JPH072668A - テトラヒドロチエノピリジン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

テトラヒドロチエノピリジン誘導体含有医薬組成物

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JPH072668A
JPH072668A JP4026613A JP2661392A JPH072668A JP H072668 A JPH072668 A JP H072668A JP 4026613 A JP4026613 A JP 4026613A JP 2661392 A JP2661392 A JP 2661392A JP H072668 A JPH072668 A JP H072668A
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alkyl
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Jean-Pierre Cazenave
ジャン−ピエール・カゼナーヴ
Jean-Marc Herbert
ジャン−マルク・エルベール
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Elf Sanofi SA
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Elf Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は血管発生に関与するか、または依存
する症状の予防または処置のための医薬組成物における
テトラヒドロチエノピリジン誘導体を提供するものであ
る。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｐは、２であり、ｑは、１または、ｐが１のと
き、ｑは、２であり；Ａｒは、所望により置換基を有す
るフェニルであり；Ｚは、ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1および
Ｒ2は同一または異なって、Ｈまたは、所望により、置
換されているＣ1〜Ｃ4のアルキルであるか、またはＲ1
およびＲ2が窒素原子とともに飽和ヘテロ環を形成して
いる）であるか；またはＺは、ＯＲ（式中、Ｒは、Ｈま
たは所望により置換されているＣ1〜Ｃ6のアルキルであ
る）である］を有する化合物、または製薬学的に許容さ
れ得る無機または有機酸または塩基の塩を含む、患者の
血管発生に関与するかまたは依存する症状の予防または
処置のための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新生脈管化、特に網膜
症、慢性関節リウマチ、乾せん、ある種の癌性腫瘍、血
管腫、カポジ症候群およびエイズ合併症、皮膚のケロイ
ド、熱傷合併症、移植拒絶反応および子宮内膜症に関与
するか、または依存する症状の予防または処置のための
医薬組成物におけるテトラヒドロチエノピリジン誘導体
の利用に関する。これらの化合物は血管発生の有効な阻
害剤である。
【０００２】
【発明の構成】本発明で用いられ得る化合物は、式：
【化３】 ［式中、ｐは２であり、ｑは、１または、ｐが１のと
き、ｑは、２であり；Ａｒは、非置換、またはハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルから選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基を有するフェニルであり；Ｚは、ＮＲ1
Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていて
もよく、Ｈまたは、所望によりＮＲ3Ｒ4で、または非置
換のまたはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル、Ｃ1〜Ｃ3の
アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換
されたフェニルあるいはピリジルで置換されているＣ1
〜Ｃ4のアルキルであるか、または窒素原子とともに飽
和ヘテロ環を形成している）か、またはＺは、ＯＲ（式
中、Ｒは、Ｈまたは、所望によりＯＨ、またはＮＲ'
3Ｒ'4で置換されているＣ1〜Ｃ6のアルキルである）で
あり、Ｒ3、Ｒ'3、Ｒ4およびＲ'4はそれぞれＨまたはＣ
1〜Ｃ4のアルキルを表すか、窒素原子とともに飽和ヘテ
ロ環を形成している］を有する化合物、または製薬学的
に許容され得る無機または有機の酸または塩基の塩に相
当するものである。
【０００３】飽和ヘテロ環はピペリジノ、ピロリジニ
ル、モルホリノまたは１−ピペラジニルを意味し、およ
びアルキルおよびアルコキシは直鎖または分枝の基を意
味すると解する。これらの化合物は少なくとも１個の不
斉炭素を含み、単品のエナンシオマー、および任意の割
合のそれらの混合物、特にラセミ化合物、は本発明に利
用可能である。式Ｉ（式中、Ａｒはハロゲン原子で置換
されたフェニル環、さらに、より良くはオルト−塩素化
フェニル環であり、Ｚは、メトキシまたはエトキシを表
す）を有する化合物が好ましい。これらの化合物のう
ち、優先順位則により定義されるＳ絶対立体配置（conf
igulation）をとる左旋性異性体が好ましい。
【０００４】これらの化合物は、多くは公知であり、特
に、ＥＰ−Ａ−００９９８０２およびＥＰ−Ａ−０２８
１４５９に記載されており、通常の方法により、式：
【化４】 ［式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒを表す］を有するフェニ
ル酢酸誘導体を、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン、式：
【化５】 を有する公知化合物、または式IV：
【化６】 を有する公知の異性体に、アルコールのようなプロトン
性溶媒、またはアセトン、ジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン溶媒中で、生成した酸を中和するための無
機または有機の塩基の存在下で反応させることにより製
造することができる。
【０００５】Ｚが、ＯＨである場合、ヘテロ環窒素の置
換は一般に、式II［式中、Ｚは、アルコキシを表す］の
化合物で行われ、得られたエステルは水性媒体、好まし
くは、塩基の存在下で通常の方法で加水分解され；アル
キルエステルから、化合物［式中、Ｚは、ＮＲ1Ｒ2また
は置換されたアルキルエステルを表す］を、それ自体公
知の方法で製造することができる
【０００６】式Ｉの化合物のエナンシオマー類は通常の
方法で得ることができ、所望により、１０−カンファー
スルホン酸または酒石酸のような光学的に活性な酸との
塩の再結晶により、または式IIを有する化合物のエナン
シオマー１種と式IIIまたは式IVを有する化合物を非ラ
セミ化条件下で再反応させるかのいずれかで製造するこ
とができる。
【０００７】本発明の医薬組成物は、共存可能な通常の
添加物と組み合わせて式Ｉの化合物またはそれらの塩を
含み、経口的、経粘膜的または注射によって投与され得
るような通常の医薬処方法により製造する。
【０００８】本発明はまた、アルファ−（４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリド−５−イ
ル）−アルファ−（２−クロロフェニル）−酢酸メチル
（第１表の化合物番号４）の左旋性異性体および医薬的
に許容され得る有機または無機の塩を含む医薬組成物を
含む。この化合物は、ＥＰ−Ａ−０２８１４５９に記載
され、血小板凝集阻害剤として不活性であることが判明
している。その他の薬理学的活性は公知でない。単位投
与量および毎日投与量は、活性な主成分の固有の活性に
より変化し、予防または処置すべき症状の種類および程
度、および患者の年令および体重合わせる。成人では、
経口投与のために、単位投与量は５ｍｇから５００ｍｇ
であり得る。
【０００９】毒性が付随して増大することなく、エナン
シオマーのうちの１種はその同族体より著しく活性であ
り、このエナンシオマーは単品で、または１０％より少
ないその同族体と組み合わせて用いるのが好ましい。さ
らに、特許ＥＰ−００９９８０２およびＥＰ−０２８１
４５９から、式Ｉを有する化合物の数種は血小板凝集阻
害活性も有し、その程度は、ヘテロ環窒素に結合する不
斉炭素についての分子の立体配置により変化することが
知られており、ほんの僅かに付随する凝集阻害活性を有
する製造物のエナンシオマーを、本発明の血管発生阻害
医薬組成物を製造するために用いるのが好ましい。
【００１０】本発明の代表的な化合物の血管発生阻害活
性を示す薬理学的試験を下記に示す。 −インビトロ試験：栄養培地（デルベコ修正イーグル培
地−ＤＭＥＭ）、胎子牛血清で補足（濃度：５％Ｖ／
Ｖ）およびグルタミン（４ｍＭ）含有、ペニシリン（１
００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン硫酸塩（１０
０μｇ／ｍｌ）を１−ｍｌウェルに入れ、雄牛大脳皮質
毛細血管内皮細胞（２０×１０3細胞／ｍｌ）を接種
し、ジヤーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー（J.
Cell. physiol.）第１２７巻第１２１−１３６頁（１
９８６年）中Ｄ．ゴスポダロビッツらに記載と同様にし
て分離し、培養する。細胞吸着が起こるとすぐに、アメ
ルシャムより販売のインビボにおける血管発生の刺激の
ための公知の因子である、組み替え体雄牛基礎線維芽細
胞成長因子（ｒｂ−ＦＧＦ）を添加し、ついで試験液を
添加する。培地中最終濃度が１０-4−１０-8Ｍになるよ
うにしたジメチルスルホキシド中の被験製造物２０μｌ
添加後、５日間細胞計数を行った。対照ウェルは溶媒２
０μｌを添加した。
【００１１】各被験製造物の数種の濃度につき得られた
結果から、被験製造物が５０％の細胞増殖阻害を示す濃
度を通常の方法で測定した。得られた結果を第１表に示
す。
【００１２】−インビボ試験：Ｈ．Ｆ．ドボラクらは、
フィブリンゲルがラットにインビボで血管発生応答を誘
発すると報告している。その技術はラボラトリー・イン
ベスティゲイション(Laboratory Investigation)第５７
巻（６）第６７３−６８６頁（１９８７年）に記載され
ており、本発明の化合物の血管発７生阻害活性を示すた
めに用いた。トロンビンの存在下ラットフィブリノーゲ
ンの重合によって得られたフィブリンゲルを含む穿孔プ
レキシガラス容器をラットの皮下に移植する。フィブリ
ンは次第に侵され、新生血管化顆粒化組織に導く白血
球、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞などの種々
の型の細胞に組織される。被験製造物を、無水アルコー
ルおよび５％アラビアゴム（１０ｍｌ／ｋｇ）中に懸濁
し、移植５日前から容器の除去時まで、実施例３および
４の化合物につき、５および２５ｍｇ／ｋｇ／日の投与
量でラットに経口投与する。１４日後、顆粒化生長物が
形成されると、容器を除去し、マトリックス中に固定さ
れた顆粒化生長物の高さ、および出現した新しく形成さ
れた脈管の量を調べた。
【００１３】血管発生の軽減を検討するための別の実験
において、容器を未処理ラットに移植し、被験製造物の
毎日投与を１４日後からのみ開始した；形成された生長
物の外見を処理の８日および１４日後に観察した。投与
量が２５ｍｇ／ｋｇ／日であるとき、化合物番号３がそ
の同族体である化合物番号４より著しく活性であり、投
与量が５ｍｇ／ｋｇ／日のときもなお、化合物番号３は
非常に活性であることが２系統の両方で判明した。
【００１４】血管発生反応の阻害は次のように評価し
た： （ｉ）顆粒化生長物の高さおよび直径 （ii）生長物当たりの新規形成脈管（血管）の数および
その位置 （iii）顆粒化組織の特性 顆粒化生長物の高さは実施例３の化合物の投与後、５０
％阻害され、実施例４の化合物の投与（２５ｍｇ／ｋｇ
／日）後、３０％阻害された。後者の化合物（５ｍｇ／
ｋｇ／日）とは対照的に、前者の化合物５ｍｇ／ｋｇ／
日で効果を維持している（５０％阻害）。生長物当たり
の新規生成脈管は前者の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ／日）
で９０％の著しい低下であり、後者の化合物（２５ｍｇ
／ｋｇ／日）では６０％であり、前者の化合物５ｍｇ／
ｋｇ／日の存在下では５０％の低下であった。実施例３
の化合物で処理後、顆粒化組織はよりゆるく織られたよ
うに、また組織が破壊されたように見える。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＤＹ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＣＶ 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ａ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ｐは、２であり、ｑは、１または、ｐが１のとき、ｑ
    は、２であり；Ａｒは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ
    1〜Ｃ3のアルキル、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ、ニトロまた
    はトリフルオロメチルから選ばれる１個またはそれ以上
    の置換基を有するフェニルであり；Ｚは、ＮＲ1Ｒ2（式
    中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｈまたは、非
    置換の、またはＮＲ3Ｒ4で、または非置換のまたはハロ
    ゲン、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ、ニ
    トロもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル
    あるいはピリジルで置換されているＣ1〜Ｃ4のアルキル
    であるか、またはＲ1およびＲ2が窒素原子とともにピペ
    リジノ、ピロリジニル、モルホリノまたは１−ピペラジ
    ニルを形成している）であるか；またはＺは、ＯＲ（式
    中、Ｒは、Ｈまたは非置換のまたはＯＨ、またはＮＲ'3
    Ｒ'4で置換されているＣ1〜Ｃ6のアルキルである）であ
    り、Ｒ3、Ｒ'3、Ｒ4およびＲ'4はそれぞれＨまたはＣ1
    〜Ｃ4のアルキルを表すか、またはＮＲ3Ｒ4またはＮＲ'
    3Ｒ'4はピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたは
    １−ピペラジニルを形成している］を有する化合物（式
    Ｉの化合物は実質的に単品のエナンシオマーまたはエナ
    ンシオマーの任意の比率の混合物である）、または製薬
    学的に許容され得る無機または有機の酸または塩基の塩
    を含む、患者の脈管発生に関与するかまたは依存する症
    状の予防または処置のための組成物。
  2. 【請求項２】上記化合物が、式Ｉ（式中、Ａｒが、ハロ
    ゲン原子で置換されている）を有するもの、またはその
    塩である、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 上記化合物が、式Ｉ（式中、Ａｒはオル
    トクロロフェニルを表し、Ｚが、Ｃ1またはＣ2のアルコ
    キシ基を表す）を有するもの、またはその塩である、請
    求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 上記化合物が、式： 【化２】 を有する化合物の左旋性異性体、またはその塩である、
    請求項１記載の組成物。
JP4026613A 1991-02-14 1992-02-13 テトラヒドロチエノピリジン誘導体含有医薬組成物 Pending JPH072668A (ja)

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FR9101783 1991-02-14

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