JPH07206841A - Method for producing butyrolactone - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a butyrolactone compound having a cdc2 phosphorylation- inhibiting ability and a cell multiplication-inhibiting ability, and useful as an antitumor agent or an immunosuppressive agent by subjecting a specific compound to a rearrangement in the presence of a Lewis acid catalyst. CONSTITUTION:A compound of formula I (R is 1-4C alkyl) is subjected to a rearrangement in the presence of (B) a Lewis acid catalyst preferably comprising boron trifluoride.ethyl ether complex in an inactive solvent such as chloroform usually at -100 to 50 deg.C (preferably -78 deg.C) ordinarily for 5min to 3hr (preferably 30 min to 1.5 hr) to obtain a compound of formula II. The amount of the component B is usually 0.1-3 equivalents (preferably 1-2 equivalents) based on the component A. The compound includes alpha-oxo-beta-(p-hydroxyphenyl)-gamma-[p-hydroxy- m-(3-methyl-2-buten-l-yl)benzyl]-gamma-methoxycarbonyl-gamma-butyrolac tone.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はｃｄｃ₂ リン酸化酵素阻
害能及び細胞増殖抑制能を有するブチロラクトン（２）
の製造法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to butyrolactone (2) having cdc ₂ phosphatase inhibitory activity and cell growth inhibitory activity.
Manufacturing method.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、ブチロラクトン（２）の製造法と
しては、アスペルギウス(Aspergillus) 属の微生物を用
いる発酵による方法(Kiriyama,N.,et al, Chem.Pharm.B
ull.,25,2593(1977)) 及び微生物から抽出した酵素を用
いる方法(Nitta,K.,et al,Chem.Pharm.Bull.,31,1528(1
983)) が知られている。2. Description of the Related Art Conventionally, as a method for producing butyrolactone (2), a method by fermentation using a microorganism of the genus Aspergillus (Kiriyama, N., et al, Chem. Pharm.
ull., 25 , 2593 (1977)) and a method using an enzyme extracted from a microorganism (Nitta, K., et al, Chem. Pharm. Bull., 31 , 1528 (1
983)) is known.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】これらの方法はいずれ
も微生物ないし微生物から抽出した酵素を用いるもので
あり、収率が悪く、化合物（２）の大量生産にも不向き
であった。All of these methods use a microorganism or an enzyme extracted from the microorganism, the yield is poor, and it is not suitable for mass production of the compound (2).

【０００４】[0004]

【課題を解決する為の手段】本発明者らは、収率がよ
く、大量生産にも適した、化合物（２）の純合成化学的
製造法を開発すべく、鋭意検討を重ねた結果、式（１）
で表わされる化合物を、ルイス酸触媒下、転移反応を行
うことによって、ブチロラクトン（２）が収率よく得ら
れることを見出した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have conducted extensive studies to develop a pure synthetic chemical production method of compound (2), which has a high yield and is suitable for mass production. Formula (1)
It was found that butyrolactone (2) can be obtained in good yield by subjecting the compound represented by the formula (1) to a rearrangement reaction in the presence of a Lewis acid catalyst.

【０００５】本発明の製造方法は 式The manufacturing method of the present invention has the formula

【０００６】[0006]

【化３】 [Chemical 3]

【０００７】で表わされる化合物を、不活性溶剤中、ル
イス酸で処理することにより、式By treating a compound represented by the formula with a Lewis acid in an inert solvent, a compound of formula

【０００８】[0008]

【化４】 [Chemical 4]

【０００９】のブチロラクトンを製造する方法である。This is a method for producing butyrolactone.

【００１０】上記式（１）及び（２）におけるＲの炭素
数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-
ブチル、t-ブチル基があげられ、好適にはメチル基であ
る。Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R in the above formulas (1) and (2) include methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-
A butyl group and a t-butyl group are mentioned, and a methyl group is preferable.

【００１１】使用される不活性溶剤としては、反応を阻
害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ク
ロロホルム、メチレンクロリド、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素であり、特にクロロホルムが好適であ
る。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but it is preferably a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride or dichloroethane, and particularly preferably chloroform. is there.

【００１２】使用されるルイス酸としては、好適には、
ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレック
ス、ヨウ化亜鉛、塩化スズであり、さらに好適には、ボ
ロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックスで
ある。The Lewis acid used is preferably
Boron trifluoride / ethyl ether complex, zinc iodide and tin chloride are more preferable, and boron trifluoride / ethyl ether complex is more preferable.

【００１３】使用されるルイス酸の量は、化合物（１）
に対して、通常0.1 乃至３等量であるが、好適には、１
乃至２等量である。The amount of Lewis acid used depends on the amount of the compound (1).
However, it is usually 0.1 to 3 equivalents, but preferably 1
To 2 equivalents.

【００１４】反応温度は、通常−１００℃乃至−５０℃
であり、好適には−７８℃である。反応時間は、使用す
る溶剤、ルイス酸、反応温度等により変化するが、通常
５分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間３０
分である。The reaction temperature is usually -100 ° C to -50 ° C.
And preferably −78 ° C. The reaction time varies depending on the solvent used, Lewis acid, reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour 30
Minutes.

【００１５】反応終了後、目的化合物は、常法、例え
ば、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水
と混和しない溶剤、例えばクロロホルムで抽出し、抽出
液より溶剤を留去して得られる残渣を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することにより得ら
れる。After completion of the reaction, the desired compound is obtained by a conventional method, for example, by pouring the reaction solution into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracting with a solvent immiscible with water, for example, chloroform, and distilling the solvent off from the extract. The residue is obtained by purification by column chromatography on silica gel.

【００１６】原料となる式（１）の化合物は、容易に入
手できるｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸を出発物質
として、カルボン酸を通常用いる方法、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤を用いて、所
望のアルコールと反応させる方法、メチルエステルの場
合には、ジアゾメタンを反応させる方法により、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルピルビン酸エステルを得る。The compound of the formula (1) as a raw material is desired by a method in which an easily available p-hydroxyphenylpyruvic acid is used as a starting material and a carboxylic acid is usually used, for example, a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide is used. P-Hydroxyphenylpyruvate ester is obtained by the method of reacting with the alcohol of 1., and in the case of methyl ester, the method of reacting with diazomethane.

【００１７】このエステルを、文献既知の方法(Nitta,
K., et al, Chem. Pharm. Bull., 31, 1528(1983))に従
い、２量化して、This ester was prepared by a method known in the literature (Nitta,
K., et al, Chem. Pharm. Bull., 31, 1528 (1983))

【００１８】[0018]

【化５】 [Chemical 5]

【００１９】を得る。To obtain

【００２０】得られた化合物と３−メチル−２−ブテン
−１−オールとの縮合反応によって得ることができる。It can be obtained by a condensation reaction between the obtained compound and 3-methyl-2-buten-1-ol.

【００２１】式（３）の化合物と３−メチル−２−ブテ
ン−１−オールとの縮合反応としては、例えば，光延反
応等を用いることができる。As the condensation reaction between the compound of formula (3) and 3-methyl-2-buten-1-ol, for example, the Mitsunobu reaction or the like can be used.

【００２２】[0022]

【発明の効果】本発明の方法により、ｃｄｃ₂ リン酸化
酵素阻害能及び細胞増殖抑制能を有し、抗腫瘍剤又は免
疫抑制剤として有用なブチロラクトン（２）を、収率よ
く製造することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY By the method of the present invention, butyrolactone (2), which has cdc ₂ phosphatase inhibitory activity and cell growth inhibitory activity and is useful as an antitumor agent or immunosuppressive agent, can be produced in good yield. it can.

【００２３】[0023]

【実施例】【Example】

【００２４】[0024]

【実施例１】α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−（３−メチル−２−ブテン−１
−イル）ベンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブ
チロラクトン α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−（３−メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベンジ
ル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン(1
02mg) をクロロホルム（２ml）に溶かし、窒素雰囲気
下、ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレッ
クス(45.3 μl)を加え、−７８℃で８０分撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルの薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド
／メタノール＝１０／１）で２回展開）により分取し
て、α−オキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ
−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−（３−メチル−２−ブテン−
１−イル）ベンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−
ブチロラクトン（１２mg）を得た。Example 1 α-oxo-β- (p-hydroxyphenyl) -γ-
(P-hydroxy-m- (3-methyl-2-butene-1
-Yl) benzyl) -γ-methoxycarbonyl-γ-bu
Tyrolactone α-oxo- β- (p-hydroxyphenyl) -γ-
(P- (3-Methyl-2-butene-1-oxy) benzyl) -γ-methoxycarbonyl-γ-butyrolactone (1
02 mg) was dissolved in chloroform (2 ml), boron trifluoride-ethyl ether complex (45.3 μl) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 80 minutes. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a residue, which was separated by thin layer chromatography on silica gel (developed twice with methylene chloride / methanol = 10/1). Taking α-oxy-β- (p-hydroxyphenyl) -γ
-(P-hydroxy-m- (3-methyl-2-butene-
1-yl) benzyl) -γ-methoxycarbonyl-γ-
Butyrolactone (12 mg) was obtained.

【００２５】ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆ ）1.60(3H,s),1.6
7(3H,s),3.13(2H,d,J=7.3Hz),3.46(2H,s),3.79(3H,s),
5.12(1H,t,J=7.3Hz),6.52-6.61(3H,m),6.98.(2H,d,J=8.
6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz),7.9-8.2(1H,br),8.4-9.4(2H,
br)NMR (acetone-d ₆ ) 1.60 (3H, s), 1.6
7 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.46 (2H, s), 3.79 (3H, s),
5.12 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.52-6.61 (3H, m), 6.98. (2H, d, J = 8.
6Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.9-8.2 (1H, br), 8.4-9.4 (2H,
br)

【００２６】[0026]

【参考例１】α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−（３メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベンジ
ル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−ヒドロキシベンジル）−γ−メトキシカルボニル
−γ−ラクトン（３０mg）を無水テトラヒドロフラン
（１ml）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２２m
g）、３−メチル−２−ブテン−１−オール(8.5μl)お
よびジエチルアゾジカルボン酸ジエチル(13.0 μl)を加
え、窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した後、加熱
還流下、４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧
下留去して得られた残渣をシリカゲルの薄層クロマトグ
ラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１）により分取
して、α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
γ−（ｐ−（３−メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベ
ンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクト
ン（２１mg）を得た。Reference Example 1 α-oxo-β- (p-hydroxyphenyl) -γ-
(P- (3 Methyl-2-butene-1-oxy) benzi
) -Γ-Methoxycarbonyl-γ-butyrolactone α-oxo-β- (p-hydroxyphenyl) -γ-
(P-Hydroxybenzyl) -γ-methoxycarbonyl-γ-lactone (30 mg) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml), and triphenylphosphine (22 m
g), 3-methyl-2-buten-1-ol (8.5 μl) and diethyl diethylazodicarboxylate (13.0 μl) were added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 18 hours, then heated under reflux for 4 hours. It was stirred. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was fractionated by silica gel thin layer chromatography (benzene / ethyl acetate = 1/1) to obtain α-oxo-β- (p-hydroxyl). Phenyl)-
γ- (p- (3-Methyl-2-butene-1-oxy) benzyl) -γ-methoxycarbonyl-γ-butyrolactone (21 mg) was obtained.

【００２７】ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆ ）１．６１（３
Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．５Ｈｚ），４．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．５Ｈｚ），５．１２−
５．２３（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０−８．５（１Ｈ，ｂ
ｒ），８．６−９．２（１Ｈ，ｂｒ）NMR (acetone-d ₆ ) 1.61 (3
H, s), 1.68 (3H, s), 3.43 (1H,
d, J = 14.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 1)
4.5Hz), 3.81 (3H, s), 4.53 (1
H, dd, J = 7.0, 11.5 Hz), 4.64 (1
H, dd, J = 7.6, 11.5 Hz), 5.12-
5.23 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.
2Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.2Hz),
6.96 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.60 (2
H, d, J = 9.2 Hz), 8.0-8.5 (1H, b
r), 8.6-9.2 (1H, br)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１乃至４個のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を、不活性溶剤中、ルイス酸で処理す
ることにより、式 【化２】 （式中、Ｒは前述のものと同意義を示す）の化合物を得
る、ブチロラクトンの製造法。1. The formula: By treating a compound represented by the formula (wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) with a Lewis acid in an inert solvent, a compound represented by the formula: A method for producing butyrolactone, wherein a compound of the formula (wherein R has the same meaning as defined above) is obtained. 【請求項２】請求項１において、Ｒがメチル基である場
合の、ブチロラクトンの製造法。2. The method for producing butyrolactone according to claim 1, wherein R is a methyl group.