JPH07275688A - Sustained release microcapsule and its production - Google Patents
Sustained release microcapsule and its productionInfo
- Publication number
- JPH07275688A JPH07275688A JP7570294A JP7570294A JPH07275688A JP H07275688 A JPH07275688 A JP H07275688A JP 7570294 A JP7570294 A JP 7570294A JP 7570294 A JP7570294 A JP 7570294A JP H07275688 A JPH07275688 A JP H07275688A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active ingredient
- elution
- core substance
- small particle
- lactose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、徐放性マイクロカプセ
ルおよびその製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a sustained release microcapsule and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来技術と発明が解決すべき課題】近年、蛋白工学や
遺伝子組換え技術の進歩によって生理活性を有する各種
ペプチドや蛋白質が合成され、医薬品として期待されて
いる。しかしながら、これらの蛋白質やペプチド類は生
体膜透過性が極めて悪く、また生体内半減期が短いた
め、従来の製剤では、薬効の発現、維持のためには長期
間、頻回投与が必要となる。このため、治療効果の向
上、頻回投与の回避を目的として、徐放性製剤の開発が
望まれている。一方、老人医療などの観点から、細粒剤
が好ましい剤形の一つとされている。しかし、粒度が細
かくなると、比表面積が大きくなるために徐放化が困難
になる。一般に、ゼロ次溶出が徐放性製剤の目標の１つ
であるが、細粒剤の場合、溶出制御膜が薄いとバースト
現象が起き、厚くなるとラグタイム（摂取直後から溶出
開始までの時間）が長くなり、ゼロ次放出の領域が狭く
なるなど、適切な溶出パターンの徐放性製剤を得ること
が困難であった。このように、様々な見地から、任意の
活性成分を徐放化するに適した製剤の開発が望まれてい
た。2. Description of the Related Art In recent years, various peptides and proteins having physiological activity have been synthesized by the progress of protein engineering and gene recombination techniques, and are expected as pharmaceuticals. However, these proteins and peptides have extremely poor biomembrane permeability and a short half-life in vivo. Therefore, conventional formulations require frequent and long-term administration in order to develop and maintain drug efficacy. . Therefore, development of sustained-release preparations is desired for the purpose of improving the therapeutic effect and avoiding frequent administration. On the other hand, from the viewpoint of medical care for the elderly, fine granules are considered to be one of the preferable dosage forms. However, if the particle size becomes fine, the specific surface area becomes large and it becomes difficult to achieve sustained release. Generally, zero-order dissolution is one of the goals for sustained-release preparations, but in the case of fine granules, a burst phenomenon occurs when the dissolution control film is thin, and a lag time when the dissolution control film becomes thicker (the time from immediately after ingestion to the start of dissolution). It was difficult to obtain a sustained-release preparation having an appropriate dissolution pattern such as a long release time and a narrow zero-order release area. Thus, from various viewpoints, it has been desired to develop a formulation suitable for sustained release of any active ingredient.
【０００３】[0003]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、小粒子核
の周囲に活性成分を含有する活性成分層を形成し、その
活性成分層を溶出制御膜で被覆してなるマイクロカプセ
ルにおいて、該小粒子核が、溶出制御膜の透過性に影響
する芯物質を含有しており、かつ該芯物質が放出制御さ
れていると、該活性成分の溶出が適切に制御されること
を見いだし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、小粒子核の周囲に活性成分を含有する活性成分層を
形成し、その活性成分層を溶出制御膜で被覆してなるマ
イクロカプセルにおいて、該小粒子核が、溶出制御膜の
透過性に影響する芯物質を放出制御することにより形成
されていることを特徴とする徐放性マイクロカプセルを
提供するものである。Means for Solving the Problems The present inventors have prepared a microcapsule obtained by forming an active ingredient layer containing an active ingredient around a small particle nucleus, and coating the active ingredient layer with an elution control film. It has been found that when the small particle core contains a core substance that affects the permeability of the dissolution controlling membrane and the release of the core substance is controlled, the dissolution of the active ingredient is appropriately controlled. The present invention has been completed. That is, the present invention provides a microcapsule in which an active ingredient layer containing an active ingredient is formed around a small particle core, and the active ingredient layer is coated with an elution control film, wherein the small particle nucleus is an elution control film. The present invention provides a sustained-release microcapsule formed by controlling the release of a core substance that affects the permeability of the microcapsules.
【０００４】本発明のマイクロカプセルの溶出制御膜お
よびその膜透過性に作用する芯物質の組み合わせは、当
該技術分野で用いられる物質から適宜選択することがで
きるが、溶出制御膜としては、アクリル三元共重合体、
特にエチルアクリレート／メチルメタクリレート／２−
ヒドロキシエチルメタクリレート（ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥ
ＭＡ）のコポリマーを芯とし、ハイドロゲルを殻とする
複合構造ラテックスが好ましく、芯物質としては単糖、
単糖誘導体および少糖からなる群から選択される糖質が
好ましい。グルコース、ガラクトース、マンノース、リ
ブロース、キシルロース、フルクトースの単糖、ソルビ
トール、マンニトール、ズルシトール、リビトールの糖
アルコール、マルトース（麦芽糖）、セロビオース、ラ
クトース（乳糖）、スクロース（ショ糖）の二糖から選
択されるものであることが好ましく、最も好ましいのは
乳糖である。ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーのモル
比は好ましくは１２〜３：３〜１２：２〜８であり、１
２〜６：６〜１２：４〜８であることが特に好ましい。
ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーとハイドロゲルとの
比率は、重量比で約９.８：０.２〜７：３、より好まし
くは９：１〜８：２である。The combination of the dissolution controlling membrane of the microcapsules of the present invention and the core substance which acts on the membrane permeability thereof can be appropriately selected from the substances used in the technical field concerned. Original copolymer,
Especially ethyl acrylate / methyl methacrylate / 2-
Hydroxyethyl methacrylate (EA-MMA-HE
A latex having a composite structure in which a copolymer of (MA) is used as a core and a hydrogel is used as a shell, and a monosaccharide is used as a core substance,
Carbohydrates selected from the group consisting of monosaccharide derivatives and oligosaccharides are preferred. Selected from glucose, galactose, mannose, ribulose, xylulose, fructose monosaccharide, sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol sugar alcohol, maltose (maltose), cellobiose, lactose (lactose), sucrose (sucrose) disaccharide. Preferably, the one is lactose, and the most preferable one is lactose. The molar ratio of EA-MMA-HEMA copolymer is preferably 12-3: 3-12: 2-8, 1
It is particularly preferable that it is 2 to 6: 6 to 12: 4 to 8.
The weight ratio of EA-MMA-HEMA copolymer to hydrogel is about 9.8: 0.2 to 7: 3, more preferably 9: 1 to 8: 2.
【０００５】本発明のマイクロカプセルの複合構造ラテ
ックスに用いるハイドロゲルとしては、水溶性の高分子
が好ましく、例えば、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリ
ルアミド（例、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の単
独重合体、Ｎ−アルキレン置換（メタ）アクリルアミド
（例、Ｎ−アクリロイルピロリジン）の単独重合体，Ｎ
−アルキル、またはＮ−アルキレン置換（メタ）アクリ
ルアミドと他のモノマー（例、メタクリル酸及びそのエ
ステル、アクリル酸とそのエステル、スチレンなどのビ
ニルモノマー）との共重合体の架橋物、ポリ酢酸ビニル
の部分けん化物、ポリビニルメチルエーテルなどが含ま
れる。特に好ましいハイドロゲルは、分子内に親水性の
アミド基と疎水性のイソプロピル基を有し、３２℃に下
限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を持つポリ（Ｎ−イソプロ
ピルアクリルアミド）（ＮＩＰＡＡmポリマー）であ
る。ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーは各モノマーを
用い、高分子化学の分野で既知の方法を用いて製造する
ことができるが、本発明者らが先に開示した方法が好ま
しい［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)；特願平第５−９３１８３号］。得られたコポ
リマーとＮＩＰＡＡmポリマーとを用いるラテックスの
製造も、上記の各文献に記載の方法に従って行うことが
できる。The hydrogel used in the composite latex of the microcapsules of the present invention is preferably a water-soluble polymer, for example, a homopolymer of N-alkyl-substituted (meth) acrylamide (eg, N-isopropylacrylamide), N-alkylene substituted (meth) acrylamide (eg, N-acryloylpyrrolidine) homopolymer, N
-Alkyl- or N-alkylene-substituted (meth) acrylamide copolymers with other monomers (eg, methacrylic acid and its esters, acrylic acid and its esters, vinyl monomers such as styrene), crosslinked products of polyvinyl acetate Partially saponified products, polyvinyl methyl ether and the like are included. A particularly preferred hydrogel is poly (N-isopropylacrylamide) (NIPAAm polymer) which has a hydrophilic amide group and a hydrophobic isopropyl group in the molecule and has a lower critical solution temperature (LCST) at 32 ° C. . The EA-MMA-HEMA copolymer can be produced by using each monomer and a method known in the field of polymer chemistry, but the method previously disclosed by the present inventors is preferable [Fukumori et al., Chem. Pharm. Bull. 36 (8): 3070-307
8 (1988); Japanese Patent Application No. 5-93183]. The production of latex using the obtained copolymer and NIPAAm polymer can also be carried out according to the methods described in the above-mentioned respective documents.
【０００６】小粒子核の芯物質の放出制御は、当該技術
分野で既知の方法で行うことができる。例えば芯物質の
粒子を、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマー、エチレン
・酢酸ビニール共重合体、エチルセルロース、ポリアク
リル酸エステル、アクリル酸エステル共重合体などの不
溶性高分子、ポリアクリル酸、メタクリル酸トリメチル
アンモニウムエチルとアクリル酸またはメタクリル酸メ
チルまたはエチルの共重合体などのゲル形成高分子、マ
レイン酸無水物共重合体の部分エステルなどの徐溶解性
高分子、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸メチル・
メタクリル酸共重合体などの腸溶性高分子、アルブミ
ン、ポリ乳酸、グリコール酸・乳酸共重合体などの生体
内分解性高分子などで形成される皮膜で被覆することに
より行うことができる。コポリマーとしては、ＥＡ−Ｍ
ＭＡ−ＨＥＭＡ（モル比１２〜３：３〜１２：２〜８）
のコポリマーが好ましく、特にモル比９：９：４のコポ
リマーが好ましい。このＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリ
マーは上記の複合構造ラテックスの製造方法と同様にし
て製造することができる。エチルセルロースは、単独
で、あるいは不溶性固体を添加して用いる。そのような
目的に用いることができる不溶性固体添加剤としては、
酸化チタン、酸化鉄、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどを例示でき、不溶性固
体添加剤を、エチルセルロース１に対して、重量比で０
〜４の割合で加える。より好ましくは、ステアリン酸マ
グネシウム含有エチルセルロース（エチルセルロース：
ステアリン酸マグネシウム＝１：２）で被覆する。The controlled release of the core material of the small particle nuclei can be carried out by methods known in the art. For example, particles of the core substance may be prepared by using insoluble polymers such as EA-MMA-HEMA copolymer, ethylene / vinyl acetate copolymer, ethyl cellulose, polyacrylic acid ester, acrylic acid ester copolymer, polyacrylic acid, trimethylammonium ethyl methacrylate. Gel-forming polymer such as acrylic acid or methyl or ethyl methacrylate copolymer, slow-dissolving polymer such as partial ester of maleic anhydride copolymer, cellulose acetate phthalate, methyl acrylate
It can be performed by coating with a film formed of enteric polymer such as methacrylic acid copolymer, biodegradable polymer such as albumin, polylactic acid, glycolic acid / lactic acid copolymer and the like. As a copolymer, EA-M
MA-HEMA (molar ratio 12-3: 3-12: 2-8)
Is preferable, and a copolymer having a molar ratio of 9: 9: 4 is particularly preferable. This EA-MMA-HEMA copolymer can be produced in the same manner as the above-mentioned method for producing a composite structure latex. Ethyl cellulose is used alone or by adding an insoluble solid. As an insoluble solid additive that can be used for such purpose,
Titanium oxide, iron oxide, talc, magnesium stearate, calcium stearate, etc. can be exemplified, and the insoluble solid additive is used in a weight ratio of 0 to ethyl cellulose.
Add at a rate of ~ 4. More preferably, magnesium stearate-containing ethyl cellulose (ethyl cellulose:
Coat with magnesium stearate = 1: 2).
【０００７】本発明のマイクロカプセルに含有される活
性成分は、徐放性にすることが望まれるあらゆる物質で
あって、例えば、医薬物質、農薬、肥料、健康食品など
の活性成分が包含される。活性成分は、単独では、溶出
制御膜により溶出を調節することはできない物質であ
る。溶出制御膜は、活性成分の性質によって種々選択さ
れるが、例えば、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：６：
４）コポリマーとＮＩＰＡＡｍポリマーからなる複合構
造ラテックスを溶出制御膜として用いた場合には、活性
成分は水溶性高分子であって、該ラテックス膜を透過し
ない物質であることが好ましい。例えば、医薬物質とし
ては、蛋白質やポリペプチド類などが、本発明のマイク
ロカプセルの活性成分として適する。The active ingredient contained in the microcapsule of the present invention is any substance desired to be sustained-released, and includes, for example, active ingredients such as medicinal substances, agricultural chemicals, fertilizers and health foods. . The active ingredient is a substance which cannot control the elution by the elution control membrane by itself. The elution control membrane is variously selected depending on the properties of the active ingredient, and for example, EA-MMA-HEMA (12: 6:
4) When a latex having a composite structure composed of a copolymer and a NIPAAm polymer is used as an elution control membrane, the active ingredient is preferably a water-soluble polymer and is a substance that does not permeate the latex membrane. For example, as pharmaceutical substances, proteins and polypeptides are suitable as the active ingredient of the microcapsules of the present invention.
【０００８】本発明の徐放性マイクロカプセルを製造す
るには、１）溶出制御膜の膜透過性に影響する物質を含
有する芯物質を放出制御皮膜で被覆して小粒子核を製造
し、２）該小粒子核の周囲に活性成分層を形成した後、
３）溶出制御膜を形成する。 １）の小粒子核の調製は当該技術分野で周知の方法を用
いて行うことができる。例えば、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭ
Ａ（９：９：４）コポリマーのラテックスをスプレー液
として、溶出制御膜の透過性に影響する物質を含有する
芯物質に、噴流層装置（NQ-GM Spouted Bed Coater、不
二パウダル）などの既存の装置を用いて被覆することで
小粒子核を調製する。In order to produce the sustained-release microcapsule of the present invention, 1) a core substance containing a substance which affects the membrane permeability of an elution control membrane is coated with a release control film to produce small particle nuclei, 2) After forming an active ingredient layer around the small particle core,
3) Form an elution control film. The small particle nucleus of 1) can be prepared using a method well known in the art. For example, EA-MMA-HEM
A latex of A (9: 9: 4) copolymer is used as a spray liquid, and a core material containing a substance that affects the permeability of the elution control membrane is added to a spouted bed device (NQ-GM Spouted Bed Coater, Fuji Paudal), etc. Small particle nuclei are prepared by coating using existing equipment.
【０００９】２）の活性成分層の形成は、一般的に活性
成分及び結合剤を含む溶液をスプレーコーティングする
方法と、結合剤を含む溶液をスプレーしながら活性成分
の粉末を散布する方法があり、本発明のマイクロカプセ
ルの製造には、いずれでもよい。活性成分をヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤と共に小粒子
核の周りにレイヤリングを行う場合も、当該技術分野で
周知の方法を用いて行うことができ、例えば、上記の噴
流層装置（NQ-GM Spouted Bed Coater、不二パウダル）
を用いて行うことができる。３）の溶出制御膜の形成も
当該技術分野で既知の方法を用いて行うことができ、上
記のＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーとハイドロゲル
からなる複合構造ラテックスを用いる場合も、上記の噴
流層装置(NQ-GM Spouted Bed Coater、 不二パウダル)を
用いて行うことができる。マイクロカプセルの皮膜の厚
さは活性成分の性質、マイクロカプセル粒子の構造、目
的により適宜設定され、通常、２〜３０μmの範囲であ
る。The formation of the active ingredient layer of 2) is generally carried out by spray coating a solution containing the active ingredient and the binder, and by spraying a powder containing the active ingredient while spraying the solution containing the binder. Any method may be used for producing the microcapsules of the present invention. The layering of the active ingredient with a binder such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. around the small particle nuclei can also be done using methods well known in the art, such as those described above. Spouted Bed Device (NQ-GM Spouted Bed Coater, Fuji Paudal)
Can be done using. The formation of the elution control film of 3) can also be carried out by a method known in the art, and even in the case of using the above-mentioned composite structure latex composed of the EA-MMA-HEMA copolymer and hydrogel, the above spouted bed apparatus is also available. (NQ-GM Spouted Bed Coater, Fuji Paudal). The film thickness of the microcapsules is appropriately set depending on the properties of the active ingredient, the structure of the microcapsule particles and the purpose, and is usually in the range of 2 to 30 μm.
【００１０】本発明のマイクロカプセルは、後述する試
験例２に示すように、芯物質の溶出を制御することによ
り、活性成分の溶出が制御されることが示された。従っ
て、本発明のマイクロカプセルの活性成分は、単独で
は、溶出制御膜により溶出を調節することはできない物
質であり、例えば、溶出制御膜を活性成分単独では膜透
過しない物質が包含される。このような場合において、
芯物質の放出を適切に制御することにより、様々な活性
成分の溶出制御が可能となる。以下に実施例を挙げ、本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。The microcapsules of the present invention were shown to control the elution of the active ingredient by controlling the elution of the core substance, as shown in Test Example 2 described later. Therefore, the active ingredient of the microcapsules of the present invention is a substance which cannot control the elution by the elution control membrane by itself, and includes, for example, a substance which does not permeate the elution control membrane by the active ingredient alone. In such cases,
By appropriately controlling the release of the core substance, it becomes possible to control the elution of various active ingredients. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
【００１１】[0011]
【実施例】製造例１ ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーの製造 文献［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)］記載の方法で製造した。乳化剤としてドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（ＡＰＳ）を用いる乳化重合法を用いる。
ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーの合成に用いられる
各モノマーの合計重量が４３３ｇとなるように、モノマ
ーの配合比に相当するＥＡ、ＭＭＡおよびＨＥＭＡから
なるモノマー混合物を調製する。モノマー混合物中のモ
ノマー比（ＥＡ：ＭＭＡ：ＨＥＭＡ）は９：９：４であ
る。上記のごとく調製したモノマー混合物から１５０ｇ
を分取し、予めＳＤＳ４ｇを蒸留水１３００ｇに溶解し
た水溶液に加え、ホモミキサーを用いて乳化し、乳化物
を得る。得られた乳化物を撹拌機、還流冷却器、モノマ
ー滴下用ビュレット及び窒素導入管を付した内容２Ｌの
丸底４つ口セパラブルフラスコに移す。この乳化物を投
入したフラスコを反応停止まで窒素気流下８０℃の恒温
槽中に浸し、泡立たない程度に激しく撹拌する。EXAMPLES Production Example 1 Production of EA-MMA-HEMA Copolymer Reference [Fukumori et al., Chem. Pharm. Bull. 36 (8): 3070-307.
8 (1988)]. An emulsion polymerization method using sodium dodecyl sulfate (SDS) as an emulsifier and ammonium persulfate (APS) as a reaction initiator is used.
A monomer mixture consisting of EA, MMA and HEMA corresponding to the blending ratio of the monomers is prepared so that the total weight of each monomer used for the synthesis of the EA-MMA-HEMA copolymer is 433 g. The monomer ratio (EA: MMA: HEMA) in the monomer mixture is 9: 9: 4. 150 g from the monomer mixture prepared above
Is collected, added to an aqueous solution prepared by previously dissolving 4 g of SDS in 1300 g of distilled water, and emulsified using a homomixer to obtain an emulsion. The obtained emulsion is transferred to a 2 L round bottom 4-neck separable flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, a buret for dropping monomers and a nitrogen introducing tube. The flask charged with this emulsion is immersed in a constant temperature bath at 80 ° C. under a nitrogen stream until the reaction is stopped, and vigorously stirred so as not to foam.
【００１２】恒温槽中の乳化物が設定温度８０℃に到達
後、この乳化物に反応開始剤としてＡＰＳ水溶液（１ｇ
／５０ml）１mlを添加し、同時に１５０ｇを分取した残
りのモノマー混合物の滴下を開始する。滴下は３時間か
けてゆっくりと行う。モノマー混合物全量が滴下された
後、さらに２時間反応させる。モノマー混合物の全量の
滴下が終了するまでの間、ＡＰＳ水溶液（１ｇ／５０m
l）１mlを３０分毎に添加し、滴下終了後は、濃度の異
なるＡＰＳ水溶液（２ｇ／３０ｍｌ）１ｍｌを３０分毎
に添加する。反応の停止は、得られた高分子エマルジョ
ンのフラスコを冷水で室温まで冷却することで行う。冷
却後、この水系高分子エマルジョンを８０メッシュのふ
るいに通してエマルジョン中の凝集物を除去する。さら
に、凝集物を除去した水系高分子エマルジョン中の未反
応モノマー及び水溶性物質を除去するため、セルロース
チューブを用いて５日間、１０回の透析を行う。After the emulsion in the constant temperature bath reaches the set temperature of 80 ° C., an APS aqueous solution (1 g
/ 50 ml) 1 ml is added, and at the same time, the dropwise addition of the remaining monomer mixture from which 150 g is dispensed is started. The dropping is slowly performed over 3 hours. After the whole amount of the monomer mixture has been dropped, the reaction is continued for 2 hours. APS aqueous solution (1 g / 50 m) was added until all the monomer mixture was dropped.
l) 1 ml is added every 30 minutes, and after completion of the dropping, 1 ml of an APS aqueous solution (2 g / 30 ml) having a different concentration is added every 30 minutes. The reaction is stopped by cooling the obtained polymer emulsion flask to room temperature with cold water. After cooling, the aqueous polymer emulsion is passed through a 80-mesh sieve to remove aggregates in the emulsion. Furthermore, in order to remove unreacted monomers and water-soluble substances in the water-based polymer emulsion from which aggregates have been removed, dialysis is performed 10 times using a cellulose tube for 5 days.
【００１３】製造例２ ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリ
マー／ハイドロゲルからなるラテックスの製造 文献［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)］記載の方法で製造した。乳化剤としてドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（ＡＰＳ）を用いる乳化重合法を用いる。
複合構造ラテックスの芯および殻の合成に用いられる各
モノマーの合計重量が４３３ｇとなるように、芯（Ａ）
に対する殻（Ｂ）の導入割合（Ａ：Ｂ（重量比）＝９：
１）に相当する、芯を構成するＥＡ、ＭＭＡ、ＨＥＭＡ
からなる芯（Ａ）モノマー混合物と殻を構成するＮＩＰ
ＡＡmからなる殻（Ｂ）モノマー水溶液（導入割合に相
当するＮＩＰＡＡmを蒸留水２５０ｇで溶解）をそれぞ
れ調製する。芯（Ａ）モノマー混合物のモル比はＥＡ：
ＭＭＡ：ＨＥＭＡ＝１２：６：４である。先ず、調製し
た芯（Ａ）モノマー混合物から１５０ｇを分取し、あら
かじめＳＤＳ４ｇを蒸留水１３００ｇで溶解した水溶液
に加え、ホモミキサーを用いて乳化し、乳化物を得る。
得られた乳化物を撹拌機、還流冷却器、モノマー滴下用
ビュレット及び窒素導入管を付した内容２Ｌの丸底４つ
口セパラブルフラスコに移す。この乳化物を投入したフ
ラスコを反応停止まで窒素気流下、８０℃の恒温中に浸
し、泡立たない程度に激しく撹拌する。 Production Example 2 Production of Latex Consisting of EA-MMA-HEMA Copolymer / Hydrogel Reference [Fukumori et al., Chem. Pharm. Bull. 36 (8): 3070-307.
8 (1988)]. An emulsion polymerization method using sodium dodecyl sulfate (SDS) as an emulsifier and ammonium persulfate (APS) as a reaction initiator is used.
The core (A) was adjusted so that the total weight of each monomer used for the synthesis of the core and shell of the composite structure latex was 433 g.
Introduction ratio of shell (B) to (A: B (weight ratio) = 9:
EA, MMA, HEMA constituting the core corresponding to 1)
A core (A) monomer mixture consisting of NIP that constitutes the shell
An aqueous shell (B) monomer solution consisting of AAm (NIPAAm corresponding to the introduction ratio is dissolved in 250 g of distilled water) is prepared. The molar ratio of the core (A) monomer mixture is EA:
MMA: HEMA = 12: 6: 4. First, 150 g of the prepared core (A) monomer mixture is sampled, added to an aqueous solution prepared by previously dissolving 4 g of SDS with 1300 g of distilled water, and emulsified using a homomixer to obtain an emulsion.
The obtained emulsion is transferred to a 2 L round bottom 4-neck separable flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, a buret for dropping monomers and a nitrogen introducing tube. The flask charged with this emulsion is immersed in a constant temperature of 80 ° C. under a nitrogen stream until the reaction is stopped, and vigorously stirred so as not to foam.
【００１４】恒温槽中の乳化物が設定温度８０℃に到達
後、この乳化物に反応開始剤としてＡＰＳ水溶液（１ｇ
／５０ml）１mlを添加し、同時に１５０ｇを分取した残
りの芯（Ａ）モノマー混合物の滴下を開始する。芯
（Ａ）モノマー混合物の滴下は３時間以上にわたり、ゆ
っくりと行う。次いで、芯（Ａ）モノマー混合物の滴下
終了３０分後に殻（Ｂ）モノマー水溶液の滴下を開始
し、連続して反応させる。この殻（Ｂ）モノマー水溶液
の滴下も先と同様に３時間以上にわたってゆっくりと行
う。乳化物への芯（Ａ）モノマー混合物及び殻（Ｂ）モ
ノマー水溶液の全量の滴下が終了する約６.５時間の反
応の間、ＡＰＳ水溶液（１ｇ／５０ml）１mlを３０分毎
に添加する。殻（Ｂ）モノマー水溶液の滴下終了３０分
後に濃度の異なるＡＰＳ水溶液（２ｇ／３０ml）１mlを
添加し、さらに３０分間反応させた後、反応を停止させ
る。反応の停止は、得られた水系高分子エマルジョンの
フラスコを冷水で室温まで冷却することで行う。冷却
後、この水系高分子エマルジョンを８０メッシュのふる
いに通してエマルジョン中の凝集物を除去する。さら
に、凝集物を除去したこの水系高分子エマルジョン中の
未反応モノマーおよび水溶性物質を除去するためにセル
ロースチューブを用いて５日間、１０回透析を行い、乾
燥固形分濃度約１７％のラテックスを得る。After the emulsion in the constant temperature bath reaches the set temperature of 80 ° C., an APS aqueous solution (1 g
/ 50 ml) and 1 ml are added, and at the same time, the dropping of the remaining core (A) monomer mixture from which 150 g is collected is started. The dropping of the core (A) monomer mixture is carried out slowly over 3 hours or more. Then, 30 minutes after the dropping of the core (A) monomer mixture is finished, the dropping of the shell (B) monomer aqueous solution is started to continuously react. The dropping of the aqueous solution of the shell (B) monomer is also slowly performed over 3 hours or more as in the above. 1 ml of APS aqueous solution (1 g / 50 ml) is added every 30 minutes during the reaction for about 6.5 hours when the addition of all the core (A) monomer mixture and shell (B) monomer aqueous solution to the emulsion is completed. Thirty minutes after the dropping of the shell (B) monomer aqueous solution, 1 ml of an APS aqueous solution having a different concentration (2 g / 30 ml) was added, and the reaction was continued for another 30 minutes, and then the reaction was stopped. The reaction is stopped by cooling the obtained flask of the aqueous polymer emulsion to room temperature with cold water. After cooling, the aqueous polymer emulsion is passed through a 80-mesh sieve to remove aggregates in the emulsion. Furthermore, in order to remove unreacted monomers and water-soluble substances in this aqueous polymer emulsion from which aggregates have been removed, dialysis is performed 10 times for 5 days using a cellulose tube to obtain a latex having a dry solid content concentration of about 17%. obtain.
【００１５】実施例１ 本実施例では、芯物質をＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：
９：４）コポリマーで放出制御したマイクロカプセルを
製造する。 １）小粒子核の製造 製造例１で調製したＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：
４）コポリマーのラテックスを用いて、乳糖粒子（５３
〜６３μｍ）を１００％レベルまでコーティングし、乳
糖の放出を制御した小粒子核を製造した。装置は、ＮＱ
−ＧＭ Spouted Bed Coater （不二パウダル）を用い
た。スプレー液は、固形分濃度１０％(ラテックス２５
０ｇ中の乾燥固形分重量２５ｇ）に蒸留水で調製したＥ
Ａ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーのラテ
ックスを用いた。芯物質の乳糖粒子２５ｇを装置に仕込
み、スプレー液２５０ｇでコーティングを行った。操作
条件は、吸気温度４０〜４２℃、排気温度２３〜２４
℃、スプレー圧２．１atm、スプレー速度１．８ml/min、
風量０．１５ｍ3／min、スプレーノズル径1.0φmmであ
る。得られた小粒子核は、その周りに活性成分層を形成
させるため引き続き製造に用いた。 Example 1 In this example, the core material was EA-MMA-HEMA (9:
9: 4) Controlled-release microcapsules with copolymer are prepared. 1) Production of small particle nuclei EA-MMA-HEMA (9: 9 :) prepared in Production Example 1
4) Lactose particles (53
˜63 μm) to 100% level to produce small particle nuclei with controlled release of lactose. The device is NQ
-GM Spouted Bed Coater (Fuji Paudal) was used. The spray liquid has a solid content concentration of 10% (latex 25
Dry solids weight in 0 g 25 g) E prepared with distilled water
A latex of A-MMA-HEMA (9: 9: 4) copolymer was used. 25 g of lactose particles of the core substance were charged in the apparatus and coated with 250 g of the spray liquid. Operating conditions are: intake temperature 40-42 ° C, exhaust temperature 23-24
℃, spray pressure 2.1atm, spray speed 1.8ml / min,
The air volume is 0.15 m 3 / min and the spray nozzle diameter is 1.0 mm. The resulting small particle nuclei were subsequently used in the production to form an active ingredient layer around them.
【００１６】２）活性成分層の形成 活性成分として、平均分子量約３７，０００のデキスト
ラン−４０（東京化成工業）をモデル薬物に用いた。デ
キストラン−４０（５ｇ）とポリエチレングリコール４
００（０.５ｇ）を蒸留水１００ｍｌに溶解してスプレ
ー液とし、上記１）で調製した小粒子核を引き続きコー
ティングして活性成分層を形成した。装置は、上記１）
と同様のＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダ
ル)を用いた。操作条件は、吸気温度５３℃、排気温度
２７〜３１℃、スプレー圧２．１〜２．２atm、スプレ
ー速度１．８ml/min、風量０．１７m3/min、スプレーノ
ズル径１．０φmmである。2) Formation of active ingredient layer As an active ingredient, dextran-40 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) having an average molecular weight of about 37,000 was used as a model drug. Dextran-40 (5g) and polyethylene glycol 4
00 (0.5 g) was dissolved in 100 ml of distilled water to give a spray solution, and the small particle nuclei prepared in 1) above were subsequently coated to form an active ingredient layer. The device is 1) above.
The same NQ-GM Spouted Bed Coater (Fuji Paudal) was used. The operating conditions are: intake temperature 53 ° C, exhaust temperature 27-31 ° C, spray pressure 2.1-2.2 atm, spray speed 1.8 ml / min, air volume 0.17 m 3 / min, spray nozzle diameter 1.0 φmm. .
【００１７】３）溶出制御膜の形成 製造例２で調製した複合構造ラテックス２５ｇを用い、
上記２）で調製した活性成分層を引き続きコーティング
して溶出制御膜を形成した。装置は、上記１）と同様の
ＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater (不二パウダル)を用
いた。スプレー液は固形分濃度１０％に固定し、芯物質
に用いた乳糖粒子に対して１００％レベルまでコーティ
ングを行った。即ち、製造例２で調製したＥＡ−ＭＭＡ
−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡＡ
mポリマー（９：１）からなる複合構造ラテックスを固
形分濃度１０％のスプレー液（ラテックス２５０ｇ中の
乾燥固形分重量が２５ｇとなるように蒸留水で調製した
液）２５０ｇを用い、コーティングを行った。操作条件
は、吸気温度４０〜４１℃、排気温度２６〜２７℃、ス
プレー圧２.２〜２.４atm、スプレー速度１.８〜１.９m
l／min、風量０.１７〜０.１９ｍ3／min、スプレーノズ
ル径１.０φmmである。得られたマイクロカプセルの平
均粒子径は約１００μｍ、皮膜の厚さは約８μｍ、収率
は８１％であった。またマイクロカプセルの構造を図１
に示す。3) Formation of Elution Control Membrane Using 25 g of the composite structure latex prepared in Production Example 2,
The active ingredient layer prepared in 2) above was subsequently coated to form an elution control film. As the apparatus, the same NQ-GM Spouted Bed Coater (Fuji Paudal) as in 1) above was used. The spray liquid was fixed at a solid content concentration of 10%, and the lactose particles used as the core substance were coated to a 100% level. That is, EA-MMA prepared in Production Example 2
-HEMA (12: 6: 4) copolymer and NIPAA
Coating was performed by using 250 g of a spray solution having a solid content of 10% (a solution prepared by distilling water so that the dry solid weight in 250 g of latex is 25 g) having a composite structure latex composed of m polymer (9: 1). It was Operating conditions are: intake temperature 40-41 ° C, exhaust temperature 26-27 ° C, spray pressure 2.2-2.4 atm, spray speed 1.8-1.9m.
l / min, air volume 0.17 to 0.19 m 3 / min, spray nozzle diameter 1.0 mm. The average particle size of the obtained microcapsules was about 100 μm, the thickness of the film was about 8 μm, and the yield was 81%. Figure 1 shows the structure of the microcapsule.
Shown in.
【００１８】実施例２ 本実施例では、芯物質を不溶性固体を含むエチルセルロ
ースで放出制御したマイクロカプセルを製造する。 １）小粒子核の製造 ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ・Ｍｇ）を含むエチル
セルロース（ＥＣ）を用いて、乳糖粒子（５３〜６３μ
ｍ）を５０％レベルまでコーティングし、乳糖の放出を
制御した小粒子核を製造した。装置は、ＮＱ−ＧＭ Sp
outed Bed Coater (不二パウダル)を用いた。スプレー
液は、ＥＣ１２．５ｇをエタノール５００ｍｌで溶解し
た溶液にＳｔ・Ｍｇ２５ｇを分散させたＥＣ：Ｓｔ・Ｍ
ｇが重量比１：２のエタノール溶液を用いた。芯物質の
乳糖粒子７５ｇを装置に仕込み、上記のＳｔ・Ｍｇを含
むＥＣのスプレー液で、芯物質の乳糖粒子に対して５０
％レベルまでコーティングを行った。操作条件は、吸気
温度５０〜５５℃、排気温度２５〜２７℃、スプレー圧
１．８〜２．４atm、スプレー速度４．７〜５．７ｍｌ／
ｍｉｎ、風量０．１３〜０．１５ｍ3／ｍｉｎ、スプレ
ーノズル径１．０φmmである。得られた小粒子核は、平
均粒子径約７５μｍ、収率は９５％であった。 Example 2 In this example, microcapsules with controlled release of the core substance with ethyl cellulose containing an insoluble solid are produced. 1) Production of small particle nuclei Lactose particles (53 to 63 μm) were prepared using ethyl cellulose (EC) containing magnesium stearate (St.Mg).
m) was coated to 50% level to produce small particle nuclei with controlled release of lactose. The device is NQ-GM Sp
An outed Bed Coater (Fuji Paudal) was used. The spray solution is EC: St.M in which 25 g of St.Mg is dispersed in a solution of 12.5 g of EC dissolved in 500 ml of ethanol.
An ethanol solution having a weight ratio of g of 1: 2 was used. 75 g of lactose particles of the core substance are charged into the apparatus, and the EC spray liquid containing St.Mg is used to obtain 50% of the lactose particles of the core substance.
Coated to the% level. Operating conditions are: intake temperature 50-55 ° C, exhaust temperature 25-27 ° C, spray pressure 1.8-2.4 atm, spray rate 4.7-5.7 ml /
min, air volume 0.13 to 0.15 m 3 / min, spray nozzle diameter 1.0 φmm. The obtained small particle nuclei had an average particle diameter of about 75 μm and a yield of 95%.
【００１９】２）活性成分層の形成 活性成分として、平均分子量約３７，０００のデキスト
ラン−４０（東京化成工業）をモデル薬物に用いた。デ
キストラン−４０（５ｇ）とポリエチレングリコール４
００（０.５ｇ）を蒸留水１００ｍｌに溶解してスプレ
ー液とし、上記１）で調製した小粒子核の３７．５ｇ
（芯物質に用いた乳糖粒子として２５ｇ）を用いてコー
ティングし活性成分層を形成した。装置は、上記１）と
同様のＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダル)
を用いた。操作条件は、吸気温度４０〜４５℃、排気温
度２５〜２６℃、スプレー圧２．２atm、スプレー速度
１．７〜１．８ml/min、風量０．１４〜０．１８m3/mi
n、スプレーノズル径１．０φｍｍである。2) Formation of active ingredient layer As the active ingredient, dextran-40 (Tokyo Kasei Kogyo) having an average molecular weight of about 37,000 was used as a model drug. Dextran-40 (5g) and polyethylene glycol 4
00 (0.5 g) was dissolved in 100 ml of distilled water to prepare a spray solution, and 37.5 g of the small particle nucleus prepared in 1) above
(25 g as lactose particles used as the core substance) was coated to form an active ingredient layer. The device is the same NQ-GM Spouted Bed Coater (Fuji Paudal) as in 1) above.
Was used. Operating conditions are: intake temperature 40-45 ° C, exhaust temperature 25-26 ° C, spray pressure 2.2 atm, spray speed 1.7-1.8 ml / min, air volume 0.14-0.18 m 3 / mi.
n, the spray nozzle diameter is 1.0 mm.
【００２０】３）溶出制御膜の形成 製造例２で調製した複合構造ラテックスを用い、上記
２）で調製した活性成分層を引き続きコーティングし溶
出制御膜を形成した。装置は、上記１）と同様のＮＱ−
ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダル）を用いた。ス
プレー液は固形分濃度１０％に固定し、芯物質に用いた
乳糖粒子（２５ｇ）に対して１００％レベルまでコーテ
ィングを行った。即ち、製造例２で調製したＥＡ−ＭＭ
Ａ−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡ
Ａｍポリマー（９：１）からなる複合構造ラテックスを
固形分濃度１０％（ラテックス２５０ｇ中の乾燥固形分
重量２５ｇ）となるように蒸留水で調製した液２５０ｇ
をスプレー液としてコーティングを行った。操作条件
は、吸気温度３８〜４１℃、排気温度２４〜２５℃、ス
プレー圧２．２atm、スプレー速度１．７〜２．０ml/mi
n、風量０．１７〜０．１９ｍ3／min、スプレーノズル
径１．０φｍｍである。得られたマイクロカプセルは、
平均粒子径約９０μｍ、皮膜の厚さは約８μｍ、収率は
９６％であった。3) Formation of Elution Control Film Using the composite structure latex prepared in Production Example 2, the active ingredient layer prepared in 2) above was continuously coated to form an elution control film. The device is the same NQ- as in 1) above.
A GM Spouted Bed Coater (Fuji Paudal) was used. The spray liquid was fixed at a solid content concentration of 10%, and lactose particles (25 g) used as a core substance were coated to a 100% level. That is, the EA-MM prepared in Production Example 2
A-HEMA (12: 6: 4) copolymer and NIPA
250 g of a liquid prepared by diluting a composite structure latex composed of an Am polymer (9: 1) with distilled water so as to have a solid content concentration of 10% (25 g of dry solid content in 250 g of latex).
Was applied as a spray liquid. Operating conditions are: intake temperature 38-41 ° C, exhaust temperature 24-25 ° C, spray pressure 2.2 atm, spray speed 1.7-2.0 ml / mi.
n, air volume 0.17 to 0.19 m 3 / min, spray nozzle diameter 1.0 φmm. The microcapsules obtained are
The average particle size was about 90 μm, the film thickness was about 8 μm, and the yield was 96%.
【００２１】試験例１ マイクロカプセルの溶出制御膜（複合構造ラテックス）
の膜透過性に影響する，物質（乳糖）と活性成分（デキ
ストラン）とを含有するマイクロカプセルからの、前者
および後者それぞれの溶出挙動における関係を調べた。
芯物質として溶出制御膜の膜透過性に影響しない物質で
ある、炭酸カルシウム（５０ｇ）を用いた。この芯物質
に対して、０、２５、５０重量％の乳糖を配合したデキ
ストランを、実施例１、２）記載の方法と同様にして被
覆し、活性成分層を形成した。次いで、製造例２と同様
にして調製した複合構造ラテックスを用い、実施例１、
３）と同様の方法でこの活性成分層をコーティングし、
溶出試験に付した。下記の表１の各数値は、実施例１、
２）および３）に対応させた、原料の量および操作条件
を表している。なお、比較のために、乳糖を芯物質と
し、放出制御せずに活性成分層を形成し、同様に溶出制
御膜でコーティングして形成した製品（表１における試
料番号４）についても３７°Ｃでの溶出挙動を調べた。 Test Example 1 Microcapsule dissolution control membrane (composite structure latex)
The relationship between the former and the latter elution behavior of microcapsules containing a substance (lactose) and an active ingredient (dextran), which affect the membrane permeability of Escherichia coli, was investigated.
As the core substance, calcium carbonate (50 g), which is a substance that does not affect the membrane permeability of the elution control membrane, was used. The core substance was coated with dextran containing 0, 25, 50% by weight of lactose in the same manner as in Example 1, 2) to form an active ingredient layer. Then, using a composite structure latex prepared in the same manner as in Production Example 2, Example 1,
Coat this active ingredient layer in the same manner as 3),
It was subjected to a dissolution test. Numerical values in Table 1 below are those in Example 1,
The amounts of raw materials and the operating conditions corresponding to 2) and 3) are shown. For comparison, a product (Sample No. 4 in Table 1) formed by using lactose as a core substance, forming an active ingredient layer without controlling release, and coating with an elution control film in the same manner was 37 ° C. The elution behavior at was investigated.
【００２２】[0022]
【表１】芯物質として炭酸カルシウムを用い、活性成分
層に乳糖を含有する、あるいは含有しないマイクロカプ
セル試料番号 １ ２ ３ ４ 活性成分層の製造条件 炭酸カルシウム（ｇ） 50 50 50 0 デキストラン（ｇ） 10 10 10 5 乳糖（ｇ）＊ 0(0) 12.5(25) 25(50) 25 ＰＥＧ４００ 1 1 1 0.5 全量(ml)(水を加えて) 100 150 150 100溶出制御膜の製造条件 複合構造ラテックス(g)＊＊ 50 50 50 25 全量(g)(水を加えて) 500 500 500 250 操作条件 吸気温度（℃） 40 39-40 41-43 40 排気温度（℃） 23-26 27-28 24-27 26-30 風量（m3/分) 0.32-0.34 0.38-0.40 0.36-0.39 0.18 スプレー速度(ml/分) 4.6-6.5 4.5 4.5-4.6 1.6-1.8 スプレー圧（atm) 2.4-2.7 2.7-2.9 2.7-2.9 2.2 収率(%) 94 92 92 95 スプレーノズル径１.０φｍｍ ＊：（）内は炭酸カルシウムに対する乳糖の重量％。 **：ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマ
ーと、ＮＩＰＡＡｍポリマ−（９：１）からなる複合構
造ラテックス。[Table 1] Microcapsules using calcium carbonate as a core substance, with or without lactose in the active ingredient layer Sample No. 1 2 3 4 Production conditions for active ingredient layer Calcium carbonate (g) 50 50 50 0 Dextran (g ) 10 10 10 5 Lactose (g) * 0 (0) 12.5 (25) 25 (50) 25 PEG 400 1 1 1 0.5 Total amount (ml) (with water) 100 150 150 100 Elution control membrane manufacturing conditions Complex structure Latex (g) ** 50 50 50 25 Total (g) (with water added) 500 500 500 250 Operating conditions Intake temperature (℃) 40 39-40 41-43 40 Exhaust temperature (℃) 23-26 27-28 24-27 26-30 Air volume (m 3 / min) 0.32-0.34 0.38-0.40 0.36-0.39 0.18 Spray speed (ml / min) 4.6-6.5 4.5 4.5-4.6 1.6-1.8 Spray pressure (atm) 2.4-2.7 2.7- 2.9 2.7-2.9 2.2 Yield (%) 94 92 92 95 Spray nozzle diameter 1.0 φmm *: Weight% of lactose relative to calcium carbonate in parentheses. **: A composite structure latex composed of an EA-MMA-HEMA (12: 6: 4) copolymer and a NIPAAm polymer (9: 1).
【００２３】溶出試験は、日本薬局方のパドル法で行っ
た。装置は、自動溶出試験装置（ＮＲＴ−ＶＳ６Ｐ：富
山産業）を用い、パドルの回転数は２００ｒｐｍ、溶出
液に生理食塩水５００ｍｌを用いて恒温槽中３７℃に維
持した。溶出液中のデキストランは示差屈折計による高
速液体クロマトグラフ法、乳糖はフェノール−硫酸法に
よる比色定量法（測定波長：４８５ｎｍ）によりそれぞ
れ定量した。結果を図２に示す。図中の符号は、乳糖の
添加量が炭酸カルシウムに対し以下の重量％であること
を示す。 １（黒丸）、０％；２（白三角）、２５％；３（白四
角）、５０％；４（白丸）、炭酸カルシウム不使用 図２から、乳糖を添加しない場合（黒丸）には、デキス
トランは殆ど溶出されないのに対し、乳糖の添加によっ
てデキストランが溶出され、しかもその溶出挙動は、乳
糖のみを用いた製品（白丸）の溶出挙動と同様であるこ
とが分かる。これは、デキストランのような溶出制御膜
を透過しない物質の膜透過性が、該溶出制御膜の膜透過
性に作用する物質（乳糖）の存在により、溶出されるこ
とを示す。The dissolution test was carried out by the Japanese Pharmacopoeia paddle method. The device used was an automatic dissolution tester (NRT-VS6P: Toyama Sangyo), the paddle rotation speed was 200 rpm, and 500 ml of physiological saline was used as the eluent to maintain the temperature at 37 ° C. Dextran in the eluate was quantified by a high-performance liquid chromatography method using a differential refractometer, and lactose was quantified by a colorimetric quantification method (measurement wavelength: 485 nm) by a phenol-sulfuric acid method. The results are shown in Figure 2. The symbol in the figure indicates that the added amount of lactose was the following weight% with respect to calcium carbonate. 1 (black circle), 0%; 2 (white triangle), 25%; 3 (white square), 50%; 4 (white circle), calcium carbonate free From FIG. 2, when lactose is not added (black circle), It can be seen that dextran is hardly eluted, whereas dextran is eluted by the addition of lactose, and the elution behavior thereof is similar to that of the product using only lactose (white circle). This indicates that the membrane permeability of a substance such as dextran that does not pass through the dissolution controlling membrane is eluted due to the presence of a substance (lactose) that acts on the permeability of the dissolution controlling membrane.
【００２４】試験例２ 実施例１で製造した、小粒子核の芯物質（乳糖）をＥＡ
−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーで放出制
御したマイクロカプセルと、芯物質の乳糖を放出制御せ
ずに製造したマイクロカプセルからの活性成分（デキス
トラン）の溶出挙動を比較した。溶出試験は、上記試験
例１と同様の方法及び条件で行った。対照として用いた
芯物質の乳糖が放出制御されていないマイクロカプセル
は、前述の試験例１記載の比較製品４（表１の試料番
号）に相当する。結果を図３に示す。図中、実線は乳糖
芯物質を放出制御した実施例１の製品からのデキストラ
ン（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動、破線は乳糖
芯物質を放出制御しない対照製品からのデキストラン
（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動を示す。図３か
ら、放出制御した乳糖を小粒子核として活性成分（デキ
ストラン）層を形成し、溶出制御膜でコーティングして
なる本発明のマイクロカプセルからの活性成分の溶出
は、乳糖の溶出に対応して放出が制御されているのに対
し、乳糖を放出制御せずに形成した対照マイクロカプセ
ルの場合、活性成分も放出が制御されていないことが分
かる。これは、乳糖はＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：
６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡＡｍポリマー（９：
１）からなる複合構造ラテックスと物理化学的相互作用
によってゲル層の網目の疎密に関与し、その膜透過性を
変化させることができ、その結果、該複合構造ラテック
ス膜を透過し得ない、デキストランなどの活性成分の溶
出に影響を及ぼすことによると考えられる。 Test Example 2 The core substance (lactose) of the small particle core produced in Example 1 was treated with EA.
The elution behavior of the active ingredient (dextran) from the microcapsules controlled-released with the MMA-HEMA (9: 9: 4) copolymer and the microcapsules produced without controlled release of lactose as the core substance was compared. The dissolution test was performed under the same method and conditions as in Test Example 1 above. The microcapsules used as a control, in which the release of lactose as the core substance is not controlled, correspond to Comparative Product 4 (Sample No. in Table 1) described in Test Example 1 above. The results are shown in Fig. 3. In the figure, the solid line shows the elution behavior of dextran (white circles) and lactose (black circles) from the product of Example 1 in which the release of lactose core substance was controlled, and the broken line shows the dextran (white circle) and the dextran from the control product in which the release control of lactose core substance was not controlled. The elution behavior of lactose (black circles) is shown. From FIG. 3, the elution of the active ingredient from the microcapsules of the present invention in which the active ingredient (dextran) layer is formed by using lactose with controlled release as small particle nuclei and coated with an elution control film corresponds to the elution of lactose. It can be seen that the release of the active ingredient is not controlled, whereas the control microcapsules formed with uncontrolled release of lactose also have an uncontrolled release of the active ingredient. This is because lactose is EA-MMA-HEMA (12:
6: 4) copolymer and NIPAAm polymer (9:
The dextran, which is involved in densification of the network of the gel layer by physicochemical interaction with the composite structure latex consisting of 1) and can change its membrane permeability, and as a result cannot pass through the composite structure latex membrane. It is thought to be due to affecting the dissolution of the active ingredient such as.
【００２５】試験例３ 実施例２で製造した、小粒子核の芯物質（乳糖）を不溶
性固体を含むエチルセルロースで放出制御したマイクロ
カプセルからの活性成分（デキストラン）と乳糖の溶出
挙動を調べた。溶出試験は、上記試験例１と同様の方法
及び条件で行った。結果を図４に示す。実施例２の製品
からのデキストランの溶出率を白丸、乳糖の溶出率を黒
丸で示す。図４から、不溶性固体添加剤のステアリン酸
マグネシウムを含むエチルセルロースで放出制御した乳
糖を小粒子核として活性成分（デキストラン）層を形成
し、溶出制御膜でコーテンィングしてなる本発明のマイ
クロカプセルからの活性成分の溶出は、乳糖の溶出に対
応した徐放性であることが分かる。この結果は、活性成
分の徐放化は、溶出制御膜の透過性に作用する物質（乳
糖）の放出を調節することにより可能であることを示し
ている。 Test Example 3 The elution behavior of the active ingredient (dextran) and lactose from the microcapsules produced in Example 2 in which the release of the core substance (lactose) of small particle cores with ethylcellulose containing an insoluble solid was controlled was examined. The dissolution test was performed under the same method and conditions as in Test Example 1 above. The results are shown in Fig. 4. The elution rate of dextran from the product of Example 2 is shown by a white circle, and the elution rate of lactose is shown by a black circle. From FIG. 4, from the microcapsules of the present invention, the active ingredient (dextran) layer was formed with lactose whose release was controlled by ethyl cellulose containing magnesium stearate as an insoluble solid additive as a small particle core, and coated with an elution control film. It can be seen that the elution of the active ingredient is sustained release corresponding to the elution of lactose. This result indicates that the sustained release of the active ingredient can be achieved by controlling the release of the substance (lactose) that acts on the permeability of the dissolution control membrane.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明の徐放性マイクロカプセルは、適
切に芯物質の溶出を制御することで活性成分の溶出を制
御するものであり、従来、溶出制御が困難であった活性
成分の溶出制御を可能にするものである。また、生体内
での安定性が低く、十分な薬効が期待できなかった蛋白
質やポリペプチドなどの水溶性高分子活性成分を医薬と
して用いるために利用することができる。さらには、老
人医療などで需要が高まっている徐放性細粒剤の製造に
も寄与し得る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The sustained-release microcapsule of the present invention controls the elution of the active ingredient by appropriately controlling the elution of the core substance, and it is difficult to control the elution of the active ingredient in the past. It enables control. Further, a water-soluble polymer active ingredient such as a protein or a polypeptide, which has low in vivo stability and cannot be expected to have a sufficient medicinal effect, can be used as a medicine. Furthermore, it can also contribute to the production of sustained-release fine granules, which are in increasing demand for medical care for the elderly and the like.
【図１】 本発明の徐放性マイクロカプセルの構造の１
例を示す模式図。FIG. 1 is a structure 1 of sustained-release microcapsules of the present invention.
The schematic diagram which shows an example.
【図２】 マイクロカプセルからの乳糖の溶出と、デキ
ストランの溶出との関係を示すグラフ。図中、黒丸は乳
糖の添加量が炭酸カルシウムに対し０重量％、白三角は
２５重量％、白四角は５０重量％、白丸は炭酸カルシウ
ム不使用であることを表す。FIG. 2 is a graph showing the relationship between the elution of lactose from microcapsules and the elution of dextran. In the figure, the black circles indicate that the amount of lactose added is 0% by weight, the white triangles indicate 25% by weight, the white squares indicate 50% by weight, and the white circles indicate that calcium carbonate is not used.
【図３】 小粒子核に含まれる芯物質（乳糖）がＥＡ−
ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーで放出制御
されているマイクロカプセル、および放出制御されてい
ないマイクロカプセルからの活性成分（デキストラン）
の溶出挙動を比較して示したグラフ。図中、実線は乳糖
芯物質を放出制御した実施例１の製品からのデキストラ
ン（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動、破線は乳糖
芯物質を放出制御しない対照製品からのデキストラン
（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動を示す。FIG. 3 shows that the core substance (lactose) contained in the small particle core is EA-.
Microcapsules with controlled release of MMA-HEMA (9: 9: 4) copolymer and active ingredients from non-controlled microcapsules (dextran)
The graph which compared and showed the elution behavior of. In the figure, the solid line shows the elution behavior of dextran (white circles) and lactose (black circles) from the product of Example 1 in which the release of lactose core substance was controlled, and the broken line shows the dextran (white circle) and the dextran from the control product in which the release control of lactose core substance was not controlled. The elution behavior of lactose (black circles) is shown.
【図４】 小粒子核に含まれる芯物質（乳糖）が不溶性
固体を含むエチルセルロースで放出制御されているマイ
クロカプセルからの活性成分（デキストラン）の溶出
と、乳糖の溶出とを示したグラフ。図中、実施例２の製
品からのデキストランの溶出率を白丸、乳糖の溶出率を
黒丸で示す。FIG. 4 is a graph showing elution of an active ingredient (dextran) and lactose from microcapsules in which a core substance (lactose) contained in small particle nuclei is release-controlled with ethyl cellulose containing an insoluble solid. In the figure, the elution rate of dextran from the product of Example 2 is shown by a white circle, and the elution rate of lactose is shown by a black circle.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福田 友昭 兵庫県明石市北朝霧丘２−７−11 (72)発明者 福森 義信 兵庫県加古郡播磨町宮西１丁目６−４ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Tomoaki Fukuda 2-7-11 Kitaasairioka, Akashi-shi, Hyogo (72) Yoshinobu Fukumori 1-6-4 Miyanishi, Harima-cho, Kako-gun, Hyogo
Claims (12)
性成分層を形成し、その活性成分層を溶出制御膜で被覆
してなるマイクロカプセルにおいて、該小粒子核が、溶
出制御膜の透過性に影響する芯物質を放出制御すること
により形成されていることを特徴とする徐放性マイクロ
カプセル。1. A microcapsule in which an active ingredient layer containing an active ingredient is formed around a small particle nucleus, and the active ingredient layer is covered with an elution control film, wherein the small particle nucleus is an elution control film. A sustained-release microcapsule formed by controlling the release of a core substance that affects permeability.
チルメタクリレート／２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートのコポリマーを芯としハイドロゲルを殻とする複合
構造ラテックスであり、芯物質が単糖、単糖誘導体、少
糖を含む糖質から選択されるものである請求項１記載の
マイクロカプセル。2. An elution control membrane is a composite latex having a core of a copolymer of ethyl acrylate / methyl methacrylate / 2-hydroxyethyl methacrylate and a shell of hydrogel, wherein the core substance is a monosaccharide, a monosaccharide derivative or an oligosaccharide. The microcapsule according to claim 1, which is selected from sugars containing.
マンノース、リブロース、キシルロース、フルクトース
を含む単糖、ソルビトール、マンニトール、ズルシトー
ル、リビトールを含む糖アルコール、麦芽糖、セロビオ
ース、乳糖、ショ糖を含む二糖から選択されるものであ
る請求項１記載のマイクロカプセル。3. The core substance is glucose, galactose,
The microcapsule according to claim 1, which is selected from monosaccharides including mannose, ribulose, xylulose and fructose, sugar alcohols including sorbitol, mannitol, dulcitol and ribitol, maltose, cellobiose, lactose and disaccharides including sucrose. .
ート／メチルメタクリレート／２−ヒドロキシエチルメ
タクリレートをモル比１２〜３：３〜１２：２〜８で含
有するコポリマーと、ハイドロゲルとを重量比で９．
８：０．２〜７：３の割合で含有するものである請求項
２記載のマイクロカプセル。4. The composite structure latex comprises a copolymer containing ethyl acrylate / methyl methacrylate / 2-hydroxyethyl methacrylate in a molar ratio of 12 to 3: 3 to 12: 2 to 8 and a hydrogel in a weight ratio of 9.
The microcapsule according to claim 2, which is contained at a ratio of 8: 0.2 to 7: 3.
アクリルアミド）である請求項２〜４のいずれかに記載
のマイクロカプセル。5. The microcapsule according to claim 2, wherein the hydrogel is poly (N-isopropylacrylamide).
含む糖質から選択される芯物質を、エチルアクリレート
／メチルメタクリレート／２−ヒドロキシエチルメタク
リレートをモル比１２〜３：３〜１２：２〜８で含有す
るコポリマーまたは不溶性固体添加剤を含んでいてもよ
いエチルセルロースで被覆することにより形成されたも
のである請求項２記載のマイクロカプセル。6. A core substance whose small particle core is selected from monosaccharides, monosaccharide derivatives, and sugars containing oligosaccharides, and ethyl acrylate / methyl methacrylate / 2-hydroxyethyl methacrylate in a molar ratio of 12 to 3: 3. Microcapsules according to claim 2, which are formed by coating with a copolymer containing ~ 12: 2-8 or ethylcellulose optionally containing an insoluble solid additive.
鉄、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
ン酸カルシウムからなる群から選択される１以上の物質
である請求項６記載のマイクロカプセル。7. The microcapsule according to claim 6, wherein the insoluble solid additive is one or more substances selected from the group consisting of titanium oxide, iron oxide, talc, magnesium stearate and calcium stearate.
合でエチルセルロースに添加される請求項６記載のマイ
クロカプセル。8. The microcapsule according to claim 6, wherein the insoluble solid additive is added to ethyl cellulose in a weight ratio of 0 to 4.
マンノース、リブロース、キシルロース、フルクトース
を含む単糖、ソルビトール、マンニトール、ズルシトー
ル、リビトールを含む糖アルコール、麦芽糖、セロビオ
ース、乳糖、ショ糖を含む二糖から選択されるものであ
る請求項６記載のマイクロカプセル。9. The core substance is glucose, galactose,
The microcapsule according to claim 6, which is selected from monosaccharides including mannose, ribulose, xylulose, fructose, sugar alcohols including sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol, maltose, cellobiose, lactose, and disaccharides including sucrose. .
ずれかに記載のマイクロカプセル。10. The microcapsule according to claim 1, wherein the core substance is lactose.
過し得ないものである請求項１〜１０のいずれかに記載
のマイクロカプセル。11. The microcapsule according to any one of claims 1 to 10, wherein the active ingredient alone cannot permeate the dissolution control membrane.
核を形成し、該小粒子核の周囲に活性成分を含有する活
性成分層を形成し、その活性成分層を該芯物質によって
膜透過性が制御される溶出制御膜で被覆することからな
る徐放性マイクロカプセルの製造方法。12. A core substance is coated with a controlled release film to form small particle nuclei, an active ingredient layer containing an active ingredient is formed around the small particle nuclei, and the active ingredient layer is formed by the core substance. A method for producing sustained-release microcapsules, which comprises coating with an elution control membrane having controlled membrane permeability.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7570294A JP3453186B2 (en) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | Sustained-release microcapsules and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7570294A JP3453186B2 (en) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | Sustained-release microcapsules and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07275688A true JPH07275688A (en) | 1995-10-24 |
| JP3453186B2 JP3453186B2 (en) | 2003-10-06 |
Family
ID=13583826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7570294A Expired - Fee Related JP3453186B2 (en) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | Sustained-release microcapsules and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3453186B2 (en) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999017871A1 (en) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Givaudan Roure (International) S.A. | Method of encapsulated flavors and fragrances by controlled water transport into microcapsules |
| JP2003513918A (en) * | 1999-11-11 | 2003-04-15 | フアーマシア・アー・ベー | Tolterodine-containing pharmaceutical composition and use thereof |
| US6911217B1 (en) | 1998-11-11 | 2005-06-28 | Pharmacia Ab | Controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
| WO2008001591A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Freund Corporation | Nucleus particle for layering and method for producing the same |
| JP2009527554A (en) * | 2006-02-24 | 2009-07-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Metoprolol succinate R. Tablet and preparation method thereof |
| WO2013047795A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | Granular pharmaceutical composition |
| WO2018005600A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for delivery of active agents |
| CN110559273A (en) * | 2019-09-06 | 2019-12-13 | 四川大学 | Preparation method of cellulose-based protein hollow double-shell microcapsule and drug carrier |
-
1994
- 1994-04-14 JP JP7570294A patent/JP3453186B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999017871A1 (en) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Givaudan Roure (International) S.A. | Method of encapsulated flavors and fragrances by controlled water transport into microcapsules |
| US6911217B1 (en) | 1998-11-11 | 2005-06-28 | Pharmacia Ab | Controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
| JP2003513918A (en) * | 1999-11-11 | 2003-04-15 | フアーマシア・アー・ベー | Tolterodine-containing pharmaceutical composition and use thereof |
| JP2009527554A (en) * | 2006-02-24 | 2009-07-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Metoprolol succinate R. Tablet and preparation method thereof |
| WO2008001591A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Freund Corporation | Nucleus particle for layering and method for producing the same |
| JP2008007458A (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-17 | Freunt Ind Co Ltd | Core particle for layering and method for producing the same |
| WO2013047795A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | Granular pharmaceutical composition |
| JP5553132B2 (en) * | 2011-09-30 | 2014-07-16 | アステラス製薬株式会社 | Particulate pharmaceutical composition |
| JP2014159480A (en) * | 2011-09-30 | 2014-09-04 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition in particle form |
| WO2018005600A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for delivery of active agents |
| US11090702B2 (en) | 2016-06-28 | 2021-08-17 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for delivery of active agents |
| CN110559273A (en) * | 2019-09-06 | 2019-12-13 | 四川大学 | Preparation method of cellulose-based protein hollow double-shell microcapsule and drug carrier |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3453186B2 (en) | 2003-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2136283C1 (en) | Preparation of controlled drug release and method of its preparing, method of treatment | |
| US10537530B2 (en) | Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release | |
| AU2002248792B2 (en) | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition | |
| KR0175935B1 (en) | Therapeutic compositions with controlled release of medicaments supported on crosslinked polymers and coated with polymer films, and their preparation process | |
| US5871776A (en) | Controlled-release nifedipine | |
| CA2478506C (en) | Pharmaceutical formulation for the active ingredient budesonide | |
| JPH07252140A (en) | Immediate release tablet core of insoluble pharmaceutical with persistent release coating | |
| RU2235540C2 (en) | Method for preparing oral preparative form with prolonged effect and regulated release of active substance depending on species and amount of stomach and digestive tract filling | |
| AU2002248792A1 (en) | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition | |
| JPH04235123A (en) | Controlled release type pharmaceutical preparation | |
| JP2003526655A (en) | Multilayer drug form for colonic release | |
| NO320358B1 (en) | Film coating composition, film coating and modified release pharmaceutical formulation, and methods for preparing them | |
| Alhalmi et al. | Sustained release matrix system: an overview | |
| CA2000932C (en) | Oral pharmaceutical controlled release multiple unit dosage form | |
| JPS6037093B2 (en) | Coating composition | |
| JP3453186B2 (en) | Sustained-release microcapsules and method for producing the same | |
| Skalsky et al. | Chemistry and application properties of polymethacrylate systems | |
| EP2001444A2 (en) | Coated formulations for tolterodine | |
| Kane et al. | Technological evaluation of three enteric coating polymers I. with an insoluble drug | |
| CN1232386A (en) | Colonic delivery of weak acid drugs | |
| Kumaravelrajan | Development and evaluation of elementary osmotic pump for the simultaneous delivery of nifedipine and metoprolol tartrate | |
| JP3405756B2 (en) | Microcapsule coating material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030701 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |