＭＲ及びＭＳは、本品は純粋でかつ与えられる構
造の正しいことを示している。

【００７５】２−アセタミド−３，６−ジカルバミル−
１，４−ジメトキシベンゼン（２３） 本品は、下記の２工程のプロセスで製造した。１．７４
ｇ（６．４７ｍモル）の３と、５％Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇ
とメタノール２００ｍｌの混合物を５０ｐｓｉのＨ_２の
下で３時間振とうする。酢酸２００ｍｌを加え、加熱し
そしてセライトで濾過することによって結晶性生成物を
触媒から分離し、溶媒を減圧でとばすと黄色油状の残渣
をうる。これにメタノールを加え、音波処理をすると
１．２５ｇ（８１％）の着色した粗製物をうる。これを
精製するため、この固体を熱いＤＭＦにとかし、活性炭
で脱色し、セライトを使って濾過し、溶媒をとばして油
状の残渣を得、これにエタノールを加えて音波処理して
白色フレーク状の純品として結晶化させる。ｍｐ２７２
−２７３℃，ＴＬＣ（ＣＨ_３Ｃｌ／ＣＨ_３ＯＨ〔９：
１〕，Ｒ_ｆ＝０．３１，ＩＲ（ＫＢｒ）３４２７，３３
９４，３１８２，１６３９，１５８９，１４６５，１４
５３，１４１８，１３９９，１１４０ｃｍ^−１；^１ＨＮ
ＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．６５，７．５６及び７．
４８（４Ｈ，３ｂｒｓ，３−及び６−カルバミル，アサ
インせず），６．３９（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ），６．２７
（２Ｈ，ｂｒｓ，アミノ），３．７８及び３．６４（６
Ｈ，ｓ，３−及び６−メトキシ，アサインせず），ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ２３９（Ｐ^＋），Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４
としての計算値 Ｃ５０．２１，Ｈ５．４８，Ｎ１７．
５６，分析値Ｃ４９．９５，Ｈ５．４４，Ｎ１７．２１

【００７５】無水酢酸２０ｍｌ及び酢酸１０ｍｌの濃液
に、上記の生成物２２５ｍｇ（０．９３９ｍモル）を加
え、４０℃に４．５時間加熱し、メタノールを加えて反
応を止め、溶媒を減圧でとばし、残渣を熱ＤＭＦにとか
し、活性炭処理し、セライトで濾過し、溶媒を減圧でと
ばし、エタノールを加えて音波処理して２０６ｍｇ（７
８％）の白色固状の生成物をうる。ｍｐ２５７−２５８
℃，ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ：
５：２：３），Ｒ_ｆ＝０．５２，ＩＲ（ＫＢｒ）３１７
２，３１６７，１６９７，１６５８，１５１７，１４５
６，１４１１，１３８３，１２５３，１１１２ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．３８（１
Ｈ，ｂｒｓ，アセタミドＮＨ），７．７２，７．６４及
び７．４３（４Ｈ，３ｂｒｓ，３−及び６−カルバミ
ル，アサインせず）、７．２４（１Ｈ，ｓ，芳香族）、
３．７８及び３．６６（６Ｈ，ｓ，１−及び４−メトキ
シ，アサインせず），１．９７（３Ｈ，ｂｒｓ，アセタ
ミドメチル），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８１（Ｐ^＋）

【００７６】７−メトキシカルボニル−５，８−ジメト
キシ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２
４） 本品は以下の２工程プロセスで製造した。エタノール５
０ｍｌ，１０％水性ＮａＯＨ３０ｍｌ及び２３の５２３
ｍｇ（１．８６ｍモル）の混合物を２４時間還流し、溶
媒をとばし、残渣を最少量の水にとかし、アニオン交換
クロマト（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＡＧ１−Ｘ４，２００−４
００メッシュ）で塩類を除き、得た水溶液を塩基性と
し、カラムの上におき、カラムを水洗し、生成物を稀Ｈ
Ｃｌで溶離し、これを減圧で乾固させ、固形残渣を熱エ
タノールにとかし、酢酸エチルを加えて３８３ｍｇ（７
８％）の閉環カルボン酸をうる。ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ
／Ｈ_２Ｏ／アンモニア＝７：１：２）、Ｒ_ｆ＝０．４
７，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．０８（１Ｈ，
ｓ，６−Ｈ），３．８７（６Ｈ，ｓ，メトキシ），２．
４２（３Ｈ，ｓ，２−メチル）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２
６４（Ｐ^＋）

【００７７】上記カルボン酸３８３ｍｇ（１．４５ｍモ
ル）、メタノール５０ｍｌ及び濃Ｈ_２ＳＯ_４２ｍｌを混
ぜ、１０時間還流し、減圧で蒸発させて得た油状物を氷
水５０ｍｌに注ぎ、この液を炭酸ソーダで中和し、７５
ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ
_４で乾燥し、少量となるまで蒸発させヘキサンを加える
と２７７ｍｇ（６９％）の２４を白色フレーク状でう
る。ｍｏ２０５−２０７℃ ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ
_２Ｏ／アンモニア＝７：１：２）、Ｒ_ｆ＝０．６１，Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７１１，１６８２，１６３４，１４６
５，１４３６，１３５２，１２９１，１２６３，１２３
６，１１０９ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ６．９９（１Ｈ，ｓ，６Ｈ），３．８９及び３．８３
（９Ｈ，２ｓ，メトキシ，アサインせず），２．３３
（３Ｈ，ｓ，２−メチル）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７８
（Ｐ^＋），Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５０．５Ｈ_２Ｏとしての
計算値Ｃ５５．４０，Ｈ５．１５，Ｎ９．９４，分析値
Ｃ５５．５４，Ｈ４．８６，Ｎ１０．０５

【００７８】７−メトキシカルボン−５，８−ジメトキ
シ−２−メチル−６−ニトロキナゾリン４（３Ｈ）−オ
ン（２５） ７０３ｍｇ（２．５３ｍモル）の２４を乾燥アセトニト
リル（１０℃）の２５ｍｌにけんだくし、ＮＯ_２ＢＦ_４
４３４ｍｇ（２．７８ｍモル）を加え、室温で１０分間
かきまぜ、均一となった液を氷水１００ｍｌに入れ、生
じる黄色の固体を濾取し、水洗乾燥して６２１ｍｇ（７
６％）の純生成物をうる。ｍｐ２４６−２４７℃；ＴＬ
Ｃ（酢酸エチル／エタノール＝９５：５） Ｒ_ｆ＝０．
３５；ＩＲ（ＫＢｒ）２９５７，１７４５，１６７９，
１６２１，１５３７，１４４３，１３５０，１２９１，
１２３９ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ
３．９９，３．９１及び３．８７（９Ｈ，３ｓ，メトキ
シ，アサインせず），２．４２（３Ｈ，ｓ，２−メチ
ル），ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ３２３（Ｐ^＋）Ｃ_１３Ｈ
_１３Ｎ_３Ｏ_７としての計算値 Ｃ４８．３０，Ｈ４．０
５，Ｎ１３．００，分析値Ｃ４８．３２，Ｈ３．９４，
Ｎ１２．８２

【００７９】６−フェノキシアセタミド−７−メトキシ
カルボニル−５，８−ジメトキシ−２−メチルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オン（２６） 本品は次の２工程プロセスで製造した。５８１ｍｇ
（１．８０ｍモル）の２５と５％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇとメ
タノール１００ｍｌの混合物を５０ｐｓｉのＨ_２と４時
間ふりまぜ、セライトで濾過し、溶媒をとばしてコハク
色の固体として粗６−アミノ体をうる。これを最少量の
熱エタノールにとかしヘキサンを加え再結晶して４８３
ｍｇ（９２％）の結晶をうる。ｍｐ２０９−２１０℃，
ＴＬＣ（酢酸エチル／エタノール＝９５：５）Ｒ_ｆ＝
０．２５；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４４，１７１６，１６７
０，１６４１，１４５９，１４３４，１３３３，１３０
８，１２３１，１０４６ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−
ＤＭＳＯ）δ５．２５（２Ｈ，ｓ，６−アミノ），３．
８８，３．８７及び３．７０（９Ｈ，ｓ，メトキシ，ア
サインせず），２．２６（３Ｈ，ｓ，２−メチル）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ），ｍ／ｚ２９３（Ｐ^＋）．Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_３
Ｏ_３０．１Ｈ_２Ｏとしての計算値 Ｃ５２．９２，Ｈ
５．１９，Ｎ１４．２４，分析値 Ｃ５２．７３，Ｈ
４．９３，Ｎ１４．０１

【００８０】上で得たアミン体１８５ｍｇ（０．６３０
ｍモル）を乾燥ベンゼン２０ｍｌにけんだくし、フェノ
キシアセチルクロリド１００μｌ（０．７２５ｍモル）
及びピリジン６０μｌ（０．７４２ｍモル）を加え、室
温で３．５時間かきまぜ、減圧で溶媒をとばし、残渣に
水性エタノール５ｍｌを加え、音波処理して粗製物２２
６ｍｇをうる。これをクロロホルムにとかし、活性炭で
脱色し、活性炭を除いてから、溶媒を少量となるまでと
ばしヘキサンから結晶化して２１６ｍｇ（８０％）の目
的物をうる。ｍｐ２２５−２２５℃，ＴＬＣ（酢酸エチ
ル／メタノール＝９：１），Ｒ_ｆ＝０．３２，ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３３８９，１７２６，１６２７，１６２９，１５
１４，１４９７，１４５６，１２３９，１２２６，１０
６２ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１２．
２５（１Ｈ，ｓ，３−ＮＨ），９．７３（１Ｈ，ｓ，ア
セタミド−ＮＨ），７．３７−７．３１及び７．０１−
６．９８（５Ｈ，複雑な多重線，芳香族），４．６９
（２Ｈ，ｓ，メチレン），３．９３，３．７４及び３．
６７（９Ｈ，３ｓ，メトキシ，アサインせず），２．３
６（３Ｈ，ｓ，２−メチル），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２
７（Ｐ^＋）．Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_７としての計算値 Ｃ
５９．０１，Ｈ４．９５，Ｎ９．８３，分析値Ｃ５９．
０４，Ｈ４．８４，Ｎ９．６７

【００８１】２−フェノキシアセタミド−５，１０−ジ
メトキシ−７−メチルピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリ
ン−４，９（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２７） ３０９ｍｇ（０．７２３ｍモル）の２６，ＫＣＮ３５ｍ
ｇ（０．０７２ｍモル）及び飽和メタノール性アンモニ
ア５０ｍｌの混合物をスケールのボンベ中で８０℃に２
４時間加熱し、溶媒を減圧でとばし、残渣を少量の水に
とかし、これを濃ＨＣｌでｐＨ６として結晶化させ、黄
色の生成物を水性ＤＭＦから再結晶して１７７ｍｇ（６
２％）の目的物をうる。分解点３１２−３１４℃，ＴＬ
Ｃ（５：２：３）Ｒ_ｆ＝０．６，ＩＲ（ＫＢｒ）２９７
１，２９３３，２８７４，１６８７，１６２７，１６０
０，１４９８，１２７９，１２１１，１０７２ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．３２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，芳香族、アサインせず），
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族，アサイ
ンせず），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，芳香
族，アサインせず），５．０１（２Ｈ，ｓ，メチレ
ン），３．８８及び３．８１（６Ｈ，２ｓ，５−及び１
０−メトキシ，アサインせず），２．３５（３Ｈ，ｓ，
７−メチル）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｐ^＋），Ｃ
_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_５０．７５Ｈ_２Ｏとしての計算値Ｃ５
８．８９，Ｈ４．８１，Ｎ１３．７３，分析値 Ｃ５
８．６４，Ｈ４．６６，Ｎ１３．６７

【００８２】２−クロロメチル−５，１０−ジヒドロキ
シ−７，メチルピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン−
４，９（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２８） 本品は次の２工程プロセス合成によった。１９１ｍｇ
（０．４８３ｍモル）の２７を乾燥ベンゼン１００ｍｌ
にけんだくし、１ＭＢＢｒ_３３．８０ｍｌ（３．８ｍモ
ル）を加え、２４時間還流し、室温とし、反応を止める
ためにメタノールを加え、溶媒を減圧でとばし、沈でん
した残渣を水２０ｍｌといっしょにし、得た固形物（２
８のプロモメチル体）を濾取し水洗しジエチルエーテル
で洗う。１０５．４ｍｇ（６２％）ｍｐ＞２５０℃（分
解）ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝
５：２：３）Ｒ_ｆ＝０．１７；：Ｒ（ＫＢｒ）３０５
２，３０４１，３０２１，１６５４，１６１９，１４１
６，１３７６，１２７３，１２２６，１０３９ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１２．７４
（２Ｈ，ｂｒｓ，５−及び１０−ＯＨ），１１．８８及
び１１．６７（２Ｈ，２ｂｒｓ，３−及び８−ＮＨ，ア
サインせず），４．４４（２Ｈ，ｓ，メチレン），２．
３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７−メチルで８−Ｎ
Ｈにカップル）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｐ^＋，
^７９Ｂｒ），３５６（Ｐ^＋，^８１Ｂｒ）

【００８３】このブロモメチル体１０３ｍｇ（０．２９
１ｍモル）及びＬｉＣｌ１２３ｍｇ（２．９１ｍモル）
を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに入れ、室温で２．５時間かきま
ぜ、減圧で溶媒をとばし、油状残渣をほんの少し熱し、
水約２０ｍｌを加えると目的物が沈でんする。これを濾
取し水洗する。８２ｍｇ（９１％），ｍｐ＞２９０℃
（分解） ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ
_２Ｏ＝５：２：３）Ｒ_ｆ＝０．２５；ＩＲ（ＫＢｒ）３
０７０，３０６２，１６５７，１６２１，１４９１，１
４１８，１３７７，１２７２，１２２５，１０４０ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．８８及び
１１．７７（２Ｈ，２ｂｒｓ，アサインせず），４．５
７（２Ｈ，ｓ，メチレン），２．３９（３Ｈ，ｓ，２−
メチル）；ＭＳ（ＥＩ，固状プローブ）ｍ／ｚ２７４
（Ｐ^＋−Ｃｌ）

【００８４】１，４−ビス（メチルカルバミル）−２，
５−ジメトキシ−６−ニトロベンゼン（２９） １０％のメタノール性メチルアミン溶液７５ｍｌに１．
１５ｇ（３．８４ｍモル）の４を加え、室温で５時間か
きまぜ、蒸発乾固し、油状残渣を最少量の熱エタノール
にとかし、ヘキサンを加えると１．０３ｇ（９１％）の
２９がオレンジ色の固体としてえられる。ｍｐ２３３−
２３５℃；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３−ＥｔＯＨ＝９５：
５），Ｒ_ｆ＝０．２５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２３，１６
６１，１６４９，１５６３，１５４３，１４８４，１４
０３，１３７９，１２３１，１０６１ｃｍ^−１；^１ＨＮ
ＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（２Ｈ，２コの重な
り合った四重線，１−及び４−カルバミルプロトン），
７．３８（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ芳香族），３．８６及び
３．７４（６Ｈ，２ｓ，２−及び５−メトキシ、アサイ
ンせず），２．８０及び２．７０（６Ｈ，２ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１−及び４−カルバミルメチル，アサイン
せず）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｐ^＋）

【００８５】２−クロロアセタミド−１，４−ビス（メ
チルカルバミル）−３，６−ジメトキシベンゼン（３
０） 本品は次の２工程プロセスで製造した。１．０４ｇ
（３．４９ｍモル）の２９，５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ及
びメタノール２００ｍｌの混合物を５０ｐｓｉのＨ_２と
共に一夜ふりまぜ、使ったＰｄ−Ｃはセライトを通しメ
タノールを溶離液として除き、濾液を蒸発させ、得た油
状残渣を熱エタノール２０ｍｌにとかしヘキサンを加
え、得たピンク色の固形物を冷水で洗う。７００ｍｇ
（７５％），ＴＬＣ（ＣＨ_３Ｃｌ−ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒ_ｆ＝０．５６；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．
１４及び８．０９（２Ｈ，２つの広い四重線，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，１−及び７−カルバミルプロトン），６．３３
（１Ｈ，ｓ，Ｓ−Ｈ芳香族），５．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，２−アミノ），３．７５及び３．６１
（６Ｈ，２ｓ，３及び６−メトキシ，アサインせず），
２．７８及び２．７５（６Ｈ，２ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１−及び４−カルバミルメチル，アサインせず）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３３７，３３２１，１６４４，１６３１，
１５８９，１５５０，１４６１，１４１８，１３５８，
１２２４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６７（Ｐ^＋）

【００８６】上記の生成物３．０ｇ（１１．２ｍモ
ル），乾燥ピリジン４．４５ｍｌ（５５ｍモル）及びク
ロロアセチルクロリド１．３１ｍｌ（１７．０ｍモル）
を乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中で合し、室温で２時間かきま
ぜ、加熱せずに減圧で溶媒をとばし、得た油状残渣を水
１００ｍｌと重曹とまぜてｐＨを約７とし、減圧で溶媒
をとばして乾燥した残渣とし、これをクロロホルムで数
回抽出し、抽出液を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発
乾固すると黄褐色の固形物３４ｇ（９０％）をうる。こ
れは粗製の３０である。これを次のようにして精製す
る。すなわち上記３０の１６３ｍｇを最少量のクロロホ
ルムにとかし、１時間放置し、油状残渣を濾過し、溶液
が曇るまでヘキサンを加え、２４時間放置し、白色固形
物を濾取し乾燥して１４４ｍｇの３０をうる。ｍｐ２２
８−２２９℃．ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９：
１）Ｒ_ｆ＝０．２１；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７５，１６６
７，１６４１，１５６４，１５２５，１４７７，１４１
３，１２９０，１２４０，１０７９ｃｍ^−１；^１ＨＮＭ
Ｒ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．６９（１Ｈ，ｓ，アセタミ
ドプロトン），８．２４（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
カルバミルメチル，アサインせず），７．８３（１Ｈ，
ｂｒｇ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，カルバミルメチル，アサイン
せず），７．１９（１Ｈ，ｓ，５−Ｈ芳香族），４．２
０（２Ｈ，ｓ，メチレン）、３．７７及び３．６３（６
Ｈ，２ｓ，３−及び６−メトキシ，アサインせず），
２．８０及び２．６７（６Ｈ，２ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１−及び４−カルバミルメチル，アサインせず）；ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ），３４５（Ｐ
^＋，^３７Ｃｌ）

【００８７】２−クロロアセタミド−１，４−ビス（メ
チルカルバミル）−３，６，ジメチル−５−ニトロベン
ゼン（３１） ０℃に冷却した赤色の気煙硝酸５０ｍｌに、２．３ｇ
（６．６９ｍモル）の３０を加え、０℃で４５分かきま
ぜ、氷水１００ｍｌを加え、酢酸エチルですみやかに抽
出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、少量になるまで
蒸発させ、シリカゲルカラムにおき、傾斜クロマトグラ
フィー（酢酸エチル〜５％メタノール性酢酸エチル）に
より所望の生成物を純白固状物としてうる。１．５ｇ
（５８％），ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９：
１）Ｒ_ｆ＝０．４０，ｍｐ２５９−２６０℃，ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３２７０，１６７６，１６５１，１５６８，１５
３４，１４７２，１４０４，１３７３，１３１５，１０
５４ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．９
９（１Ｈ，ｓ，アセタミドプロトン），８．６４及び
８．２８（２Ｈ，２ｓ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１−及び４−
カルバミルプロトン，アサインせず），４．２５（２
Ｈ，ｓ，メチレン），３．７９及び３．６８（６Ｈ，２
ｓ，３−及び６−メトキシ，アサインせず），２．７３
（６Ｈ，２つの重なったｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１−及び
４−カルバミルメチル，アサインせず），ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ３８８（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ），３９０（Ｐ^＋，^３７
Ｃｌ）

【００８８】２−クロロアセタミド−１，４−ビス（メ
チルカルバミル）−５−アミノ−３，６−ジメトキシベ
ンゼン（３２） ９３０ｍｇ（２．３９ｍモル）の３１，５％Ｐｄ／Ｃ１
００ｍｇ及びメタノール２００ｍｌの混合物を５０ｐｓ
ｉのＨ_２と共に２時間振とうし、使ったＰｄ／Ｃはセラ
イトを通しメタノールを溶離液として濾去し、溶媒をと
ばし、固形の残渣をクロロホルムにとかし、酢酸エチル
を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより７
４９ｍｇ（８７％）の白色固状の目的物をうる。ｍｐ２
４２−２４４℃。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール９：
１）Ｒ_ｆ＝０．２９；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７５，１６９
８，１６８２，１６２９，１５７８，１５３６，１４５
６，１４２６，１４０７，１３２９ｃｍ^−１；^１ＨＮＭ
Ｒ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．３４（１Ｈ，ｓ，アセタミ
ドプロトン），８．１３及び７．６９（２Ｈ，２ｓ，Ｊ
＝２．３Ｈｚ，１−及び４−カルバミルプロトン，アサ
インせず），５．６４（２Ｈ，ｓ，５−アミノ），４．
１６（２Ｈ，ｓ，メチレン），３．６３及び３．５７
（６Ｈ，２ｓ，３−及び６−メトキシ，アサインせ
ず），２．７７及び２．６９（６Ｈ，２ｄ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ，１−及び４−カルバミルメチル，アサインせ
ず），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ），
３６０（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ

【００８９】２−クロロメチル−５，１０−ジメトキシ
−３，７，８−トリメチルピリミド〔４，５−ｇ〕キナ
ゾリン−４，９〔３Ｈ，８Ｈ〕−ジオン（３３） 本品は次の２工程のプロセスで合成した。６６．３ｍｇ
（１．８５ｍモル）の３２、乾燥ピリジン１６４μｌ
（２．０３ｍモル）及びアセチルクロリド１４５（２．
０３ｍモル）を乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに加え、室温で０．
５時間かきまぜ、溶媒を減圧でとばし、残渣を１時間乾
燥する。ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／水＝
５：２：３）Ｒ_ｆ＝０．５，^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）δ９．６９（１Ｈ，ｓ，アセタミドＮＨ，アサイン
せず），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ，アセタミドＮＨ，ア
サインせず），７．８２及び７．７２（２Ｈ，２ｂｒ
ｓ，カルバモイルプロトン，アサインせず），４．２１
（２Ｈ，ｓ，メチレン），３．６５及び３．６４（６
Ｈ，２ｓ，５−及び１０−メトキシ，アサインせず），
２．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，カルバミルメチ
ル），１．９８（３Ｈ，ｂｒｓ，アセチル）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ４００（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ），４０２（Ｐ^＋，
^３７Ｃｌ）

【００９０】上で得た乾燥残渣に酢酸５０ｍｌ及び濃Ｈ
_２ＳＯ_４３ｍｌを加え、１００℃で４時間加熱し、減圧
で溶媒をとばし、油状残渣に水５０ｍｌを加え、重曹で
ｐＨ約７に中和し、抽出液中に目的物がみられなくなる
まで酢酸エチルで何度も抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルを溶離液とし
てシリカゲルでクロマト処理し、純粋の目的物をうる。
これをエタノールから再結晶する。トータルの収量は３
６５ｍｇ（５４％）．ｍｐ２１４−２１６℃．ＴＬＣ
（酢酸エチル／メタノール＝８：２）Ｒ_ｆ＝０．４０；
ＩＲ（ＫＢｒ）１６８７，１６７８，１６０５，１４６
６，１４２２，１３３４，１３２２，１２６１，１０６
７，１０３０ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ４．９０（２Ｈ，ｓ，メチレン），３．９３及び３．
９２（６Ｈ，２ｓ，５−及び１０−メトキシ，アサイン
せず），３．５８及び３．５０（６Ｈ，２ｓ，Ｎ（３−
及び８−）メチル，アサインせず），２．６０（３Ｈ，
ｓ，７−メチル）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｐ^＋，
^３５Ｃｌ），３６６（Ｐ^＋，^３７Ｃｌ）；Ｃ_１４Ｈ_１７
ＣｌＮ_４Ｏ_４としての計算値 Ｃ５２．６８，Ｈ４．６
８，Ｎ１５．３５；分析値 Ｃ５２．４９，Ｈ４．５
９，Ｎ１５．６４

【００９１】２−クロロメチル−３，７，８−トリメチ
ルピリミド〔４，５−ｇ〕キナゾリン４，５，９，１０
（３Ｈ，８Ｈ）−テトラオン（３４） １４４ｍｇ（１．１９ｍモル）の３３をアセトニトリル
５０ｍｌにとかし、１５ｍｌの水にとかした硝酸セリウ
ムアンモニウム６５０ｍｇ（１．１９ｍモル）を加え、
室温で２時間かきまぜ、減圧で溶媒をとばし、残渣を水
約２０ｍｌと合し、抽出液中に生成物がみられなくなる
までクロロホルムで何度も抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、クロロホルムをとばし、残渣にエタノールを加えて
結晶化を促進すると３６５ｍｇ（５４％）の精製目的物
をうる。ｍｐ＞３６０℃（分解）；ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝５：２：３）Ｒ_ｆ＝０．
３４；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６５６，１５６３，
１５２２，１４３１，１３８５，１３６２，１３０６，
１０６８，９７６ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）δ４．９７（２Ｈ，ｓ，メチル），３．６０（３
Ｈ，ｓ，３−メチル），３．５３（３Ｈ，ｓ，８−メチ
ル），２．６８（３Ｈ，ｓ，７−メチル）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ，固形プローブ）ｍ／ｚ３３６（Ｐ^＋＋２，^３５Ｃ
ｌ），３３８（Ｐ^＋＋２，^３７Ｃｌ），Ｃ_１４Ｈ_１１Ｃ
ｌＮ_４Ｏ_４としての計算値 Ｃ５０．２３，Ｈ３．３
１，Ｎ１６．７４；分析値 Ｃ５０．０２，Ｈ３．２
０，Ｎ１６．６７

【００９２】２−クロロメチル−５，１０−ジヒドロキ
シ−３，７，８−トリメチルピリミド〔４，５−ｇ〕キ
ナゾリン−４，９（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（３５） １２．５ｍｇ（０．０３７ｍモル）の３４をクロロホル
ム２０ｍｌにとかし、水性ナトリウムジチオネート液２
０ｍｌを加え、分液濾斗で３回ふり、クロロホルム層を
除去し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで抽出液
を減圧で蒸発させて２ｍｌとし、ヘキサンを加えて９．
６ｇ（７７％）の明るい黄色の固形物として所望の化合
物をうる。ｍｐ＞２６５℃（分解）．ＴＬＣ（ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝５：２：３）Ｒ_ｆ＝
０．２２，ＩＲ（ＫＢｒ）１６４２，１６０１，１４５
４，１４２３，１３８５，１３７３，１３３６，１２３
５，１０１０，７９６ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）δ１２．００及び１１．７３（２Ｈ，ｓ，５−
及び１０−ＯＨ，アサインせず），４．９３（２Ｈ，
ｓ，メチレン），３．６４及び３．５５（６Ｈ，２ｓ，
３−及び８−メチル，アサインせず），２．６１（３
Ｈ，ｓ，７−メチル）；ＭＳ（ＥＩ，固形プローブ），
ｍ／ｚ３３６（Ｐ^＋，^３５Ｃｌ），３３８（Ｐ^＋，^３７
Ｃｌ）

【図面の簡単な説明】

【図１】嫌気性緩衝液中での中性体２８及びその陰イオ
ン体のキノンメチド及びカルボカチオン種への変化のｐ
Ｈ−速度のプロフィルを示す。

【図２】表１の反応を行うキノンメチドの直線的な自由
エネルギー関係を示す。Ｘ軸はキノンメチド形成速度の
対数で、Ｙ軸は通常の水素電極で測定したキノン還元電
位である。

【図３】好気性緩衝液中でのハイドロキノン４３（プロ
ットＡ）及び４４（プロットＢ）の空気酸化乃至はｐＨ
に対するプロフィルを示す。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の構造式で表わされるピリミド〔４，
   ５−ｇ〕キナゾリン誘導体 【化１】 こゝにＲはＨ又はＣＨ_３；ＸはＣｌ又はＢｒである。
2. 【請求項２】 Ｒが水素である第１項の誘導体
3. 【請求項３】 Ｒがメチルである第１項の誘導体
4. 【請求項４】 Ｘが塩素である第１項の誘導体
5. 【請求項５】 Ｘが臭素である第１項の誘導体
6. 【請求項６】 Ｘが塩素である第２項の誘導体
7. 【請求項７】 Ｘが臭素である第２項の誘導体
8. 【請求項８】 Ｘが塩素である第３項の誘導体
9. 【請求項９】 Ｘが臭素である第３項の誘導体
10. 【請求項１０】 次の構造式で表わされるピリミド
    〔４，５−ｇ〕キナゾリンテトロン誘導体 【化２】 こゝにＲはＨ又はＣＨ_３；ＸはＣｌ又はＢｒである。
11. 【請求項１１】 Ｒが水素である第１０項の誘導体
12. 【請求項１２】 Ｒがメチルである第１０項の誘導体
13. 【請求項１３】 Ｘが塩素である第１０項の誘導体
14. 【請求項１４】 Ｘが臭素である第１０項の誘導体
15. 【請求項１５】 Ｘが塩素である第１１項の誘導体
16. 【請求項１６】 Ｘが臭素である第１１項の誘導体
17. 【請求項１７】 Ｘが塩素である第１２項の誘導体
18. 【請求項１８】 Ｘが臭素である第１２項の誘導体
19. 【請求項１９】 次の構造式で表わされるピリミド
    〔４，５−ｇ〕キナゾリンジオン誘導体 【化３】 こゝにＲはＨ又はＣＨ_３；ＸはＣｌ又はＢｒ
20. 【請求項２０】 ＲがＣＨ_３でありＸがＣｌである第１
    ９項の誘導体