JPH07206861A - 2-phenyl-7-azabicycloheptane compound and 6-phenyl-8-azabicyclooctane compound - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To provide a novel compd. having activity to the central nervous system, especially, analgesic activity.

CONSTITUTION: This compd. is represented by formula I (wherein R is H or 1-3C alkyl; R₁ is 1-3C alkyl, 1-3C alkoxy, halogen, amino or the like; (n) is 0-3; and (p) is 1 or 2) and a salt thereof, and for example, endo-2-phenyl-7- azabicyclo [2,2,1] heptane and 2-phenylthio-7-methoxycarbonyl-7-azabicyclo [2,2,1]-2-heptene are designated. The compd. (wherein (p) is 1) is obtained by reducing a compd. represented by formula II (wherein R₂ is phenyl) by sodium amalgam to remove phenylsulfonyl and subjecting the formed product to the vinylation reaction with bromobenzene in the presence of a Pd catalyst to obtain a compd. represented by formula III and subsequently reducing the double bond of the compd. by Raney nickel and removing methoxycabonyl of the obtained compd. represented by formula IV, for example, by using trimethylsilyl iodide.

COPYRIGHT: (C)1995,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】本発明は新規な２−フェニル−７−アザビ
シクロヘプタン類及び６−フェニル−８−アザビシクロ
オクタン類の群ならびにそれらの製造法に関する。The present invention relates to a new group of 2-phenyl-7-azabicycloheptanes and 6-phenyl-8-azabicyclooctanes and a process for their preparation.

【０００２】エピバチジン(epibatidine)としても既知
のエキソ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ［２，２，１］ヘプタンが有力な非オピオイ
ド鎮痛薬であることは既知である。最初のエピバチジン
はエクアドル毒蛙(Ecuadoranpoison frog)の皮膚から単
離された。しかし近年エピバチジンの多くの合成経路が
公開された。Exo-2- (2-chloro-5-pyridyl) -7-azabicyclo [2,2,1] heptane, also known as epibatidine, is known to be a potent non-opioid analgesic. . The first epibatidine was isolated from the skin of the Ecuadoran poison frog. However, in recent years many synthetic routes to epibatidine have been published.

【０００３】さらに６−フェニル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタン及び−オクテンの群が興味深い
薬理学的性質、特に中枢神経系、心循環器及び鎮痛活性
を有することもＢＰＳ．１，５７７，６１４から既知で
ある。ＢＰＳ，１，５７７，６１４に記載のすべてのオ
クタン誘導体は、アザビシクロ環系の炭素原子６におい
て場合によりエステル化されたヒドロキシル基を有す
る。In addition, the group of 6-phenyl-8-azabicyclo [3,2,1] octanes and -octenes also has interesting pharmacological properties, in particular central nervous system, cardiovascular and analgesic activity, according to BPS. Known from 1,577,614. All octane derivatives described in BPS, 1,577,614 have a hydroxyl group optionally esterified at carbon atom 6 of the azabicyclo ring system.

【０００４】今回、式（１）This time, equation (1)

【０００５】[0005]

【化１０】 [Chemical 10]

【０００６】［式中、Ｒは水素又はアルキル（１〜３
Ｃ）であり、Ｒ₁はアルキル（１〜３Ｃ）、アルコキシ
（１〜３Ｃ）、ハロゲン、ヒドロキシ又はエステル化ヒ
ドロキシ、アミノ又はアセチル化アミノ、あるいはメチ
レンジオキシであり、ｎは０〜３の値を有し、ｐは１又
は２である］の化合物及びその酸付加塩が、中枢神経系
への強度で興味深い活性、例えば鎮痛活性を有すること
が見いだされた。[In the formula, R is hydrogen or alkyl (1 to 3
C), R ₁ is alkyl (1-3C), alkoxy (1-3C), halogen, hydroxy or esterified hydroxy, amino or acetylated amino, or methylenedioxy, and n is a value of 0-3. And p is 1 or 2] and its acid addition salts have been found to have interesting and potent activity on the central nervous system, eg analgesic activity.

【０００７】エピバチジンと対照的にこれらの化合物に
は塩基性ピリジン部分がないので、式（１）を有する化
合物におけるこの鎮痛活性の存在は驚くべきことであ
る。又、上記の既知のビシクロオクタンと対照的に本化
合物はヒドロキシル基又は二重結合がない。The presence of this analgesic activity in the compounds of formula (1) is surprising, as these compounds, in contrast to epibatidine, lack a basic pyridine moiety. Also, in contrast to the known bicyclooctanes described above, the compounds lack hydroxyl groups or double bonds.

【０００８】特に興味深いのはＲ、Ｒ₁及びｎが上記の
意味を有し、ｐが１の値を有する式（１）の化合物であ
る。Of particular interest are compounds of the formula (1) in which R, R ₁ and n have the abovementioned meanings and p has the value 1.

【０００９】式（１）を有する化合物はエキソ及びエン
ド両化合物として存在することができる。本発明は式
（１）の化合物のラセミ混合物、及び分離された異性体
に関する。The compounds of formula (1) can exist as both exo and endo compounds. The invention relates to racemic mixtures of the compounds of formula (1) and the separated isomers.

【００１０】化合物が薬理学的に許容し得る酸付加塩を
形成することができる適した酸は、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸、及び有機酸、例えばクエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸及び
ナフタレンスルホン酸である。本発明の化合物の鎮痛効
果は、侵害刺激として熱刺激を用いたマウスにおける周
知の試験により調べた。このいわゆるホット−プレート
試験の方法はＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
８８，（１９８６），ｐ．５２７−５２８に記載の方法
と類似である。Suitable acids with which the compounds are able to form pharmaceutically acceptable acid addition salts are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid, nitric acid, and organic acids such as citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, acetic acid, methanesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. The analgesic effect of the compounds of the present invention was investigated by a well-known test in mice using thermal stimulation as noxious stimulation. This so-called hot-plate test method is based on Psychopharmacology.
88, (1986), p. Similar to the method described in 527-528.

【００１１】化合物は腹腔内に与えた。鎮痛活性に関す
る基準は、前足をなめるまでの潜時の延長である。The compounds were given intraperitoneally. The criterion for analgesic activity is the prolongation of latency before licking the front paws.

【００１２】化合物は液体及び固体担体などの通常の助
剤を用いた通常の方法により投与に適した形態とするこ
とができる。The compounds can be made into a form suitable for administration by conventional methods using conventional auxiliaries such as liquid and solid carriers.

【００１３】本発明はそれぞれ新規２−フェニル−７−
アザビシクロヘプタン誘導体及び新規６−フェニル−８
−アザビシクロオクタン誘導体の製造法にも関する。The present invention is novel 2-phenyl-7-
Azabicycloheptane derivative and novel 6-phenyl-8
-It also relates to a process for producing an azabicyclooctane derivative.

【００１４】ｐが１の値を有する式（１）の化合物、す
なわち２−フェニル−７−アザビシクロヘプタン誘導体
は式（２）The compound of the formula (1) in which p has a value of 1, ie the 2-phenyl-7-azabicycloheptane derivative, has the formula (2)

【００１５】[0015]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１６】［式中、Ｒ₂は例えばフェニルである］の
化合物を６％ナトリウムアマルガムを用いて還元し、フ
ェニルスルホニル基を除去し、式（３）The compound of the formula [wherein R ₂ is, for example, phenyl] is reduced with 6% sodium amalgam to remove the phenylsulfonyl group, and the compound of the formula (3)

【００１７】[0017]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１８】の化合物とすることにより得られる。It is obtained by using the compound of

【００１９】第２段階で、得られる式（３）を有する化
合物に例えばブロモベンゼンのパラジウム触媒ビニル化
反応を介して（Ｈｅｃｋ−反応、Ｊ．Ａｍ．１０１（１
９７９），４７４３）場合により置換されたフェニル基
を導入し、Ｒ₁及びｎが上記の意味を有する式（４）の
化合物を得る。In the second step, the resulting compound of formula (3) is subjected to a palladium-catalyzed vinylation reaction of, for example, bromobenzene (Heck reaction, J. Am. 101 (1)
979), 4743) Introducing an optionally substituted phenyl group to give a compound of formula (4) in which R ₁ and n have the meanings given above.

【００２０】[0020]

【化１３】 [Chemical 13]

【００２１】そのようにして得られる式（４）の化合物
をラネーニッケルを用いて還元し、式（５）を有するエ
ンド−７−メトキシカルボニル−２−フェニル−７−ア
ザビシクロヘプタン誘導体を得る。The compound of formula (4) thus obtained is reduced with Raney nickel to give an endo-7-methoxycarbonyl-2-phenyl-7-azabicycloheptane derivative having formula (5).

【００２２】[0022]

【化１４】 [Chemical 14]

【００２３】最後に保護メトキシカルボニル基を除去し
（例えばトリメチルシリルヨーダイドを用いて）、式
（６）Finally, the protected methoxycarbonyl group is removed (using, for example, trimethylsilyl iodide) to give formula (6)

【００２４】[0024]

【化１５】 [Chemical 15]

【００２５】を有する化合物のＨＩ−塩を得ることがで
きる。HI-salts of compounds having can be obtained.

【００２６】必要ならそのようにして得られる化合物の
窒素原子をそれ自体既知の方法でアルキル化することが
できる。If desired, the nitrogen atom of the compound thus obtained can be alkylated in a manner known per se.

【００２７】式（２）を有する出発化合物はＨｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ ２９（１９８８），７９に記載の通り
にして得ることができる。ｐが２の値を有する式（１）
の化合物は化合物（７）The starting compound having the formula (2) is Heter
Cycles 29 (1988), 79. Expression (1) in which p has a value of 2
Compound is compound (7)

【００２８】[0028]

【化１６】 [Chemical 16]

【００２９】［式中Ｒ₁及びｎは上記の意味を有する］
の化合物をＨ₂及びＰｄ／Ｃを用いて還元することによ
り製造することができる。そのようにして得られる式
（８）[Wherein R ₁ and n have the above meanings]
It can be produced by reducing the compound (1) with H ₂ and Pd / C. Equation (8) thus obtained

【００３０】[0030]

【化１７】 [Chemical 17]

【００３１】を有する化合物をヒドラジン（ＮＨ₂ＮＨ₂
Ｈ₂Ｏ）と反応させ、ケト酸素原子を除去し、対応する
式（９）The compound having hydrazine (NH ₂ NH ₂
H ₂ O) to remove the keto oxygen atom and react with the corresponding formula (9)

【００３２】[0032]

【化１８】 [Chemical 18]

【００３３】の化合物を得る。The compound of

【００３４】続いてこの化合物（９）を圧力下において
水素で処理して保護ベンジル基を除去し、Ｒが水素であ
り、Ｒ₁及びｎが上記の意味を有し、ｐが２の値である
所望の式（１）の化合物を得る。必要なら、得られる化
合物の窒素原子をそれ自体既知の方法でアルキル化する
ことができる。式（７）を有する出発化合物はＡｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．８８，（１９７６），ｐ．
４１−４９に記載の方法に従って製造することができ
る。この方法に従い、エンド及びエキソ立体配置の混合
物が得られる。The compound (9) is subsequently treated with hydrogen under pressure to remove the protected benzyl group, R is hydrogen, R ₁ and n have the meanings given above and p is a value of 2. One obtains the desired compound of formula (1). If necessary, the nitrogen atom of the resulting compound can be alkylated in a manner known per se. The starting compound having formula (7) is Ange
w. Chemie, vol. 88 , (1976), p.
It can be manufactured according to the method described in 41-49. According to this method, a mixture of endo and exo configurations is obtained.

【００３５】ここで化合物の製造を以下の特定の実施例
において説明する。The preparation of the compounds will now be described in the specific examples below.

【００３６】[0036]

【実施例】実施例Ｉ：エンド−２−フェニル−７−アザビシクロ
［２，２，１］ヘプタンａ）２−フェニルチオ−７−メ
トキシカルボニル−７−アザビシクロ［２，２，１］−
２−ヘプテン ５０ｍｌのメタノール中の２．８ｇ（７ミリモル）の２
−フェニルチオ−５−フェニルスルホニル−７−メトキ
シカルボニルアザビシクロ［２，２，１］−２−ヘプテ
ン及び６．１ｇ（４２ミリモル）のリン酸水素二ナトリ
ウムの溶液に１６．２ｇの６％ナトリウムアマルガムを
３回に分けて加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。
続いて反応混合物を水でクエンチした。ジクロロメタン
を用いた抽出の後、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧
下で濃縮し、３．１５ｇの粗生成物を得た。クロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により
さらに精製し、１．０ｇ（＝３０％）の所望の生成物を
得た。EXAMPLES Example I: Endo-2-phenyl-7-azabicyclo
[2,2,1] heptane a) 2-phenylthio-7-me
Toxycarbonyl-7-azabicyclo [2,2,1]-
2-heptene 2.8 g (7 mmol) of 2 in 50 ml of methanol
In a solution of -phenylthio-5-phenylsulfonyl-7-methoxycarbonylazabicyclo [2,2,1] -2-heptene and 6.1 g (42 mmol) disodium hydrogen phosphate 16.2 g 6% sodium amalgam. Was added in 3 portions. The suspension was stirred at room temperature for 2 hours.
The reaction mixture was subsequently quenched with water. After extraction with dichloromethane, the extract was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 3.15 g of crude product. Further purification by chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/1) gave 1.0 g (= 30%) of the desired product.

【００３７】分析データ：高分解質量スペクトル Ｃ₁₄
Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ（Ｍ＋）の計算値：２６１．０８２３５；
測定値：２６１．０８２３４。¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐ
ｍ）＝１．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），
１．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ），４．５８（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．８
１（ブロードｓ，１Ｈ），６．１６（ブロードｓ，１
Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。Analytical data: High resolution mass spectrum C ₁₄
H ₁₅ NO ₂ Calculated S (M +): 261.08235;
Found: 261.08234. ¹ H-NMR: δ (pp
m) = 1.26 (m, 2H), 1.85 (m, 1H),
1.98 (m, 1H), 3.66 (s, 3H, OM
e), 4.58 (broad s, 1H, H-3), 4.8.
1 (broad s, 1H), 6.16 (broad s, 1
H), 7.25-7.41 (m, 5H, Ph).

【００３８】ｂ）２−フェニルチオ−３−フェニル−７
−メトキシカルボニル−７−アザビシクロ［２，２，
１］−２−ヘプテン １．２ｇのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）中の０．９ｇ（３．４５ミリモル）の得られた生成
物及び０．５９ｇ（３．７５ミリモル）のブロモベンゼ
ンの溶液を、２ｍｌの乾燥アセトニトリル中の１５５ｍ
ｇ（０．３４５ミリモル）の酢酸パラジウム及び１８０
ｍｇ（０．６９ミリモル）のトリフェニルホスフィンの
溶液に窒素雰囲気下で加えた。その後反応容器を注意深
く密閉し、９５℃に数日保った。変換の量をＧＣにより
監視した。冷却の後、反応混合物を水でクエンチし、ジ
クロロメタンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン／ＴＨＦ：９５／５）によりさらに精製し、４３０
ｍｇの所望の化合物を得た（収率３７％）。分析デー
タ：高分解質量分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓ（Ｍ＋）の計算
値：３３７．１１３６５；測定値：３３７．１１３５
９。¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝１．４３（ｍ，２
Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），
３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．６３（ブロード
ｓ，１Ｈ），５．２３（ブロードｓ，１Ｈ），７．２５
−７．６２（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）。 B) 2-phenylthio-3-phenyl-7
-Methoxycarbonyl-7-azabicyclo [2,2,2
1] -2-heptene 1.2 g of tetramethylethylenediamine (TMED
A solution of 0.9 g (3.45 mmol) of the obtained product and 0.59 g (3.75 mmol) of bromobenzene in A) was added to 155 m of 2 ml of dry acetonitrile.
g (0.345 mmol) of palladium acetate and 180
To a solution of mg (0.69 mmol) triphenylphosphine was added under nitrogen atmosphere. The reaction vessel was then carefully sealed and kept at 95 ° C for several days. The amount of conversion was monitored by GC. After cooling, the reaction mixture was quenched with water and extracted with dichloromethane. The extract was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. Further purification by chromatography (n-hexane / THF: 95/5) 430
Obtained mg of desired compound (37% yield). Analytical data: Calculated for high resolution mass spectrometry _{C 20 H 19 NO 2 S (} M +): 337.11365; found: 337.1135
9. ¹ H-NMR: δ (ppm) = 1.43 (m, 2
H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H),
3.67 (s, 3H, OMe), 4.63 (broad s, 1H), 5.23 (broad s, 1H), 7.25
-7.62 (m, 10H, Ph).

【００３９】ｃ）エンド−２−フェニル−７−メトキシ
カルボニル−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン ６０ｍｌのエタノール中の０．６ｇ（１．７８ミリモ
ル）の得られた生成物及び６ｇのラネイニッケルの溶液
を約４時間還流した。出発材料の変換をＧＣにより追跡
した。出発材料の９５％が変換した後に還流を続けると
大量の副生成物を生じた。冷却後、懸濁液を濾過し、残
留物をエタノールで洗浄し、集めた濾液を減圧下で濃縮
した。続いて粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾
過し、残留物をエーテルで洗浄し、集めた濾液を減圧下
で濃縮した。クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝８／１）によりさらに精製し、２９０ｍｇ（７
０％）の純粋な生成物を得た。 C) endo-2-phenyl-7-methoxy
Carbonyl-7-azabicyclo [2,2,1] heptane A solution of 0.6 g (1.78 mmol) of the obtained product and 6 g of Raney nickel in 60 ml of ethanol was refluxed for about 4 hours. The conversion of starting material was followed by GC. After 95% conversion of the starting material, continued reflux resulted in a large amount of by-product. After cooling, the suspension was filtered, the residue was washed with ethanol and the collected filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was subsequently dissolved in diethyl ether, filtered, the residue washed with ether and the combined filtrate concentrated under reduced pressure. Further purification by chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 8/1), 290 mg (7
0%) pure product was obtained.

【００４０】分析データ：高分解質量分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ
Ｏ₂（Ｍ＋）の計算値：２３１．１２５９３ 測定値：
２３１．１２５８４。¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝
１．４３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８１
（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝３
Ｈｚ），２．２５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７２（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１及びＨ−
４），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ，フェニル）。Analytical data: High resolution mass spectrometry C ₁₄ H ₁₇ N
Calculated value of O ₂ (M +): 231.12593 Measured value:
231.12584. ¹ H-NMR: δ (ppm) =
1.43-1.58 (m, 3H), 1.67 (dd, 1
H, J = 12.6 Hz, J = 5.9 Hz), 1.81
(Dddd, 1H, J = 12 Hz, J = 4 Hz, J = 3
Hz), 2.25 (dddd, 1H, J = J = 12H
z, J = 5 Hz, J = 3 Hz), 3.51 (dd, 1)
H, J = 10 Hz, J = 5.7 Hz), 3.72 (s,
3H, OMe), 4.38 (m, 2H, H-1 and H-
4), 7.20-7.35 (m, 5H, phenyl).

【００４１】ｄ）エンド−２−フェニル−７−アザビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン ２０ｍｌのＣＨＣｌ₃中の０．１９ｇ（０．８２ミリモ
ル）の得られた化合物の溶液に０．３３ｇ（１．６４ミ
リモル）のＭｅ₃ＳｉＩを加えた。混合物を６０℃で
３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃
縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、続いてメタノールでクエン
チした。１０分間還流した後、混合物をもう１度減圧下
で濃縮した。結晶生成物を少量のジエチルエーテルで洗
浄し、０．１６５ｇの粗エキソ−２−フェニル−７−ア
ザビシクロ［２，２，１］ヘプタンをヨー化水素塩とし
て得た。塩をアセトニトリル中で再結晶した。 D) endo-2-phenyl-7-azabis
Chloro [2,2,1] heptane To a solution of 0.19 g (0.82 mmol) of the obtained compound in 20 ml of CHCl ₃ was added 0.33 g (1.64 mmol) of Me ₃ SiI. The mixture was stirred at 60 ° C. for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in CH ₂ Cl ₂ and subsequently quenched with methanol. After refluxing for 10 minutes, the mixture was concentrated once again under reduced pressure. The crystalline product was washed with a small amount of diethyl ether to obtain 0.165 g of crude exo-2-phenyl-7-azabicyclo [2,2,1] heptane as hydrogen iodide salt. The salt was recrystallized in acetonitrile.

【００４２】分析データ：融点 １６０〜１６５℃。高
分解質量分析 Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ（Ｍ＋）の計算値：１７３．
２５９；測定値：１７３．２５９。¹Ｈ−ＮＭＲ：α
（ｐｐｍ）＝１．５６−１．７２（ｍ，３Ｈ，（Ａ＋
Ｂ）オーバーラップ，Ｈ−３ｎ，Ｈ−５ｎ及びＨ−６
ｎ），１．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_3x，_2n＝１２Ｈｚ，Ｊ
_3x，_2n＝６Ｈｚ，Ｈ−２ｎ），１．９７（ｄｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ_5x，_6x＝Ｊ＝_6x，_5n＝１２Ｈｚ，Ｊ_5x，₄＝４Ｈ
ｚ，Ｊ_5x，_6n＝３Ｈｚ，Ｈ−５ｘ），２．３８（ｄｄｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ_5x，_5x＝Ｊ_6x，_6n＝１２Ｈｚ，Ｊ_6x，₁＝
５Ｈｚ，Ｊ_6x，_5n＝３Ｈｚ，Ｈ−６ｎ），３．４６（ブ
ロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ_2n，_3n＝１０Ｈｚ，Ｊ_2n，_3x＝６Ｈｚ，Ｈ−２ｎ），
４．１２（ｍ，２Ｈ，（Ａ＝Ｂ）オーバーラップ，Ｈ−
１及びＨ−４），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ，フェ
ニル）。Analytical data: melting point 160-165 ° C. Calculated high resolution mass spectrometry _{C 12 H 15 N (M +} ): 173.
259; Found: 173.259. ¹ H-NMR: α
(Ppm) = 1.56-1.72 (m, 3H, (A +
B) Overlap, H-3n, H-5n and H-6.
n), 1.74 (dd, 1H, J _3x , _2n = 12 Hz, J
_3x , _2n = 6 Hz, H-2n), 1.97 (dddd, 1
H, J _5x , _6x = J = _6x , _5n = 12Hz, J _5x , ₄ = 4H
z, J _5x , _6n = 3 Hz, H-5x), 2.38 (ddd
d, 1H, J _5x , _5x = J _6x , _6n = 12Hz, J _6x , ₁ =
5Hz, _J6x , _5n = 3Hz, H-6n), 3.46 (broad s, 1H, NH), 3.72 (dd, 1H,
J _2n , _3n = 10 Hz, J _2n , _3x = 6 Hz, H-2n),
4.12 (m, 2H, (A = B) overlap, H-
1 and H-4), 7.20-7.37 (m, 5H, phenyl).

【００４３】実施例ＩＩ：６−（３−メトキシフェニ
ル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン ａ）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．８８，（１９
７６），ｐ．４１−４９に記載の方法に従ってＮ−ベン
ジル−３−ヒドロキシピリジニウムブロミド及び３−メ
トキシスチレンから得た、（Ｒ₁）_nが３−メトキシ基で
ある式（７）の化合物のエンド／エキソ混合物を中性Ａ
ｌ₂Ｏ₃カラム上のｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）
を用いたクロマトグラフィーによりエキソ及びエンド化
合物に分離した。蒸発後、残留物を少量の酢酸エチルと
共にｎ−ヘキサンに溶解し、再結晶する。 Example II: 6- (3-methoxyphenyi
) -8-Azabicyclo [3,2,1] octane a) Angew. Chemie, vol. 88 , (19
76), p. 41-49 to obtain an endo / exo mixture of compounds of formula (7) wherein (R ₁ ) _n is a 3-methoxy group, obtained from N-benzyl-3-hydroxypyridinium bromide and 3-methoxystyrene. Neutral A
n-hexane / ethyl acetate (9: 1) on an l ₂ O ₃ column
Was separated into exo and endo compounds by chromatography using. After evaporation, the residue is dissolved in n-hexane with a little ethyl acetate and recrystallized.

【００４４】エンド：収量３．４ｇ、融点８４〜８５℃ エキソ：収量１．４ｇ、融点８５〜９６℃ ｂ）得られたエンド及びエキソ化合物をさらに同様の方
法で別々に反応させる。第１段階でＰｄ／Ｃを触媒とし
て二重結合に水添する。反応はエタノール／酢酸エチル
中で行う（２気圧Ｈ₂、２時間）。Ｐｄ／Ｃを濾過によ
り除去し、溶液を蒸発させ、対応する式（８）の化合物
を得る。 End : Yield 3.4 g, melting point 84-85 ° C. Exo : yield 1.4 g, melting point 85-96 ° C. b) The endo and exo compounds obtained are further reacted separately in a similar manner. In the first step, the double bond is hydrogenated using Pd / C as a catalyst. The reaction is carried out in ethanol / ethyl acetate (2 atm H ₂ , 2 hours). The Pd / C is removed by filtration and the solution evaporated to give the corresponding compound of formula (8).

【００４５】エンド：収率１００％；純度（ガスクロマ
トグラフィー）：９８％ 分子量計算値 ３２１．１７２８８ 分子量測定値 ３２１．１７２５２ エキソ：収率１００％；純度：９８％ 分子量計算値 ３２１．１７２８８ 分子量測定値 ３２１．１７２２０ ｃ）そのようにして得られた式（８）（Ｒ₁が３−メト
キシである）の化合物を５０ｍｌのエタノールに溶解す
る（１２．５ミリモル）。溶液に６．２５ｇのＮＨ₂Ｎ
Ｈ₂．Ｈ₂Ｏ（６当量）を加え、混合物を１２０℃の油浴
上で３時間加熱する。その後混合物を蒸発させ（１５ｍ
ｍＨｇ／４０℃）、過剰のＫＯＨを加え、混合物を油浴
（１９０〜２００℃）上の減圧下で加熱する。２０分間
加熱した後、泡は観察されない。混合物を冷却し、水を
加え、続いて混合物をエーテルで処理し、Ｎａ₂ＳＯ₄を
用いて乾燥する。最後に溶液を蒸留により蒸発させる。 End : Yield 100%; Purity (gas chromatography): 98% Calculated molecular weight 321.17288 Measured molecular weight 321.17252 Exo: Yield 100%; Purity: 98% Calculated molecular weight 321.17288 Measured molecular weight Value 321.17220 c) The compound of formula (8) so obtained (R ₁ is 3-methoxy) is dissolved in 50 ml of ethanol (12.5 mmol). 6.25 g NH ₂ N in solution
H ₂ . H ₂ O (6 eq) is added and the mixture is heated on a 120 ° C. oil bath for 3 hours. Then the mixture is evaporated (15 m
mHg / 40 ° C), excess KOH is added and the mixture is heated under reduced pressure on an oil bath (190-200 ° C). No bubbles are observed after heating for 20 minutes. The mixture is cooled, water is added, then the mixture is treated with ether and dried over Na ₂ SO ₄ . Finally the solution is evaporated by distillation.

【００４６】エンド：収率８５％；沸点２４０℃（０．
２ｍｍＨｇ）；純度９７％ 分子量計算値 ３０７．１９３６１ 分子量測定値 ３０７．１９３５３エキソ ：収率８０％；沸点２４０℃（０．２ｍｍＨ
ｇ）；純度９８％ 分子量計算値 ３０７．１９３６１ 分子量測定値 ３０７．１９４１４ ｄ）（Ｒ₁）_nが３−メトキシである式（９）を有する得
られた化合物１０ミリモルを酢酸に溶解し、水素（２０
気圧；２４時間）で処理し、ベンジル基を除去する。溶
液を蒸発させ（０．５ｍｍＨｇ）、残留物をメチレンク
ロリドに溶解し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
する。ｐが２であり、ＲがＨであり、（Ｒ₁）_nが３−メ
トキシである式（１）を有する化合物が収量２．３ｇ
（７８％）として得られる；沸点１５０〜１６０℃
（０．２ｍｍＨｇ）；純度９８％。 End : yield 85%; boiling point 240 ° C. (0.
2 mmHg); purity 97% calculated molecular weight 307.19361 measured molecular weight 307.19353 exo : yield 80%; boiling point 240 ° C. (0.2 mmHg)
g); was dissolved 98% pure calculated molecular weight 307.19361 molecular weight measurements 307.19414 d) (R _{1) n} is 3-methoxy formula Compounds 10 mmol obtained with a (9) in acetic acid, hydrogen (20
Atmospheric pressure; 24 hours) to remove the benzyl group. The solution is evaporated (0.5 mmHg), the residue is dissolved in methylene chloride and the mixture is washed with sodium bicarbonate solution. 2.3 g of a compound having the formula (1) in which p is 2, R is H, and (R ₁ ) _n is 3-methoxy.
(78%); boiling point 150-160 ° C
(0.2 mmHg); purity 98%.

【００４７】エンド ： エキソ： 分子量計算値 ２１７．１４６７ 分子量計算値 ２１７．１４６７ 分子量測定値 ２１７．１４６３ 分子量測定値 ２１７．１４６７ ｅ）３．２５ミリモル（１ｇ）の段階ｃ）で得られた化
合物を１．２ｇ（４７％）のＨＢｒ（２当量）と共に油
浴（１３０℃）上で２．５時間加熱する。混合物を冷却
し、５０ｍｌのメチレンクロリド及び水中の重炭酸ナト
リウム飽和溶液を加え、混合物を撹拌して透明な溶液を
得る。水を分離し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。得られた化合物は（Ｒ₁）_nが３−ヒド
ロキシである式（９）を有する。 End : exo : Calculated molecular weight 217.1467 Calculated molecular weight 217.1467 Measured molecular weight 217.1463 Measured molecular weight 217.1467 e) 3.25 mmol (1 g) of the compound obtained in step c). Heat with an oil bath (130 ° C.) with 1.2 g (47%) HBr (2 eq) for 2.5 h. The mixture is cooled, 50 ml of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate solution in water are added and the mixture is stirred to give a clear solution. The water is separated off, the organic solution is dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting compound has the formula (9) where (R ₁ ) _n is 3-hydroxy.

【００４８】エンド：収率７９％；純度９６％ 分子量計算値 ２９３．１７７９６ 分子量測定値 ２９３．１７８１２ エキソ：収率７８％；純度９９％ 分子量計算値 ２９３．１７７９６ 分子量測定値 ２９３．１７８１２ ｆ）保護ベンジル基の除去のために、得られた化合物を
酢酸エチル／エタノール（２／１）に溶解し、Ｈ₂／Ｐ
ｄＣ（１５気圧、４５℃）で６時間処理する。ＰｄＣを
濾過により除去し、溶液を蒸発させる。残留物にエーテ
ルを加え、結晶生成物を濾過による得る。End: Yield 79%; Purity 96% Calculated molecular weight 293.17796 Measured molecular weight 293.17812 Exo: Yield 78%; Purity 99% Calculated molecular weight 293.17796 Measured molecular weight 293.17812 f) Protection To remove the benzyl group, the compound obtained is dissolved in ethyl acetate / ethanol (2/1) and H ₂ / P is added.
Treat with dC (15 atm, 45 ° C.) for 6 hours. PdC is removed by filtration and the solution is evaporated. Ether is added to the residue and a crystalline product is obtained by filtration.

【００４９】エンド：収率８０％；純度９９％ 分子量計算値 ２０３．１３１０１ 分子量測定値 ２０３．１３０９６ エキソ：収率３６％；純度７０〜８０％ 分子量計算値 ２０３．１３１０１ 分子量測定値 ２０３．１３０９６ そのようにして得た化合物はｐが２であり、ＲがＨであ
り、（Ｒ₁）_nが３−ヒドロキシである式（１）を有す
る。End: Yield 80%; Purity 99% Calculated molecular weight 203.13101 Measured molecular weight 203.13096 Exo: Yield 36%; Purity 70-80% Calculated molecular weight 203.13101 Measured molecular weight 203.13096 The compound thus obtained has the formula (1) in which p is 2, R is H and (R ₁ ) _n is 3-hydroxy.

【００５０】実施例ＩＩＩ：６−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタン ａ）Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジニウムブロミ
ド及び３，４−メチレンジオキシスチレンから得た（Ｒ
₁）_nが３，４−メチレンジオキシ基である式（７）のエ
ンド及びエキソ化合物の混合物を、実施例ＩＩａ）に記
載の通りに分離する。 Example III: 6- (3,4-methylenedi)
Oxyphenyl) -8-azabicyclo [3,2,1] o
Kutan a) Obtained from N-benzyl-3-hydroxypyridinium bromide and 3,4-methylenedioxystyrene (R
₁ ) A mixture of endo and exo compounds of formula (7) in which _n is a 3,4-methylenedioxy group is separated as described in Example IIa).

【００５１】エンド：融点１５４〜１５６℃ エキソ：分子量計算値 ３３３．１３６４９ 分子量測定値 ３３３．１３６５４ ｂ）エンド及びエキソ化合物を同様の方法で別々にさら
に反応させる。第１段階で化合物を１５気圧において１
６時間水添する（酢酸エチル／エタノール：２／１に溶
解）。 End : melting point 154-156 ° C. Exo: Calculated molecular weight 333.133649 Measured molecular weight 333.1654 b) The endo and exo compounds are further reacted separately in a similar manner. In the first stage, the compound is 1 at 15 atm.
Hydrogenate for 6 hours (dissolved in ethyl acetate / ethanol: 2/1).

【００５２】エンド：収率１００％；純度１００％；融
点１１７〜１１８℃ 分子量計算値 ３３５．１５２１４ 分子量測定値 ３３５．１５１８９ エキソ：収率１００％；純度１００％ 分子量計算値 ３３５．１５２１４ 分子量測定値 ３３５．１５２２１ ｃ）得られた（Ｒ₁）_nが３，４−メチレンジオキシであ
る式（８）の化合物を実施例ＩＩｃ）に記載の通りにヒ
ドラジンと反応させ、ケト酸素原子を除去する。 End : Yield 100%; Purity 100%; Melting point 117-118 ° C. Calculated molecular weight 335.15214 Measured molecular weight 335.15189 Exo: 100% yield; 100% purity Calculated molecular weight 335.15214 Measured molecular weight 335.15221 c) Obtained (R ₁ ) _n was 3,4-methylene A compound of formula (8) that is dioxy is reacted with hydrazine as described in Example IIc) to remove the keto oxygen atom.

【００５３】エンド：収率７５％；純度１００％；融点
１０３〜１０７℃ 分子量計算値 ３２１．１７２８６ 分子量測定値 ３２１．１７３１６ エキソ：分子量計算値 ３２１．１７２８８ 分子量測定値 ３２１．１７２８４ ｄ）そのようにして得られた（Ｒ₁）_nが３，４−メチレ
ンジオキシである式（９）の化合物をエタノールに溶解
し、Ｈ₂／ＰｄＣ（１５気圧、１６時間、４５℃）で処
理し、実施例ＩＩｄ）に記載の通りに精製してＮ−ベン
ジル基を除去する。 End : Yield 75%; Purity 100%; Melting point 103-107 ° C. Calculated molecular weight 321.17286 Measured molecular weight 321.117316 Exo: Calculated molecular weight 321.17288 Measured molecular weight 321.17274 d) The (R ₁ ) _n thus obtained is 3,4-methylenedioxy. The compound of formula (9) is dissolved in ethanol, treated with H ₂ / PdC (15 atm, 16 h, 45 ° C.) and purified as described in Example IId) to remove the N-benzyl group.

【００５４】エンド：収率８５％；純度１００％；融点
１７４〜１８０℃ エキソ：収率９０％；純度９２％ 分子量計算値 ２３１．１２５９３ 分子量測定値 ２３１．１２５８４ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。 End : Yield 85%; Purity 100%; Melting point 174-180 ° C. Exo: Yield 90%; Purity 92% Calculated molecular weight 231.12593 Measured molecular weight 231.12584 The main features and aspects of the present invention are as follows.

【００５５】１．式（１）1. Formula (1)

【００５６】[0056]

【化１９】 [Chemical 19]

【００５７】［式中 −Ｒは水素又はアルキル（１〜３Ｃ）であり、 −Ｒ₁はアルキル（１〜３Ｃ）、アルコキシ（１〜３
Ｃ）、ハロゲン、ヒドロキシ又はエステル化ヒドロキ
シ、アミノ又はアセチル化アミノ、あるいはメチレンジ
オキシであり、 −ｎは０〜３の値を有し、 −ｐは１又は２である］の化合物及び薬理学的に許容し
得る酸とのそれらの塩。[In the formula, -R is hydrogen or alkyl (1 to 3C), and -R ₁ is alkyl ( ₁ to 3C) or alkoxy (1 to 3C).
C), halogen, hydroxy or esterified hydroxy, amino or acetylated amino, or methylenedioxy, -n has a value of 0 to 3, and -p is 1 or 2] and pharmacology And their salts with pharmaceutically acceptable acids.

【００５８】２．ｐが１の値を有することを特徴とする
上記１項に記載の化合物。2. The compound according to item 1 above, wherein p has a value of 1.

【００５９】３．上記１項に記載の化合物の少なくとも
１種を活性成分として含む製薬学的組成物。3. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one of the compounds according to the above item 1.

【００６０】４．上記１項に記載の化合物を投与に適し
た形態とすることを特徴とする製薬学的組成物の製造
法。4. A method for producing a pharmaceutical composition, characterized in that the compound according to the above item 1 is in a form suitable for administration.

【００６１】５．Ｒ、Ｒ₁及びｎが上記１項に示した意
味を有し、ｐが１の値を有する式（１）の化合物を、 ａ）式（２）5. A compound of the formula (1) in which R, R ₁ and n have the meanings shown in the above item ₁ and p has a value of 1

【００６２】[0062]

【化２０】 [Chemical 20]

【００６３】［式中Ｒ₂はフェニルである］の化合物を
ナトリウムアマルガムを用いて還元してフェニルスルホ
ニル基を除去し、対応する式（３）The compound of the formula: wherein R ₂ is phenyl is reduced with sodium amalgam to remove the phenylsulfonyl group and the corresponding formula (3)

【００６４】[0064]

【化２１】 [Chemical 21]

【００６５】を有する化合物を得、 ｂ）ブロモベンゼンのＰｄ触媒ビニル化反応を介して２
−フェニル−（Ｒ₁）_n基を導入して式（４）And b) via a Pd-catalyzed vinylation reaction of bromobenzene with 2
-Phenyl- (R ₁ ) _n group is introduced to obtain formula (4)

【００６６】[0066]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００６７】を有する化合物を得、 ｃ）得られる化合物の二重結合をラネーニッケルを用い
て還元して化合物（５）And (c) reducing the double bond of the resulting compound with Raney nickel to give compound (5)

【００６８】[0068]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００６９】とし、 ｄ）化合物（５）からメトキシカルボニル基を除去して
化合物（６）And d) removing the methoxycarbonyl group from compound (5) to give compound (6)

【００７０】[0070]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００７１】を得ることにより製造することを特徴とす
る上記１項に記載の化合物の製造法。The method for producing the compound according to the above item 1, wherein the compound is produced by obtaining

【００７２】６．Ｒ、Ｒ₁及びｎが上記１項に示した意
味を有し、ｐが２である式（１）を有する化合物を、 ａ）式（７）6. A compound represented by the formula (1) in which R, R ₁ and n have the meanings shown in the above item ₁ and p is 2 is a) the formula (7)

【００７３】[0073]

【化２５】 [Chemical 25]

【００７４】の化合物を還元して式（８）By reducing the compound of formula (8)

【００７５】[0075]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００７６】の化合物とし、 ｂ）ヒドラジンを用いてケト酸素原子を除去して式
（９）The compound of formula (9) is prepared by removing the keto oxygen atom using b) hydrazine.

【００７７】[0077]

【化２７】 [Chemical 27]

【００７８】の化合物を得、 ｃ）ベンジル保護基を除去することにより製造すること
を特徴とする上記５項に記載の方法。The method according to item 5 above, which is prepared by obtaining the compound of c) and c) removing the benzyl protecting group.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルネ・ダブリユー・エム・アベン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 コルネリス・ジー・クルセ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Rene D'Abrieu M Aven Holland Weesp Siege Abanho Utenlarn 36 (72) Inventor Cornelis G. Kruce Holland Weesp Siege Abanho Utenlarn 36

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（１） 【化１】 ［式中、 −Ｒは水素又はアルキル（１〜３Ｃ）であり、 −Ｒ₁はアルキル（１〜３Ｃ）、アルコキシ（１〜３
Ｃ）、ハロゲン、ヒドロキシ又はエステル化ヒドロキ
シ、アミノ又はアセチル化アミノ、あるいはメチレンジ
オキシであり、 −ｎは０〜３の値を有し、 −ｐは１又は２である］の化合物及び薬理学的に許容し
得る酸とのそれらの塩。1. Formula (1): Wherein, -R is hydrogen or alkyl (1-3C), -R ₁ is alkyl (1-3C), alkoxy (1-3
C), halogen, hydroxy or esterified hydroxy, amino or acetylated amino, or methylenedioxy, -n has a value of 0 to 3, and -p is 1 or 2] and pharmacology And their salts with pharmaceutically acceptable acids. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物の少なくとも１
種を活性成分として含む製薬学的組成物。2. At least one of the compounds according to claim 1.
A pharmaceutical composition comprising a seed as an active ingredient. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を投与に適した
形態とすることを特徴とする製薬学的組成物の製造法。3. A process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that the compound according to claim 1 is in a form suitable for administration. 【請求項４】 Ｒ、Ｒ₁及びｎが請求項１に示した意味
を有し、ｐが１の値を有する式（１）の化合物を、 ａ）式（２） 【化２】 ［式中Ｒ₂はフェニルである］の化合物をナトリウムア
マルガムを用いて還元してフェニルスルホニル基を除去
し、対応する式（３） 【化３】 を有する化合物を得、 ｂ）ブロモベンゼンのＰｄ触媒ビニル化反応を介して２
−フェニル−（Ｒ₁）_n基を導入して式（４） 【化４】 を有する化合物を得、 ｃ）得られる化合物の二重結合をラネーニッケルを用い
て還元して化合物（５） 【化５】 とし、 ｄ）化合物（５）からメトキシカルボニル基を除去して
化合物（６） 【化６】 を得ることにより製造することを特徴とする請求項１に
記載の化合物の製造法。4. A compound of formula (1) in which R, R ₁ and n have the meanings given in claim ₁ and p has the value 1, a) a compound of formula (2) The compound of the formula [wherein R ₂ is phenyl] is reduced with sodium amalgam to remove the phenylsulfonyl group, and the compound of the corresponding formula (3) And b) via a Pd-catalyzed vinylation reaction of bromobenzene with 2)
By introducing a -phenyl- (R ₁ ) _n group into the formula (4): And (c) reducing the double bond of the resulting compound with Raney nickel to give compound (5) And d) removing the methoxycarbonyl group from compound (5) to give compound (6) The method for producing the compound according to claim 1, wherein the compound is produced. 【請求項５】 Ｒ、Ｒ₁及びｎが請求項１に示した意味
を有し、ｐが２である式（１）を有する化合物を、 ａ）式（７） 【化７】 の化合物を還元して式（８） 【化８】 の化合物とし、 ｂ）ヒドラジンを用いてケト酸素原子を除去して式
（９） 【化９】 の化合物を得、 ｃ）ベンジル保護基を除去することにより製造すること
を特徴とする請求項４に記載の方法。5. A compound having the formula (1) in which R, R ₁ and n have the meanings given in claim ₁ and p is 2 is a) a compound of the formula (7) By reducing the compound of formula (8) And b) using hydrazine to remove the keto oxygen atom from the compound of formula (9) The method according to claim 4, wherein the compound of claim 4 is obtained, and c) the benzyl protecting group is removed.