JPH07291990A - Production of alpha-2'-deoxynucleoside derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the compound for antisensitizing agents having nuclease resistance by subjecting a hydroxyl group-protected phenyl-2-deoxy-1-thio-D- ethythro-pentofranoside to coupling reaction with a specific pyrimidine derivative. CONSTITUTION:A hydroxyl group-protected phenyl-2-deoxy-1-thio-D-erythro- pentofranoside expressed by the formula I (R is a hydroxy group-protecting group such as an acyl, benzyl, a trialkylsilyl, a dialkylsilylene or a tetraalkyldisiloxanylidene; Ph is phenyl) is subjected to coupling reaction with a pyridine derivative expressed by the formula II (R<1> is a lower alkyl such as methyl or ethyl; R<2> is H or methyl; X is O or the formula NCOCH3) using an activating agent such as N-bromosuccinic imide to stereoselectively provide the alpha-2'-deoxynucleoside derivative expressed by the formula III (Y is a hydroxyl group or the formula NHCOCH3) and useful as a component for antisense agents having nuclease resistance.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、ヌクレアーゼ耐性を有
するアンチセンス剤として知られているα−オリゴＤＮ
Ａの構成成分である、α−２’−デオキシヌクレオシド
誘導体の立体選択的な製造方法に関するものである。The present invention relates to α-oligo DN known as an antisense agent having nuclease resistance.
The present invention relates to a stereoselective method for producing an α-2'-deoxynucleoside derivative which is a constituent component of A.

【０００２】[0002]

【従来の方法】α−２’−デオキシヌクレオシドの合成
方法としては、１−アシル糖と核酸塩基をルイス酸を用
いてカップリングさせる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．， ８７巻，４９３４ページ，１９６５年）や、
β−クロロ糖と核酸塩基のカップリング法（ＨＥＴＥＲ
ＯＣＹＣＬＥＳ，３４巻，２１１７ページ，１９９２
年）などが挙げられる。As a method for synthesizing α-2'-deoxynucleoside, a method of coupling a 1-acyl sugar and a nucleobase with a Lewis acid (J. Am. Chem. S.
oc. , 87, 4934, 1965),
Coupling method of β-chloro sugar and nucleobase (HETER
OCYCLES, 34, 2117 pages, 1992
Year).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法において得られるα−アノマー比は低く（α：β＝
１．２〜３．１：１），又、β−クロロ糖は不安定で合
成及び取扱に注意を要することから、いずれの場合も目
的のα−ヌクレオシドを効率よく工業的に生産する方法
とは言い難い。However, the α-anomer ratio obtained by the above method is low (α: β =
1.2-3.1: 1), and since β-chlorosugar is unstable and requires careful synthesis and handling, in any case, a method for efficiently and industrially producing a desired α-nucleoside is required. Is hard to say.

【０００４】本発明は、原料として安定なチオグリコシ
ドを用い、核酸塩基誘導体との高立体選択的なカップリ
ング反応によってα−ヌクレオシド類の有用な合成中間
体を効率よく提供することを目的とするものである。An object of the present invention is to provide a useful synthetic intermediate of α-nucleosides efficiently by using a stable thioglycoside as a raw material and a highly stereoselective coupling reaction with a nucleobase derivative. It is a thing.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定且つ
安価な糖由来の原料を用いる立体選択的なカップリング
反応を開発すべく研究を重ねた結果、下記化４の反応工
程に示したように、フェニル ２−デオキシ−１−チオ
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシド誘導体を原料として
ピリミジン誘導体とカップリングさせるとα−Ｎ−グリ
コシドが立体選択的に得られることを見いだした。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted extensive research to develop a stereoselective coupling reaction using a stable and inexpensive raw material derived from sugar, and as a result, the reaction process shown in the following chemical formula 4 is shown. As described above, it was found that α-N-glycoside can be stereoselectively obtained by coupling a phenyl 2-deoxy-1-thio-D-erythro-pentofuranoside derivative as a raw material with a pyrimidine derivative.

【化４】 （化４中、Ｒは、アシル基、ベンジル基、トリアルキル
シリル基、ジアルキルシリレン基、テトラアルキルジシ
ロキサニリデン基などの水酸基の保護基、Ｒ¹はメチル
あるいはエチル基などの低級アルキル基、Ｒ²は水素原
子あるいはメチル基、Ｘは酸素原子あるいは−ＮＣＯＣ
Ｈ₃基、Ｙは水酸基あるいは−ＮＨＣＯＣＨ₃基を示
す。）[Chemical 4] (Wherein R is a protecting group for a hydroxyl group such as an acyl group, a benzyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylsilylene group or a tetraalkyldisiloxanilidene group, R ¹ is a lower alkyl group such as a methyl or ethyl group, R ² is a hydrogen atom or a methyl group, X is an oxygen atom or —NCOC
H ₃ group, Y represents a hydroxyl group or a -NHCOCH ₃ group. )

【０００６】すなわち本発明は、［１］で示される水酸
基の保護されたフェニル ２−デオキシ−１−チオ−Ｄ
−エリトロ−ペントフラノシドと［２］で示されるシリ
ル化されたピリミジン誘導体を活性化剤の存在下カップ
リングさせることを特徴とする［３］で示される１−
（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）ピリミジン誘導体の製造方法に関するものである。That is, the present invention provides a hydroxyl-protected phenyl 2-deoxy-1-thio-D represented by [1].
-Erythro-pentofuranoside and a silylated pyrimidine derivative represented by [2] are coupled in the presence of an activator.
The present invention relates to a method for producing a (2-deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine derivative.

【０００７】以下、本発明について詳述する。本発明方
法における原料化合物である１−チオグリコシド誘導体
は、一般式［１］で表されるものである。該式中Ｒは通
常の水酸基の保護基として使用されるものであればよ
く、その具体例としては、アセチル、ベンゾイルなどの
アシル基、ベンジルなどのアリールアルキル基、ジ−ｔ
−ブチルシリレン、テトライソプロピルジシロキサニリ
デン、トリイソプロピルシリル、 ^t -ブチルジメチルシリ
ルなどのシリル基などが挙げられる。The present invention will be described in detail below. The 1-thioglycoside derivative, which is the starting compound in the method of the present invention, is represented by the general formula [1]. In the formula, R may be any one used as a usual protective group for a hydroxyl group, and specific examples thereof include an acyl group such as acetyl and benzoyl, an arylalkyl group such as benzyl, and di-t.
-Butylsilylene, tetraisopropyldisiloxanilidene, triisopropylsilyl, silyl groups such as ^t -butyldimethylsilyl, and the like.

【０００８】ピリミジン誘導体［２］としては、ビス
（トリアルキルシリル）チミン、ビス（トリアルキルシ
リル）ウラシル、ビス（トリアルキルシリル）Ｎ−アシ
ルシトシンなどが例示でき、その使用量は、一般式
［１］化合物１モル対して２〜３モルが用いられる。Examples of the pyrimidine derivative [2] include bis (trialkylsilyl) thymine, bis (trialkylsilyl) uracil, bis (trialkylsilyl) N-acylcytosine and the like. 1] 2 to 3 mol is used with respect to 1 mol of the compound.

【０００９】カップリング反応における活性化剤として
は、ハロニウムイオンが好ましく、たとえば、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドのようなブロモニウムイオンを発生す
る試剤が用いられる。活性化剤の使用量は、一般式
［１］化合物１モルに対して１〜２モル、好ましくは
１．１〜１．３モルである。As the activator in the coupling reaction, a halonium ion is preferable, and for example, a reagent which generates a bromonium ion such as N-bromosuccinimide is used. The amount of activator used is 1 to 2 mol, preferably 1.1 to 1.3 mol, per 1 mol of the compound of the general formula [1].

【００１０】反応は、非プロトン性有機溶媒中（たとえ
ば、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ア
セトニトリル、ジエチルエーテルなど）、窒素あるいは
アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュラーシ
ーブス４Ａを添加して実施し、反応温度は−８０〜＋５
０℃、好ましくは室温前後である。The reaction is carried out by adding Molecular Sieves 4A in an aprotic organic solvent (for example, carbon tetrachloride, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, diethyl ether) under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. The reaction temperature is -80 to +5.
It is 0 ° C., preferably around room temperature.

【００１１】前述のようにして製造した一般式［３］の
単離は、通常の分離精製手段を用いればよく、たとえ
ば、ジクロロメタンと水で分配した後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、 ⁿ -ヘキサン−酢酸エチルなどの
有機溶媒で溶出する。The general formula [3] produced as described above can be isolated by a conventional separation and purification means. For example, after partitioning with dichloromethane and water, it is subjected to silica gel chromatography to obtain ⁿ -hexane. -Elute with an organic solvent such as ethyl acetate.

【００１２】以下に、実施例を挙げて本発明を説明す
る。ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＥＸ−４００を
用いて測定した。The present invention will be described below with reference to examples. The NMR spectrum was measured using EX-400 manufactured by JEOL.

【００１３】[0013]

【実施例１】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−トリイソプロピ
ルシリル−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ンの製造Example 1 Preparation of 1- (2-deoxy-3,5-di-O-triisopropylsilyl-α-D-erythro-pentofuranosyl) thymine

【００１４】チミン３７．８ｍｇ（０．３００ｍｍｏ
ｌ）にアルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザン０．１８０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．０１５ｍｌを加え１６時間加熱還流
する。溶液を室温に戻し、減圧下過剰の試薬を除去す
る。この残査とフェニル ２−デオキシ−３，５−ジ−
Ｏ−トリイソプロピルシリル−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシド８０．８ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン雰囲気下で乾燥四塩化炭素（１．５０ｍｌ）に溶解
し、モレキュラーシーブス４Ａを加え１０分間攪はんす
る。この混合物の中へ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２
９．３ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加
え、さらに室温にて９０分間攪はんする。チオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でで洗浄する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２）により標記化合物を７７．０ｍｇ（収
率９３％、α：β＝１２．６：１．０）を得た。¹ＨＮ
ＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデ
ータを下に示す。Thymine 37.8 mg (0.300 mmo
Under an argon atmosphere, 0.180 ml of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane and 0.015 ml of N, N-dimethylformamide are added to 1) and heated under reflux for 16 hours. The solution is allowed to come to room temperature and excess reagent is removed under reduced pressure. This residue and phenyl 2-deoxy-3,5-di-
80.8 mg (0.150 mmol) of O-triisopropylsilyl-D-erythro-pentofuranoside was dissolved in dry carbon tetrachloride (1.50 ml) under an argon atmosphere, molecular sieves 4A was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. . Into this mixture was added N-bromosuccinimide 2
Add 9.3 mg (0.164 mmol) under argon and stir for another 90 minutes at room temperature. Aqueous sodium thiosulfate solution is added, extraction is performed with dichloromethane, and the extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and subjected to silica gel thin layer chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 77.0 mg of the title compound (yield 93%, α: β = 12.6). : 1.0) was obtained. ¹ HN
The structure was confirmed by MR. The spectrum data obtained is shown below.

【００１５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ= 1.03-1.10
(m, 42H), 1.91(d, J=0.97 Hz, 3H),2.04(m, 0.07H),
2.08(d, J=14.2 Hz, 0.93H), 2.31(ddd, J=1.7, 5.4,
7.3 Hz, 0.07H), 2.70(ddd, J=5.6, 7.6, 13.9 Hz, 0.9
3H), 3.64(dd, J=5.4, 10.7 Hz, 0.93H), 3.77(dd, J=
2.9, 10.3 Hz, 0.93H), 3.89(dd, J=2.4, 11.2 Hz, 0.0
7H), 3.96(dd, J=2.7, 11.5 Hz, 0.07H), 4.02(m, 0.07
Hz), 4.40(dd, J=3.4, 5.4 Hz, 0.93H), 4.54(dd, J=
5.9, 9.3 Hz, 0.07H), 4.58(d, J=5.4, 0.93H), 6.27(d
d, J=1.7, 7.6 Hz, 0.93H), 6.37(dd, J=5.6, 8.5 Hz,
0.07H), 7.46(d, J=0.98 Hz, 0.07H), 7.59(d, J=0.98
Hz, 0.93H), 9.1(br, 1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 1.03-1.10
(m, 42H), 1.91 (d, J = 0.97 Hz, 3H), 2.04 (m, 0.07H),
2.08 (d, J = 14.2 Hz, 0.93H), 2.31 (ddd, J = 1.7, 5.4,
7.3 Hz, 0.07H), 2.70 (ddd, J = 5.6, 7.6, 13.9 Hz, 0.9
3H), 3.64 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 0.93H), 3.77 (dd, J =
2.9, 10.3 Hz, 0.93H), 3.89 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 0.0
7H), 3.96 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 0.07H), 4.02 (m, 0.07
Hz), 4.40 (dd, J = 3.4, 5.4 Hz, 0.93H), 4.54 (dd, J =
5.9, 9.3 Hz, 0.07H), 4.58 (d, J = 5.4, 0.93H), 6.27 (d
d, J = 1.7, 7.6 Hz, 0.93H), 6.37 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz,
0.07H), 7.46 (d, J = 0.98 Hz, 0.07H), 7.59 (d, J = 0.98
Hz, 0.93H), 9.1 (br, 1H).

【００１６】[0016]

【実施例２】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−t−ブチルジメ
チルシリル−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミンの製造Example 2 Preparation of 1- (2-deoxy-3,5-di-Ot-butyldimethylsilyl-α-D-erythro-pentofuranosyl) thymine

【００１７】上記実施例１のフェニル ２−デオキシ−
３，５−ジ−Ｏ−トリイソプロピルシリル−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオキ
シ−３，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシドを使用し、同様に反応を行
うことにより標記化合物を得ることができた。収率７０
％（α：β＝１０．４：１）。¹ＨＮＭＲにより構造を
確認した。そのデータを以下に示す。Phenyl 2-deoxy-of Example 1 above
Phenyl 2-deoxy-3,5-di-Ot-butyldimethylsilyl-D-in place of 3,5-di-O-triisopropylsilyl-D-erythro-pentofuranoside
The title compound could be obtained by the same reaction using erythro-pentofuranoside. Yield 70
% (Α: β = 10.4: 1). ^The structure was confirmed by ¹ H NMR. The data is shown below.

【００１８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ= 0.53-0.82
(m, 12H), 0.86-0.93(m, 18H), 1.92(d, J=1.5 Hz, 3
H), 1.99(d, J=14.7 Hz, 0.91H), 1.99(m, 0.09H), 2.2
5(ddd,J=2.5, 5.9, 13.2 Hz, 0.09H), 2.63(ddd, J=5.
9, 7.8, 14.6 Hz, 0.91H), 3.51(dd, J=5.9, 11.2 Hz,
0.91H), 3.66(dd, J=3.7, 11.0 Hz, 0.91H), 3.76(dd,
J=2.4, 11.2 Hz, 0.09H), 3.87(dd, J=2.7, 11.5 Hz,
0.09H), 3.93(dd, J=2.4,4.8 Hz, 0.09H), 4.29(dd, J=
3.4, 5.9 Hz, 0.91H), 4.42(m, 0.09H), 4.42(d,J=5.9
Hz, 0.91H), 6.24(dd, J=1.7, 7.6 Hz, 0.91H), 6.34(d
d, J=5.6, 8.1 Hz, 0.09H), 7.48(d, J=0.97 Hz, 0.09
H), 7.58(d, J=0.98 Hz, 0.91H), 8.72(br,1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.53-0.82
(m, 12H), 0.86-0.93 (m, 18H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3
H), 1.99 (d, J = 14.7 Hz, 0.91H), 1.99 (m, 0.09H), 2.2
5 (ddd, J = 2.5, 5.9, 13.2 Hz, 0.09H), 2.63 (ddd, J = 5.
9, 7.8, 14.6 Hz, 0.91H), 3.51 (dd, J = 5.9, 11.2 Hz,
0.91H), 3.66 (dd, J = 3.7, 11.0 Hz, 0.91H), 3.76 (dd,
J = 2.4, 11.2 Hz, 0.09H), 3.87 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz,
0.09H), 3.93 (dd, J = 2.4,4.8 Hz, 0.09H), 4.29 (dd, J =
3.4, 5.9 Hz, 0.91H), 4.42 (m, 0.09H), 4.42 (d, J = 5.9
Hz, 0.91H), 6.24 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 0.91H), 6.34 (d
d, J = 5.6, 8.1 Hz, 0.09H), 7.48 (d, J = 0.97 Hz, 0.09
H), 7.58 (d, J = 0.98 Hz, 0.91H), 8.72 (br, 1H).

【００１９】[0019]

【実施例３】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミンの製造Example 3 Preparation of 1- (2-deoxy-3,5-di-Ot-butyldimethylsilyl-α-D-erythro-pentofuranosyl) thymine

【００２０】上記実施例２の四塩化炭素の代わりにジク
ロロメタンを使用し、同様に反応を行うことにより標記
化合物を得ることができた。収率９０％（α：β＝４：
１）。¹ＨＮＭＲにより構造を確認した。The title compound could be obtained by carrying out the same reaction by using dichloromethane instead of carbon tetrachloride in Example 2 above. Yield 90% (α: β = 4:
1). ^The structure was confirmed by ¹ H NMR.

【００２１】[0021]

【実施例４】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミンの製造Example 4 1- (2-deoxy-3,5-di-O-benzyl-α-
Preparation of D-erythro-pentofuranosyl) thymine

【００２２】上記実施例３のフェニル ２−デオキシ−
３，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオ
キシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシドを使用し、同様に反応を行うことにより標
記化合物を収率９０％（α：β＝３．２：１）で得るこ
とができた。¹ＨＮＭＲにより構造を確認した。そのデ
ータを以下に示す。Phenyl 2-deoxy-of Example 3 above
Phenyl 2-deoxy-3,5-di-O-benzyl-D-erythro-pentofuranoside was used in place of 3,5-di-Ot-butyldimethylsilyl-D-erythro-pentofuranoside, By performing the same reaction, the title compound could be obtained in a yield of 90% (α: β = 3.2: 1). ^The structure was confirmed by ¹ H NMR. The data is shown below.

【００２３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ= 1.62(s, 0.
72H), 1.77(s, 2.28H), 2.14(ddd,J=6.4, 7.3, 13.7 H
z, 0.24H), 2.18(d, J=16.6 Hz, 0.76H), 2.47(ddd, J=
2.4,5.9, 13.2 Hz, 0.24H), 2.68(ddd, J=6.4, 7.8, 1
4.2 Hz, 0.76H), 3.48(dd, J=4.9, 10.3 Hz, 0.76H),
3.53(dd, J=3.9, 10.3 Hz, 0.76H), 3.63(dd, J=2.4,1
0.7 Hz, 0.24H), 3.81(dd, J=2.7, 10.5 HZ, 0.24H),
4.19(d, J=5.9 Hz, 0.76H), 4.24(dd, J=2.5, 4.9 Hz,
0.24H), 4.27(dt, J=2.9, 2.9, 5.9 Hz, 0.24H),4.45-
4.60(m, 4.76H), 6.35(dd, J=2.2, 7.6 Hz, 0.76H), 6.
38(t, J=7.8 Hz,0.24H), 7.23-7.42(m, 10H), 7.55(d,
J=0.98, 0.76H), 7.56(d, J=0.98 Hz, 0.24H), 8.92(b
r, 1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 1.62 (s, 0.
72H), 1.77 (s, 2.28H), 2.14 (ddd, J = 6.4, 7.3, 13.7 H
z, 0.24H), 2.18 (d, J = 16.6 Hz, 0.76H), 2.47 (ddd, J =
2.4,5.9, 13.2 Hz, 0.24H), 2.68 (ddd, J = 6.4, 7.8, 1
4.2 Hz, 0.76H), 3.48 (dd, J = 4.9, 10.3 Hz, 0.76H),
3.53 (dd, J = 3.9, 10.3 Hz, 0.76H), 3.63 (dd, J = 2.4,1
0.7 Hz, 0.24H), 3.81 (dd, J = 2.7, 10.5 HZ, 0.24H),
4.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.76H), 4.24 (dd, J = 2.5, 4.9 Hz,
0.24H), 4.27 (dt, J = 2.9, 2.9, 5.9 Hz, 0.24H), 4.45-
4.60 (m, 4.76H), 6.35 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 0.76H), 6.
38 (t, J = 7.8 Hz, 0.24H), 7.23-7.42 (m, 10H), 7.55 (d,
J = 0.98, 0.76H), 7.56 (d, J = 0.98 Hz, 0.24H), 8.92 (b
r, 1H).

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】化１で示される水酸基の保護されたフェニ
ル ２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシドと化２で示されるピリミジン誘導体を活性化剤
を用いてカップリングさせることを特徴とする化３で示
されるα−２’−デオキシヌクレオシド誘導体の製造方
法。 【化１】 （化１中、Ｒは、アシル基、ベンジル基、トリアルキル
シリル基、ジアルキルシリレン基、テトラアルキルジシ
ロキサニリデン基などの水酸基の保護基を示す。） 【化２】 （化２中、Ｒ¹はメチルあるいはエチル基などの低級ア
ルキル基、Ｒ²は水素原子あるいはメチル基、Ｘは酸素
原子あるいは−ＮＣＯＣＨ₃基を示す。） 【化３】 （化３中、Ｒは、アシル基、ベンジル基、トリアルキル
シリル基、ジアルキルシリレン基、テトラアルキルジシ
ロキサニリデン基などの水酸基の保護基、Ｒ¹はメチル
あるいはエチル基などの低級アルキル基、Ｒ²は水素原
子あるいはメチル基、Ｙは水酸基あるいは−ＮＨＣＯＣ
Ｈ₃基を示す。）1. A method of coupling a protected phenyl 2-deoxy-1-thio-D-erythro-pentofuranoside represented by Chemical formula 1 with a pyrimidine derivative represented by Chemical formula 2 using an activator. A method for producing an α-2′-deoxynucleoside derivative represented by Chemical formula 3, characterized in that [Chemical 1] (In Chemical Formula 1, R represents a protective group for a hydroxyl group such as an acyl group, a benzyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylsilylene group, and a tetraalkyldisiloxanilidene group.) (In Chemical Formula 2, R ¹ represents a lower alkyl group such as a methyl or ethyl group, R ² represents a hydrogen atom or a methyl group, and X represents an oxygen atom or a -NCOCH ₃ group.) (Wherein R is a protecting group for a hydroxyl group such as an acyl group, a benzyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylsilylene group or a tetraalkyldisiloxanilidene group, R ¹ is a lower alkyl group such as a methyl or ethyl group, R ² is a hydrogen atom or a methyl group, Y is a hydroxyl group or —NHCOC
An H ₃ group is shown. )