JPH07304768A - N−アルキル−n−ピリジニル−1h−インドール−1−アミンの製法 - Google Patents
N−アルキル−n−ピリジニル−1h−インドール−1−アミンの製法Info
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- JPH07304768A JPH07304768A JP7114468A JP11446895A JPH07304768A JP H07304768 A JPH07304768 A JP H07304768A JP 7114468 A JP7114468 A JP 7114468A JP 11446895 A JP11446895 A JP 11446895A JP H07304768 A JPH07304768 A JP H07304768A
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Abstract
ドール−1−アミンの新規な製法の提供。 【構成】 (a) 式11 【化1】 (式中、R、R1、R2、R3およびmは後述する通りで
ありそしてXは沃素、臭素または塩素である)の化合物
を、金属触媒の存在下でギ酸と接触させ、 (b) 生成物を単離する工程からなる式1 【化2】 (式中、Rは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、R1は水素または低級ア
ルキルであり、R2は低級アルキルであり、R3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルでありそしてmは1または2である)の化合物の製
法。上述した方法によって、記憶増強剤、鎮痛剤および
抗うつ薬の性質を有する生成物が生成される。
Description
−1H−インドール−1−アミンの製法に関するもので
ある。式2
得、次いで式5 R2Z 5 の化合物によりアルキル化することからなる記憶増強
剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるN−アルキル−N−ピ
リジニル−1H−インドール−1−アミン1
であり、R1は水素または低級アルキルであり、R2は低
級アルキルであり、R3は水素、低級アルキルまたは低
級アルコキシであり、そしてmは1である)の合成は文
献に記載されている。例えば1989年11月14日発
行の米国特許第4,880,822号を参照されたい。
よびm(2を包含する)は上述した通りである)のイン
ドールを式8
ロスクシンイミドでハロゲン化することによって製造さ
れた式6
オロメチルであり、R1は上述した通りでありそしてm
は上述した通りでありそしてさらに2である)の3−ハ
ロインドールをもって出発して、3−ハロインドール6
をアミノ化して式9
Xおよびm(2を包含する)は上述した通りである)の
1−アミノ−3−ハロインドールを得、そのようにして
得られた1−アミノインドール9をハロピリジン3(式
中、Yはハロゲンである)でアリール化することによっ
て3−ハロ−N−ピリジニルアミノインドール10
R3、Xおよびm(2を包含する)は上述した通りであ
る)を得、そのようにして得られたN−ピリジニルアミ
ノインドール10をアルキル化してN−アルキル−3−
ハロ−N−ピリジニルアミノインドール11
R2、R3、Xおよびm(2を包含する)は上述した通り
である)を得、そして最後に、そのようにして得られた
N−アルキル−3−ハロ−N−ピリジニルアミノインド
ール11を脱ハロゲン化することによって、たとえハロ
基を反応順序の最初の工程で導入しそして最後の工程で
除去して最終生成物を得ても、最終のN−アルキル−N
−ピリジニル−1H−インドール−1−アミン1(式
中、R(トリフルオロメチルを包含する)、R1、R2、
R3およびm(2を包含する)は上述した通りである)
が高い全収率で得られるということを見出した。さら
に、本発明の方法においては、所望の薬理学的生成物を
製造するのに、費用がかかり、時間が消費されそして収
率が低下されるクロマトグラフィー分離および精製を避
けることができる。
および抗うつ薬であるN−アルキル−N−ピリジニル−
1H−インドール−1−アミンを製造する方法に関する
ものである。さらにくわしくは、本発明は、商業的に入
手できるかまたは容易に製造することのできるインドー
ル7をハロゲン化して3−ハロインドール6を得、3−
ハロインドール6をアミノ化して1−アミノ−3−ハロ
インドール9を得、1−アミノ−3−ハロインドール9
をアリール化して3−ハロ−N−ピリジニルアミノイン
ドール10を得、3−ハロ−N−ピリジニルアミノイン
ドール10をアルキル化してN−アルキル−3−ハロ−
N−ピリジニルアミノインドール11を得、そしてN−
アルキル−3−ハロ−N−ピリジニルアミノインドール
11を脱ハロゲン化してN−アルキル−N−ピリジニル
アミノインドール1(式中、R、R1、R2、Xおよびm
は上述した通りである)を得る工程からなる式1の記憶
増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるN−アルキル−N
−ピリジニル−1H−インドール−1−アミンの製法に
関するものである。
であり、R1が水素であり、R2が低級アルキルであり、
R3が水素であり、そしてmが1であるN−アルキル−
N−ピリジニル−1H−インドールアミン1を製造する
のにそしてもっとも特定すると、R2がn−プロピルで
ある化合物を製造するのに有用である。3−ハロインド
ール6を得るインドール7のハロゲン化は、当業者に知
られている方法によって、例えば約10℃〜約18℃の
反応温度でジメチルホルムアミドのような非プロトン性
の双極性溶剤中でN−クロロスクシンイミドのようなN
−ハロスクシンイミドを使用して達成される。
下において双極性の非プロトン性溶剤中で、3−ハロイ
ンドール7をヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と接
触させることによって達成される。双極性の非プロトン
性溶剤としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシドおよびヘキサメチルホスホラミドをあげるこ
とができる。ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基と
しては、それぞれ、アルカリ金属の水酸化物およびアル
カリ金属の炭酸塩、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムおよび炭酸リチウム、炭酸
ナトリウムおよび炭酸カリウムをあげることができる。
水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムおよび炭酸
カリウムの混合物が、好ましい塩基の混合物である。ア
ミノ化の反応温度は、せまく限定されない。反応は、約
−10℃〜約20℃の低温度で十分な速度で進行する。
約0℃〜約10℃のアミノ化温度が好ましい。
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホラミドおよびN−メチル−2−ピロリ
ジノンのような双極性の非プロトン性溶剤、好ましくは
N−メチル−2−ピロリジノン中で、1−アミノ−3−
ハロインドール9を、遊離塩基またはハロゲン化水素酸
塩、好ましくは塩酸塩としてのハロピリジン3と接触さ
せることにより行われる。アリール化は、約60℃〜1
20℃の反応温度で穏当な速度で進行する。約80℃の
アリール温度が好ましい。3−ハロ−N−ピリジニルイ
ンドールアミン10は、3−ハロ−N−ピリジニルイン
ドールアミン10をアルカン酸アルキル、好ましくは酢
酸エチル中で周囲温度で安息香酸、好ましくはサリチル
酸で処理することにより製造される安息香酸塩、好まし
くはサリチル酸塩として、単離される。
アルコキシド、例えばリチウムアルコキシド、ナトリウ
ムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド)の存在下
において双極性の非プロトン性溶剤(例えばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホラミドまたはN−メチル−2
−ピロリジノン)中で、3−ハロ−N−ピリジニルイン
ドールアミン10をハロゲン化アルキル5、好ましくは
臭化アルキルと反応させることによって達成される。ジ
メチルホルムアミドが好ましい溶剤である。カリウム第
3ブトキシドが好ましい塩基である。
0℃の範囲の低温度で遂行される。変換を行うために、
約−20℃〜約20℃の範囲のアルキル化温度を使用す
ることができる。3−ハロ−N−ピリジニルインドール
アミン10の安息香酸塩をアルキル化工程において使用
する場合は、この塩、好ましくはサリチル酸塩は、普通
の方法によって、トルエンのような芳香族溶剤中で水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物で処理す
ることによって遊離塩基に変換される。N−アルキル−
3−ハロピリジニルインドールアミン11は、ハロゲン
化水素酸塩、好ましくは塩酸塩として単離される。これ
らの塩は、エーテル性溶剤、好ましくはジエチルエーテ
ル中においてN−アルキル−3−ハロピリジニルインド
ールアミン11をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素
で処理することにより製造される。
活性なN−アルキル−N−ピリジニルインドールアミン
1を得るためのN−アルキル−3−ハロ−N−ピリジニ
ルインドールアミン11の脱ハロゲン化は、N−アルキ
ル−3−ハロ−N−ピリジニルインドールアミン11を
アルカノール中で金属触媒の存在下でギ酸と接触するこ
とによって達成される。アルカノールの例は、メタノー
ル、エタノール、1−および2−プロパノール、1,1
−ジメチルエタノールなどを包含する。2−プロパノー
ルが好ましい。金属触媒の例は、パラジウム付炭素、ラ
ネーニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム(O)および酢酸パラジウムである。パラジウム
付炭素が好ましい。
行するけれども、上昇した温度、好ましくは反応媒質の
還流温度で実施される。脱ハロゲン化は、また、N−ア
ルキル−3−ハロ−N−ピリジニルインドールアミン1
1のハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩に対して実
施することができる。ハロゲン化水素酸塩を使用する場
合は、塩を遊離塩基に変換するために第三アミン(例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
S−コリジンなど)が使用される。N−アルキル−N−
ピリジニルインドールアミン1は、ハロゲン化水素酸、
好ましくは塩酸塩として特徴づけられる。これらの塩
は、インドールアミン1を普通の条件下でアルカノール
/エーテル、好ましくはメタノール/メチル第三ブチル
エーテル中でハロゲン化水素酸で処理することによって
製造される。
れる“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していない
そして1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、1−プロピ
ル、2−プロピル、1−ブチル、1−ペンチル、2−ペ
ンチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オクチルな
どを意味し;“アルカノール”なる用語は、アルキル基
およびヒドロキシ基の結合により形成された化合物を意
味する。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、1−および2−プロパノール、1,1−ジメチルエ
タノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。
“アルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子
またはアルキル基との結合により形成された化合物を意
味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、
2,2−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などで
ある。“ハロゲン”なる用語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素からなる族の1種を意味する。上述した基の何れ
かの基に適用される“低級”なる用語は、6個までの炭
素原子を含有する炭素骨格を有する基を意味する。以下
の実施例は、説明のためにのみ記載するものでありそし
て本発明を限定するものとして解釈されるべきではな
い。温度は、すべて摂氏(℃)で示す。
トルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホル
ムアミド(1.2リットル)およびインドール(200
g)を加えた。溶液を、窒素の雰囲気下で撹拌しそして
約10℃に冷却した。N−クロロスクシンアミド(21
6.6g)を、10〜18℃の反応温度を維持するよう
な速度でグーチ管を経て加えた。添加完了後に、N−ク
ロロスクシンアミド(34.2g)の第二の充填量を添
加した。高性能液体クロマトグラフィーによって反応が
>97%完了したことが見出されたときに、反応混合物
を、水性酸性亜硫酸ナトリウムのよく撹拌した***液
(水中の0.1%酸性亜硫酸ナトリウム5.2リットルお
よび氷640g)に注加した。約15分後に、沈殿を集
めそして水(2×1リットル)で洗浄した。濾液を、ジ
クロロメタン(1.3リットル)と0.1%酸性亜硫酸ナ
トリウム(1リットル)との間に分配した。相を分離し
そして水溶液をジクロロメタン(300ml)で抽出し
た。有機フラクションを合し、水(800ml)で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を濃縮(約25℃および約50mmHgで)する。残留
物を、真空かま中で25℃および約125mmHgで2〜4
時間乾燥して生成物である3−クロロインドール(純度
91.6%)240.3g(純度92.9%)を得た。
ットルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホ
ルムアミド(2.8リットル)、3−クロロインドール
(純度91.6%、240g)、粉砕した炭酸カリウム
(200.4g)、粉砕した水酸化カリウム(純度85
%、574.3g)およびジメチルホルムアミド(90
0ml)を−2℃〜5℃で加えた。反応混合物を、約0℃
に冷却しそして反応温度を約0℃に維持しながら、ヒド
ロキシルアミン−O−スルホン酸(純度97%、33
8.2g)を約4時間にわたってグーチ管を経て小量ず
つ加えた。反応が>95%完了(高性能液体クロマトグ
ラフィーにより確認)したときに、反応混合物を水(1
8リットルおよび氷3.6kg)およびトルエン(2.4リ
ットル)のよく撹拌した冷却混合物に注加した。約5分
後に、相を分離しそして水性相をトルエン(1×2.4
リットルおよび1×1リットル)で抽出した。有機フラ
クションを合しそしてセライトを通して濾過した。濾液
を、減圧(約50mmHg)下約60℃で濃縮して生成物2
45g(86%)を得た。
1−アミン サリチル酸塩の製造 3−クロロ−1H−インドール−1−アミン(100
g)、1−メチル−2−ピロリジノン(490ml)およ
び4−クロロピリジン塩酸塩(純度96.2%、75.9
g)の混合物を、窒素下で撹拌しながら、約80℃で2
時間加熱した。反応が88〜89%完了したときに、反
応混合物を室温に冷却しそして5%水酸化ナトリウム溶
液(1.2リットル)およびトルエン(800ml)のよ
く撹拌した混合物に注加した。混合物を15分撹拌し、
セライトを通して濾過しそして濾液の相を分離した。水
性相をトルエン(1×400mlおよび1×200ml)で
抽出した。有機フラクションを合しそして水(800m
l)で洗浄した。この乳濁液をセライトを通して濾過し
そして相を分離した。有機相を、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧(約50mmHg)下5
0〜60℃で濃縮して、遊離塩基として,生成物13
1.5gを得た。
1H−インドール−1−アミンを、酢酸エチル(745
ml)に溶解しそして濾過した。この濾液を、機械式撹拌
器を具備した2リットルの丸底フラスコに加えた。サリ
チル酸(80.7g)を、窒素雰囲気下室温で、撹拌し
ながら加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、沈殿
を集めそしてフィルターケーキを冷(0〜5℃)の酢酸
エチル(30ml)で洗浄しそして68〜70℃(125
mmHg)で16時間乾燥して、生成物3−クロロ−N−4
−ピリジニル−1H−インドール−1−アミン サリチ
ル酸塩(純度99%)90.0g(48.4%)を得た。
融点185〜186℃。
−インドール−1−アミン塩酸塩の製造 3−クロロ−N−4−ピリジニル−1H−インドール−
1−アミン サリチル酸塩(10g)、トルエン(10
0ml)および5%水酸化ナトリウム水溶液(100ml)
の溶液を、セライトを通して濾過しそして相を分離し
た。水性相をトルエン(50ml)で抽出しそして合した
有機相を水(75ml)で洗浄し、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮(浴温50℃、50
mmHg)して遊離塩基、3−クロロ−N−4−ピリジニル
−1H−インドール−1−アミンを得た。
備した125mlの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジ
メチルホルムアミド(36ml)および3−クロロ−N−
4−ピリジニル−1H−インドール−1−アミン(4.
5g)を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しな
がら約−10℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド
(2.29g)を、約−10℃の反応温度を維持するよ
うな速度で、グーチ管を経て加えた。添加完了後に、混
合物を約0℃に加温しそして約1時間放置した。グーチ
管を滴下漏斗に取り替え、そして乾燥ジメチルホルムア
ミド(8.8ml)中の1−ブロモプロパン(2.96g)
の溶液を、約0℃の反応温度を維持するような速度で加
えた。反応が98%完了したときに、反応混合物を、冷
水(72ml)および酢酸エチル(30ml)の撹拌混合物
に注加した。相を分離しそして水性相を酢酸エチル(2
×30ml)で抽出した。合した有機相を、水(50ml)
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
そして濾液を濃縮(浴温約40℃および約50mmHg)し
て遊離の塩基として生成物(純度88.6%)5.1g
(96.2%)を得た。
備した125mlの丸底フラスコ中の無水のエーテル(6
0ml)に溶解した生成物、3−クロロ−N−プロピル−
N−4−ピリジニル−1H−インドール−1−アミンの
試料4gに、撹拌しながら窒素雰囲気下室温で、塩化水
素で飽和したエーテル溶液(6ml)を徐々に加えた。室
温で約0.5時間後に、沈殿を集め、無水のエーテル
(15ml)で洗浄しそして乾燥して生成物3.95g
(87.6%)を得た。
−1−アミン塩酸塩の製造 2−プロパノール(2.5ml)中の3−クロロ−N−プ
ロピル−N−4−ピリジニル−1H−インドール−1−
アミン塩酸塩(500mg)、トリエチルアミン(408
mg)および5%パラジウム付炭素(34.7mg)の混合
物に、窒素パージ下において撹拌しながら、98%ギ酸
(0.068ml)を注射器を経て加えた。添加完了後、
反応混合物を加熱還流させた。さらに、5%パラジウム
付炭素(104mg)、トリエチルアミン(0.22ml)
およびギ酸(0.028ml)を7.5時間にわたって3回
に分けて加えた。混合物を、室温に冷却し、セライトを
通して濾過しそしてフィルターケーキを2−プロパノー
ル(約30ml)で洗浄した。濾液を、減圧(50mmHg)
下で濃縮しそして残留物をトルエン(8ml)と5%水酸
化ナトリウム水溶液(8ml)との間に分配した。水性相
を分離しそしてトルエン(5ml)で抽出した。有機フラ
クションを合し、水(10ml)で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濾過した。濾液を減圧(5
0mmHg)下60℃で濃縮して、遊離塩基として生成物
(純度99%)310mg(79.5%)を得た。
した25mlの丸底フラスコに、撹拌しながら室温で、N
−プロピル−N−4−ピリジニル−1H−インドール−
1−アミン(2.1g)、メタノール(2ml)および3
6〜37%塩酸(0.66ml)を加えた。反応混合物
に、種子として予め製造した生成物を加えそして5分後
に撹拌しながら、メチル−t−ブチルエーテル(8.0m
l)を加えた。反応混合物を、室温に冷却し、それから
約0℃に冷却した。沈殿を集めそしてフィルターケーキ
を1:4の冷メタノール/メチル−t−ブチルエーテル
(2ml)次いでメチル−t−ブチルエーテル(6ml)で
洗浄しそして85℃(水銀の25インチ)で乾燥して生
成物2.07g(88.6%)を得た。
は、1.5ml/分の流速で50:50のアセトニトリル
/0.1Nギ酸アンモニウム水溶液の移動相を使用するP
henomenex Bondclone 10C18(3.9×300mm)
カラムを使用したPerkin-Elmer 410/Kratos Spectr
oflow 783高性能液体クロマトグラフ(255nmで検
出)を用いて測定した。試料は、アセトニトリル中で製
造し、濾過しそしてカラムに適用した。
Claims (30)
- 【請求項1】 (a) 式11 【化1】 (式中、Rは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり;R1は水素または低級ア
ルキルであり;R2は低級アルキルであり;R3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり;そしてmは1または2であり、そしてXはヨ
ード、ブロモまたはクロロである)の化合物を、金属触
媒の存在下においてギ酸と接触させ;そして (b) 生成物を単離する工程からなる式1 【化2】 (式中、R、R1、R2、R3およびmは上述する通りで
ある)の化合物の製法。 - 【請求項2】 金属触媒が、パラジウム付炭素、ラネー
ニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム(O)および酢酸パラジウムから選択されたものであ
る請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 パラジウム付炭素が、5%パラジウム付
炭素である請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 溶剤を使用する上記請求項の何れかの項
記載の方法。 - 【請求項5】 溶剤が、アルカノール、特に2−プロパ
ノールである請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 工程(a)の化合物のハロゲン化水素酸
塩、特に塩酸塩を使用する上記請求項の何れかの項記載
の方法。 - 【請求項7】 工程(a)の化合物のハロゲン化水素酸
塩を使用する場合に、塩基を使用する請求項6記載の方
法。 - 【請求項8】 塩基が、第三アミン、特にトリエチルア
ミンである請求項7記載の方法。 - 【請求項9】 生成物を、アルカノール、特にメタノー
ル中においてハロゲン化水素酸、特に塩酸と反応させて
そのハロゲン化水素酸塩を生成させる請求項6記載の方
法。 - 【請求項10】 反応を約反応混合物の還流温度で遂行
する上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項11】 (a) 式7 【化3】 (式中、R、R1およびmは請求項1において定義した
通りである)の化合物を式8 【化4】 (式中、Xはブロモ、クロロまたはヨードである)の化
合物と接触させて式6 【化5】 (式中、R、R1、Xおよびmは請求項1において定義
した通りである)の化合物を得; (b) 工程(a)で得られた化合物を式 H2NOSO3H の化合物と接触させて式9 【化6】 (式中、R、R1、Xおよびmは請求項1において定義
した通りである)の化合物を得; (c) 工程(b)で得られた化合物を式3 【化7】 (式中、R3は請求項1において定義した通りでありそ
してYはクロロ、ブロモまたはヨードである)の化合物
と接触させて式10 【化8】 (式中、R、R1、R3、Xおよびmは請求項1において
定義した通りである)の化合を得;そして (d) 工程(c)で得られた化合物を式5 R2Z 5 (式中、R2は請求項1において定義した通りでありそ
してZはブロモまたはクロロである)の化合物と接触さ
せることからなる方法によって式11の化合物を製造す
る上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項12】 Rが水素であり、R1が水素であり、
R2が低級アルキルであり、R3が水素でありそしてmが
1である上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項13】 R3がn−プロピルである請求項12
記載の方法。 - 【請求項14】 XおよびYがクロロでありそしてZが
ブロモである上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項15】 工程(a)、(b)、(c)および
(d)の1または2以上の工程において溶剤を使用する
請求項11〜14の何れかの項記載の方法。 - 【請求項16】 溶剤が、双極性の非プロトン性溶剤、
特に工程(a)、(b)および(d)においてはジメチ
ルホルムアミドそして工程(c)においては1−メチル
−2−ピロリジノンである請求項15記載の方法。 - 【請求項17】 塩基を工程(b)および(または)工
程(d)において使用する請求項11〜16の何れかの
項記載の方法。 - 【請求項18】 塩基が、工程(b)においてはアルカ
リ金属の水酸化物、特に水酸化カリウムそして工程
(d)においてはアルカリ金属のアルコキシド、特にカ
リウム第3−ブトキシドである請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 工程(b)において、アルカリ金属の
水酸化物、特に水酸化カリウムおよびアルカリ金属の炭
酸塩、特に炭酸カリウムからなる塩基の混合物を使用す
る請求項17記載の方法。 - 【請求項20】 工程(c)の生成物を、アルカン酸低
級アルキル、特に酢酸エチル中で安息香酸、特にサリチ
ル酸で処理してその安息香酸塩を形成させる請求項11
〜19の何れかの項記載の方法。 - 【請求項21】 工程(c)で得られた化合物の安息香
酸塩、特にサリチル酸塩を、工程(d)において使用す
る請求項11〜20の何れかの項記載の方法。 - 【請求項22】 安息香酸塩を工程(c)で得られた化
合物に変換する請求項21記載の方法。 - 【請求項23】 芳香族溶剤、特にトルエンおよびアル
カリ金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムの水溶液を
使用する請求項22記載の方法。 - 【請求項24】 工程(d)で得られた化合物を、エー
テル性溶剤特にジエチルエーテル中で、ハロゲン化水
素、特に塩化水素で処理してそのハロゲン化水素酸塩を
形成させる請求項11〜23の何れかの項記載の方法。 - 【請求項25】 工程(a)の反応を約10℃〜約18
℃の温度で遂行し、工程(b)の反応を約−10℃〜2
0℃、特に約0℃〜10℃で遂行し、工程(c)の反応
を約60℃〜約120℃の範囲で遂行しそして工程
(d)の反応を約−20℃〜約20℃の範囲で遂行する
請求項11〜24の何れかの項記載の方法。 - 【請求項26】 (a) 式6 【化9】 (式中、Rは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、R1は水素または低級ア
ルキルであり、Xはブロモまたはクロロであり、そして
mは1または2である)の化合物を式 H2NOSO3H の化合物と接触させ、そして (b) 生成物を単離する工程からなる式9 【化10】 (式中、R、R1、Xおよびmは上述した通りである)
の化合物の製法。 - 【請求項27】 Rが水素であり、R1が水素または低
級アルキルであり、Xがクロロでありそしてmが1であ
る請求項26記載の方法。 - 【請求項28】 塩基または塩基の混合物を使用しそし
て塩基がアルカリ金属の水酸化物、特に水酸化カリウム
であることができ、そして塩基の混合物がアルカリ金属
水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩、特に水酸化カリウ
ムおよび炭酸カリウムであることができる請求項26ま
たは27記載の方法。 - 【請求項29】 溶剤を使用しそして溶剤が双極性の非
プロトン性溶剤、特にジメチルホルムアミドであること
ができる請求項26〜28の何れかの項記載の方法。 - 【請求項30】 反応工程(a)の反応を、約−10℃
〜約20℃、特に約0℃〜約10℃の温度で遂行する請
求項26〜29の何れかの項記載の方法。
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