JPH07242632A - 4−(2−クロロ−3−シアノ−フエニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチル - Google Patents
4−(2−クロロ−3−シアノ−フエニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチルInfo
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- JPH07242632A JPH07242632A JP6329819A JP32981994A JPH07242632A JP H07242632 A JPH07242632 A JP H07242632A JP 6329819 A JP6329819 A JP 6329819A JP 32981994 A JP32981994 A JP 32981994A JP H07242632 A JPH07242632 A JP H07242632A
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Abstract
ェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシ
エチル及びその純粋なエナンチオマー、それらの製造方
法ならびに当該化合物を含む薬剤。 【効果】 薬剤として、特に脳及び神経疾患の処置のた
めの薬剤として有用である。
Description
ロロ−3−シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボン酸イソ
プロピル 2−メトキシエチル、及びその純粋なエナン
チオマー、それらの製造法、ならびに薬剤として、特に
脳及び神経疾患の処置のための薬剤としてのそれらの利
用、ならびにそれらの製造のための新規中間体に関す
る。
えばニモジピン(nimodipine)が脳における活性を有する
ことはすでに開示されている[ドイツ特許公開第2 8
15578号を参照]。場合によりハロゲン及び/又は
シアノにより置換されていることができるフェニル環を
4位に有するジヒドロピリジン誘導体は同様に一般的定
義において、又ある場合には特定の各化合物としても記
載されている(ドイツ特許公開第1 963 188
号、ドイツ特許公開第2 117 573号及びEP−
A−026 317を参照)。しかし既知のジヒドロピ
リジンのいずれの場合も4位における特定の2−クロロ
−3−シアノ−フェニル基は言及されていない。4位に
おけるこの特定の置換基は、同様に新規な2−クロロ−
3−シアノ−ベンズアルデヒドを用いて適当な閉環反応
を介して導入され、本発明の必須要素である。
シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チルピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2
−メトキシエチル及びそのエナンチオマーに関する。
ヒドを最初に式(III) H3C−CO−CH2−CO2(CH2)2OCH3 (III) のアセト酢酸2−メトキシエチルと反応させ、適宜式
(IV)
て式(V) CH3−CO−CH2−CO2−CH(CH3)2 (V) のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式(V)の
化合物から製造することができる式(VI)
活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは、[B]式
(II)の2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデヒド
を最初に式(V)の化合物と反応させ、適宜式(VI
I)
(III)の化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩
と反応させるか、又はアンモニア及び式(III)の化
合物から製造することができる式(VIII)
ルと不活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは[C]
一般式(IX)
H2)2−OCH3の基を示す]の化合物を不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下に助剤(auxiliaries)と反応さ
せ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合によりそれを単
離し、次いで式(X) E−OH (X) [式中、Eは置換基Aの定義に依存して−CH(C
H3)2−又は−(CH2)2−OCH3−の基を示す]の
アルコールと、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変
換した後に反応させ、そしてエナンチオマーの製造の場
合は適当な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコー
ルと反応させるか、あるいはキラル固定相(chiral stat
ionary phases)上のクロマトグラフィーによりラセミ体
を分離することを特徴とする、本発明の式(I)の化合
物の複数の製造法にも関する。
すことができる:
溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶
媒である。これらには好ましくはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノ
ール、あるいはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリル又はアミド、例えばヘキサメチルホスホル
アミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又はハ
ロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭
素、あるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンが
含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、
ジオキサン及びジメチルホルムアミドが特に好ましい。
酢酸を除いた上記の溶媒である。
しくは環状アミン、例えばピペリジン、C1−C3−トリ
−及びジアルキルアミン、例えばジ−及びトリエチルア
ミン、あるいはピリジン又はジメチルアミノピリジン、
特にピペリジン、ジメチルアミノピリジン及びピリジン
である。
として縮合剤を用いるのが好ましい。この場合、通常の
縮合剤、例えばカーボジイミド、例えばN,N’−ジエ
チル−、N,N’−ジプロピル−、N,N’−ジイソプ
ロピル及びN,N’−ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N’−
エチルカーボジイミドヒドロクロリド又はカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は1,2−
オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニ
ル−1,2−オキサゾリウム−3−スルホネート又は2
−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウム
パークロレート、あるいはアシルアミノ化合物、例えば
2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒ
ドロキノリン、又はプロパンホスホン酸無水物又はイソ
ブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキ
シ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスホネートが好ましい。N,N’−ジシクロヘ
キシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダゾールが
好ましい。
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばト
リエチルアミン、N−エチルモルホリン、N−メチルピ
ペリジン又はジイソプロピルエチルアミン又はジメチル
アミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン(DBU)又は1,5−ジアザビ
シクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)である。
ジメチルアミノピリジンが好ましい。
の1モルに対して0.01モル〜1モル、好ましくは
0.05モル〜0.1モルの量で用いられる。
X)の化合物の1モルに対して1モル〜3モル、好まし
くは1モル〜1.5モルの量で用いられる。
属又はそれらの水素化物である。ナトリウム及び水素化
ナトリウムが好ましい。方法[C]の無機塩基は一般に
式IVの化合物の1モルに対して0.1〜10モル、好
ましくは0.2〜2モルの量で用いられる。
比較的広範囲内で変えることができる。一般に反応は−
20℃〜200℃、好ましくは0℃〜110℃の範囲で
行われる。
でき(例えば0.5〜5バール)、常圧が好ましい。
物質の比率は任意である。しかし一般にモル量の反応物
を用いて反応が行われる。
マドクラフィーカラム上のラセミ体の分離により、エナ
ンチオマー的に純粋な形態が得られる。
合には既知であるか、又は新規化合物であり、通常の方
法に従って製造することができる。
であり、例えば上記の通りにして製造することができ
る。
物であり、例えば[A]に記載の通り式(V)の化合物
と式(II)の2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデ
ヒドの反応により製造することができる。
III)の化合物はそれ自体既知である。
ンズアルデヒドは新規化合物であり、例えば式(XI)
不活性溶媒中の触媒の存在下、及び保護気体雰囲気下及
び光照射下で最初に臭素化して式(XII)
ルブロミドに変換し、第2段階でアルコール性溶液中で
粗生成物を銀塩で処理して反応させ、アルデヒドを得る
ことにより製造することができる。
ゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン又は四塩化炭素が
好ましい。四塩化炭素が特に好ましい。
ド又は臭素が好ましい。N−ブロモコハク酸イミドが特
に好ましい。
のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はイソプロパノール、あるいはそれらの混合物
である。エタノールが好ましい。
ニトリル又はビスベンゾイルパーオキシドである。アゾ
ビスイソブチロニトリルが好ましい。
に対して0.0005モル〜0.05モル、好ましくは
0.005モル〜0.02モルの量で用いられる。
化合物の1モルに対して2モル〜5モル、好ましくは
2.2モル〜3モルの量で用いられる。
温度までの温度範囲で、好ましくは還流温度で行われ
る。
好ましくは40℃〜70℃の温度範囲で行われる。
又は減圧で行うこともできる(例えば0.5〜5バール
の範囲)。
テトラフルオロボレートなどの塩である。硝酸銀が好ま
しい。
ルエンは既知である(CAS 15015−71−
5)。
ベンザルブロミドは新規化合物であり、例えば上記の通
りにして製造することができる。
ものである。一般式(I)の化合物及びそのエナンチオ
マーの製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法
のいずれの修正及び通常の代替え法を同様に、本発明の
化合物の製造に適用することができる。
マーは予想外の、有用な範囲の薬理学的活性を示す。そ
れらは水迷路(water maze)、受動性回避
(passive avoidance)又は自動化ス
キナー箱における記憶試験などの典型的学習及び記憶モ
デルにおけるその記憶−増進効果が示す通り、学習及び
記憶力に正の効果を有する。それらはPorsoltに
従うラット水泳試験(rat swimming te
st)におけるその活性が確証する通り、抗うつ力を有
する。
おけるPN 200−110結合部位への結合親和力を
Ramp D.R.,Mutledge A.,Jan
is R.A.,Triggle D.J.:Can.
Journ.Physiol.Pharmacol.6
5,(1987)1452に従って決定した。
ットを、冷水を満たしたプラスチックの槽の出発位置に
置き、垂直な障壁で細分する。動物が水から逃げること
ができるはしごに達するために、彼らはこれらの障壁の
回りを泳がねばならない。出口を見つけるのに要した時
間及び途中の間違いの数を記録する。この場合間違い
は、行き止まりの路を泳ぐこと、又は槽が細分されてい
る想像上の四角の境界上を出口から離れる方向で泳ぐこ
ととして定義する。
が、最長で300秒である。その後ラットを取り出し、
乾燥し、赤い光の下で暖める。続いてラットをそれが住
んでいるカゴに戻す。
(プラシーボ、試験物質、それぞれn=15)を予備実
験を用いて決定する。続いて動物に6試験セッションを
1日当たり2回行う。試験物質又はプラシーボは、実験
の30分前に経口的に投与する。プラシーボと比較した
試験化合物の学習−及び記憶−増進効果の尺度は、出口
に達するまでの時間の短縮、間違いの数の減少、及び出
口を見つける動物の全体としての数の増加である。
ガラスのシリンダー(高さ40cm、直径20cm)に
若いラットを置く。水中で20分後、動物を取り出し、
ランプの下で30分間暖める。この予備試験において、
すべてのラットは約15分後までシリンダーから出よう
とし、その後ラットは静止したままとなる(“行動絶望
(behavioural despair)”、諦め
行動(giving−up behaviour))。
24時間後、試験セッションを開始し、ラットを前日の
ようにガラスシリンダーに入れるが、今回は5分間だけ
である。この5分の間に静止したままである時間を記録
する。この場合、水中で直立して浮遊し、頭を水上に保
つために最小の動きのみを行っているラットを静止とみ
なす。試験化合物の抗うつ効果は、プラシーボ値と比較
した静止の期間の短縮に見られる。
マーは学習及び記憶へのその有効性において既知のジヒ
ドロピリジンより優れている。かくして例えば水迷路動
物モデル(老ラット)の場合(+)−4−(2−クロロ
−3−シアノフェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピ
ル 2−メトキシエチルは0.1〜1.0mg/p.
o.の範囲で獲得を有意に向上させるが、ニモジピンは
15mg/kg p.o.で初めて作用する。同時に本
発明の化合物は血圧の低下を示さないか、又は例えばニ
モジピンなどの既知の化合物より明確に弱い血圧の低下
を示す。正常血圧(normotensive)ラット
動物モデルにおいて、ニモジピンは30mg/kg
p.o.において(+)−4−(2−クロロ−3−シア
ノフェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メ
トキシエチルより約3倍強く血圧を低下させ、自然高血
圧ラット動物モデルにおても同様のことが見いだされる
(3及び10mg/kg p.o.)。従って本発明の
化合物の場合、心循環器系へのより小さい−望ましくな
い−効果を伴う、より有力な特異的CNS効果が期待さ
れる。
例えば痴呆(多発梗塞性痴呆、MID、原発性退化性痴
呆 PDD、前−及び老年性アルツハイマー病、HIV
痴呆及び他の形態の痴呆)、パーキンソン病又は筋萎縮
性側索硬化症に起こる中枢退化性疾患(central
degenerative disorder)の処
置のための薬剤の調製に用いることができる。
害、器質性精神病(OBS)及び年令性記憶障害(ag
e−associated memory impai
rment(AAMI))の処置に適している。
及びクモ膜下出血の後遺症の予防及び抑制に有用であ
る。
る。さらに別の適用領域は片頭痛、例えば糖尿病などの
代謝異常、外傷、中毒、微生物又は自己免疫疾患によっ
て起こるニューロパシー、嗜癖異常及び離脱症状の処置
である。
た助剤及び賦形剤の他に一般式(I)の化合物を含む製
薬学的組成物、及びこれらの組成物の製造法を含む。
において、混合物全体の0.1〜99.5重量%、好ま
しくは0.5〜95重量%の濃度で存在しなければなら
ない。
に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこともできる。
は助剤を用いた既知の方法により通常通りに調製するこ
とができる。
毎に体重1kg当たり約0.01〜約50mgの合計
量、好ましくは約0.1mg〜10mgの合計量で、適
宜数個の個別の投薬量の形態で投与するのが所望の結果
を得るために有利であることがわかった。
剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、調製及び
投与の種類、ならびに投与を行う時間及び間隔に依存し
て上記の量から変動させるのが有利であることもある。
記載がなければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー
(アルミニウム箔、シリカゲル 60 F 254、
E.Merck)により決定した。物質のスポットは、
UV光下の観察により、及び/又は1%濃度の過マンガ
ン酸カリウムもしくはモリブテートリン酸溶液(mol
ybdataophosphoric acid so
lution)を噴霧することにより視覚化した。
ル 60、0.040−0.064mm、Merck上
で行った。溶媒勾配を用いた溶離は、純粋な非極性溶媒
混合物成分を用いて開始し、極性溶離剤成分を所望の生
成物が溶離されるまで(TLC確認)量を増加させて混
合することを意味する。すべての生成物の場合に、溶媒
を最終的に約0.1mmHgにおいて蒸留した。
プロペン酸2−メトキシエチル
5mlのピペリジン及び0.3mlの氷酢酸を130m
lのイソプロパノール中の13.0g(78.5ミリモ
ル)の2−クロロ−3−シアノベンズアルデヒド及び1
3.8g(86ミリモル)のアセト酢酸2−メトキシエ
チルに加える。40℃で終夜撹拌した後、混合物を濃縮
し、残留物をトルエン中に取り上げ、溶液をシリカゲル
K60を通して濾過する(溶媒:トルエン/酢酸エチル勾
配1:0〜10:1)。蒸発後、16.3gの黄色っぽ
い油が得られ、これ以上精製せずにそれをさらに反応さ
せる。
3−シアノ−トルエン(CAS 15013−71−
5)をアルゴン下で1.0lの四塩化炭素に溶解し、2
80g(1.6モル)のN−ブロモコハク酸イミド及び
0.65gのアゾイソブチロニトリルで処理する。混合
物を激しく撹拌しながら加熱還流し、その間にそれをラ
ンプ(300W、Osram Ultra−Vital
usR)で照射する。21時間後、及び36時間後のそ
れぞれにさらに50gのN−ブロモコハク酸イミド及び
0.5gのアゾイソブチロニトリルを加える。反応は合
計60時間の後に完了する。冷却後、不溶性材料を濾過
し、続いて沈澱を四塩化炭素で数回洗浄し、捨てる。濾
液を濃縮した後、かくして180gの標題化合物が粗生
成物として得られる(HPLCにより約2%の対応する
ベンジルブロミド及び1.2%の対応するベンゾトリブ
ロミドを含む)。
5lの95%エタノールに溶解し、60℃に加温する。
この温度で、750mlのエタノールと混合した380
mlの水中の186g(1.1モル)の硝酸銀の溶液を
そこに急速に滴下する。添加の完了後、続いて混合物を
1時間撹拌し、続いて50mlの飽和塩化ナトリウム溶
液と混合する。冷却後、銀塩を濾過し、濾液を濃縮す
る。残留物をメチレンクロリド中に取り上げ、短シリカ
ゲルカラムを通した濾過により精製する(溶離剤:ジク
ロロメタン)。生成物画分の濃縮後、88g(81%)
の標題化合物が得られる。
1H);7.95(dd,1H);8.20(dd,1
H);10.5(s,1H) 製造実施例 実施例1 ラセミ−4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチル
6g(60.5ミリモル)の実施例Iからの化合物及び
8.7g(60.5ミリモル)のアミノ−2−ブテン酸
イソプロピルを4時間加熱還流する。濃縮後、固体が得
られ、それをエーテル(18.1g)で蒸解(dige
st)する。これを加熱煮沸させた180mlのトルエ
ン中で同量のシクロヘキサンと混合する。室温に冷却し
た後、結晶が得られ、それを再循環空気乾燥炉中の80
℃で乾燥する。
ニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシ
エチル (−)−ラセミ−4−(2−クロロ−3−シアノ−フェ
ニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシ
エチル
ルカラム上のクロマトグラフィーにより(例えばChi
racelR OD−H、溶離剤 95% n−ヘプタ
ン/5% エタノール中の1%水/0.2%三フッ化酢
酸の混合物)得ることができる。
としての4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチル。
ヒドを最初に式(III) H3C−CO−CH2−CO2(CH2)2OCH3 (III) のアセト酢酸2−メトキシエチルと反応させ、適宜式
(IV)
て式(V) CH3−CO−CH2−CO2−CH(CH3)2 (V) のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式(V)の
化合物から製造することができる式(VI)
活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは、[B]式
(II)の2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデヒド
を最初に式(V)の化合物と反応させ、適宜式(VI
I)
(III)の化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩
と反応させるか、又はアンモニア及び式(III)の化
合物から製造することができる式(VIII)
ルと不活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは[C]
一般式(IX)
H2)2−OCH3の基を示す]の化合物を不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下に助剤(auxiliaries)と反応さ
せ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合によりそれを単
離し、続いて式(X) E−OH (X) [式中、Eは置換基Aの定義に依存して−CH(C
H3)2−又は−(CH2)2−OCH3−の基を示す]の
アルコールと、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変
換した後に反応させ、そしてエナンチオマーを製造する
ために適当な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコ
ールと反応させるか、あるいはキラル固定相(chiral st
ationary phases)上のクロマトグラフィーによりラセミ
体を分離することを特徴とする上記1項に記載の化合物
の製造法。
助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態に変換すること
を特徴とする薬剤の製造法。
化合物の利用。
製造における上記1項に記載の化合物の利用。
デヒド。
不活性溶媒中で触媒の存在下に反応させて対応するベン
ザルブロミドを得、これを溶媒中で銀塩の存在下に反応
させてアルデヒドを得ることを特徴とする2−クロロ−
3−シアノ−ベンズアルデヒドの製造法。
Claims (5)
- 【請求項1】 ラセミ体及びそのエナンチオマー形態と
しての4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸イソプロピル 2−メトキシエチル。 - 【請求項2】 [A]式(II) 【化1】 の2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデヒドを最初に
式(III) H3C−CO−CH2−CO2(CH2)2OCH3 (III) のアセト酢酸2−メトキシエチルと反応させ、適宜式
(IV) 【化2】 の対応するイリデン化合物を単離し、続いて式(V) CH3−CO−CH2−CO2−CH(CH3)2 (V) のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式(V)の
化合物から製造することができる式(VI) 【化3】 のアミノ−2−ブテン酸イソプロピルと不活性溶媒中で
直接反応させるか、あるいは、[B]式(II)の2−
クロロ−3−シアノ−ベンズアルデヒドを最初に式
(V)の化合物と反応させ、適宜式(VII) 【化4】 のイリデン化合物を単離し、次の段階で式(III)の
化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させる
か、又はアンモニア及び式(III)の化合物から製造
することができる式(VIII) 【化5】 のアミノ−2−ブテン酸2−メトキシエチルと不活性溶
媒中で直接反応させるか、あるいは[C]一般式(I
X) 【化6】 [式中、 Aは−CH(CH3)2又は−(CH2)2−OCH3の基
を示す]の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下
に助剤と反応させ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合
によりそれを単離し、次いで式(X) E−OH (X) [式中、 Eは置換基Aの定義に依存して−CH(CH3)2−又は
−(CH2)2−OCH3−の基を示す]のアルコール
と、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変換した後に
反応させ、そしてエナンチオマーを製造するために適当
な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコールと反応
させるか、あるいはキラル固定相上のクロマトグラフィ
ーによりラセミ体を分離することを特徴とする請求項1
に記載の化合物の製造法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の化合物を含む薬剤。
- 【請求項4】 疾患の抑制における請求項1に記載の化
合物の利用。 - 【請求項5】 2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデ
ヒド。
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