JPH0730061B2 - ヒドロキサム酸誘導体および組成物 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体および組成物

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JPH0730061B2
JPH0730061B2 JP3016325A JP1632591A JPH0730061B2 JP H0730061 B2 JPH0730061 B2 JP H0730061B2 JP 3016325 A JP3016325 A JP 3016325A JP 1632591 A JP1632591 A JP 1632591A JP H0730061 B2 JPH0730061 B2 JP H0730061B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なヒドロキサム酸お
よびＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本
発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を抑制す
るものであり、哺乳動物の炎症性疾患、アレルギーおよ
び心臓血管疾患の治療または緩和に有用なものである。
本発明はまた、そのような化合物よりなる薬剤組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸はすべての細胞膜内に見い
だされるリン脂質の構成成分の１つであり、一連の酵素
系を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生する
ことが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼは
アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要
なケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産
生する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、
痛風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸
疾患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエン
に関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治
療に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の出現が待たれている。
【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（H.Masa
mune) と、メルビン（L.S.Melvin,Sr.) とによるアニュ
アルレポート イン メディシナル ケミストリー（An
nual Report in Medicinal Chemistry) 第２４巻、７１
〜８０頁、１９８９年発行（アカデミック（Academi
c))；フィッツシモンズ（B.J.Fitzsimmons)とロカチ
（J.Rokach) とによるロイコトリエンズ アンド リポ
キシゲナーゼス（Leukotriens and Lipoxygenases)、４
２７〜５０２頁、１９８９年発行（エルセヴィール（El
sevier))」さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特
許第２７９２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２
号、米国特許第４８２２８０９号、日本特許（公開）５
０２１７９／８８号および日本特許（出願）１０５０４
８／９０号に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査研究を行った結果、以下に詳細
に開示するような、一連の化合物の合成に成功した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
される新規なヒドロキサム酸およびＮ−ヒドロキシ尿素
およびその薬剤学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
【０００７】〔式中、Ｒ1 はＣ1-4 アルキルまたはＮＲ
2 Ｒ3 であり、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立に水素ま
たはＣ1-4 アルキルであり；Ｒ4 は水素または薬剤学的
に許容されるカチオンであり；Ａは、Ｃ1-4 アルキレン
またはＣ2-4 アルケニレンであり；ただし、ｍが０のと
きに、結合基ＡがＸに対してアルファ位に結合すること
はなく；Ｙは置換されてもよいフェニル、置換されても
よいフェニルＣ1-4 アルキルまたは置換されてもよいフ
ェニルＣ2-4 アルケニル［それらの置換基は、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロゲン置換アルキル、Ｃ
1-4アルコキシ、置換されてもよいフェノキシまたは置
換されてもよいフェニルチオ（それらの置換基はハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロゲン置換アルキルまたは
Ｃ1-4アルコキシ）］であり；Ｘは酸素または硫黄であ
り；置換基Ｙおよび結合基Ａは、環上のどの位置に結合
していてもよく；ｍは０または１であり；ｐは２から５
の整数である〕。
【０００８】なお、上記一般式（Ｉ）において、用語
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由
来のラジカルを意味するものである。
【０００９】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【００１０】用語「アルコキシ」とは、ーＯＲを意味す
るもので、式中、Ｒ5はアルキルラジカルを表し、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１１】用語「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖
状炭化水素または飽和分枝鎖状炭化水素のラジカルを意
味するもので、−CH2−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−C
H2CHCH3−、−CH(C2H5)−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH
2CH2−等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００１２】用語「アルケニレン」とは、二重結合を持
った二価の直鎖状炭化水素、または分枝鎖状炭化水素の
ラジカルを意味するもので、−CH=CH−、−CH=CHCH
2−、−CH=CHCH(CH3)−、−C(CH3)=CHCH2−、−CH2CH=C
HCH2−等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００１３】用語「フェニルＣ1-4アルキル」とは、フ
ェニル基が付加したアルキルラジカル（炭素数が１ない
し４）を意味するもので、フェニルメチル（ベンジ
ル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１４】用語「フェニルＣ2-4アルケニル」とは、
フェニル基が付加したアルケニルラジカル（炭素数が２
ないし４）を意味するもので、フェニルエテニル、フェ
ニルプロペニル、フェニルブテニル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００１５】用語「ハロゲン置換アルキル」とは、一つ
または複数のハロゲンによって置換された上記アルキル
ラジカルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリ
フルオルメチル、２，２，２，−トリクロロエチル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】用語「薬剤学的に許容されるカチオン」と
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウ
ムおよび４級アンモニウムからなる有機のカチオンなど
が含まれる。
【００１７】上記一般式によって表わされる化合物のい
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
【００１８】この発明は、上記一般式（Ｉ）によって表
わされる化合物または薬剤学的に許容される前記化合物
の塩を含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳
動物における炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患
の治療または軽減に有効な投与量からなる前記化合物ま
たは前記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とか
らなることを特徴とするものである。また、本発明は、
リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物におけ
る炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療また
は軽減に有用である上記一般式によって表わされる化合
物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬
剤学的組成物に関するものである。
【００１９】本発明の新規な化合物は下記の方法によっ
て合成することができる。
【００２０】請求項１の化合物は、多くの合成法で製造
しうる。下記の反応式１および２において、Ｑは
【００２１】
【００２２】であり、前記の通りである。反応式１およ
び２において、Ｒ1 はそれぞれメチルおよびＮＨ2 であ
るが、Ｒ1 が上で定義した通りである請求項１に記載の
化合物は同様に製造しうる。
【００２３】１つの具体例では、式(III) の化合物は合
成方法１の反応工程に従って製造される：
【００２４】
【００２５】非反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（I
I）とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させ
る。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲
内である。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシ
ルアミン（II）およびトリメチルシリルイソシアネート
と反応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応
しないような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが
好適である。
【００２６】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（II）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体
であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の
反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、in situ)アンモニア水と反応させる。
さらに、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒
中で、シアン酸カリウムのようなアルカリ金属のシアン
酸塩の存在下、ヒドロキシルアミン（II）を塩酸（液
体）と反応させる。このような反応によって得られた化
合物(III) は、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な既知の方法によって単離・精製される。
【００２７】本発明の他の実施態様では、下記の合成方
法２によって一般式（Ｖ）のアセトアミド化合物を合成
することができる。
【００２８】
【００２９】第１段階：まず、既知の方法にもとづいて
ジアシル化合物（IV）を合成する。例えば、ヒドロキシ
ルアミン（II）を適当な塩基存在下において非反応性溶
媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。この
場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジンで
あるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、好適
な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、クロロ
フォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびトルエ
ンが挙げられる。
【００３０】この反応、すなわちヒドロキシルアミン
（II）と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般
的には温度が０℃から室温までの範囲内で実行される。
また、反応時間は一般的には約３０分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法（例えば、再結晶またはクロマトグラフィー）によっ
て単離・精製される。
【００３１】第２段階：この反応段階では、適当な塩基
を用いて化合物（IV）を選択的に加水分解する反応から
なる。この場合において適当な塩基としては、水酸化ア
ンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水に
溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水・
アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を用
いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−１０℃
から室温までの範囲内である。また、この反応は数分か
ら数時間の範囲内で完結する。このような合成反応によ
って得られた化合物（Ｖ）は、再結晶およびクロマトグ
ラフィーのような既知の方法によって単離・精製され
る。
【００３２】前記ヒドロキシルアミン（II）は、相当す
るアルコールを光延型反応条件下でＮ，Ｏ−ビス（tert
−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反応さ
せ、つづいてＮ，Ｏ−保護中間産物（特開昭６４−４５
３４４号を参照せよ）を酸触媒による加水分解処理をす
ることによって得ることもできる。また、注目すべきこ
とにＮ，Ｏ−ジアセチル化合物（IV）は、Ｎ，Ｏ−ビス
（tert−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンのか
わりにＮ，Ｏ−ジアセチルヒドロキシルアミンを用いる
ことによって合成できる。これによって、化合物（Ｖ）
の合成のための簡易な合成経路が提供される。
【００３３】さらに、ハロゲン化合物とＯ−保護化合物
との反応と、それにつづく脱保護反応によってヒドロキ
シルアミン（II）を合成することも可能である（Ｗ．
Ｐ．ジャクソンら、ジャーナル オブ メディシナルケ
ミストリー、第３１巻、第４９９頁、１９８８年を参照
せよ）。好適なＯ−保護ヒドロキシルアミンとして、Ｏ
−テトラヒドロピラニル−、Ｏ−トリメチルシリル−お
よびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００３４】前記ヒドロキシルアミン（II）は、相当す
るカルボニル化合物（例えばケトン、アルデヒド）また
はハロゲン化合物から標準的合成方法によって合成可能
である。例えば、適当なカルボニル化合物をオキシムに
変換し、適当な還元剤（例えば、Ｒ．Ｆ．ボルチら、米
国化学学会誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年を
参照せよ）によって還元することによって目的とするヒ
ドロキシルアミン（II）を得ることができる。還元剤の
選択は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび、ボラン錯
体、例えばボラン−ピリジン、ボラン−トリエチルアミ
ンおよびボラン−ジメチルスルフィドがあるが、これら
に限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中のトリ
エチルシランも用いることができる。
【００３５】上記に代表的に示された方法によって得ら
れたヒドロキシルアミン（II）は、標準的な方法によっ
て単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。
【００３６】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。
【００３７】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。
【００３８】下記の化合物１ないし１３のリポキシゲナ
ーゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐ．Ｊ．Ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｉｏｎ）第７巻 第１４５−１５０頁、１９
８７年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエンの
産生」に記載された方法により検定された。その結果、
後述するように、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵
素の作用を阻害する効力を有することが実証された。
【００３９】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０１〜
３０μＭの範囲の低いＩＣ50値（５０％阻害濃度の値）
を示す。
【００４０】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。
このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。
【００４１】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。
【００４２】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投
与、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用
いられる投与経路により投与される。本発明の化合物を
経口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割
投与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり
０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇであ
る。非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対
象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇであ
る。投与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならび
に患者の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効
力に応じて必然的に変化するものであり、場合によって
は上記範囲外の投与量を用いることが必要である。
【００４３】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠
剤、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤と
して、または水溶液もしくは懸濁液として投与すること
ができる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体と
してはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例
えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に
添加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤として
はラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経
口投与用に水性の懸濁液が必要な場合に、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要なら
ば、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能であ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用
いる場合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。
この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
【００４４】
【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ6)の溶液で、２７０ＭＨｚにて測
定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメチ
ルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表わ
す。
【００４５】ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、
ｍ：多重項、ｂｒ：ブロード 実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００４６】
【００４７】（１）１−フェニル−４−ペンテン−１−
オールの合成： １−フェニル−４−ペンテン−１−オールは、Ｌ．オー
バーマンら（米国化学学会誌、第１１２巻、第３９４５
頁、１９９０年）によって報告された方法に従って合成
された。
【００４８】 （２）５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコール
の合成： １−フェニル−４−ペンテン−１−オール（３．８ｇ，
２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、
２０℃以下に保ちながら１０分間にわたって、メタクロ
ロペルオキシ安息香酸（４．８５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加した。１時間以
上、室温で攪拌後、樟脳スルホン酸（５０ｍｇ）を、そ
の溶液に添加し、さらに３時間攪拌した。沈殿したメタ
クロロ安息香酸は、ろ過によって除去し、ろ液を飽和重
曹水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。つづいて硫酸マグネ
シウムで乾燥して、濃縮した。得られた油状物質を、瞬
間的なクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝２：１）によって精製し、無色、油状
の５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコール
（３．０９ｇ、収率７４％）を得た。
【００４９】 （３）Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ルヒドロキシルアミンの合成： ５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコール（２．
８９ｇ、１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ビス−（tert−ブト
キシカルボニル）−ヒドロキシルアミン（３．７８ｇ、
１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（５．
５３ｇ、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０℃、
４０ｍｌ）中で混合し、攪拌しながら、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（３．６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。添加終了
後、その混合溶液は、室温になるまで温めた。室温で１
時間攪拌後、溶媒は、減圧下で除去された。得られた残
渣を瞬間的なクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１３：１）によって精製し、淡黄色、
油状のＮ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ルヒドロキシルアミン（４．２ｇ、収率６７％）を得
た。
【００５０】 （４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテトラヒド
ロフラン−２−イル）メチル尿素（標記化合物）の合
成： Ｎ，Ｏ−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−（５−フ
ェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルヒドロキ
シルアミン（４．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（２５ｍｌ）溶液に、激しく攪拌しながら、トリフ
ルオロ酢酸（８ｍｌ）を滴下した。反応の終了が確認さ
れた後その反応溶液を重曹水（５０ｍｌ）中に注意深く
注いだ。有機層は分取され、水層は、ジクロロメタン
（２×１５ｍｌ）で抽出を行なった。集められた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状
物質をテトラヒドロフランに溶解し、さらに、トリメチ
ルシリルイソシアネート（２．４３ｍｌ、２０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し
た。得られた残渣をジクロロメタンで再結晶させて、白
色固体の標記化合物（０．３２７ｇ、収率１４％）を得
た。この化合物の化学構造式および物理化学的特性は、
以下の通りである。
【００５１】化学構造式：
【００５２】
【００５３】 融点：１１５．４−１１６．３℃ ＩＲ（ｋＢｒ）：３４５０，３３２０，２８８０，１６
３０ｃｍ-1 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３８
（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．
２８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）ａｎｄ
４．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−４．３４
（ｍ）ａｎｄ４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６
４−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１
Ｈ）、２．３５−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９
８（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．５８（ｍ，２Ｈ） 実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（３−フェノキ
シ）フェニルテトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿
素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００５４】反応式：
【００５５】
【００５６】標記化合物は、実施例１と同様の方法にも
とづいて、１−（３−フェノキシフェニル）−４−ペン
テン−１−オール（１）から合成された。
【００５７】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は以下の通りである。化学構造式：
【００５８】
【００５９】 融点：９５．５−９６．２℃ ＩＲ（ｋＢｒ）：３３１０，２８９０，１６３０，１４
８５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３７
（ｓ）ａｎｄ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３
（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、
７．０７−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８４
（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）ａｎｄ４．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４−４．３（ｍ）ａｎｄ４．２−４．１
（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４
−３．３（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２（ｍ，１
Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．５
８（ｍ，２Ｈ） 実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（２−フェニル
エチル）テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿素の
合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００６０】反応式
【００６１】
【００６２】標記化合物は、実施例１と同様の方法にも
とづいて、１−フェニル−６−ヘプテン−３−オール
（１）から合成された。
【００６３】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は、以下の通りである。
【００６４】
【００６５】 融点：１０７．５−１０８．５℃ ＩＲ（ｋＢｒ）：３３００，２８７５，１６３５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３１
（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．２
４（ｓ，２Ｈ）、４．２−４．１（ｍ）ａｎｄ４．０５
−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８（ｍ）ａｎ
ｄ３．８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４４
（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．
７−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、
２．０５−１．４（ｍ，６Ｈ） 実施例４：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェ
ニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００６６】反応式
【００６７】
【００６８】 トランス−５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコ
ール（２）の合成： トランス−５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコ
ール（２）は、Ｓ．オナキおよびＴ．ムカイヤマ（Che
m.Lett., 第６７巻、１９９０年）によって報告された
方法に従って、１−フェニル−４−ペンテン−１−オー
ル（１）から合成された。
【００６９】 トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メチル尿素（標題化合物）の
合成： 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、ト
ランス−５−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコー
ル（２）から合成された。
【００７０】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は、以下の通りである。
【００７１】化学構造式：
【００７２】
【００７３】 融点：９９．５−１００．１℃ ＩＲ（ｋＢｒ）：３３００，２７５０，１６４０ｃｍ-1 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．３７
（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．
２７（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４−４．３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，
Ｊ＝１４および６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ
＝１４および６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２５
（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８
−１．６（ｍ，２Ｈ）。 実施例５：シス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル
テトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成 標記化合物は、実施例４と同様の方法にもとづいて、１
−フェニル−４−ペンテン−１−オールから合成され
た。 その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特性
は以下の通りである。化学構造式：
【００７４】
【００７５】 融点：１３３．２−１３４．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３３００，２８７５，１６
３０，１５００，１２００，７６０，７００ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．
３６−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、
４．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｑｕｉ
ｎｔ．，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６
および１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６およ
び１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３−２．２（ｍ，１Ｈ）、
２．１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，
２Ｈ）． 実施例６：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（３
−フェノキシフェニル） テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿素の合成標記
化合物は、実施例４と同様の方法にもとづいて、１−
（３−フェノキシフェニル）−４−ペンテン−１−オー
ルから合成された。 その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特性
は以下の通りである。化学構造式：
【００７６】
【００７７】 融点：粘性油状物 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．
３６（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６および１４Ｈｚ，１
Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６および１４Ｈｚ，１
Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．
９５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，２Ｈ） 実施例７：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（４
−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル〕
メチル尿素の合成 標記化合物は、実施例４と同様の方法にもとづいて、１
−（４−フルオロフェニル）−４−ペンテン−１−オー
ルから合成された。 その結果、得られた化合物の化学構造と物理化学特性は
以下の通りである。化学構造式：
【００７８】
【００７９】 融点：１３７．６−１３８．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３３００，２８７５，１６
４０，１６０５，１５１０，１４８０，１２２０，６９
５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．
３５（ｄｄ，Ｊ＝６および９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４
（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、
４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑｕｉ
ｎｔ．，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６
および１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６および
１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、
２．１−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，２
Ｈ） 実施例８：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（４
−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル〕メ
チル尿素の合成 標記化合物は、実施例４と同様の方法にもとづいて、１
−（４−クロロフェニル）−４−ペンテン−１−オール
から合成された。 その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特性
は以下の通りである。化学構造式：
【００８０】
【００８１】 融点：１６０．９−１６１．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，２８７５，１６３０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．３６（ｓ，１Ｈ）、
７．４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｓ，２
Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，
Ｊ＝６および１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝
６および１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４−２．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６
（ｍ，２Ｈ） 実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、４
−フェニルテトラヒドロフルフリルアルコールから合成
された。その結果、得られた化合物の化学構造式と物理
化学特性は以下の通りである。化学構造式：
【００８２】
【００８３】 融点：１３４．８−１３５．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３３００，２８７５，１６
５０，１５９０，１５６０，１４９５，７６５，７０５
ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．３６（ｓ，１Ｈ）、
７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．２７（ｓ，２
Ｈ）、４．３６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１２ａｎ
ｄ４．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．
３（ｍ，４Ｈ）、２．５−２．３６および１．７５−
１．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０（ｍ，１Ｈ） 実施例１０：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−
（３−（４−メチルフェノキシ）フェニル）テトラヒド
ロフラン−２−イル〕メチル尿素の合成 標記化合物は、実施例４と同様の方法にもとづいて、１
−〔３−（４−メチルフェノキシ）フェニル〕−４−ペ
ンテン−１−オールから合成された。 その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特性
は以下の通りである。化学構造式：
【００８４】
【００８５】 融点：粘性油状物 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．
３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．２７（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、４．３４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、
３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６および１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．
２８（ｄｄ，Ｊ＝６および１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５
−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１
−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，２
Ｈ） 実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（４−フェノ
キシフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル
尿素の合成 標記化合物は、実施例２と同様の方法にもとづいて、１
−（４−フェノキシフェニル）−４−ペンテン−１−オ
ールから合成された。 その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特性
は以下の通りである。化学構造式：
【００８６】
【００８７】 融点：１４３．４−１４４．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，２８７５，１６３５，１５
９５，１４９０，１２４０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．
３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、６．２７（ｓ，２
Ｈ）、４．９４および４．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）、４．３７および４．２０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４
５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，
１Ｈ）、２．１−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６
３（ｍ，２Ｈ） 実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルテト
ラヒドロフラン−４−イル）尿素の合成 ２−フェニルテトラヒドロフラン−４−オンの合成： ２−フェニルテトラヒドロフラン−４−オンは、エリ
ス，グラハム Ｗ．Ｌ．ら（カナディアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー、６３（１２）、３５１０−３５
１５、１９９０年）によって報告された方法に従って合
成された。 ４−ヒドロキシルアミノ−２−フェニルテトラヒドロフ
ランの合成： ２−フェニルテトラヒドロフラン−４−オン（１．３
ｇ，８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に塩酸ヒ
ドロキシルアミン（０．８３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加
し、室温で一晩攪拌した。その混合物を水で希釈した
後、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出し、さらにそ
の抽出液を水（３０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）で洗
浄した。その抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を除去
することによって、黄白色固体の粗オキシム（１．４
ｇ）を得た。得られた粗オキシムの酢酸（１５ｍｌ）溶
液にシアノホウ素水素化ナトリウム（１．９ｇ，３０ｍ
ｍｏｌ）の固体を添加した。その混合物を３０分攪拌
後、氷冷飽和重曹水（５０ｍｌ）中に注いだ後、塩化メ
チレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出液を水
（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）で精製することによって、４−ヒドロキシ
ルアミノ−２−フェニルテトラヒドロフラン（０．９１
ｇ，収率６５％，２：３混合物）を得た。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルテトラヒドロフラ
ン−４−イル）尿素の合成： ４−ヒドロキシルアミノ−２−フェニルテトラヒドロフ
ラン（０．９１ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液にＴＭＳ−ＮＣＯ（０．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）
を添加し、室温で１．５時間攪拌した。さらにメタノー
ル（１０ｍｌ）を添加し、１０分攪拌後、溶媒を除去し
て白色固体を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶することによって、無色固体の標記化合物（０．４５
ｇ，収率５４％）を得た。この化合物の化学構造式およ
び物理化学特性は以下の通りである。 化学構造式： 融点：１３２．１−１３３．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３２００，２９００，１６
１０，１５７０，１４９０，１０７０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．２８（ｓ，０．５
Ｈ），９．２５（ｓ，０．５Ｈ），７．３１（ｍ，５
Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），
４．９１（ｍ，１．５Ｈ），４．７３（ｍ，０．５
Ｈ），４．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．８８（ｍ，１
Ｈ），３．７６（ｍ，０．５Ｈ），２．３４（ｍ，１
Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。 実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルテト
ラヒドロフラン−４−イル）メチル尿素の合成 ２−カルベトキシ−３−ベンゾイルプロピオン酸エチル
の合成： ２−カルベトキシ−３−ベンゾイルプロピオン酸エチル
は、Ｒ．Ｍ．レイら（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティー、１２７、２７２１、１９２５年）によっ
て報告された方法に従って合成された。 ３−ヒドロキシメチル−１−フェニルブタン−１，４−
ジオールの合成： リチウムアルミニウムヒドリド（６．６１ｇ，９７．３
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に攪拌
下、２−カルベトキシ−３−ベンゾイルプロピオン酸エ
チル（９．７ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５
０ｍｌ）溶液を、ゆっくり滴下し、ついで１時間攪拌し
た。冷却した混合物に攪拌下に水素の発生が停止するま
で飽和Ｎａ2 ＳＯ4 水溶液を滴下し、Ａｌ（ＯＨ）3 を
濾過した後、溶媒を除去することによって、無色油状物
の３−ヒドロキシメチル−１−フェニルブタン−１，４
−ジオール（６．１８ｇ，収率９７％）を得た。 （２−フェニルテトラヒドロフラン−４−イル）メチル
トシラートの合成： ０℃に冷却した３−ヒドロキシメチル−１−フェニルブ
タン−１，４−ジオール（５．８ｇ，２９．５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）／ピリジン（４０ｍ
ｌ）混合溶液にトシルクロリド（１１．５５ｇ，６０．
６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を添加
し、０℃で１２時間攪拌した。その混合物に飽和重曹水
を注いだ後、有機層を抽出し、さらにＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濾過した。その濾液を濃縮し、残渣をメタノール
（１００ｍｌ）溶液に溶解し、炭酸カリウム（３ｇ）を
加えて室温で１２時間反応させた。溶媒を除去した後、
水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
抽出した。集めた有機層を１Ｎ−塩酸（２×５０ｍｌ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した後、濾過した。得られ
た濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製すること
によって白色固体の（２−フェニルテトラヒドロフラン
−４−イル）メチルトシラート（４．２８ｇ，収率４４
％，トランス：シス＝９：１）を得た。 ４−（２−フェニルテトラヒドロフラン）メタノールの
合成： （２−フェニルテトラヒドロフラン−４−イル）メチル
トシラートを、Ｓ．イケガミら（ケミストリー・レター
ズ、１５５５、１９８４年）の方法を用いて酢酸エステ
ルに変換した後、加水分解することによって４−（２−
フェニルテトラヒドロフラン）メタノール（１．７５
ｇ，収率７８％）を得た。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルテトラヒドロフラ
ン−４−イル）メチル尿素の合成： 標記化合物は、実施例１と同様の方法に基づいて４−
（２−フェニルテトラヒドロフラン）メタノールから合
成された。この化合物の化学構造式および物理化学特性
は以下の通りである。 化学構造式： 融点：１００．５−１０１．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，３３００，２８９０，１６
７５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．３１（ｓ，０．９Ｈ）
および９．２９（ｓ，０．１Ｈ），７．３３−７．２３
（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９０
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ）および４．７６（ｄｄ，
Ｊ＝７，８Ｈｚ，０．１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝
７，８Ｈｚ，０．９Ｈ）および３．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，０．１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，
０．１Ｈ，）および３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，
０．９Ｈｚ），３．５−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６
６−２．５６（ｍ，０．９Ｈ）および２．５２−２．３
９（ｍ，０．１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１
Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/22

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の化学式の化合物： 〔式中、Ｒ1 はＣ1-4 アルキルまたはＮＲ2 Ｒ3 であ
    り、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立に水素またはＣ1-4
    アルキルであり；Ｒ4 は水素または薬剤学的に許容され
    るカチオンであり；Ａは、Ｃ1-4 アルキレンまたはＣ
    2-4 アルケニレンであり；ただし、ｍが０のときに、結
    合基ＡがＸに対してアルファ位に結合することはなく；
    Ｙは置換されてもよいフェニル、置換されてもよいフェ
    ニルＣ1-4 アルキルまたは置換されてもよいフェニルＣ
    2-4 アルケニル［それらの置換基は、ハロゲン、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4ハロゲン置換アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、置換されてもよいフェノキシまたは置換されてもよ
    いフェニルチオ（それらの置換基はハロゲン、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4ハロゲン置換アルキルまたはＣ1-4アルコ
    キシ）］であり；Ｘは酸素または硫黄であり；置換基Ｙ
    および結合基Ａは、環上のどの位置に結合していてもよ
    く；ｍは０または１であり；ｐは２から５の整数であ
    る〕および、その薬剤学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】ＡがＣ1-4アルキレンであり、Ｘが酸素で
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1がＣ1-4 アルキルである請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1 がＮＨ2である請求項２に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｙが置換されてもよいフェニルである請求
    項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｙがフェニルである請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｙが置換されてもよいフェノキシフェニル
    である請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｙがハロゲン置換フェニルである請求項５
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが置換されてもよいフェニルＣ1-4アル
    キルである請求項４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】トランスーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
    フェニルテトラヒドロフラン−４−イル）メチル尿素で
    ある請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】トランスーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−
    （３−フェノキシ）フェニルテトラヒドロフラン−２−
    イル〕メチル尿素である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】トランスーＮ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−
    （３−（４−メチルフェノキシ）フェニル）テトラヒド
    ロフラン−２−イル〕メチル尿素である請求項１に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−
    フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素で
    ある請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の化合物の治療有効量、
    または該化合物の薬剤学的に許容される塩の治療有効量
    と、薬剤学的に許容される担体とからなるアレルギー性
    または炎症性疾患の治療用薬剤組成物。
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