JPH07285870A - Treating agent for thrombocytopenia - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the subject treating agent containing an indolocarbazole derivative having a specific structure as an active ingredient and useful as a medicine. CONSTITUTION:This treating agent contains an indolocarbazole derivative of formula I [R<1> is H, hydroxy, etc.; R<2> and R<3> each is H, lower alkyl, etc.; W is H (two hydrogen atoms) or O; X is formyl, carboxy, etc.; Y is hydroxy, a lower alkoxy, etc., with the proviso that when X is a lower alkoxycarbonyl, R<2> and R<3> each is not H, a halogen, etc.] or its salt as an active ingredient. A compound expressed by formula II [Aa is a long-chain (un)saturated alkanoyloxy] in the compound of formula I is a new substance and is preferably obtained by reacting a compound of formula III with a long-chain (un)saturated acid anhydride or acid chloride in a solvent in the presence of a base. Furthermore, the compound of formula I is preferably administered at a daily dose of 22.5-100mg/m<2> in 1-4 divided portions.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は血小板減少症治療剤に関
する。血小板減少症治療剤は癌化学療法や骨髄移植時の
副作用である血小板減少症の軽減あるいは血小板減少症
を伴う各種疾患の治療薬として期待される。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic agent for thrombocytopenia. A therapeutic agent for thrombocytopenia is expected as a drug for reducing thrombocytopenia, which is a side effect during cancer chemotherapy or bone marrow transplantation, or for treating various diseases associated with thrombocytopenia.

【０００２】[0002]

【従来の技術】種々の造血障害による血小板の減少は出
血傾向を招くなどの重篤な症状をひきおこすが現状では
血小板輸血が有力な手段である。しかし十分量の血小板
が供給されている状況ではない。血小板輸血以外に血小
板の産生を促進する造血因子であるインターロイキン
（ＩＬ）６や１１が知られている。［ブラッド(Blood)
、７５巻、１６０２頁（１９９０年）；ブラッド、８
１巻、９０１頁（１９９３年）］。2. Description of the Related Art The reduction of platelets due to various hematopoietic disorders causes serious symptoms such as bleeding tendency. At present, however, platelet transfusion is a powerful means. However, it is not the situation that a sufficient amount of platelets are supplied. In addition to platelet transfusion, interleukins (IL) 6 and 11 which are hematopoietic factors that promote the production of platelets are known. [Blood
75, 1602 (1990); Brad, 8
Volume 1, p. 901 (1993)].

【０００３】インドロカルバゾール誘導体はプロテイン
キナーゼＣをはじめとする各種プロテインキナーゼに対
する阻害活性、抗腫瘍活性を有することが知られている
［特公平５−１７９４、特公平５−１７９５、特開昭６
２−２２０１９６（ＥＰ−２３８０１１Ａ）、特開昭６
３−２９５５８８、特開昭６３−２９５５８９、特開平
１−１６８６８９（ＥＰ−３２３１７１Ａ）、ＷＯ８８
−０７０４５（ＵＳ−４９２３９８６）、ＷＯ８９−０
７１０５（ＥＰ−３８３９１９Ａ）］。Indolocarbazole derivatives are known to have inhibitory activity and antitumor activity against various protein kinases such as protein kinase C [Japanese Patent Publication No. 5-1794, Japanese Patent Publication No. 5-1795, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6795/1994].
2-220196 (EP-238011A), JP-A-6-26
3-295588, JP-A-63-295589, JP-A-1-168689 (EP-323171A), WO88.
-07045 (US-4923986), WO89-0
7105 (EP-383919A)].

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は医薬品
として有用な血小板減少症治療剤を提供することにあ
る。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for thrombocytopenia useful as a medicine.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）The present invention has the general formula (I)

【０００６】[0006]

【化３】 [Chemical 3]

【０００７】｛式中、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、置換も
しくは非置換低級アルキル、低級アルカノイルまたはカ
ルバモイルであり、Ｒ² 及びＲ³ は同一または異なって
水素、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、
低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシメチ
ル、スルホ、ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一ま
たは異なって水素、低級アルキル、カルバモイル、低級
アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
または低級アルカノイルである）、低級アルキルチオメ
チル、低級アルキルスルフィニルメチル、ＯＣＯＮＲ⁶
Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷ は同一または異なって水素、
低級アルキルまたは隣接する窒素原子と共に複素環を形
成する基である）またはＳＯ₂ ＮＲ^6a Ｒ^7a （式中、Ｒ
^6a 及びＲ^{7 a} は前記Ｒ⁶ 及びＲ⁷と同義である）であ
り、Ｗは水素（２原子）または酸素であり、Ｘは低級ア
ルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシ、ＣＨ₂ Ａ
（式中、Ａはヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、
長鎖の不飽和もしくは飽和アルカノイルオキシであ
る）、ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は、同一ま
たは異なって水素、低級アルキル、置換もしくは非置換
アリールである）、または−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ¹⁰［式中、Ｒ
¹⁰はヒドロキシ、カルバモイルアミノまたはＮＲ^6bＲ
^7b （式中、Ｒ^6b 及びＲ^7b は前記Ｒ⁶ 及びＲ⁷と同義で
ある）である］であり、Ｙはヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシまたはカルバモイルオキシ
である。また、ＸとＹは一体となり−Ｘ−Ｙ−として、
＝Ｏ、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ ＯＣＯＯ−、−ＣＨ₂ Ｏ
ＣＳＯ−、−ＣＨ₂ ＮＨＣＳＯ−、−ＣＨ₂ ＯＳＯＯ−
または−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯ₂ −（式中、Ｒ¹¹は水素
または低級アルキルである）でもよい。ただし、Ｘが低
級アルコキシカルボニルのとき、Ｒ² 及びＲ³ は水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アル
カノイルではない。｝で表わされるインドロカルバゾ−
ル誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分と
して含有する血小板減少症治療剤を提供することができ
る。Wherein R ¹ is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanoyl or carbamoyl, R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, nitro, hydroxy, halogen,
Lower alkoxy, lower alkanoyl, hydroxymethyl, sulfo, NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or lower alkanoyl) , Lower alkylthiomethyl, lower alkylsulfinylmethyl, OCONR ⁶
R ⁷ (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen,
Lower alkyl or a group forming a heterocycle with adjacent nitrogen atoms) or SO ₂ NR ^6a R ^7a (in the formula, R
^6a and R ^{7 a} is the same meaning as the R ⁶ and R ^7), W is hydrogen (a 2 atom) or oxygen, X is lower alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, CH ₂ A
(In the formula, A is hydroxy, substituted or unsubstituted amino,
Long-chain unsaturated or saturated alkanoyloxy), CONR ⁸ R ⁹ (wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl), or —CH═ NR ¹⁰ [wherein R
¹⁰ is hydroxy, carbamoylamino or NR ^6b R
^7b (in the formula, R ^6b and R ^7b have the same meanings as R ⁶ and R ⁷ above), and Y is hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy or carbamoyloxy. Also, X and Y are united as -XY-
_{= O, -CH 2 O -,} - CH 2 OCOO -, - CH 2 O
_{CSO -, - CH 2 NHCSO -} , - CH 2 OSOO-
Alternatively, it may be —CH ₂ N (R ¹¹ ) CO ₂ — (wherein R ¹¹ is hydrogen or lower alkyl). However, when X is lower alkoxycarbonyl, R ² and R ³ are hydrogen,
Not hydroxy, halogen, lower alkoxy or lower alkanoyl. } Indolocarbazo-
It is possible to provide a therapeutic agent for thrombocytopenia, which comprises a ru derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００８】また、本発明によれば、さらに一般式（Ｉ
Ｉ）According to the present invention, the general formula (I
I)

【０００９】[0009]

【化４】 [Chemical 4]

【００１０】（式中、Ａａは長鎖の不飽和もしくは飽和
アルカノイルオキシである）で表されるインドロカルバ
ゾール誘導体を提供することができる。以下、式（Ｉ）
で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の
化合物についても同様である。化合物（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）の各基の定義を以下に示す。An indolocarbazole derivative represented by the formula (Aa is a long-chain unsaturated or saturated alkanoyloxy) can be provided. Hereinafter, the formula (I)
The compound represented by is referred to as compound (I). The same applies to compounds having other formula numbers. Compound (I) or (I
The definition of each group of I) is shown below.

【００１１】置換もしくは非置換低級アルキルならびに
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
キルアミノカルボニル、低級アルキルチオメチル及び低
級アルキルスルフィニルメチルにおけるアルキル部分
は、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等を表す。置換低級アルキルの置換基
は、同一または異なって置換数１〜３の、例えばヒドロ
キシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル等を表す。ここで、低級アルコキシ及び低級ア
ルコキシカルボニルにおけるアルキル部分は前記低級ア
ルキルと同義である。低級アルカノイル及び低級アルカ
ノイルオキシの低級アルカノイル部分は、炭素数１〜６
の、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル等を表す。また、長鎖の不飽和もしくは飽和アル
カノイルオキシにおけるアルカノイルは、炭素数１０〜
２０の、例えばリノレオイル、オレイル、ラウロイル、
パルミトイル等を表す。ハロゲンは塩素、臭素またはヨ
ウ素を表す。置換もしくは非置換アリールにおけるアリ
ールはフェニル、ナフチル等を表し、置換基としては同
一または異なって置換数１〜３の、例えばアミノ、ヒド
ロキシ、前記ハロゲン等を表す。The alkyl moiety in substituted or unsubstituted lower alkyl and lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, lower alkylthiomethyl and lower alkylsulfinylmethyl has a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl. , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like. The substituents of the substituted lower alkyl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl and the like. Here, the alkyl moiety in lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above lower alkyl. The lower alkanoyl and the lower alkanoyl moiety of lower alkanoyloxy have 1 to 6 carbon atoms.
Of, for example, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl and the like. Further, the alkanoyl in the long-chain unsaturated or saturated alkanoyloxy has 10 to 10 carbon atoms.
Twenty, for example, linoleic oil, oleyl, lauroyl,
Represents palmitoyl, etc. Halogen represents chlorine, bromine or iodine. Aryl in the substituted or unsubstituted aryl represents phenyl, naphthyl and the like, and the substituents are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, amino, hydroxy, the halogen and the like.

【００１２】Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が隣接する窒素原子と共に形
成する複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−置換もしくは非置換
ピペラジニル及びＮ−置換もしくは非置換ホモピペラジ
ニル等が包含され、Ｎ−置換基としては、前記低級アル
キルまたは前記低級アルキルアミノカルボニル置換メチ
ル等を表す。The heterocyclic group formed by R ⁶ and R ⁷ together with the adjacent nitrogen atom includes pyrrolidinyl, piperidino,
Morpholino, thiomorpholino, N-substituted or unsubstituted piperazinyl, N-substituted or unsubstituted homopiperazinyl and the like are included, and the N-substituent represents the lower alkyl or the lower alkylaminocarbonyl-substituted methyl and the like.

【００１３】Ａの定義中、置換アミノにおける置換基
は、同一または異なって置換数１〜２の、例えば前記の
置換もしくは非置換低級アルキル、アリル、α−アミノ
酸のカルボキシよりヒドロキシを除いた基、または前記
の窒素原子と共に形成する複素環基より窒素原子を除い
た基等を表す。α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、
バリン、プロリン等を表す。In the definition of A, the substituents on the substituted amino are the same or different and have a substitution number of 1 to 2, for example, the above-mentioned substituted or unsubstituted lower alkyl, allyl, a group in which hydroxy is removed from carboxy of an α-amino acid, Alternatively, it represents a group in which a nitrogen atom is removed from the heterocyclic group formed together with the nitrogen atom. α-amino acids include glycine, alanine,
Represents valine, proline and the like.

【００１４】化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の薬理的に許
容される塩は、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有
機アミン付加塩等を包含する。酸付加塩としては塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩があげら
れ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩があげられ、ア
ンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアン
モニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては
モルホリン、ピペリジン、リジン等の付加塩があげられ
る。The pharmacologically acceptable salts of compound (I) or (II) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like. Acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., organic salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, glutamate, etc. Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt. Examples thereof include salts such as methylammonium, and examples of the organic amine addition salts include addition salts such as morpholine, piperidine and lysine.

【００１５】次に化合物（ＩＩ）の製造法について説明
する。化合物（ＩＩ）は次の反応工程に従い製造するこ
とができる。Next, a method for producing the compound (II) will be described. Compound (II) can be manufactured according to the following reaction steps.

【００１６】[0016]

【化５】 [Chemical 5]

【００１７】（式中、Ａａは前記と同義である）化合物
（ＩＩＩ）［特公平５−１７９５に記載］と長鎖の不飽
和もしくは飽和脂肪酸の酸無水物または酸クロリドをテ
トラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下で反応させ
ることにより化合物（ＩＩ）を得ることができる。化合
物（ＩＩＩ）に対して酸無水物または酸クロリドは１〜
２当量、塩基は１〜４当量用いられる。反応は、０〜１
００℃で行われ、０．５〜５時間で終了する。(Wherein Aa has the same meaning as defined above) Compound (III) [described in JP-B-5-1795] and an acid anhydride or acid chloride of a long-chain unsaturated or saturated fatty acid in a solvent such as tetrahydrofuran. , Triethylamine, N,
Compound (II) can be obtained by reacting in the presence of a base such as N-dimethylaminopyridine. The acid anhydride or acid chloride is 1 to the compound (III).
2 equivalents and the base are used in 1 to 4 equivalents. The reaction is 0-1
It is performed at 00 ° C. and is completed in 0.5 to 5 hours.

【００１８】上記工程終了後の生成物の単離精製は通常
の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶化、ク
ロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができ
る。化合物（Ｉ）の具体例及び各々の物性値を第１、２
表に示す。表中、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、Ｐｈ、
ｌｉｎｏｌｅｏｙｌはそれぞれメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、フェニル、リノレオイルを意味
する。Isolation and purification of the product after completion of the above steps can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis such as extraction, crystallization, chromatography and the like. Specific examples of the compound (I) and respective physical properties are shown in the first and second
Shown in the table. In the table, Me, Et, nPr, iPr, Ph,
Linoleoyl means methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, phenyl and linoleoyl, respectively.

【００１９】[0019]

【表１】 [Table 1]

【００２０】[0020]

【表２】 [Table 2]

【００２１】化合物（Ｉ）のうち化合物（ＩＩ）を除く
ものは、特公平５−１７９４（化合物Ｉ−１０を含
む）、特公平５−１７９５、特開昭６２−２２０１９
６、特開昭６３−２９５５８８（化合物Ｉ−１〜７を含
む）、特開昭６３−２９５５８９（化合物Ｉ−８を含
む）、特開平１−１６８６８９、またはＷＯ８８−０７
０４５にそれぞれ製造法及び更に詳しい物性値が記載さ
れている。化合物Ｉ−１１及び９のさらに詳しい物性値
は実施例及び参考例に示す。Compounds (I) excluding compound (II) are described in JP-B-5-1794 (including compound I-10), JP-B-5-1795, and JP-A-62-122019.
6, JP-A-63-295588 (including compounds I-1 to 7), JP-A-63-295589 (including compound I-8), JP-A-1-168689, or WO88-07.
No. 045 describes the production method and more detailed physical property values. More detailed physical properties of the compounds I-11 and 9 are shown in Examples and Reference Examples.

【００２２】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、その薬理作用及びその投与目的に応じ、そのま
まあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本
発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容
される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投
与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形
態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的
または軟膏、注射などの非経口的投与に対して適する単
位服用形態にあることが望ましい。The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action and its administration purpose. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration or parenteral administration such as ointment and injection.

【００２３】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり５０〜２００ｍｇの活性成分を含有
する錠剤が好適である。In the preparation of tablets, for example, excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol and methylcellulose, disintegrants such as starch, sodium alginate, calcium carboxymethylcellulose and crystalline cellulose, magnesium stearate, talc and the like. Lubricants, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, binders such as hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose, and surfactants such as sucrose fatty acid ester and sorbit fatty acid ester may be used according to a conventional method. Tablets containing 50-200 mg of active ingredient per tablet are preferred.

【００２４】顆粒剤の調製にあたっては例えば乳糖、シ
ョ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合剤
などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたって
は、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に従
って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、例
えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり５０〜２００ｍｇの活性成分を含有するカプ
セルが好適である。In preparing the granules, for example, excipients such as lactose and sucrose, disintegrating agents such as starch, binders such as gelatin and the like may be used by a conventional method. In preparing the powder, an excipient such as lactose or mannitol may be used according to a conventional method. In the preparation of capsules, for example, gelatin, water, sucrose, gum arabic, sorbit, glycerin, crystalline cellulose, magnesium stearate, talc and the like may be used by a conventional method. Capsules containing 50-200 mg of active ingredient per capsule are preferred.

【００２５】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用ればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを常法により用
いればよい。In the preparation of the syrup, for example, sugar such as sucrose, water, ethanol and the like may be used by a conventional method. In the preparation of ointments, for example, petroleum jelly, liquid paraffin, lanolin, ointment bases such as macrogol, sodium lauryl lactate, benzalkonium chloride, sorbitan monofatty acid ester, sodium carboxymethylcellulose, emulsifiers such as gum arabic and the like by a conventional method. You can use it.

【００２６】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油など）、オレ
イン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可
溶化剤、食塩、グルコースなどの等張化剤、フェノー
ル、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ク
ロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫
酸ナトリウム等の抗酸化剤などを常法により用いればよ
い。In preparing an injection, water, physiological saline, vegetable oil (eg olive oil, peanut oil, etc.), solvent such as ethyl oleate, propylene glycol, solubilizing agent such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, etc., Tonicity agents such as sodium chloride and glucose, preservatives such as phenol, cresol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite may be used by a conventional method.

【００２７】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投
与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、22.5〜100mg/m²を１〜４回に分けて投与する
のが好ましい。次に化合物（Ｉ）の毒性及び活性につい
て試験例で説明する。Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an ointment or injection, and its effective dose and frequency of administration are the dosage form, patient's age, body weight, Although it depends on the symptoms and the like, it is usually preferable to administer 22.5 to 100 mg / m ² in 1 to 4 divided doses per day. Next, the toxicity and activity of compound (I) will be described in Test Examples.

【００２８】試験例１ 巨核球コロニー形成の促進作
用 ８週令Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出し
両端を切断した。IMDM（ギブコ社製 430-2200EA)溶液を
入れた注射器を用いて大腿骨、頸骨の切断片から骨髄細
胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。５分間
静置後、ピペットを用いて上清を得た。骨髄細胞（5000
0cells）、牛血清アルブミン（２％：シグマ社製 A450
8）、トランスフェリン（600 μg/ml：ベーリンガーマ
ンハイム社製 652202 ），IL-3（100U /ml ）、コレス
テロール（16μg/ml：ワコー社製 036-0641 ）、寒天
（ 0.6 ％：ディフコ社製 0142-02）からなる反応組成
物中に各濃度の試験化合物を添加し、ラックス社製３５
mmディッシュに１ｍｌずつ入れ、３７℃、５％ＣＯ₂ ，
９５％以上の湿度の条件下、７日間培養した。Test Example 1 Promoting action of megakaryocyte colony formation After slaughtering 8-week-old Balb / c mice, femurs and tibias were taken out and both ends were cut. Bone marrow cells were obtained from the cut pieces of the femur and tibia using a syringe containing IMDM (430-2200EA manufactured by Gibco) solution, and the bone marrow cells were blown into a test tube. After standing for 5 minutes, a supernatant was obtained using a pipette. Bone marrow cells (5000
0 cells), bovine serum albumin (2%: A450 manufactured by Sigma)
8), transferrin (600 μg / ml: Boehringer Mannheim 652202), IL-3 (100 U / ml), cholesterol (16 μg / ml: Wako 036-0641), agar (0.6%: Difco 0142-) The test compound of each concentration was added to the reaction composition consisting of
Add 1 ml each to a mm dish and leave at 37 ° C, 5% CO ₂ ,
It was cultured for 7 days under the condition of humidity of 95% or more.

【００２９】なお、骨髄細胞にIL-3を単独添加したもの
をコントロールとし、上記反応組成物中にIL-6を 200Ｕ
／mlになるように添加したものをポジティブコントロー
ルとした。培養終了後、濾紙（ワットマン社製 1001-05
5 ）を用いて寒天を乾燥させ、２. ５％グルタルアルデ
ヒドにより固定した後、アセチルコリンエステラーゼ染
色（ACHE染色）を行った。IL-3 alone was added to bone marrow cells as a control, and 200 U of IL-6 was added to the above reaction composition.
What was added so that it might become / ml was made into the positive control. After culturing, filter paper (made by Whatman 1001-05
The agar was dried using 5), fixed with 2.5% glutaraldehyde, and then stained with acetylcholinesterase (ACHE staining).

【００３０】なお、ACHE染色は以下の方法により行っ
た。 ACHE染色法：ヨウ化アセチルチオコリン 0.67mg/ml, ク
エン酸ナトリウム 2.94mg/ml, 硫酸銅(II) 7.5mg/ml,フ
ェリシアン化カリウム 1.65mg/mlの溶液をサンプルに加
え室温、暗所で４〜６時間放置した。赤褐色に染まった
巨核球細胞４個以上を１コロニーとして、１ディッシュ
あたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコント
ロールに対する相対値として第３表に示す（表中、相対
値はコントロールを１００とした場合の値を示す）。ACHE staining was performed by the following method. ACHE staining method: Acetylthiocholine iodide 0.67mg / ml, sodium citrate 2.94mg / ml, copper (II) sulphate 7.5mg / ml, potassium ferricyanide 1.65mg / ml solution was added to the sample at room temperature in the dark 4 Leave for ~ 6 hours. Four or more megakaryocytic cells stained reddish brown were regarded as one colony, the number of colonies per dish was calculated by a microscope, and the results are shown in Table 3 as relative values to the control (in the table, the relative value is 100 And indicates the value).

【００３１】[0031]

【表３】 [Table 3]

【００３２】試験例２ 急性毒性試験 ６週令、雄のＤＤＹマウス（１群３匹）に、試験化合物
の燐酸緩衝生理食塩水０．２ｍｌを腹腔内に投与し、２
４時間後の生存率から５０％生存投与量（LD₅₀）を算出
した結果、化合物（Ｉ）はいずれもＬＤ₅₀：３０ｍｇ／
ｋｇ以上であった。Test Example 2 Acute Toxicity Test 6-week-old male DDY mice (3 mice per group) were intraperitoneally administered with 0.2 ml of a phosphate buffered saline of the test compound, and 2
The 50% survival dose (LD ₅₀ ) was calculated from the survival rate after 4 hours, and as a result, compound (I) was LD ₅₀ : 30 mg /
It was more than kg.

【００３３】以下に実施例及び参考例を記す。Examples and reference examples will be described below.

【００３４】[0034]

【実施例】【Example】

【００３５】実施例１ 化合物Ｉ−１１ 化合物（ＩＩＩ）43.9mg(0.1mmol) をテトラヒドロフラ
ン3ml に溶解し、トリエチルアミン0.033ml(0.24mmol)
、４−ジメチルアミノピリジン12.2mg(0.1mmol) およ
びリノレオイルクロリド35.8mg(0.12mmol)を加え室温下
１時間撹はんした。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残
さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
出）で精製し、化合物Ｉ−１１、35mg(50%) を得た。Example 1 Compound I-11 43.9 mg (0.1 mmol) of compound (III) was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and 0.033 ml (0.24 mmol) of triethylamine was dissolved.
, 4-dimethylaminopyridine (12.2 mg, 0.1 mmol) and linoleoyl chloride (35.8 mg, 0.12 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with chloroform) to obtain 35 mg (50%) of compound I-11.

【００３６】融点 82-87℃¹ HNMR(CDCl₃)δ;0.88(br.t,3H,J=7Hz),1.08-2.40(m,22
H),2.04(s,3H),2.54(d,2H,J=7Hz),2.77(m,2H),3.15(m,2
H),4.24(d,1H,J=17Hz),4.46(d,1H,J=17Hz),4.54(s,2H),
4.84(s,1H),5.16-5.76(m,5H),6.43(m,1H),6.84-7.64(m,
5H),7.84(br.d,1H,J=7Hz),8.02(d,1H,J=8Hz),8.66(d,1
H,J=8Hz). SIMS(m/z); 702(M+1)⁺ Melting point 82-87 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ; 0.88 (br.t, 3H, J = 7 Hz), 1.08-2.40 (m, 22
H), 2.04 (s, 3H), 2.54 (d, 2H, J = 7Hz), 2.77 (m, 2H), 3.15 (m, 2
H), 4.24 (d, 1H, J = 17Hz), 4.46 (d, 1H, J = 17Hz), 4.54 (s, 2H),
4.84 (s, 1H), 5.16-5.76 (m, 5H), 6.43 (m, 1H), 6.84-7.64 (m,
5H), 7.84 (br.d, 1H, J = 7Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8Hz), 8.66 (d, 1
H, J = 8Hz). SIMS (m / z); 702 (M + 1) ⁺

【００３７】実施例２ 注射剤 化合物Ｉ−２、２．０ｇをエタノール２０Ｌに溶解した
後、ミリポアフィルター（孔径０．２２μ）で加圧濾過
して無菌化を行う。得られる無菌濾液５．０ｍｌを褐色
バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、０．５ｍｇ
／バイアルの凍結乾燥剤を得る。Example 2 Injectable Compound I-2 (2.0 g) was dissolved in 20 L of ethanol, and the mixture was sterilized by pressure filtration with a Millipore filter (pore size 0.22 μ). 5.0 ml of the obtained sterile filtrate was dispensed into a brown vial and freeze-dried by a conventional method to give 0.5 mg.
/ Obtain a vial of lyophilizate.

【００３８】実施例３ 錠剤 化合物Ｉ−２、１８０ｍｇ、ラクトース９０ｍｇ、コー
ンスターチ４０ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇ、ア
ビセル２８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇよ
り常法により錠剤を作成する。Example 3 Tablet A tablet is prepared from Compound I-2, 180 mg, lactose 90 mg, corn starch 40 mg, polyvinyl alcohol 4 mg, Avicel 28 mg and magnesium stearate 1 mg by a conventional method.

【００３９】参考例１ 化合物Ｉ−９Reference Example 1 Compound I-9

【００４０】[0040]

【化６】 [Chemical 6]

【００４１】化合物（ＩＶ）［特公平５−１７９５に記
載］1g(2.2mmol) をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、ヨウ化メチル0.68ml(11mmol)、20% 水酸化カリウム
3 mlを加え、室温で２０分撹はんした。反応溶液に水
を加え析出物を濾取し、次にこれをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルムで溶
出）で精製し、化合物Ｉ−９、204mg(19%)を得た。1 g (2.2 mmol) of compound (IV) [described in JP-B-5-1795] was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and 0.68 ml (11 mmol) of methyl iodide and 20% potassium hydroxide were added.
3 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction solution and the precipitate was collected by filtration, and then purified by silica gel column chromatography (eluted with 2% methanol / chloroform) to obtain 204 mg (19%) of compound I-9.

【００４２】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;2.34(s,3H),2.88(s,3
H),3.12-3.56(m,2H),3.82(d,1H,J=10Hz),4.16(d,1H,J=1
0Hz),5.08(s,2H),7.12-8.12(m,8H),9.18(d,1H,J=8Hz). ¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.34 (s, 3H), 2.88 (s, 3
H), 3.12-3.56 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 10Hz), 4.16 (d, 1H, J = 1
0Hz), 5.08 (s, 2H), 7.12-8.12 (m, 8H), 9.18 (d, 1H, J = 8Hz).

【００４３】[0043]

【発明の効果】本発明により医薬品として有用な血小板
減少症治療剤が提供される。The present invention provides a therapeutic agent for thrombocytopenia useful as a medicine.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:46 273:06 307:22） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI technical display area C07D 209: 46 273: 06 307: 22)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換
低級アルキル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで
あり、Ｒ² 及びＲ³ は同一または異なって水素、低級ア
ルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルカノイル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｎ
Ｒ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一または異なって水
素、低級アルキル、カルバモイル、低級アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニルまたは低級アル
カノイルである）、低級アルキルチオメチル、低級アル
キルスルフィニルメチル、ＯＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷ （式中、Ｒ
⁶及びＲ⁷ は同一または異なって水素、低級アルキルま
たは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基であ
る）またはＳＯ₂ ＮＲ^6a Ｒ^7a （式中、Ｒ^6a 及びＲ^{7 a}
は前記Ｒ⁶ 及びＲ⁷と同義である）であり、Ｗは水素
（２原子）または酸素であり、Ｘは低級アルコキシカル
ボニル、ホルミル、カルボキシ、ＣＨ₂ Ａ（式中、Ａは
ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、長鎖の不飽和
もしくは飽和アルカノイルオキシである）、ＣＯＮＲ⁸
Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は、同一または異なって水
素、低級アルキル、置換もしくは非置換アリールであ
る）、または−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ¹⁰［式中、Ｒ¹⁰はヒドロキ
シ、カルバモイルアミノまたはＮＲ^6bＲ^7b （式中、Ｒ
^6b 及びＲ^7b は前記Ｒ⁶ 及びＲ⁷と同義である）であ
る］であり、Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイルオキシまたはカルバモイルオキシである。ま
た、ＸとＹは一体となり−Ｘ−Ｙ−として、＝Ｏ、−Ｃ
Ｈ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ ＯＣＯＯ−、−ＣＨ₂ ＯＣＳＯ−、
−ＣＨ₂ ＮＨＣＳＯ−、−ＣＨ₂ ＯＳＯＯ−または−Ｃ
Ｈ₂ Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯ₂ −（式中、Ｒ¹¹は水素または低級
アルキルである）でもよい。ただし、Ｘが低級アルコキ
シカルボニルのとき、Ｒ² 及びＲ³ は水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルカノイル
ではない。｝で表わされるインドロカルバゾ−ル誘導体
またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有
する血小板減少症治療剤。1. A compound represented by the general formula (I): Where R ¹ is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanoyl or carbamoyl, and R ² and R ³ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, nitro, hydroxy, halogen, lower alkoxy, lower Alkanoyl, hydroxymethyl, sulfo, N
R ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or lower alkanoyl), lower alkylthiomethyl, lower alkylsulfinylmethyl, OCONR ⁶ R ⁷ (In the formula, R
⁶ and R ⁷ are the same or different and each is hydrogen, with a lower alkyl or the adjacent nitrogen atom is a group forming a heterocycle) or SO ₂ NR ^6a R ^7a (wherein, R ^6a and R ^{7 a}
Is the same as R ⁶ and R ⁷ above, W is hydrogen (2 atoms) or oxygen, X is lower alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, CH ₂ A (wherein A is hydroxy, substituted or Unsubstituted amino, long chain unsaturated or saturated alkanoyloxy), CONR ⁸
R ⁹ (wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl), or —CH═N—R ¹⁰ [wherein R ¹⁰ is hydroxy, carbamoylamino, or Or NR ^6b R ^7b (wherein R
^6b and R ^7b are as defined above for R ⁶ and R ⁷ ]], and Y is hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy or carbamoyloxy. In addition, X and Y are integrated into -XY-, and = 0, -C
_{H 2 O -, - CH 2} OCOO -, - CH 2 OCSO-,
_{-CH 2 NHCSO -, - CH 2} OSOO- or -C
It may also be H ₂ N (R ¹¹ ) CO ₂ —, where R ¹¹ is hydrogen or lower alkyl. However, when X is lower alkoxycarbonyl, R ² and R ³ are not hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkoxy or lower alkanoyl. } The therapeutic agent for thrombocytopenia containing the indolocarbazol derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ａａは長鎖の不飽和もしくは飽和アルカノイル
オキシである）で表されるインドロカルバゾール誘導
体。2. A compound represented by the general formula (II): (In the formula, Aa is a long-chain unsaturated or saturated alkanoyloxy), an indolocarbazole derivative.