JPH0720933B2 - インダノピロリジンカルバメート - Google Patents

インダノピロリジンカルバメート

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JPH0720933B2
JPH0720933B2 JP3511778A JP51177891A JPH0720933B2 JP H0720933 B2 JPH0720933 B2 JP H0720933B2 JP 3511778 A JP3511778 A JP 3511778A JP 51177891 A JP51177891 A JP 51177891A JP H0720933 B2 JPH0720933 B2 JP H0720933B2
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alkyl
hydrogen
methyl
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hexahydro
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はインダノ−ピロリジンカルバメートに関する。
本発明の化合物は脳アセチルコリンエステラーゼを阻害
し、アルツハイマー症の治療に有用である。さらに詳し
くは、該化合物の中間体は鎮痛薬として有用である。
米国及び他の多くの先進国では平均寿命が延び、アルツ
ハイマー症の発生率が驚くほど上昇した。アルツハイマ
ー症の治療に用いられると考えられる化合物の中には、
フィゾスチグミン及びその誘導体がある。そのような化
合物の製造及び使用につては、M.ブルファニー（Brufan
i）等のEur.J.Biochem.、157、115-120（1986）;Q.−S.
ユー（Yu）及びA.ブロッシィー（Brossi）のヘテロサイ
クリン類、27、745-750（1988）；ヨーロッパ特許出願
公開第0154864号；ヨーロッパ特許出願公開第0253372
号;K.L.デービス及びR.C.モース（Mohs）のAm.J.Psychi
atry、139、1421-1424（1982）;J.R.アタック等のThe J
ournal of Pharmacology and Experimental Therapeuti
cs、249、194-202（1989）;R.G.ロングネッカー（Longn
ecker）のSpectrum:Pharmaceuticals Products and Tec
hnologies、1988年４月、p.1-39ないし1-45;及びナショ
ナル・テクニカル・インフォメーション・サービス発行
の1988年３月４日付け米国特許出願第166,824号が参考
になる。
発明の概要 本発明は式Ｉ ［式中、Ｗは 又はＣ＝Ｏであり、R1は水素、（C1-C8）アルキル、（C
1-C8）シクロアルキル（C1-C4）アルキル、（C2-C8）ア
ルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（C1-
C4）アルキル、置換フェニル（C1-C4）アルキル、又は
ヘテロアリール（C1-C6）アルキル（ヘテロアリール基
はピリジル、チエニル又はフラニルから選ばれる）であ
り；R3及びR4は個々に水素、（C1-C8）アルキル、ヒド
ロキシ、（C1-C8）アルコキシ、ハロゲン（例えば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アミノ、アルキ
ルアミノ又はジアルキルアミノ（アルキルアミノ及びジ
アルキルアミノのアルキル基は個々に（C1-C6）アルキ
ルである）であり；R5、R6及びR8はそれぞれ個々に水
素、（C1-C8）アルキル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニル（C1-C4）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオ
ロで置換された（C1-C4）アルキル（例えば、トリフル
オロメチル）、シアノ又はCOOR12（R12はC1-C12アルキ
ルである）であり；R7はOH、SH、Ｏ（C1-C4）アルキ
ル、Ｓ（C1-C4）アルキル、OCONR13R14、SCONR13R14又
はOCSNR13R14（R13及びR14は個々に水素、C1-C12アルキ
ル、（C3-C7）シクロアルキル（C1-C8）アルキル、（C2
-C12）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル
（C1-C8）アルキル、置換フェニル（C1-C8）アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-C8）アルキル
（該ヘテロアリールはピリジル、チエニル、フラニル、
ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルか
ら選ばれる）であるか、あるいはR13及びR14はこれらが
結合している窒素と共に１−ピロリジニル、１−ピぺラ
ジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１
−ピぺリジニルを形成する）であり；R9は水素、（C1-C
8）アルキル、（C1-C8）アルコキシ、ヒドロキシであ
り；R10及びR11は個々に水素、（C1-C6）アルキル、フ
ェニル、ベンジルである］ の化合物及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩に関
する。
断りがなければ、ここで用いるアルキルという語は、直
鎖、分岐及び環状基並びに直鎖、分岐及び環状部分の組
み合わせを有するアルキル基を含み；アルケニルという
語は、直鎖、分岐及び環状構造又はこれらの組み合わせ
を有する基を含み；そしてハロゲンという語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物を含むアルツハイマー症の
治療用薬剤組成物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合
物の中間体に関する。
好ましい化合物は、R1が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、アリル、ベンジルであり、R7がOCONR13R14又はOCSN
R13R14（R13及びR14は個々にＨ、（C1-C12）アルキル、
ベンジル、フェニルであるか、又は基−NR13R14が全体
として１−ピロリジニル、１−ピぺリジニル、４−モル
ホリニル、１−ピぺラジニルである）であり；そしてR9
がメチル又は水素である、これらの化合物である。
好ましい化合物は、R1がメチル、R9がメチル、そしてR7
がOCONR13R14（R13及びR14はそれぞれ個々にＨ又はC1-C
7アルキルである）である、これらの化合物である。
また好ましい化合物は、R1がエチル、R9がメチル、そし
てR7がOCONR13R14（R13及びR14はそれぞれ個々にＨ又は
C1-C7アルキルである）である、これらの化合物であ
る。
また好ましい化合物は、R1がプロピル、R9がメチル、そ
してR7が上記の通りである、これらの化合物である。
好ましい化合物は、R1がベンジル、R9がメチル、そして
R7が上記の通りである、これらの化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は下記のものである： （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，ヘプチルカルバメートエステル； （−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3
a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オー
ル，ヘプチルカルバメートエステル； （＋）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3
a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オー
ル,n−ヘプチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，ヘキシルカルバメートエステル； （−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3
a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オー
ル,n−ヘキシルカルバメートエステル； （＋）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3
a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オー
ル,n−ヘキシルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール,n−ブチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール,n−プロピルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，メチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，フェニルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，ベンジルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール，（Ｓ）−メチルベンジルカルバメートエステ
ル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a−ジ
メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n
−ヘプチルカルバメートエステルトシレート塩； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a−ジ
メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n
−ヘキシルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ｎ−
プロピル−3a−ジメチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロー
ル−５−オール,n−ヘプチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ベン
ジル−3a−ジメチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−
５−オール，メチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ベン
ジル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,n−ヘプチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−プロ
ピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n−
ヘプチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−プロ
ピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n−
ヘキシルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−メチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘプ
チルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−メチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘキ
シルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘプ
チルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，プロ
ピルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ｎ−
プロピル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール
−５−オール,n−ヘキシルカルバメートエステル； （−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−プロピル
−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オ
ール,n−ヘプチルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ブチ
ルカルバメートエステル； （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチ
ル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘキ
シルカルバメートエステル； 本発明の好ましい組成物は、前記の好ましい化合物を含
有する。より好ましい本発明の組成物は、前記のより好
ましい化合物及び特定の好ましい化合物を含有する。
本発明はまた、式： ［R1は水素、（C1-C8）アルキル、（C1-C8）シクロアル
キル（C1-C4）アルキル、（C2-C8）アルケニル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニル（C1-C4）アルキル、置換
フェニル（C1-C4）アルキル、又はヘテロアリール（C1-
C6）アルキル（ヘテロアリール基はピリジル、チエニル
及びフラニルから選ばれる）であり；R3及びR4はそれぞ
れ水素であり；R5、R6及びR8はそれぞれ個々に水素、
（C1-C8）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ル（C1-C4）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで
置換された（C1-C4）アルキル（例えば、トリフルオロ
メチル）、シアノ又はCOOR12（R12はC1-C12アルキルで
ある）であり；R7はＯ（C1-C4）アルキル、Ｓ（C1-C4）
アルキルであり；R10及びR11は個々に水素、（C1-C6）
アルキル、フェニル、ベンジルであり、但し、R3、R4、
R5、R6、R8、R10及びR11が水素であるとき、R1及びR9は
共にメチルではなく、R7はOCH3ではない］ の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩を提供す
るものである。
本発明はまた、式： ［R1は水素、（C1-C8）アルキル、（C1-C8）シクロアル
キル（C1-C4）アルキル、（C2-C8）アルケニル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニル（C1-C4）アルキル、置換
フェニル（C1-C4）アルキル、又はヘテロアリール（C1-
C6）アルキル（ヘテロアリール基はピリジル、チエニル
及びフラニルから選ばれる）であり；R3及びR4はそれぞ
れ水素であり；R5、R6及びR8はそれぞれ個々に水素、
（C1-C8）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ル（C1-C4）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで
置換された（C1-C4）アルキル（例えば、トリフルオロ
メチル）、シアノ又はCOOR12（R12はC1-C12アルキルで
ある）であり；R10及びR11は個々に水素、（C1-C6）ア
ルキル、フェニル、ベンジルであり、ＹはＯ又はＳであ
る］ の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩を提供す
るものである。
本発明はまた、Ｙが容易に加水分解できる基である薬剤
組成物を提供するものである。容易に加水分解できる基
の例は、例えばＹが生体内で加水分解できるプロドラッ
グの形のもの、すなわちＯ−アセテート、OCOR1、OCHR1
OCOR、OCOOR及びOCH2OCOOR（Ｒ及びR1は前記の通りであ
る）である。
発明の詳細な説明 Ｗが である本発明の化合物は下記のように製造しうる。
反応工程Ｉ ５−メトキシ−テトラヒドロ−１−インデノ［2,1−
ｂ］ピロール−２（1H）−オンの製造 方法Ａ 反応工程Ｉ（続き） 方法Ｂ 反応工程II 還元及びＮ−アルキル化 方法Ａ 反応工程II（続き） 還元及びＮ−アルキル化 方法Ｂ 反応工程III カルバメート及びチオカルバメートの製造 反応工程IV 光学分割 方法Ｂ XIV又はＩはキラル酸で分割される。
方法Ｃ 反応工程I: 方法Ａ ａ）第１工程において、式IIの化合物を反応に不活性な
溶媒（THF）中で有機金属（すなわち、臭化メチルマグ
ネシウム）と反応させ、次いで適当な酸（HCl）で急冷
して、化合物IIIを得る。
ｂ）次に、式IIIの化合物を適当なケテン、すなわちジ
クロロ−ケテンで［２＋２］環付加を行って、式IVの化
合物を得る。
ｃ）IVをZnで還元して化合物Ｖ−ａを得る。Ｖ−ａの陰
イオンをハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物
Ｖ−ｂを得る。化合物Ｖ−ｂは又、Ｖ−ａをアルデヒド
R22CHO（R22CH2はR10である）でアルドール縮合を行
い、次いで脱離及び還元（PtO2又はPd/Cの存在下、１−
５気圧、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えばエタ
ノール、THF、酢酸エチル等中での水素添加）を行うこ
とによっても製造することができる。
ｄ）VIをベックマン転位して式VII-aを得る。
方法Ｂ ａ）式Ｘは、化合物VIIIから出発して、オキシムを形成
し［非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル、THF中、
気体HClの存在下での亜硝酸（C1-C6）アルキル］、次い
で気体HClの存在下、水素添加する［Pd/Cの存在下、１
−６気圧、酸、好ましくは酢酸／気体HCl中又はアルコ
ール（例えばエタノール）中］ことによって製造するこ
とができる。
ｂ）R3及びR4が共に水素であるとき、式VIIは、式Ｘを
水素添加する（酢酸中のPd/C、３−６気圧、50-100℃、
好ましくは３気圧、70℃にて）ことによって得られる。
ｃ）R3＝Ｈ及びR4＝OHがであるとき、式VIIは、式Ｘの
還元（例えば、アルコール中の硼水素化ナトリウム又は
エーテルもしくはTHF中の水素化リチウムアルミニウ
ム）又は水素添加（１−４気圧、室温のエタノール又は
酢酸中のPd/C）によって製造することができる。さら
に、ヒドロキシをハロゲン化アルキルでアルキル化する
と、式VIIのR4が（C1-C8）アルコキシとなる。
ｄ）R3＝Ｈ及びR4＝ハロゲン（Cl、Br又はＩ）であると
き、式VIIは、H.ハウスの近代合成反応（Modern Synthe
tic Reaction）、第２版、1972、p.452-459に記載の方
法によって式VIII（R3＝Ｈ及びR4＝OHである）から製造
することができ；R4＝Ｆであるとき、化合物VIIは、三
弗化ジアルキルアミノ硫黄を用いて式VIII（R4＝OH）か
ら、あるいはVIII（R4＝OMs、OTs又はハロゲン）弗化テ
トラブチルアンモニウムと非プロトン性溶媒（例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、THF等）中で反応させる
ことによって得ることができる。
ｅ）R3＝Ｈ及びR4＝アミノ、アルキルアミノ又はジアル
キルアミノであるとき、式VIIは、式Ｘをアミン、アル
キルアミン又はジアルキルアミンと硼水素化ナトリウム
又はシアノ硼水素化ナトリウムの存在下、アルコール、
THF、水又は酢酸中、20-100℃で反応させることによっ
て製造することができる。
反応工程II 方法Ａ ａ）化合物XIは、還元（20-100℃、好ましくは50-70℃
のTHF又はエーテル中の水素化リチウムアルミニウム；
又は20-100℃、好ましくは50-70℃のボラン−テトラヒ
ドロフラン複合体）することによって、化合物VIIから
製造することができる。
ｂ）化合物XIIは、アシル化剤（例えば、ピリジン又は
トリエチルアミンのような塩基の存在下、2-100℃のテ
トラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中の
無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベン
ゾイル）でアシル化し、次に20-100℃、好ましくは70℃
の不活性溶媒、好ましくはTHF又はエーテル中で水素化
チリウムアルミニウム又はボラン−硫化メチル複合体を
用いて還元することによって、式XIから製造することが
できる。化合物XII（R1＝Me）はまた、37％ホルムアル
デヒドの存在下、アルコール、好ましくはエタノール又
はメタノール中で水素添加する（１−５気圧、20℃のア
ルコール中のPd/C）ことによっても製造することができ
る。
ｃ）別の方法では、式XIIの化合物は、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアルコキシドのような塩基の存在下でVI
Iをアルキル化し、次に前記と同様な方法で還元するこ
とによって製造することができる。
ｄ）XIVは、XVを−78℃ないし50℃、好ましくは−20℃
ないし20℃のTHF又はエーテルのような不活性溶媒
中、、グリニヤール試薬と反応させ、次に硼水素化ナト
リウム、シアノ硼水素化ナトリウム又は水素化リチウム
アルミニウムのような還元剤で還元することによって製
造することができる。
方法Ｂ ａ）VIII-a（R11＝Ｈ）は、Tetrahedron Lett.、24、47
44、1983に記載の手順によって水素化ジイソブチルアル
ミニウムと反応させることによって、VIから直接製造す
ることができる。
ｂ）XIII-a（R11＝アルキル、フェニル又はベンジル）
は、Tetrahedron Lett.、23、3395、1982に記載の方法
によって、式VIから出発してオキシムスルホネートのベ
ックマン転移を行い、次にグリニヤール試薬を付加する
ことによって製造することができる。
ｃ）XV-a（R1は水素以外の基である）は、J.Org.Che
m.、47、3876、1982;Tetrahedron、44、5209、1988に記
載の方法と同様な方法によって、Ｖ及びＮ−アルキル、
Ｎ−ベンジル又はＮ−フェニルヒドロキシアミンから、
ニトロン転位を行うことによって製造することができ
る。
ｄ）式XIV-aは、反応工程IIのXI-XIIの変換について記
載したのと同様な方法で式XIII-aから製造することがで
きる。
反応工程III ａ）式XVIは、式XIVを48％HBrで（20℃ないし還流温
度、好ましくは還流温度にて）、あるいは塩化メチレン
又はクロロホルムのような非プロトン性溶媒中、−78℃
ないし50℃、好ましくは−40℃ないし20℃にて、三臭化
硼素、三塩化アルミニウム又はヨウ化トリメチルシリル
のようなルイス酸で加水分解することによって得ること
ができる。
ｂ）化合物Ｉ（R14＝Ｈ）は、式XVIの化合物をR13N=C＝
Ｏ又はR13N＝Ｃ＝Ｓと、触媒量の塩基、例えば水素化ナ
トリウム、ナトリウム又はナトリウムアルコキシドの存
在下、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トル
エンのような非プロトン性溶媒中、0-50℃、好ましくは
20℃で反応させることによって製造することができる。
ｃ）式Ｉの化合物はまた、XVIを1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール又は1,1′−チオカルボニルジイミダゾール
及びR13R14NHで、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又
はトルエンのような非プラトン性溶媒中、−40℃ないし
100℃、好ましくは20℃ないし70℃で処理することによ
って製造することができる。別の方法では、化合物Ｉ
は、XVIをR13R14NXClで、炭酸カリウム又はトリエチル
アミンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような非プロト
ン性溶媒中、20℃ないし還流温度で処理することによっ
て製造することができる。
反応工程IV ａ）光学分割は、反応工程VIに示すように、中間体XII
I、XIV又は最終化合物Ｉのようなどのようなアミン段階
でも、マンデル酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−酒石
酸のようなキラル酸を用いて行うことができる。
ｂ）分割はまた、XIIIをキラルアルキルイソシアネート
と反応させてジアステレオマーを形成し、次いでジアス
テレオマーを再結晶又はクロマトグラフィーのいづれか
によって分離し、その後加水分解して各光学的対掌体を
得ることによっても行うことができる。光学分割はま
た、J.Med.Chem.29、2268、1986;Helv.Chim.Acta、69、
283、及び1486、1986に記載の方法と同様な方法によっ
て行うことができる。
他の化合物 ａ）反応工程I-IVに記載の方法は、R5、R6及びR8がそれ
ぞれ個々に水素、（C1-C8）アルキル、フェニル、置換
フェニル、フルオロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、１−３個の弗素原子で置換された（C1-
C4）アルキル又はシアノ基である、式Ｉの化合物の合成
に関するものである。
ｂ）R5、R6及びR8がCOOR12である本発明の化合物は、
R5、R6及びR8がCNであるこれらの化合物から当業界で公
知の方法を用いて得ることができる。
ｃ）R5、R6及びR8がハロゲン（Cl又はBr）又はニトロで
ある本発明の化合物は、最終化合物（R5、R6及びR8が水
素である）をＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモ
スクシンイミド又はテトラフルオロ硼酸ニトロニウムで
ハロゲン化することによって得ることができる。
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸で酸付加塩を形
成することができる。酸付加塩は、式Ｉの適当な化合物
の塩基形を、１当量以上の、好ましくは１当量の適当な
酸と、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、エタノール
／ジエチルエテール混合物、エタノール、メタノール又
はｉ−プロパノール中で反応させることによって製造す
ることができる。これらの塩の形成に適した酸には、一
般的な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又は燐酸；
有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、乳酸、アス
パラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸；メタンスルホン
酸；ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）又は（Ｌ）酒塩酸；マ
ンデル酸；フマル酸；コハク酸；サリチル酸；シュウ酸
又は酒石酸又はpHを5.5以下に調整したこれらの水溶
液；及び体液にほんの少し溶解し、そして徐放出性をそ
れらの各塩に付与する酸、例えばパモエ酸（pamoic aci
d）またはタンニン酸又はカルボキシメチルセルロース
が含まれる。好ましい塩は塩酸塩、メシレート塩、酒石
酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である。
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩はアル
ツハイマー症のようなコリン作用性機能の減少に伴う様
々な記憶機能障害の治療に有用である。さらに、これら
の化合物は、神経筋伝達、興奮組織（神経、平滑筋及び
横紋筋）の興奮の増強、並びに神経及び神経筋シナプス
が損傷した場合におけるこれらの伝達の修復を導くもの
である。本発明の化合物は一般に、タクリン及びフィゾ
チグミンのような公知の化合物よりも毒性が低くかつ治
療範囲が広く、治療に好ましい化合物である。
アルツハイマー症の治療において、本発明の化合物の投
与量は、投与形態及び選択した特定の化合物によって変
わる。さらに、個々の患者並びに年齢、体重及び治療中
の患者の状態並びに症状の特徴及び程度によって変わ
る。しかしながら、一般に、約１−約300mg/日の範囲の
投与量を、１回で又は分けて投与する。好ましい投与量
は、１日当たり１回で又は分けて、約１−約300mgであ
る。
一般に、治療は、最適投与量よりかなり少ない投与量の
化合物で開始する。その後、この状況下で最適な効果が
得られるまで、投与量を少量づつ増加する。
本発明の化合物は単独で又は薬理学的に許容される担体
と組み合わせて用いる。その割合は化合物の溶解性及び
化学的性質、選択した投与ルート及び実施基準によって
決まる。例えば、これらはカプセル、錠剤、懸濁液又は
溶液の形で経口投与されるか、又は非経口的に注射され
る。カプセル及び錠剤は好ましい投与方法である。非経
口投与の場合、これらは、溶液を等張性にするのに十分
な塩水又はグリコースのような他の溶質を含有する滅菌
溶液の形で用いることができる。
カプセル及び錠剤組成物は、カプセル及び錠剤の製造に
適した１種以上の薬理学的賦形剤と混合した形で、活性
成分を含有しうる。適した薬理学的賦形剤は、例えばデ
ンプン、乳糖及び特殊なクレーである。錠剤は被覆して
も、あるいは胃腸管での分解及び吸収を遅らせて、長時
間、作用が維持するように公知の方法で被覆してもよ
い。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適し
た１種以上の薬学的賦形剤と混合した形で、活性成分を
含有する。適した賦形剤は、例えばメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、アラビヤゴム、レシチン等であ
る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、１種以上の
着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤を含有
していてもよい。
非水性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、
オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油に、あるいは鉱
油、例えば液体パラフィンに懸濁することによって配合
することができ、懸濁液は蜜蝋、硬質パラフィン又はセ
チルアルコールのような増粘剤を含有していてもよい。
これらの組成物はまた、甘味剤、香味剤及び抗酸化剤を
含有していてもよい。
以下の実施例で本発明の化合物の製造及び性質について
説明する。融点は全て未補正である。薄層クロマトグラ
フィー（TLC）はシリカゲル上で行った。
製造例及び実施例 製造例１ ５−メトキシ−3a−メチル−テトラヒドロ−１−インデ
ノ［2,1−ｂ］ピロール−２−（1H）−オン A.1−メチル−６−メトキシ−１−インデン 乾燥THF（テトラヒドロフラン）に６−メトキシ−１−
インデンを含む溶液を、０℃の乾燥THFに臭化メチルマ
グネシウム（エーテル中3N、20ml,60mmol）を含む溶液
に滴加した。添加完了後、混合物を室温（〜20℃）で0.
5時間攪拌し、水性HClで急冷してpH1にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し
て、融点46-47℃の白色結晶を6.86gを得た；1H NMR （C
DCl3）δ 2.35（s,3H）、3.25（m,2H）、3.9（s,3H）、
6.25（m,1H）、6.75（dd,1H）、6.9（d,1H）,7.35（d,1
H）、ppm;13C NMR（CDCl3）δ 13.0、37.0、55.6、104.
8、110.3、123.9、130.2、136.5、139.8、147.6、158.9
5ppm。
B.1−メチル−６、７−（９−メトキシ）ベンゾー２、
２−ジクロロ［3.2.0］−ヘプト−３−オン 無水エーテルに、１−メチル−６−メトキシ−１−イン
デン（2.632g、16.45mmol）及び活性亜鉛（1.19g、18.2
3mmol）を含む攪拌混合物に、エーテルにCl3CCOCl（1.0
ml、17mmol）及びPOCl3（1.6ml、17mmol）を含む溶液を
加えた。混合物を２時間還流し、そして室温で一晩攪拌
した。次の脱ハロゲン化工程に直接用いることができる
褐色の油が得られた。この物質0.5gをシリカゲルカラム
精製によって精製して、融点65-67℃の白色結晶を得
た；1H NMR （CDCl3）δ 1.8（s,3H）、3.0-3.3（m,2
H）、3.8（s,3H）、3.96（dd,1H）、6.84（m,2H）、7.1
（m,1H）、ppm、分析（C13H12O2Cl2）Ｃ、Ｈ。
C.1−メチル−６、７−（９−メトキシ）ベンゾ［3.2.
0］−ヘプト−３−オン メタノールに製造1Bの生成物の粗製物質を含む溶液を、
8gの亜鉛及び6.4gのNH4Clで処理し、45-50℃に一晩加熱
した。混合物を珪藻土（セライト、商標）に通して濾過
し、濾液を濃縮して白色固体を得た。これをシリカゲル
クロマトグラフィーに通して精製して融点71-72℃の白
色結晶2.423gを得た；1H NMR （CDCl3）δ 1.23（s,3
H）、2.95-3.35（m,4H）、3.55-3.65（m,1H）、3.8（s,
3H）、6.7-6.8（m,2H）、7.05（d,1H）ppm;13C NMR （C
DCl3）δ 24.5、32.5、44.1、55.5、61.0、68.7、108.
9、113.7、125.6、134.2、149.5、160 ppm;分析（C13H
14O2）Ｃ、H N。
D.1−メチル−６、７−（９−メトキシ）ベンゾ［3.2.
0］−ヘプト−３−ヒドロキシオキシム メタノールに製造1Cの生成物（2.084g、10.3mmol）を含
む溶液を、NH2OH、HCl及び酢酸ナトリウムで処理し、室
温で一晩攪拌した。シリカゲルカラムに通して精製し
て、融点116-117℃の白色結晶として表題化合物1.581g
を得た；1H NMR （CDCl3）δ 1.55（s,3H）、2.9-3.3
（m,4H）、3.4-3.6（m,1H）、3.78（s,3H）、6.65-6.8
（m,2H）、7.05（d,1H）、8.3（brs,1H） ppm;13C NMR
（CDCl3）δ 24.3、35.1、44.7、48.0、54.1、55.5、10
8.5、113.5、125.7、184.6、150.0、159.5、160.2、 pp
m;分析（C13H15NO2）Ｃ、H N。
E.5−メトキシ−3a−メチル−テトラヒドロ−１−イン
デノ［2,1−ｂ］ピロール−２（1H）−オン CH2Cl2に製造1Dの表題化合物（434g）を含む溶液を０℃
のNaH（88mg）で処理した。５分後、混合物を塩化トシ
ル（419mg）で処理し、０℃で８時間、次に室温で一晩
攪拌した。混合物を2N−NaOHで急冷し、CH2Cl2で抽出
し、乾燥し、濃縮乾燥した。残留物をエーテル中で粉砕
して、260mgの白色固体を得た；1H NMR （CDCl3）δ 1.
38（s,3H）、2.58（ABq,2H）、2.78（d,1H）、3.16（d
d,1H）、3.77（s,3H）、4.03（d,1H）、6.51（s,1H,N
H）、6.69（s,1H）、6.74（d,1H）、7.06（d,1H）ppm。
製造例２ A.3,3a,8,8a−テトラヒドロ−インデノ［2.1−ｂ］ピロ
ール−２（1H）−オン A.5−メトキシ−１−インダノン−３−酢酸メチル メタノール（200ml）に５−メトキシ−１−インダノン
−３−酢酸（30.0g、0.136mmol）を含む溶液を、濃H2SO
4（4ml）で処理し、３時間還流加熱し、室温で一晩攪拌
した。得られた溶液を濃縮乾燥した。残留物を飽和NaHC
O3で中和し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得
た（29.5g）；1H NMR （DMSO-d6）δ 2.48（s,2H）、3.
18（m,2H）、3.46（s,3H）、3.86（s,3H）、4.24（t,1
H）、7.0（dd,J＝１及び7Hz,1H）、7.14（d,J＝1Hz,1
H）、7.64（d,J＝１及び7Hz,1H） ppm。
B.5−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−１−
インダノン−２−ヒドロキシオキシム 無水エーテル（200ml）に製造2Aの表題化合物（29.15
g、0.1244mol）を含む溶液を、HClで飽和し、氷浴中で5
-10℃に冷却し、亜硝酸ブチルを滴加し、３時間攪拌し
た。生成物を濾過して、オレンジ色の固体として表題化
合物を得た（28.8g）；1H NMR （DMSO-d6）δ 2.46（m,
2H）、3.16（m,2H）、3.42（s,3H）、3.82（s,3H）、4.
2（t,J＝4Hz,1H）、6.96（dd,J＝１及び7Hz,1H）、7.12
（d,J＝1Hz,1H）、7.64（d,J＝１及び7HZ,1H） ppm。
C.3a,8a−ジヒドロインデノ［2,1−ｂ］ピロール−2,8
−（1H,3H）−ジオン HClガスで飽和した酢酸（50ml）に製造2Bの表題化合物
（1.0g、3.8mmol）を含む溶液を10％Pd担持木炭（0.5
g）で処理し、50psiで１時間水素添加した。触媒を除去
した後、濾液を加熱して４時間還流し、反応を薄層クロ
マトグラフィー（CHCl3中の５％メタノール）でモニタ
ーした。溶媒を除去して褐色固体を得た。固体をエタノ
ール中で粉砕して、表題化合物を黄色固体として得た
（0.59g）。1H NMR （DMSO-d6）δ 2.24（dd,J＝２及び
18Hz,1H）、2.84（dd,J＝８及び18Hz,1H）、3.9（s,3
H）、4.04（m,1H）、4.2（d,J＝4Hz,1H）、7.04（dd,J
＝１及び7Hz,1H）、7.18（d,J＝1Hz,1H）、7.62（d,J＝
7Hz,1H）、8.58（s,1H,NH）ppm。
D.3,3a,8,8a−テトラヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］−ピ
ロール−２−（1H）−オン 酢酸（150ml）に製造2Cの表題化合物（10g、0.46mol）
及び10％Pd担持木炭（5g）を含む溶液を50psi、70℃で
４時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発
乾燥して固体を得、これをエーテル中で粉砕して、表題
化合物を白色固体として得た（9.0g）。1H NMR （DMSO-
d6）δ 2.22（d,J＝14Hz,1H）、2.64（dd,J＝10及び14H
z,1H）、2.72（d,J＝18Hz,1H）、2.98（dd,J＝６及び18
Hz,1H）、3.68（s,3H）、3.70（m,1H）、4.3（t,J＝6H
z,1H）、6.72（dd,J＝２及び8Hz,1H）、6.8（d,J＝2Hz,
1H）、7.08（d,J＝8Hz,1H） ppm。
製造例３ 3,3a,8,8a−テトラヒドロ−3a−メチル−インデノ［2,1
−ｂ］−ピロール−２（1H）−オン 製造2A、2B、2C及び2Dの方法に従って、それぞれ製造3
A、3B、3C及び3Dの表題化合物を製造した。
A.メチル 5−メトキシ−１−インダノン−３−メチル−
３−アセテート1 H NMR （CDCl3）δ 1.4（s,3H）、2.52（d,J＝18Hz,1
H）2.68（ABq,JAB＝11Hz,2H）、2.97（d,J＝18Hz,1
H）、3.56（s,3H）、3.83（s,3H）、6.8-6.9（m,2H）、
7.6（d,J＝6Hz,1H） ppm。
B.5−メトキシ−３−メチル−３−メトキシカルボニル
メチル−１−インダノンー２−ヒドロキシオキシム1 H NMR （CDCl3）δ 1.64（s,3H）、2.94（d,J＝17Hz,1
H）、3.4（s,3H）、3.87（d,J＝16Hz,1H）、3.9（s,3
H）、6.84（d,J＝2Hz,1H）6.92（dd,J＝２及び8Hz,1
H）、7,82（d,J＝8Hz,1H） ppm。
C.3a,8a−ジヒドロ−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］
ピロール−2,8−（1H,3H）ージオン1 H NMR （CDCl3）δ 1.61（s,3H）、2.60（d,2H）、3.8
2（s,1H）、3.90（s,3H）、6.40（s,1H,NH）,6.87（d,J
＝2Hz,1H）、6.95（dd,J＝２及び8Hz,1H）、7.68（d,J
＝8Hz,1H） ppm。
D.3,3a,8,8a−テトラヒドロ−3a−メチル−インデノ
［2,1−ｂ］−ピロール−２（1H）−オン（4b） ｉ−PrOHからの再結晶で、融点197-198℃の白色結晶を
得た。1H NMR （CDCl3）δ 1.38（s,3H）、2.58（ABq,J
AB＝7Hz,2H）、2.78（d,J＝18Hz,1H）3.16（dd,J＝６及
び17Hz,1H）、3.77（s,3H）、4.03（d,J＝6Hz,1H）、6.
51（s,1H,NH）、6.69（s,1H）、6.74（d,J＝8Hz,1H）、
7.06（d,J＝8Hz,1H） ppm。
実施例１ ５−メトキシ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−インデ
ノ［2,1−ｂ］ピロール 乾燥THF（10ml）にLiAlH4（0.14g、3.69mmol）を含む懸
濁液に、THF（3ml）に製造2Dの表題化合物を含む溶液を
滴加した。添加完了後、混合物を５時間加熱還流した。
混合物を冷却し、H2O（0.14ml）、15％NaOH溶液（0.42m
l）及びH2O（0.42ml）を連続して滴加することによって
処理した。混合物を20分間攪拌し、粒状沈殿物を濾過し
た。濾液を乾燥、濃縮して、表題化合物を油として1.6g
得た。1H NMR （CDCl3）δ 1.9（m,1H）、2.2（m,1
H）、2.82（d,J＝15Hz,1H）、2.84（m,2H）、3.2（dd,J
＝６及び15Hz,1H）、3.7（m,1H）、3.98（s,3H）、4.0
（t,J＝6Hz、1H）、6.7（m,3H）、7.04（d,J＝7Hz,1H）
ppm。
実施例２ ラセミ 5−メトキシ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
インデノ［2,1−ｂ］ピロールの分割 ２−プロパノール（5ml）にラセミ 5−メトキシ−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロー
ル（1.2g、6.34mmol）を含む溶液に、（Ｓ）−マンデル
酸（0.96g、6.34mmol）の溶液を室温で加え、１時間攪
拌した。白色沈殿物が生じ、これを濾過した。白色固体
を集め、２−プロパンールで洗浄した。固体をpH13の塩
基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し
て0.32gの油（［α］Ｄ＝−76.00°）を得た。この油を
（Ｓ）−マンデル酸塩に変え、再び再結晶し、塩基性に
して、0.191gの油（［α］Ｄ＝−80.2°）を得た。
濾液を塩基性にして油を得た。これを（Ｒ）−マンデル
酸塩に変え、２−プロパノールから再結晶し、塩基性に
して、0.24gの油（［α］Ｄ＝＋74.5°）を得た。この
方法を数回繰返して、0.13gの油（［α］Ｄ＝80.0°）
を得た。
両光学対掌体とも、１当量の（Ｓ）−１−（フェニル）
エチルイソシアネートとCH2Cl2中で反応させることによ
って、相当するN1−カルバメートジアステレオマーに変
え、蒸発乾燥させた。光学純度は1H NMR （CDCl3）で測
定した。（−）異性体及び（＋）異性体のメチルピーク
はそれぞれ、1.45ppm及び1.49ppmであった。
実施例３ ５−メトキシ−3a−メチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロール 実施例２の方法に従って、表題化合物を製造した。1H N
MR （CDCl3）δ 1.3（s,3H）、1.8-2.15（m,2H）、2.6
（s,1H,NH）、2.7-2.95（m,2H）、3.0（m,1H）、3.24
（dd,J＝６及び18Hz,1H）、3.58（dd,J＝２及び6Hz,1
H）、3.8（s,3H）、6.6-6.8（m,2H）、7.06（d,J＝7Hz,
1H） ppm。
実施例４ ラセミ 5−メトキシ−3a−メチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘ
キサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロールの分割 表題化合物のラセミ体をジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸を用いて、実施例３のようにそれらの塩を数回再結晶
することによって分割し、塩基性にして、それぞれ純粋
な光学活性対掌体を［α］Ｄ＝−97.3°の油として得
た。
実施例５ ５−メトキシ−3a−メチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロールのＮ−アルキル化 CH2Cl2に５−メトキシ−3a−メチル−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロールを含む溶
液を、1.1当量の塩化アルカノイル（例えば、塩化アセ
チル、塩化プロピル）及び1.1当量のピリジンで処理
し、室温で１時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、CH2
Cl2で抽出した。有機層を希塩酸で洗浄し、飽和NaHCO3
で中和し、乾燥、濃縮して、相当するアミンを得た。乾
燥THFにアミンを含む溶液に、３当量のBH3・DMSを滴加
した。添加後、混合物を３時間還流加熱し、０℃に冷却
し、メタノールを加えた。得られた溶液を濃HClで処理
し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽
和K2CO3及びH2Oで洗浄し、そしてCHCl3で抽出した。有
機層を乾燥し、濃縮して１−アルキル化生成物を得た。
この手順に従って、以下の化合物を製造した： A.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メ
トキシ−１−エチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール1 H NMR （CDCl3）δ 1.12（t,3H）、1.7-1.9（m,1H）、
2.1-2.4（m,3H）、2.76-3.0（m,3H）、3.0-3.2（m,2
H）、3.6-3.75（m,1H）、3.78（d,3H）、6.7（m,2H）、
7.03（m,1H） ppm。
B.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メ
トキシ−１−プロピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール1 H NMR （CDCl3）δ 0.92（ｔ、3H）、1.4-1.9（m,4
H）、2.15-2.4（m,2H）、2.6-3.3（M,5H）、3.5-3.8
（m,4H）、6.7（m,2H）、7.05（d,1H） ppm。
C.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メ
トキシ−１−エチル−3a−インデノ［2,1−ｂ］ピロー
ル1 H NMR （CDCl3）δ 1.15（t,3H）、1.35（s,3H）、1.8
6-2.1（m,2H）、2.2-2.4（m,2H）、2.62-2.92（m,3
H）、2.92-3.12（m,2H）、3.76（s,3H）、6.65（d,J＝2
Hz,1H）、6.68（d,J＝2Hz,2H）、7.0（d,J＝7Hz,1H） p
pm。
D.（−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メトキ
シ−１−エチル−3a−インデノ［2,1−ｂ］ピロール ［α］Ｄ＝−110.7° E.（＋）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メトキ
シ−１−ｎ−プロピル−3a−メチル−インデノ［2,1−
ｂ］ピロール1 H NMR （CDCl3）δ 0.9（t,3H）、1.3（s,3H）、1.4-
1.6（m,2H）、1.8-2.4（m,4H）、2.6-3.1（m,5H）、3.7
6（s,3H）、6.66（m,2H）、7.02（d,1H） ppm。
実施例６ （＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メト
キシ−１−エチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール 無水酢酸（25ml）に実施例３の表題化合物（0.7g）を含
む溶液を、１時間加熱還流し、そして濃縮乾燥した。残
留物を飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出して、黄
褐色固体（0.78g）を得た。固体を乾燥THF（25ml）に溶
解し、０℃のTHF（4ml,8mmol）中の2M-BH3・DMSで処理
した。得られた溶液を３時間、加熱還流し、そして０℃
に冷却し、メタノール（10ml）を滴加した。溶媒を蒸発
し、2N-HCl（25ml）を加え、混合物を３時間加熱還流
し、室温に冷却し、飽和K2CO3で中和し、酢酸エチルで
抽出し、乾燥、濃縮して、表題化合物を無色の油として
得た（0.73g）。1H NMR （CDCl3）δ 1.15（t,3H）、1.
35（s,3H）、1.86-2.1（m,2H）、2.2-2.4（m,2H）、2.6
2-2.92（m,3H）、2.92-3.12（m,2H）、3.76（s,3H）、
6.65（d,J＝2Hz,1H）、6.68（d,J＝2Hz,2H）、7.0（d,J
＝7Hz,1H） ppm。
実施例７ 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−メ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール エタノール（30ml）に５−メトキシ−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロール（0.4g,2.
11mmol）が含まれる溶液を、H2O（0.35ml）中に含まれ
る37％ホルムアルデヒド及び10％Pd担持木炭（0.2g）で
処理し、50psiで2.5時間水素添加した。触媒を珪藻土セ
ライト（商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、真空中
で乾燥して、表題化合物を固体として得た（0.38g）。1
H NMR （CDCl3）δ 1.8-1.95（m,1H）、2.24-2.4（m,5
H）、2.8-3.06（m,4H）、3.6-3.8（m,4H）、6.66（m,2
H）、7.02（m,2H） ppm。
実施例８ 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロー５−メトキシ−1,3a−
ジメチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール 実施例７の方法に従って、表題化合物を製造した。1H N
MR （CDCl3）δ 1.3（s,3H）、1.9-2.15（m,2H）、2.36
（s,3H）、2.35-2.5（m,1H）、2.5-2.7（m,1H）、2.7-
3.05（m,3H）、3.75（s,3H）、4.7-4.9（m,1H）、6.6-
6.7（m,2H）、7.0（m,1H） ppm。
実施例９ ヘキサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロールカルバメ
ートの製造 48％HBr（7ml/mmol）に５−メトキシ−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−インデノ［2,1−ｂ］ピロールが含まれ
る溶液を、４時間還流加熱し、蒸発乾燥した。残留物を
メタノール中に溶解し、１当量のナトリウムメトキシド
で処理し、30分間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物
を最少量のイソプロパノール（5ml）で処理し、濾過し
て無機物質を除いた。濾液を濃縮乾燥した。残留物をベ
ンゼンで３回処理し、蒸発乾燥させて、相当する５−ヒ
ドロキシ化合物を得た。乾燥エーテル（又はTHF又はベ
ンゼン）に５−ヒドロキシ誘導体［例えば，（＋／−）
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3a−メ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール］が
含まれる溶液を、0.1当量のNaOHで処理し、30分間攪拌
し、1.1当量のアルキルイソシアネートを室温で加え、
２時間攪拌した。混合物をH2Oで急冷し、CHCl3で抽出し
て、希望の５−カルバメートを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。この手順に従っ
て，以下の化合物を製造した。
A.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール，ヘプチルカルバメートエステル： （油）1H NMR （CDCl3）δ 0.84（m,3H）、1.4-1.6（m,
2H）、1.9-2.1（2H）、2.3-2.5（m,2H）、2.78-3.16
（m,5H）、3.2（q,2H）、5.0（t,1H,NH）、6.8-6.9（m,
2H）、7.06（d,1H）、 ppm。
B.（−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル
−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オ
ール，ヘプチルカルバメートエステル： 分析（C22H34N2O2・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）
理論値 C 67.72;H 7.04;N 3.76。実験値 C 67.77;H
7.22;N 4.00。［α］Ｄ＝−75.69°，融点89-92℃。
C.（＋）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル
−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オ
ール，ヘプチルカルバメートエステル： 分析（C22H34N2O2・C20H18O8）理論値 C 67.72;H 7.0
4;N 3.76。実験値 C 67.14;H 6.96;N 3.82。
D.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,n−ヘキシルカルバメートエステル： （油）1H NMR （CDCl3）δ 0.86（m,3H）、1.08（t,3
H）、1.2-1.4（m,9H）、1.4-1.6（m,2H）、1.85-2.15
（m,2H）、2.2-2.4（m,2H）、2.7-3.16（m,5H）、3.2
（q,2H）5.1（t,1H,NH）、6.8-7.0（m,2H）、7.08（d,1
H） ppm。
E.（−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル
−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オ
ール,n−ヘキシルカルバメートエステル［（−）−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル−3a−メチル−
インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール及びｎ−ヘ
キシルイソシアネート及び水素化ナトリウムから］： ［α］Ｄ＝−73.54° F.（＋）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エチル
−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オ
ール,n−ヘキシルカルバメートエステル： ［α］Ｄ＝−78.5°、相当するジ−ｐ−トルオイル−Ｌ
−酒石酸，融点122-123℃。
G.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,n−ブチルカルバメートエステル： （油）1H NMR （CDCl3）δ 0.90（t,3H）、1.01（t,3
H）、1.28（s,3H）、1.2-1.6（m,4H）、1.8-2.1（m,2
H）、2.1-2.3（m,2H）、2.6-2.9（m,3H）、12.9-3.1
（m,2H）、3.19（q,2H）、5.08（t,1H,NH）、6.7-6.9
（m,2H）、7.0（d,1H） ppm。
H.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,t−ブチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 1.70（t,3H）、1.28
（s,3H）、1.32（s,9H）、1.8-2.1（m,2H）、2.2-2.4
（m,2H）、2.7-3.1（m,5H）、4.88（brs,1H）、6.8-6.9
（m,2H）、7.04（d,1H） ppm。
トシレート塩：1H NMR （DMS2O）δ 1.3-1.5（m,12
H）、1.44（s,3H）、2.3-2.4（m,2H）、2.38（s,3H）、
3.1-3.35（m,2H）、3.4-3.6（m,3H）、3.91（d,1H）、
6.97（m,1H）、7.03（s,1H）,7.27（d,1H）、7.36（d,2
H）、7.64（d,2H） ppm。
I.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,n−プロピルカルバメートエステル： （油）1H NMR （CDCl3）δ 0.94（t,3H）、1.14（t,3
H）、1.32（s,3H）、1.5-1.7（m,2H）、1.9-2.2（m,2
H）、2.3-2.5（m,2H）、2.7-3.2（m,5H）、3.2（q,2
H）、5.0（brs,1H）、6.8-6.9（m,2H）、7.09（d,1H）
ppm。
J.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール，メチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 1.11（t,3H）、1.3
（s,3H）、1.9-2.1（m,2H）、2.2-2.4（m,2H）、2.7-3.
1（m,8H）、4.9（brs,1H）、6.8-6.9（m,2H）、7.08
（d,1H） ppm。
K.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール，フェニルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 1.22（t,3H）、1.42（s,3H）、2.0
-1.5（m,4H）、2.8-3.3（m,5H）、7.0-7.3（m,4H）、7.
4-7.6（m,4H） ppm。
L.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール，ベンジルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 1.2（t,3H）、1.4（s,3H）,1.9-2.
2（m,2H）、2.3-2.5（m,2H）、2.8-3.2（m,5H）、4.45
（d,2H）、5.48（t,1H,NH）、6.9（m,2H）、7.15（d,1
H）、7.3-7.5（m,5H） ppm。
M.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール，（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメートエ
ステル：1 H NMR （CDCl3）δ 1.12（t,3H）、1.3（s,3H）、1.56
（d,3H）、1.8-2.1（m,2H）、2.2-2.4（m,2H）、2.7-3.
1（m,5H）、4.9（q,1H）、5.245（brs,1H）、6.9（m,2
H）、7.05（d,1H）、7.24-7.4（m,5H） ppm。
N.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５
−オール,n−ヘプチルカルバメートエステルシレート
塩： （油）1H NMR （CDCl3）δ 0.85（t,3H）、1.2-1.4（m,
8H）、1.38（s,3H）、1.4-1.6（m,2H）、2.1-2.2（m,2
H）、2.3（s,3H）、7.0-7.1（m,3H）、7.54（d,2H） pp
m。
O.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a−
ジメチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,
n−ヘキシルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 0.86（t,3H）、1.1-1.6（m,11
H）、1.8-2.6（m,6H）、2.7-3.3（m,6H）、5.1（t,1H,N
H）、6.8-6.9（m,2H）、7.05（d,1H） ppm。
P.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ｎ
−プロピル−3a−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−
オール,n−ヘプチルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,6H）、1.0-1.6（m,15
H）、1.8-2.4（m,4H）、2.5-3.3（m,7H）、5.18（t,1H,
NH）、6.8（m,2H）、7.04（d,1H） ppm。
Q.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ｎ
−プロピル−3a−メチル−−インデノ［2,1−ｂ］ピロ
ール−５−オール,n−ヘキシルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 0.8（m,6H）、1.1-1.6（m,13H）、
1.8-2.5（m,4H）、2.5-3.2（m,7H）、5.05（t,1H,N
H）、6.7-6.8（m,2H）、7.0（d,1H） ppm。
R.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ベ
ンジル−3a−メチル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−
５−オール，メチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 1.31（s,3H）、1.8-
2.0（m,2H）、2.3-2.4（m,1H）、2.7-3.0（m,5H）、3.2
5-3.4（m,3H）、3.95（d,1H）、6.8（m,2H）、7.14（d,
1H）、7.2-7.3（m,5H）、8.4（brs,1H） ppm。
S.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ベ
ンジル−3a−メチル−−インデノ［2,1−ｂ］ピロール
−５−オール,n−ヘキシルカルバメートエステル：1 H NMR （CDCl3）δ 0.86（t,3H）、1.1-1.6（m,13
H）、1.8-2.05（m,1H）、2.2-2.49（m,1H）、2.7-3.5
（m,6H）、3.9（d,2H）、4.99（t,1H）、5.3（t,1H）、
6.8-7.1（m,3H）、7.1-7.3（m,5H） ppm。
T.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−プ
ロピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n
−ヘプチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,6H）、1.
2-1.4（m,8H）、1.44-1.7（m,5H）、1.8-1.96（m,1
H）、2.2-2.5（m,3H）、2.66-2.8（m,1H）、3.0-3.4
（m,5H）、3.7-3.8（m,1H）、4.9-5.0（m,1H）、6.8-6.
96（m,2H）、7.1（d,1H） ppm。
C22H34N2O2 理論値:C 73.70;H 9.56;N 9.82。実験値:C
73.38;H 9.69;N 8.07。
U.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−プ
ロピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール,n
−ヘキシルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,6H）、1.
2-1.4（m,6H）、1.4-1.6（m,4H）、1.7-1.9（m,1H）、
2.15-2.4（m,3H）、2.6-2.8（m,1H）、2.8-3.3（m,6
H）、3.6-3.8（m,1H）、4.9-5.0（m,1H）、6.8-6.95
（m,2H）、7.1（d,1H） ppm。
C21H32N2O2 理論値:C 73.21;H 9.36;N 8.13。実験値:C
72.90;H 9.80;N 8.49。
V.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−ｎ
−プロピル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オー
ル,n−ヘキシルカルバメートエステル： ［α］Ｄ(CH2Cl2)＝−130° W.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘ
プチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.88（t,3H）、1.2-
1.4（m,8H）、1.46-1.6（m,2H）、1.8-2.0（m,1H）、2.
2-2.4（m,2H）、2.38（s,3H）、2.8-3.04（m,4H）、3.1
6-3.3（m,2H）、3.64-3.8（m,1H）、4.9-5.0（m,1H）、
6.84（d,1H）、6.9（s,1H）、7.12（d,1H） ppm。C20H
30N2O2 理論値:C 72.69;H 9.15;N 8.48。実験値:C 72.
45;H 9.28;N 8.53。
X.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘ
キシルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8（t,3H）、1.2-1.
4（m,6H）、1.45-1.6（m,2H）、1.8-2.0（m,1H）、2.3-
2.45（m,2H）、2.4（s,3H）、2.9-3.15（m,4H）、3.15-
3.3（m,2H）、3.65-3.8（m,1H）、6.85（d,1H）、6.9
（s,1H）、7.1（d,1H） ppm。C19H28N2O2 理論値:C 7
2.11;H 8.92;N 8.86。実験値:C 71.46;H 8.79;N 8.66。
Y.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘ
プチルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-0.9（m,3H）、1.
0-1.38（m,11H）、1.4-1.6（m,3H）、1.7-1.9（m,1
H）、2.2-2.5（m,2H）、2.8-3.4（m,7H）、3.66-3.82
（m,1H）、4.85-5.0（m,1H）、6.82（d,1H）、6.9（s,1
H）、7.08（d,1H） ppm。
Z.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，プ
ロピルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,3H）、1.
12（t,3H）、1.26-1.9（m,4H）、2.2-2.4（m,3H）、2.7
5-3.3（m,6H）、3.6-3.8（m,1H）、4.9（brs,1H）、6.8
2（d,1H）、6.9（s,1H）、7.08（d,1H） ppm。
AA.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ブ
チルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,3H）、1.
0-1.6（m,8H）、1.7-1.9（m,1H）、2.2-2.6（m,3H）、
2.75-3.4（m,6H）、3.6-3.8（m,1H）、4.9（brs,1H）、
6.82（d,1H）、6.88（s,1H）、7.07（d,1H） ppm。
AB.（＋／−）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−１−エ
チル−インデノ［2,1−ｂ］ピロール−５−オール，ヘ
キシルカルバメートエステル： （白色結晶）1H NMR （CDCl3）δ 0.8-1.0（m,3H）、1.
1-1.6（m,11H）、1.7-1.9（m,1H）、2.4-2.6（m,3H）、
2.75-3.3（m,7H）、3.6-3.8（m,1H）、4.94（brs,1
H）、6.82（d,1H）、6.90（s,1H）、7.08（de,1H） pp
m。
本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害剤及び鎮痛薬
としての活性は、多くの標準的な生物学的又は薬理学的
試験によって測定しうる。コリンエステラーゼ抑制を測
定するそのような方法については、エルマン（Ellman）
等の「アセチルコリンエステラーゼ活性の新しくて速い
比色測定法（A New and Rapid Colorimetric Determina
tion of Acetylcholinesterase Activity）、Biochem.P
harm.、１、88（1961）に記載されている。鎮痛活性を
測定するそのような方法の例は、Lab.Animal、７、42
（1978）に記載のホットプレート検定及びJ.Pharmacol.
Exp.Ther.、175、435（1970）及びJ.Pharmacol.Exp.The
r.、179、652（1971）に記載のテイルーフリック及びフ
ェニルキノン検定である。
実施例９の表題化合物を上記のAChE（アセチルコリンエ
ステラーゼ）阻害検定を行った。すべての化合物は１μ
M-10μＭ又はIC50のレベルで効果があった。
赤血球細胞から精製したヒトのAChE（EC 3.1.1.7）及び
血清から精製したヨウ化ブチリルコリンエステラーゼ
（BuChE;EC 3.1.1.8）を、シグマ・ケミカル社（モンタ
ナ州、セントルイス）から購入した。検定は、AChEの基
質としての200μＭのヨウ化アセチルコリン及びBuChEの
基質としてのヨウ化ブチリルチオコリンを用いて、エル
マン等の上記の方法（1961）で行った。速度パラメータ
ーは、プログラムCOMP、UCOMP及びNCOMP（クレランド、
1979）を用いて、非直線最小二乗法（non-linearleast
squares）に合う酵素阻害曲線から計算した。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｗは であり；R1は水素、（C1-C8）アルキル、またはフエニ
    ル（C1-C4）アルキルであり；R3及びR4は個々に水素、
    または（C1-C8）アルキルであり；R5、R6及びR8はそれ
    ぞれ個々に水素、または（C1-C8）アルキルであり；R7
    はOCONR13R14、SCONR13R14またはOCSNR13R14（R13及びR
    14は個々に水素、（C1-C12）アルキル、またはフエニル
    （C1-C8）アルキルであるか、あるいはR13及びR14はこ
    れらが結合している窒素と共に１−ピロリジニル、１−
    ピぺリジニル、４−モルホリニル、または１−ピぺラジ
    ニルを形成する）であり；R9は水素、または（C1-C8）
    アルキルであり；R10及びR11は個々に水素、（C1-C6）
    アルキル、フエニルまたはベンジルであり；但し、R7が
    OCONR13R14（R13およびR14はメチルである）であり、
    R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11が水素であると
    きは、R1はメチルではない］ の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】R10、R6、R8、R5及びR11が水素であり、R1
    が水素、C1-C4アルキル及びベンジルよりなる群から選
    ばれ、Ｗが （式中、R3及びR4は水素である）であり、R9が水素また
    はC1-C8アルキルであり、R7が、OCONR13R14（R13及びR
    14は個々に水素、C1-C12アルキルまたはベンジルである
    か、あるいは基−NR13R14が全体として１−ピロリジニ
    ル、１−ピぺリジニル、４−モルホリニル、又は１−ピ
    ぺラジニルである）である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】R9がメチルまたは水素であり、そしてR14
    （C1-C12）アルキルである、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】R14がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−
    ヘプチルであり、そしてR13が水素である、請求項３の
    化合物。
  5. 【請求項５】（−）光学的対掌体の形の請求項４の化合
    物。
  6. 【請求項６】式 ［式中、R1は水素、（C1-C8）アルキル、またはフエニ
    ル（C1-C4）アルキルであり；R3及びR4はそれぞれ水素
    であり；R5、R6及びR8はそれぞれ個々に水素、または
    （C1-C8）アルキルであり；R7はＯ（C1-C4）アルキル、
    Ｓ（C1-C4）アルキルであり；R9は（C1-C4）アルキル、
    アリルまたはベンジルであり；R10及びR11は個々に水
    素、（C1-C6）アルキル、フエニルまたはベンジルであ
    り、但し、R3、R4、R5、R6、R8、R10及びR11が水素で、
    R7がメトキシで且つR9がメチルであるときは、R1は水
    素、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル、ベンジル、
    または２−フエニルエチルではない］の化合物及び薬学
    的に許容される酸付加塩。
  7. 【請求項７】式 ［式中、R1は水素、（C1-C8）アルキル、またはフエニ
    ル（C1-C4）アルキルであり；R3及びR4はそれぞれ水素
    であり；R5、R6及びR8はそれぞれ個々に水素、または
    （C1-C8）アルキルであり；R9は（C1-C4）アルキル、ア
    リルまたはベンジルであり；R10及びR11は個々に水素、
    （C1-C6）アルキル、フエニルまたはベンジルであり、
    ＹはＯ又はＳであり；但しR3、R4、R5、R6、R8、R10及
    びR11が水素であり、R9がメチルであり、且つＹがＯで
    あるときは、R1は水素またはメチルではない］ の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される酸付加
    塩；又は生体内で容易に加水分解してYH基を生じうる前
    記化合物のエーテルまたはエステル前駆体。
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