JPH07233149A - Chlorobenzenesulfonylamido(3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful as an inhibitor of the synthesis of thromboxane A2, an antagonistic agent for the thromboxane A2 and prostaglandin H2, an antithrombotic agent and an antiallergic agent. CONSTITUTION:This compound is expressed by the formula (n is 3 or 4; R is a 1-4C alkyl or H), e.g. 3-{4-[1-(4chlorobenzenesulfonylamido)-5-(3-pyridyl) pentan-2-yl]phenyl}propionic acid. The compound expressed by the formula is obtained by carrying out the aldol type reaction of 3-(3-pyridyl)acrolein with methyl p-cyanomethylcinnamate in the presence of a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, then dissolving the resultant adduct in a solvent such as ethyl acetate-methanol, as necessary, pressurizing the reactional solution, catalytically reducing the adduct in the presence of a catalyst such as Raney nickel, providing an amino derivative, then reacting the resultant amino derivative with p-chlorobenzenesuilonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine and, as necessary, hydrolyzing the obtained reactional product.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン誘導体およびそれを含有するトロンボキサンＡ₂
合成阻害剤、トロンボキサンＡ₂拮抗剤、プロスタグラ
ンディンＨ₂拮抗剤、抗血栓剤および抗アレルギー剤に
関する。The present invention relates to a novel chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropion derivative and thromboxane A ₂ containing the same.
The present invention relates to synthetic inhibitors, thromboxane A ₂ antagonists, prostaglandin H ₂ antagonists, antithrombotic agents and antiallergic agents.

【０００２】[0002]

【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これら
を有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。
これらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生成
され強力な血小板凝集物質作用を持つトロンボキサンＡ
₂（ＴＸＡ₂）が重要な働きをしており、この作用を阻害
することが血栓形成を阻止する上で有効な手段であるこ
とが知られている。2. Description of the Related Art Thrombosis such as myocardial infarction and cerebral infarction has been increasing in recent years, and the emergence of antithrombotic agents that effectively prevent them is strongly desired.
The cause of these diseases is thromboxane A, which is produced by cells such as platelets and has a strong action as a platelet aggregate.
₂ (TXA ₂ ) plays an important role, and it is known that inhibiting this action is an effective means for preventing thrombus formation.

【０００３】また、アレルギーや喘息にも、ＴＸＡ₂や
ロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）などのケミカルメディエ
ーターが関与することが知られており、ＴＸＡ₂の作用
を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一つであ
る。It is also known that chemical mediators such as TXA ₂ and leukotriene D ₄ (LTD ₄ ) are involved in allergies and asthma, and suppressing the action of TXA ₂ is effective for treatment of late-onset asthma. It is one of the means.

【０００４】ＴＸＡ₂の生成を阻害する合成阻害剤やＴ
ＸＡ₂拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題
を含んでいる。例えばダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、トロンボキサン合成酵素を阻害するため、逆にこ
の酵素の基質であるプロスタグランディンＨ₂（ＰＧ
Ｈ₂）を蓄積することになる。ＰＧＨ₂自身もＴＸＡ₂と
同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作用を有し、さらに
ＰＧＨ₂から生成されるＰＧＥ₂等のプロスタグランディ
ンも同様の作用をもっている。従って、ＴＸＡ₂の生成
を阻害したにもかかわらず、これに代わる凝集物質や収
縮物質を生み出すことになり、このことが、実際の薬剤
の効果を半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ
−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴ
ＸＡ₂拮抗薬はＴＸＡ₂レセプターに拮抗するため、ＴＸ
Ａ₂の生成量が少ない場合にはこれに拮抗して有効な阻
害作用を示すが、ＴＸＡ₂の生成が過剰になると、その
有効性は減少する。Synthetic inhibitors and T that inhibit the production of TXA ₂
XA ₂ antagonists and the like are already known, but all have problems. For example, Dazoxibbe
Biosynthesis inhibitors such as n) and Ozagrel inhibit thromboxane synthase, and conversely, the substrate of this enzyme is prostaglandin H ₂ (PG).
H ₂ ) will be accumulated. Similar to TXA _2, PGH ₂ itself has a platelet aggregation action and a smooth muscle contraction action, and prostaglandins such as PGE ₂ produced from PGH ₂ also have a similar action. Therefore, despite inhibiting the production of TXA ₂ , it produces an alternative aggregate or contractile substance, which halves the effect of the actual drug. On the other hand, S
-145 and T such as Daltroban
Since the XA ₂ antagonist antagonizes the TXA ₂ receptor,
When the amount of A ₂ produced is small, it antagonizes this and shows an effective inhibitory action, but when the amount of TXA ₂ produced becomes excessive, its effectiveness decreases.

【０００５】従って、このような場合には、ＴＸＡ₂の
生成そのものを阻害することが必要となってくる。Therefore, in such a case, it becomes necessary to inhibit the production itself of TXA ₂ .

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとしている課題】本発明者等は、新
規なＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導
体を合成し、それらの薬理活性を鋭意検討した結果、特
定の誘導体がＴＸＡ₂合成阻害作用と共にＴＸＡ₂拮抗作
用を有することを見い出し、特許公報特開平４−２７０
２６５号や特開平５−４３５４６号のように新規なＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体を報告
している。その内、本発明の３−｛４−〔１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミド）−５−（３−ピリジ
ル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸誘導
体および３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イ
ル〕フェニル｝プロピオン酸誘導体が特に強い活性を有
することを見い出し、このことにより、上述した合成阻
害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決できることが分かり、
本発明を完成するに至った。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have synthesized novel N- (3-pyridylalkyl) sulfonamide derivatives, and as a result of diligent examination of their pharmacological activities, the specific derivatives inhibit TXA ₂ synthesis. It was found that the compound has a TXA ₂ antagonistic effect together with the above-mentioned effect, and is disclosed in JP-A-4-270.
265 and new N-types such as JP-A-5-43546.
A (3-pyridylalkyl) sulfonamide derivative is reported. Among them, the 3- {4- [1- (4-chlorobenzenesulfonylamido) -5- (3-pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionic acid derivative of the present invention and the 3- {4- [1- ( It was found that the 4-chlorobenzenesulfonylamido) -6- (3-pyridyl) hexan-2-yl] phenyl} propionic acid derivative has a particularly strong activity, which results in problems with the above-mentioned synthetic inhibitors and antagonists. I found that I could solve the problem,
The present invention has been completed.

【０００７】従って本発明は、有用なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン酸誘導体を提供することを目的とする。Accordingly, the object of the present invention is to provide a useful chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明
は、下記の本発明による。 （１） 下記の式１に示すクロロベンゼンスルホニルア
ミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘
導体および薬学的に許容し得るその塩。The present invention which meets the above-mentioned object is based on the following invention. (1) A chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative represented by the following formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】[0009]

【化２】 [Chemical 2]

【００１０】（式中、ｎは３または４の整数、Ｒは炭素
数１〜４の低級アルキル基または水素を示す）(In the formula, n represents an integer of 3 or 4, and R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or hydrogen.)

【００１１】（２） 上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ₂合成
阻害剤。(2) A thromboxane A ₂ synthesis inhibitor containing the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative described in (1) above.

【００１２】（３） 上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ₂拮抗
剤。(3) A thromboxane A ₂ antagonist containing the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative described in (1) above.

【００１３】（４） 上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するプロスタグランディンＨ
₂拮抗剤。(4) Prostaglandin H containing the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative described in (1) above.
₂ antagonists.

【００１４】（５） 上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有する抗血栓剤。(5) An antithrombotic agent containing the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative described in (1) above.

【００１５】（６） 上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有する抗アレルギー剤。(6) An antiallergic agent containing the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative described in (1) above.

【００１６】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
を有するためＴＸＡ₂の産生抑制と共に前述したＰＧＨ₂
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ₂
拮抗作用も併せ持つため、ＰＧＨ₂の作用をレセプター
部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となり得
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とから、本化合物はより有効な予防薬となり得る。また
ＴＸＡ₂が関与する様々な病態の治療薬あるいは予防薬
として有効である。Since this compound has an inhibitory effect on thromboxane synthesis, it suppresses the production of TXA _{2 and} , as described above, PGH ₂
Increase the production of. However, the compound is TXA ₂
Since it also has an antagonistic action, it inhibits the action of PGH ₂ at the receptor site in the same manner as TXA ₂ . Therefore, the compound can be an effective antithrombotic agent and antiallergic agent. Furthermore, PGH ₂ accumulated in platelets and the like is converted into PGI ₂ in the blood vessel wall, which inhibits thrombus formation, and thus the compound can be a more effective preventive agent. It is also effective as a therapeutic or preventive drug for various pathological conditions involving TXA ₂ .

【００１７】本発明の化合物は場合により、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属塩などや塩酸塩など
で得られる。The compound of the present invention is optionally obtained as an alkali metal salt such as sodium or potassium or a hydrochloride.

【００１８】本化合物で、式１のうち、ｎが３のもの
は，以下の方法により合成できる。３−（３−ピリジ
ル）アクロレインとｐ−シアノメチルケイヒ酸メチル
を、適当な塩基（好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液など）の存在下にアルドール型反
応を行ない、得られた付加物を適当な溶媒（例えば酢酸
エチル−メタノール、飽和アンモニア性メタノール等）
に溶解し、適当な触媒（例えばラネーニッケルやパラジ
ウム−炭素など）の存在下に必要に応じて加圧して接触
還元しアミノ誘導体を得て、次いでｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリドと適当な塩基（例えばトリエチルア
ミン）の存在下に反応させることによりクロロベンゼン
スルホニルアミド（３−ピリジル）ペンチルフェニルプ
ロピオン酸エステル誘導体を得ることができる。また、
必要ならば、エステルを加水分解することによりクロロ
ベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフ
ェニルプロピオン酸誘導体を得ることができる。The compound of the formula 1 in which n is 3 can be synthesized by the following method. 3- (3-pyridyl) acrolein and methyl p-cyanomethylcinnamate were combined with a suitable base (preferably an aqueous solution of sodium hydroxide,
Aldol type reaction is performed in the presence of an aqueous solution of potassium hydroxide, and the resulting adduct is treated with an appropriate solvent (eg ethyl acetate-methanol, saturated ammoniacal methanol, etc.).
To give an amino derivative by catalytic reduction under pressure in the presence of a suitable catalyst (eg Raney nickel or palladium-carbon) to obtain an amino derivative, and then p-chlorobenzenesulfonyl chloride and a suitable base (eg triethylamine). A chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) pentylphenylpropionic acid ester derivative can be obtained by reacting in the presence of. Also,
If necessary, the ester can be hydrolyzed to give the chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative.

【００１９】また、本化合物で、式１のうちｎが４のも
のは，以下の方法により合成できる。ｐ−アセチルベン
ツアルデヒド ジエチルアセタールと３−（３−ピリジ
ル）アクロレインを適当な塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などが挙げられる）
の存在下にアルドール型反応を行ない、得られた付加物
を適当な触媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラネーニ
ッケル等が挙げられる）の存在下に接触還元し、さらに
水素化ホウ素ナトリウムで還元する。アセタールを酸性
条件で脱保護した後、ジエチルホスホノ酢酸エチルでＨ
ｏｒｎｅｒ−ｗｉｔｔｉｇ反応を行なった後、得られた
付加物を適当な触媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラ
ネーニッケル等が挙げられる）の存在下に接触還元し、
ヒドロキシル基をハロゲン化し（たとえば塩化チオニル
で処理するなど）、次いで、適当な溶媒（たとえば飽和
アンモニア性メタノール等）に溶解し、適当な触媒（た
とえばラネーニッケルやパラジウム−炭素）存在下、必
要ならば加圧してニトリルを接触還元し、次いでｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドと適当な塩基（たとえ
ばトリエチルアミン）の存在下で反応させることにより
クロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）ヘキ
シルフェニルプロピオン酸エステル誘導体を得ることが
できる。また、必要ならば、エステルを加水分解するこ
とによってクロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリ
ジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体を得ること
ができる。The compound of the formula 1 in which n is 4 can be synthesized by the following method. p-Acetylbenzaldehyde diethyl acetal and 3- (3-pyridyl) acrolein as appropriate bases (eg, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, etc.)
The aldol type reaction is carried out in the presence of the above, and the resulting adduct is catalytically reduced in the presence of a suitable catalyst (preferably palladium-carbon, Raney nickel, etc.), and further reduced with sodium borohydride. After deprotecting the acetal under acidic conditions, add H with ethyl diethylphosphonoacetate.
After carrying out the inner-Wittig reaction, the obtained adduct is catalytically reduced in the presence of a suitable catalyst (preferably palladium-carbon, Raney nickel, etc.),
The hydroxyl group is halogenated (eg, treated with thionyl chloride) and then dissolved in a suitable solvent (eg, saturated ammoniacal methanol) and added in the presence of a suitable catalyst (eg, Raney nickel or palladium-carbon) if necessary. The chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) hexylphenylpropionate derivative can be obtained by catalytically reducing the nitrile under pressure and then reacting with p-chlorobenzenesulfonyl chloride in the presence of a suitable base (eg triethylamine). If necessary, the ester can be hydrolyzed to obtain a chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative.

【００２０】本発明のクロロベンゼンスルホニルアミド
（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体
はトロンボキサンＡ₂拮抗剤、プロスタグランディンＨ₂
拮抗剤、トロンボキサンＡ₂合成阻害剤、およびトロン
ボキサンＡ₂に起因される疾患に有効な予防剤、例えば
抗血栓剤、血小板凝集阻害剤、抗アレルギー剤として使
用でき、投与量は症状により異なるが、一般に成人一日
量 ０.０１〜６００mg、好ましくは０.１〜２００mgで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。The chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative of the present invention is a thromboxane A ₂ antagonist, prostaglandin H ₂
Can be used as an antagonist, thromboxane A ₂ synthesis inhibitor, and preventive agent effective against diseases caused by thromboxane A ₂ , such as antithrombotic agent, platelet aggregation inhibitor, antiallergic agent, and the dose varies depending on the symptoms However, in general, the daily dose for adults is 0.01 to 600 mg, preferably 0.1 to 200 mg, and it may be administered in 1 to 3 divided doses depending on the symptoms. The administration method can be any form suitable for administration, and oral administration is particularly preferable, but intravenous injection is also possible.

【００２１】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態を取ることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。The compound of the present invention is used as an active ingredient or one of the active ingredients, alone or in combination with a pharmaceutical carrier, according to known formulation techniques, such as tablets, powders, capsules, granules, syrups, solutions, suspensions, injections, Any formulation suitable for administration of eye drops or suppositories can be adopted. Specific formulation carriers include starch, sucrose, lactose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sodium alginate, calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminometasilicate, anhydrous silicic acid,
And excipients such as synthetic aluminum silicate, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin and polyvinylpyrrolidone, disintegrating agents such as carboxymethylcellulose calcium, crosslinked sodium carboxymethylcellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate and Lubricants such as talc, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, coating agents such as methacrylic acid and methyl methacrylate methyl copolymer, dissolution aids such as polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, lecithin, sorbitan monoole. Ate, polyoxyethylene cetyl ether, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and guar Emulsifiers monostearate, etc., chelating agents such as EDTA, buffering agents, humectants, preservatives, there may be mentioned a base such as cocoa butter and Uitebuzoru W35.

【００２２】[0022]

【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。EXAMPLES The present invention will now be described more specifically by showing Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these.

【００２３】（実施例１）３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ド）−５−（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェ
ニル｝プロピオン酸の合成 ｉ） 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム ７.５６ｇ
（鉱油中６０％）をヘキサン洗浄し、２００mlのＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、これに０
℃で２０mlのＤＭＦに溶解したジメチルホスホノ酢酸メ
チル３４.８１ｇを滴下した。２０mlのＤＭＦに溶解し
たピリジン−３−アルデヒド１９.５０ｇを加え、１５
時間室温で反応した。反応終了後、これに水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分より、３−（３−ピ
リジル）アクリル酸メチル１３.６２ｇを油状物として
得た。(Example 1) 3- {4- [1- (4-chlorobenzenesulfonylamido )
De) -5- (3-Pyridyl) pentan-2-yl] fe
Synthesis of nil} propionic acid i) 7.56 g of sodium hydride under a nitrogen atmosphere
(60% in mineral oil) was washed with hexane and 200 ml of N, N
-Suspended in dimethylformamide (DMF),
34.81 g of methyl dimethylphosphonoacetate dissolved in 20 ml of DMF were added dropwise at 0 ° C. 19.50 g of pyridine-3-aldehyde dissolved in 20 ml of DMF was added,
Reacted at room temperature for hours. After completion of the reaction, add water to this,
The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 13.62 g of methyl 3- (3-pyridyl) acrylate was obtained as an oil from the fraction eluted with methylene chloride.

【００２４】ii） ３−（３−ピリジル）アクリル酸メ
チル４.００ｇをトルエン１００mlに溶解し、−７８℃
でジイソブチルアルミニウムハイドライドの１.５Ｍト
ルエン溶液３３.１mlを滴下し、２４時間反応した。反
応終了後、反応液に０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶
液を滴下後、水層から目的物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ v/v）溶出画
分より、３−（３−ピリジル）アリルアルコール２.４
３ｇを油状物として得た。Ii) Methyl 3- (3-pyridyl) acrylate (4.00 g) was dissolved in 100 ml of toluene at -78 ° C.
Then, 33.1 ml of a 1.5M toluene solution of diisobutylaluminum hydride was added dropwise and reacted for 24 hours. After completion of the reaction, 2N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., the target product was extracted from the aqueous layer with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (3-pyridyl) allyl alcohol 2.4 was obtained from the methanol-methylene chloride (5:95 v / v) elution fraction.
3 g was obtained as an oil.

【００２５】iii） ３−（３−ピリジル）アリルアル
コール７.３５ｇを２００mlのクロロホルムに溶解し、
活性二酸化マンガン３４.４０ｇを加え、９２時間撹拌
し、反応終了後触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧留去
し、３−（３−ピリジル）アクロレイン７.３１ｇを油
状物として得た。Iii) Dissolve 7.35 g of 3- (3-pyridyl) allyl alcohol in 200 ml of chloroform,
After adding 34.40 g of active manganese dioxide and stirring for 92 hours, the catalyst was filtered off after completion of the reaction, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 7.31 g of 3- (3-pyridyl) acrolein as an oil.

【００２６】iv） ｐ−メチルケイヒ酸メチル３０.０
０ｇとＮ−ブロモスクシンイミド３６.３６ｇと過酸化
ベンゾイル０.４１ｇの四塩化炭素溶液６００mlを１１
時間加熱還流した。反応混合物を濾過後、濾液から溶媒
を減圧留去してｐ−ブロモメチルケイヒ酸メチルを得
た。これと青酸カリウム２２.１８ｇと、Ａｄｏｇｅｎ
４６４（アルドリッチ社製）１.５ｇをトルエン４００m
lと水４００mlの二相系溶媒で、５時間加熱還流した。
有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよび塩化
メチレン溶出画分よりｐ−シアノメチルケイヒ酸メチル
２６.０４ｇを得た。Iv) Methyl p-methylcinnamate 30.0
A solution of 0 g, 36.36 g of N-bromosuccinimide and 0.41 g of benzoyl peroxide in 600 ml of carbon tetrachloride was added to
Heated to reflux for hours. After filtering the reaction mixture, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain methyl p-bromomethylcinnamate. This, 22.18 g of potassium cyanide, and Adogen
464 (manufactured by Aldrich) 1.5 g of toluene 400 m
The mixture was heated under reflux for 5 hours with a biphasic solvent of 1 and 400 ml of water.
The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 26.04 g of methyl p-cyanomethylcinnamate was obtained from the fractions eluted with ethyl acetate and methylene chloride.

【００２７】ｖ） ナトリウムメトキシド１.４８ｇの
３０mlメタノール溶液にｐ−シアノメチルケイヒ酸メチ
ル２.７５ｇを加え、さらに３−（３−ピリジル）アク
ロレイン１.６０ｇのメタノール溶液５mlを滴下し、１
５分間撹拌した。反応終了後に析出した結晶を濾取し、
４−〔１−シアノ−４−（３−ピリジル）ブタジエニ
ル〕ケイヒ酸メチル２.６３ｇを油状物として得た。V) To a solution of 1.48 g of sodium methoxide in 30 ml of methanol was added 2.75 g of methyl p-cyanomethylcinnamate, and 5 ml of a solution of 1.60 g of 3- (3-pyridyl) acrolein in 5 ml of methanol was added dropwise.
Stir for 5 minutes. After completion of the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration,
2.63 g of methyl 4- [1-cyano-4- (3-pyridyl) butadienyl] cinnamate was obtained as an oil.

【００２８】vi） ４−〔１−シアノ−４−（３−ピリ
ジル）ブタジエニル〕ケイヒ酸メチル２.８１ｇを酢酸
エチル９００mlとメタノール１００mlの混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素１.０ｇ存在下に１４時間
常温常圧接触還元し、濾過後、濾液から溶媒を減圧留去
すると４−〔１−シアノ−４−（３−ピリジル）ブチ
ル〕フェニルプロピオン酸メチル２.７１ｇを油状物と
して得た。Vi) Methyl 4- [1-cyano-4- (3-pyridyl) butadienyl] cinnamate (2.81 g) was dissolved in a mixed solvent of 900 ml of ethyl acetate and 100 ml of methanol, and 1.0 g of 10% palladium-carbon was present. The mixture was catalytically reduced under normal temperature and normal pressure for 14 hours, filtered, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 2.71 g of methyl 4- [1-cyano-4- (3-pyridyl) butyl] phenylpropionate as an oil. It was

【００２９】vii） ４−〔１−シアノ−４−（３−ピ
リジル）ブチル〕フェニルプロピオン酸メチル２.７１
ｇを飽和アンモニア性メタノール５０mlに溶解し、ラネ
ーニッケル２.０ｇ存在下にオートクレーブ中、室温１
５気圧で１９時間接触還元後、触媒を濾去し、濾液から
溶媒を減圧留去して３−｛４−〔１−アミノ−５−（３
−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオ
ン酸メチル２.７１ｇを得た。Vii) Methyl 4- [1-cyano-4- (3-pyridyl) butyl] phenylpropionate 2.71
g in 50 ml of saturated ammoniacal methanol and autoclave in the presence of Raney nickel 2.0 g at room temperature 1
After catalytic reduction at 5 atm for 19 hours, the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to give 3- {4- [1-amino-5- (3
2.71 g of methyl-pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionate was obtained.

【００３０】viii） ３−｛４−〔１−アミノ−５−
（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロ
ピオン酸メチル２.１６ｇとトリエチルアミン０.９０ｇ
を含む塩化メチレン溶液５００mlに１.８７ｇのｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを加え、１０分間反応
した。飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（５：９５ v/v）溶出画分より、３−｛４−〔１−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミド）−５−（３−
ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオン
酸メチル２.１７ｇを得た。Viii) 3- {4- [1-amino-5-
2.16 g of methyl (3-pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionate and 0.90 g of triethylamine
1.87 g of p-chlorobenzenesulfonyl chloride was added to 500 ml of a methylene chloride solution containing ## STR3 ## and reacted for 10 minutes. Saturated saline was added, the mixture was extracted with methylene chloride, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with methanol-methylene chloride (5:95 v / v) was used as 3- {4- [1-
(4-Chlorobenzenesulfonylamide) -5- (3-
2.17 g of methyl pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionate was obtained.

【００３１】ix） ３−｛４−〔１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミド）−５−（３−ピリジル）ペンタ
ン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸メチル２.１７
ｇをメタノール３０mlに溶解し、１０mlの２規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、５０℃で１時間反応した。溶
媒を減圧濃縮し、２規定水酸化ナトリウムで中性にした
後、メタノール−塩化メチレン（５：９５ v/v）で抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
塩化メチレン（５：９５ v/v）溶出画分より、３−｛４
−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミド）−５
−（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プ
ロピオン酸１.６０ｇをアモルファスとして得た。本化
合物の分光学的データは下記の構造式（式２）を支持す
る。Ix) Methyl 3- {4- [1- (4-chlorobenzenesulfonylamido) -5- (3-pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionate 2.17
g was dissolved in 30 ml of methanol, 10 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, neutralized with 2N sodium hydroxide, extracted with methanol-methylene chloride (5:95 v / v), the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, methanol-
From the fraction eluted with methylene chloride (5:95 v / v), 3- {4
-[1- (4-chlorobenzenesulfonylamide) -5
1.60 g of-(3-pyridyl) pentan-2-yl] phenyl} propionic acid was obtained as an amorphous. The spectroscopic data for this compound supports the following structural formula (Equation 2).

【００３２】[0032]

【化３】 [Chemical 3]

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１.３５
−１.５２（３Ｈ,ｍ）、１.６０−１.７１（１Ｈ,
ｍ）、２.４１−２.５１（１Ｈ,ｍ），２.５２−２.６
２（１Ｈ,ｍ）、２.６３−２.７４（１Ｈ,ｍ）、２.６７
（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Hz）、２.９４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.
５Hz）、２.９０−３.００（１Ｈ,ｍ）、３.２２（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.２、８.５Hz）、４.６０（１Ｈ,ｂｒ
ｓ）、６.８９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz）、７.１３（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz）、７.２３（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.
１、７.８Hz）、７.４３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Hz）、７.
４３−７.４８（１Ｈ,ｍ）、７.６６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.
８Hz）、８.１８（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、８.３８（１Ｈ、ｂ
ｒ ｄ,Ｊ＝４.６Hz） ＩＲ（film） cm^-1：３７００−３０００，２９３５，
２８６０，１７１８，１３３６，１１６４ ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35
-1.52 (3H, m), 1.60-1.71 (1H,
m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.52-2.6
2 (1H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 2.67
(2H, t, J = 7.5Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz)
5Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.22 (1
H, dd, J = 5.2, 8.5Hz), 4.60 (1H, br
s), 6.89 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.13 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 6.
1, 7.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
43-7.48 (1H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.
8Hz), 8.18 (1H, br s), 8.38 (1H, b
rd, J = 4.6 Hz) IR (film) cm ⁻¹ : 3700-3000, 2935,
2860, 1718, 1336, 1164

【００３４】（実施例２）３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェ
ニル｝プロピオン酸の合成 ｉ） エーテル中、マグネシウム（２.９２ｇ）存在下
で、ヨウ化メチル（１４.１９ｇ）のエーテル溶液を滴
下して１０分間加熱還流を行なった後に、テレフタルア
ルデヒド モノジエチルアセタール（２０.８３ｇ）の
エーテル溶液を滴下してさらに１５分間加熱還流を行な
った。放冷後、反応溶液に水を加え、エーテルで抽出
後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出画分より
１−（４−ジエトキシメチル）フェニルエタノール（１
６.１２ｇ）を無色油状物として得た。(Example 2) 3- {4- [1- (4-chlorobenzenesulfonylamido )
De) -6- (3-Pyridyl) hexan-2-yl] fe
Synthesis of nyl } propionic acid i) In ether, in the presence of magnesium (2.92 g), an ether solution of methyl iodide (14.19 g) was added dropwise and heated under reflux for 10 minutes, and then terephthalaldehyde monodiethylacetal. An ether solution (20.83 g) was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 15 minutes. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ether, the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography, and 1- (4-diethoxymethyl) phenylethanol (1
6.12 g) was obtained as a colorless oil.

【００３５】ii） 得られた１−（４−ジエトキシメチ
ル）フェニルエタノール（１６.１２ｇ）を塩化メチレ
ンに溶解させ二酸化マンガン（７１.８７ｇ）を加え、
室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液を濃
縮して４−アセチルベンツアルデヒド ジエチルアセタ
ール（１３.３６ｇ）を無色油状物として得た。Ii) The obtained 1- (4-diethoxymethyl) phenylethanol (16.12 g) was dissolved in methylene chloride and manganese dioxide (71.87 g) was added,
Stir overnight at room temperature. The reaction solution was filtered under reduced pressure, and the filtrate was concentrated to give 4-acetylbenzaldehyde diethyl acetal (13.36 g) as a colorless oil.

【００３６】iii） 得られた４−アセチルベンツアル
デヒド ジエチルアセタール（１３.３６ｇ）をメタノ
ールに溶解し、ナトリウムメトキシド（０.９３ｇ）を
加え、室温で２０分間撹拌させた後、３−（３−ピリジ
ル）アクロレイン（２.２９ｇ）を加え、６.５時間撹拌
した。反応溶液を濃縮し、飽和食塩水を加え酢酸エチル
で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶
出分画より、４−ジエトキシメチルフェニル ４−（３
−ピリジル）ブタジエニル ケトン２.０４ｇ）を淡黄
色結晶として得た。Iii) The obtained 4-acetylbenzaldehyde diethyl acetal (13.36 g) was dissolved in methanol, sodium methoxide (0.93 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then 3- (3). -Pyridyl) acrolein (2.29 g) was added and stirred for 6.5 hours. The reaction solution was concentrated, saturated brine was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4-diethoxymethylphenyl 4- (3 was extracted from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1).
-Pyridyl) butadienyl ketone 2.04 g) was obtained as pale yellow crystals.

【００３７】iv） 得られた４−ジエトキシメチルフェ
ニル ４−（３−ピリジル）ブタジエニル ケトン
（２.０４ｇ）をメタノールに溶解し、１０％パラジウ
ム−炭素（０.４１ｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で
２.５時間撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液から
溶媒を減圧留去し、４−ジエトキシメチルフェニル ４
−（３−ピリジル）ブチル ケトン（１.８６ｇ）を得
た。Iv) The obtained 4-diethoxymethylphenyl 4- (3-pyridyl) butadienyl ketone (2.04 g) was dissolved in methanol, 10% palladium-carbon (0.41 g) was added, and the mixture was added under hydrogen atmosphere. And stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was filtered under reduced pressure, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and 4-diethoxymethylphenyl 4
-(3-Pyridyl) butyl ketone (1.86 g) was obtained.

【００３８】ｖ） 得られた４−ジエトキシメチルフェ
ニル ４−（３−ピリジル）ブチルケトンを１５％メタ
ノール−塩化メチレンに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０.４１ｇ）を加えた後、室温で２.５時間撹拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を減圧留去し、１
−〔４−ジエトキシメチルフェニル〕−５−（３−ピリ
ジル）ペンタノール（１.９０ｇ）を淡黄色油状物とし
て得た。V) The obtained 4-diethoxymethylphenyl 4- (3-pyridyl) butyl ketone was dissolved in 15% methanol-methylene chloride, sodium borohydride (0.41 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir for 5 hours. After adding water and extracting with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
-[4-Diethoxymethylphenyl] -5- (3-pyridyl) pentanol (1.90 g) was obtained as a pale yellow oil.

【００３９】vi） 得られた１−〔４−ジエトキシメチ
ルフェニル〕−５−（３−ピリジル）ペンタノール
（１.９０ｇ）をメタノールに溶解し、６規定の塩酸
（１.６ml）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液
を濃縮し、水を加えた後に酢酸エチルで抽出を行った。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、４−［１−ヒドロキシ−５−
（３−ピリジル）ペンチル〕ベンツアルデヒド（１.０
４ｇ）を得た。Vi) The obtained 1- [4-diethoxymethylphenyl] -5- (3-pyridyl) pentanol (1.90 g) was dissolved in methanol, and 6N hydrochloric acid (1.6 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4- [1-hydroxy-5-
(3-pyridyl) pentyl] benzaldehyde (1.0
4 g) was obtained.

【００４０】vii） 水素化ナトリウム存在下、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド中で氷冷下に、ジエチルホスホノ
酢酸エチル（０.８５ｇ）を加え１５分間撹拌した。４
−［１−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）ペンチル〕
ベンツアルデヒド（１.０２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液を滴下後、室温にて５時間反応した。反応
混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１
００：１）溶出分画より、４−［１−ヒドロキシ−５−
（３−ピリジル）ペンチル〕ケイヒ酸エチル（１.０８
ｇ）を淡黄色油状物として得た。Vii) In the presence of sodium hydride, N, N-
Ethyl diethylphosphonoacetate (0.85 g) was added in dimethylformamide under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. Four
-[1-hydroxy-5- (3-pyridyl) pentyl]
A solution of benzaldehyde (1.02 g) in N, N-dimethylformamide was added dropwise, and the mixture was reacted at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and chloroform-methanol (1
00: 1) From the eluted fraction, 4- [1-hydroxy-5-
(3-Pyridyl) pentyl] ethyl cinnamate (1.08
g) was obtained as a pale yellow oil.

【００４１】viii） 得られた４−［１−ヒドロキシ−
５−（３−ピリジル）ペンチル〕ケイヒ酸エチル（１.
０８ｇ）を酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム−炭
素（０.２７ｇ）存在下、水素雰囲気下に室温で接触還
元した。反応後、触媒を濾去し、得られた濾液から溶媒
を減圧留去して３−｛４−［１−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン酸エチル
（０.８２ｇ）を無色油状物として得た。Viii) The obtained 4- [1-hydroxy-
Ethyl 5- (3-pyridyl) pentyl] cinnamate (1.
08 g) was dissolved in ethyl acetate, and catalytically reduced at room temperature in a hydrogen atmosphere in the presence of 10% palladium-carbon (0.27 g). After the reaction, the catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate under reduced pressure to give 3- {4- [1-hydroxy-5- (3
Ethyl -pyridyl) pentyl] phenyl} propionate (0.82g) was obtained as a colorless oil.

【００４２】ix） 得られた３−｛４−［１−ヒドロキ
シ−５−（３−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピ
オン酸エチル（０.８２ｇ）を氷冷下に塩化チオニル
（２.０ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終
了後、過剰の塩化チオニルを留去し、飽和炭酸水素ナト
リウを加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去してクロロ体を得
た。得られたクロロ体をアセトニトリルに溶解し、１８
−クラウン−６ エーテル（１.３０ｇ）およびシアン
化カリウム（０.３１ｇ）を加え、５０℃にて一夜撹拌
した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後に酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶
出分画より、３−｛４−［１−シアノ−５−（３−ピリ
ジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン酸エチル（０.
４１ｇ）を無色油状物として得た。Ix) The obtained ethyl 3- {4- [1-hydroxy-5- (3-pyridyl) pentyl] phenyl} propionate (0.82 g) was thionyl chloride (2.0 ml) under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, excess thionyl chloride was distilled off, saturated sodium hydrogencarbonate was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a chloro compound. The resulting chloro form was dissolved in acetonitrile to give 18
-Crown-6 ether (1.30 g) and potassium cyanide (0.31 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {4- [1-cyano-5- (3-pyridyl) pentyl] phenyl} propionic acid was collected from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1). Ethyl (0.
41 g) was obtained as a colorless oil.

【００４３】ｘ） 得られた３−｛４−［１−シアノ−
５−（３−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン
酸エチル（０.４１ｇ）をアンモニア性エタノールに溶
解し、ラネーニッケル（０.４ｇ）を加え、水素雰囲気
下に室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、得ら
れた濾液を濃縮することにより３−｛４−［１−アミノ
−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェニ
ル｝プロピオン酸エチル（０.２２ｇ）を無色油状物と
して得た。X) The obtained 3- {4- [1-cyano-
Ethyl 5- (3-pyridyl) pentyl] phenyl} propionate (0.41 g) was dissolved in ammoniacal ethanol, Raney nickel (0.4 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. The reaction solution was filtered under reduced pressure, and the obtained filtrate was concentrated to give ethyl 3- {4- [1-amino-6- (3-pyridyl) hexan-2-yl] phenyl} propionate (0.22 g). Obtained as a colorless oil.

【００４４】xi） 得られた３−｛４−［１−アミノ−
６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェニル｝
プロピオン酸エチル（０.２２ｇ）の塩化メチレン溶液
にトリエチルアミン（０.０７ｇ）およびＰ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド（０.１３ｇ）を加え、室温
で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレン
で抽出を行ない、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）溶出分画より、３−｛４−〔１−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミド）−６−（３−ピリジル）
ヘキサン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸エチル
（０.１５ｇ）を無色油状物として得た。Xi) The obtained 3- {4- [1-amino-
6- (3-pyridyl) hexan-2-yl] phenyl}
Triethylamine (0.07 g) and P-chlorobenzenesulfonyl chloride (0.13 g) were added to a methylene chloride solution of ethyl propionate (0.22 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with methylene chloride, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {4- [1- (4-chlorobenzenesulfonylamide) -6- (3-pyridyl) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1).
Hexan-2-yl] phenyl} ethyl propionate (0.15 g) was obtained as a colorless oil.

【００４５】xii） 得られた３−｛４−〔１−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミド）−６−（３−ピリジ
ル）ヘキサン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸エチ
ル（０.１５ｇ）のメタノール溶液に、２規定の水酸化
ナトリウム（０.２２ml）を加え、５０℃で一夜撹拌し
た。反応溶液を濃縮した後に水を加え、希塩酸を用いて
ｐＨを４−５とした後に、クロロホルムで抽出を行な
い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留
去して、３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イ
ル〕フェニル｝プロピオン酸エチル（０.１４ｇ）をア
モルファスとして得た。本化合物の分光学的データは下
記の構造式（式３）を支持する。Xii) The obtained 3- {4- [1- (4-
Chlorobenzenesulfonylamide) -6- (3-pyridyl) hexan-2-yl] phenyl} propionate (0.15 g) in methanol was added with 2N sodium hydroxide (0.22 ml) at 50 ° C. Stir overnight. The reaction solution was concentrated, water was added, and the pH was adjusted to 4-5 with diluted hydrochloric acid, followed by extraction with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 3- {4 Ethyl-[1- (4-chlorobenzenesulfonylamide) -6- (3-pyridyl) hexan-2-yl] phenyl} propionate (0.14 g) was obtained as an amorphous. The spectroscopic data for this compound supports the following structural formula (Equation 3).

【００４６】[0046]

【化４】 [Chemical 4]

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０.９６
−１.１７（２Ｈ,ｍ）、１.３７−１.６８（４Ｈ,
ｍ）、２.２０−２.５７（２Ｈ,ｍ）、２.５８−２.６
６（１Ｈ,ｍ）、２.６９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.
９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
１２.６Hz）、３.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.７，１２.５
Hz）、６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz）、７.１３（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz）、７.２３−７.２６（１Ｈ,ｍ）、
７.４１−７.４５（２Ｈ,ｍ）、７.４７−７.５１（１
Ｈ,ｍ）、７.６４−７.６９（２Ｈ,ｍ）、８.０５（１
Ｈ,ｂｒ ｓ）、８.３７（１Ｈ,ｂｒ ｄ，Ｊ＝４.８Hz） ＩＲ（KBr） cm^-1：３４００−２５００，３２６８，
１７１３，１４２２，１３３５，１１６４ ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96
-1.17 (2H, m), 1.37-1.68 (4H,
m), 2.20-2.57 (2H, m), 2.58-2.6
6 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.
95 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.97 (1H, d, J =
12.6 Hz) 3.23 (1H, dd, J = 5.7, 12.5)
Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.13 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.26 (1H, m),
7.41-7.45 (2H, m), 7.47-7.51 (1
H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 8.05 (1
H, br s), 8.37 (1H, br d, J = 4.8 Hz) IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400-2500, 3268,
1713, 1422, 1335, 1164

【００４８】（試験例１）血小板凝集抑制作用 ヒト前腕部より１/１０容３.８％クエン酸ナトリウム採
血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個/μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびトリス緩衝生理食塩水（２５mM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，１３０mM ＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ₂，ｐＨ
７.４，（以下、ＴＢＳと称す））２４μlをキュベット
に入れ、アグリゴメーターにセットして３７℃で２分間
保温し、本発明化合物のジメチルサルフォキサイド（di
methyl sulfoxide：ＤＭＳＯ）溶液１μlを加え３分間
インキュベートした後、ＰＧＧ₂/Ｈ₂の安定誘導体であ
り、強力な血小板の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１
９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemcal
Camp.）社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメーター
［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエンス（株）］で
測定した。Ｕ−４６６１９（１μM）によって惹起され
る血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示す。Test Example 1 Inhibitory Effect on Platelet Aggregation After collecting 1/10 volume 3.8% sodium citrate from human forearm, the blood was centrifuged to obtain platelet rich plasma (PR
P: Platelet count 2 × 10 ⁵ / μl) is obtained. The PRP20
0 μl and Tris buffered saline (25 mM Tris-
HCl, 130 mM NaCl, 10 mM CaCl ₂ , pH
24 μl of 7.4 (hereinafter referred to as “TBS”) was placed in a cuvette, set in an aggregometer and kept at 37 ° C. for 2 minutes, and dimethyl sulfoxide (di
Methyl sulfoxide (DMSO) solution (1 μl) was added and incubated for 3 minutes, and then a stable derivative of PGG ₂ / H ₂ having a strong platelet aggregation-inducing action U-4661.
9 (Cayman Chemcal
Camp.)) Was added, and platelet aggregation was measured with an aggregometer [Hematracer VI: Nikko Bioscience Co., Ltd.]. Table 1 shows the 50% inhibitory concentration on the platelet aggregation induced by U-46619 (1 μM).

【００４９】[0049]

【表１】 [Table 1]

【００５０】表１に示すように、本発明化合物は顕著な
抗血小板凝集活性を示した。なお、表１中の５０％阻害
濃度とは，本発明に係る本発明化合物を添加しない場合
の血小板凝集能を１００％とした場合、本発明化合物の
導入により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するた
めに要した本発明化合物の溶液濃度を意味する。As shown in Table 1, the compounds of the present invention exhibited remarkable antiplatelet aggregation activity. In addition, the 50% inhibitory concentration in Table 1 means that, when the platelet aggregating ability in the case where the compound of the present invention according to the present invention is not added is 100%, the aggregating ability of the platelets is reduced to 50% by the introduction of the compound of the present invention. It means the solution concentration of the compound of the present invention required for inhibition.

【００５１】（試験例２）トロンボキサン合成酵素阻害
作用 ヒト前腕部より１/１０容３.８％クエン酸ナトリウム採
血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個/μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびＴＢＳ２４μlをキュベットに入れ、アグリ
ゴメーターにセットして３７℃で２分間保温し、本発明
化合物のＤＭＳＯ溶液１μlを加え３分間インキュベー
トした後、２０Ｕ/mlのトロンビン溶液を加え血小板凝
集を惹起せしめた。凝集後の血漿を分取し、酢酸エチル
を加えて、生成したトロンボキサンＢ₂を抽出し、ＲＩ
Ａ法（Amersham社製キットを使用）で定量した。結果を
表２に示す。Test Example 2 Inhibition of thromboxane synthase
Action Blood is collected from human forearm with 1/10 volume 3.8% sodium citrate, and the blood is centrifuged to obtain platelet-rich plasma (PR
P: Platelet count 2 × 10 ⁵ / μl) is obtained. The PRP20
0 μl and 24 μl of TBS were placed in a cuvette, set in an aggregometer and kept at 37 ° C. for 2 minutes, 1 μl of DMSO solution of the compound of the present invention was added and incubated for 3 minutes, and then 20 U / ml thrombin solution was added to induce platelet aggregation. I'm sorry. The plasma after aggregation is separated, ethyl acetate is added to extract the generated thromboxane B ₂ , and RI
It was quantified by method A (using a kit manufactured by Amersham). The results are shown in Table 2.

【００５２】[0052]

【表２】 [Table 2]

【００５３】表２に示されるように、本発明に係わる化
合物は優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用示した。
なお、本発明に係わる他の化合物も同様な優れた作用を
示した。As shown in Table 2, the compounds according to the present invention showed excellent thromboxane synthase inhibitory action.
The other compounds according to the present invention also showed similar excellent effects.

【００５４】（試験例３）本発明化合物はＴＸＡ₂・Ｐ
ＧＨ₂に対し、in vitroの系（後述）において表３に示
されるような拮抗作用を示した。Test Example 3 The compound of the present invention was TXA ₂ .P
It showed an antagonistic action against GH _{2 in} an in vitro system (described later) as shown in Table 3.

【００５５】[0055]

【表３】 [Table 3]

【００５６】In vitroにおける本発明化合物のＴＸＡ₂
・ＰＧＨ₂に対する拮抗作用のＩＣ₅₀値は以下の実験系
を用いて求めた。TXA _{2 of the} compound of the present invention in vitro
The IC ₅₀ value of PGH ₂ antagonism was determined using the following experimental system.

【００５７】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のtyrode液
中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通
気のマグヌス槽に０.３ｇの負荷をかけて懸垂した。約
１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６１９
（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemcal C
amp.）社製、ＴＸＡ₂・ＰＧＨ₂類似物）を１０^-7Ｍの濃
度で加えた。この時の気管平滑筋の収縮に対して、本発
明化合物を加えた際のＵ−４６６１９による収縮を測定
し、ＩＣ₅₀値を算出した。A trachea section extracted from a Hartley male guinea pig having a body weight of 300 to 500 g was loaded with 0.3 g in a magnus tank in which a mixed gas of oxygen (95%)-carbon dioxide (5%) was aerated in a Tyrode solution at 37 ° C. I hung it over. After stabilizing for about 1 hour, add U-46619 to the tracheal section bath.
(Cayman Chemcal C
amp.), TXA ₂ · PGH ₂ analog) was added at a concentration of 10 ⁻⁷ M. With respect to the contraction of tracheal smooth muscle at this time, the contraction by U-46619 when the compound of the present invention was added was measured, and the IC ₅₀ value was calculated.

【００５８】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明化合物のＬＤ₅₀値はいずれも３００mg/kg以上で
あり、高い安全性が確認された。(Acute toxicity) An acute toxicity test by oral administration was carried out using ICR male mice (5-week-old).
The LD ₅₀ values of the compounds of the present invention were all 300 mg / kg or more, and high safety was confirmed.

【００５９】[0059]

【発明の効果】本発明によれば新規なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン酸誘導体が提供される。本発明の新規なクロロベ
ンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェ
ニルプロピオン酸誘導体は、試験例に示されるように、
抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ₂およびプロスタ
グランディンＨ₂拮抗作用ならびにトロンボキサンＡ₂合
成阻害作用を有するため、トロンボキサンＡ₂が起因す
る疾患の予防剤および治療薬として有効であり、特に抗
血栓剤および抗アレルギー剤として有効である。According to the present invention, a novel chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative is provided. The novel chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative of the present invention is, as shown in Test Examples,
Since it has an antiplatelet aggregation action, a thromboxane A ₂ and prostaglandin H ₂ antagonistic action, and a thromboxane A ₂ synthesis inhibitory action, it is effective as a prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by thromboxane A ₂ , and particularly It is effective as a thrombotic agent and antiallergic agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 北村 春恵 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 森本 克己 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Harue Kitamura Harue Kitamura 1500 Inoguchi, Nakai-cho, Ashigaragami-gun, Kanagawa Terumo Corporation (72) Inventor Katsumi Morimoto 1500 Inoguchi, Nakai-cho, Ashigagami-gun, Kanagawa Terumo Corporation

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記の式１に示すクロロベンゼンスルホニ
ルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン
酸誘導体。 【化１】 （式中、ｎは３または４の整数、Ｒは炭素数１〜４の低
級アルキル基または水素を示す）1. A chlorobenzenesulfonylamide (3-pyridyl) alkylphenylpropionic acid derivative represented by the following formula 1. [Chemical 1] (In the formula, n represents an integer of 3 or 4, and R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or hydrogen)