JPH07188229A - ベンゾ〔a〕キノリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾ〔a〕キノリジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH07188229A JPH07188229A JP6262225A JP26222594A JPH07188229A JP H07188229 A JPH07188229 A JP H07188229A JP 6262225 A JP6262225 A JP 6262225A JP 26222594 A JP26222594 A JP 26222594A JP H07188229 A JPH07188229 A JP H07188229A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式(I)のベンゾ〔a〕キノリジノン誘導体
の製造方法であって、式(IIa)(式中、Xは、ハロゲ
ンを表す)で示される化合物を、カルボニル化触媒の存
在下で、かつ(S)−3−エトキシピロリジン、低級ア
ルカノ−ル及び水の存在下に、一酸化炭素と反応させ;
得られた10−クロロ−6,7−ジヒドロ−4−オキソ
−3−フェニル−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−
カルボン酸の低級アルキルエステルを対応する遊離酸に
変換し;次いでその遊離酸又はその反応性誘導体を、
(S)−3−エトキシピロリジンと反応させる方法。 【化12】 【効果】上記方法は、式(I)の薬理学的活性化合物
を、従来の方法より約3倍高い収率で得ることができ、
さらに、生態及び毒性面で不経済となる異性体又はイソ
チオシアネートの生成を含む種々の中間工程が不要とな
る。
の製造方法であって、式(IIa)(式中、Xは、ハロゲ
ンを表す)で示される化合物を、カルボニル化触媒の存
在下で、かつ(S)−3−エトキシピロリジン、低級ア
ルカノ−ル及び水の存在下に、一酸化炭素と反応させ;
得られた10−クロロ−6,7−ジヒドロ−4−オキソ
−3−フェニル−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−
カルボン酸の低級アルキルエステルを対応する遊離酸に
変換し;次いでその遊離酸又はその反応性誘導体を、
(S)−3−エトキシピロリジンと反応させる方法。 【化12】 【効果】上記方法は、式(I)の薬理学的活性化合物
を、従来の方法より約3倍高い収率で得ることができ、
さらに、生態及び毒性面で不経済となる異性体又はイソ
チオシアネートの生成を含む種々の中間工程が不要とな
る。
Description
【0001】本発明は、式(I):
【0002】
【化7】
【0003】で示されるベンゾ〔a〕キノリジノン誘導
体の製造方法に関する。
体の製造方法に関する。
【0004】式(I)の化合物は、有意義な薬理学的性
質を有する。これは、主として、非鎮静、催眠性及び睡
眠−促進活性をもつので、これを、疾病の治療又は予
防、特に睡眠障害の治療に使用することができる。
質を有する。これは、主として、非鎮静、催眠性及び睡
眠−促進活性をもつので、これを、疾病の治療又は予
防、特に睡眠障害の治療に使用することができる。
【0005】本発明の目的は、化合物(I)の製造、そ
の中間体の製造、及び式(IIa)及び式(IIb):
の中間体の製造、及び式(IIa)及び式(IIb):
【0006】
【化8】
【0007】(式中、Xは水素を表す)で示される中間
体の製造である。
体の製造である。
【0008】式(I)で示される化合物自体、そのラセ
ミ混合物及びその薬理学的性質は、既知である(欧州特
許第183994号及び第496274号)。
ミ混合物及びその薬理学的性質は、既知である(欧州特
許第183994号及び第496274号)。
【0009】式(I)のベンゾ〔a〕キノリジノン誘導
体は、本発明に従い、式(IIb):
体は、本発明に従い、式(IIb):
【0010】
【化9】
【0011】(式中、Xはハロゲンをを表す)で示され
る化合物を、カルボニル化触媒の存在下で、かつ(S)
−3−エトキシピリジン、低級アルカノール及び水の存
在下に、一酸化炭素と反応させ;得られた10−クロロ
−6,7−ジヒドロ−4−オキサ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−カルボン酸の低級アル
キルエステルを対応する遊離酸に変換し;次いで得られ
た10−クロロ−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−
フェニル−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−カルボ
ン酸又はその反応性誘導体を、(S)−3−エトキシピ
ロリジンと既知の方法で反応させる;ことにより製造す
ることができる。
る化合物を、カルボニル化触媒の存在下で、かつ(S)
−3−エトキシピリジン、低級アルカノール及び水の存
在下に、一酸化炭素と反応させ;得られた10−クロロ
−6,7−ジヒドロ−4−オキサ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−カルボン酸の低級アル
キルエステルを対応する遊離酸に変換し;次いで得られ
た10−クロロ−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−
フェニル−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−カルボ
ン酸又はその反応性誘導体を、(S)−3−エトキシピ
ロリジンと既知の方法で反応させる;ことにより製造す
ることができる。
【0012】これらの製造変法は、反応図式1:
【0013】
【化10】
【0014】(式中、Xはハロゲンを表す)に示されて
いる。
いる。
【0015】下記の手順は、変法A)に従う化合物
(I)の製造に都合よく使用することができる。なお、
下記の記載において、Xは臭素を表す。
(I)の製造に都合よく使用することができる。なお、
下記の記載において、Xは臭素を表す。
【0016】1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−
3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕
キノリジン(IIb 、 ここでXは臭素である)、K2 CO
3 及び式(III )のピロリジンは、溶媒中に懸濁してい
る。例えば、アセトニトリル又はピリジンが溶媒として
適している。続いて、この懸濁物を、触媒及び1,3−
ビス(ジフェニルホスフィン)プロパンで処理する。酢
酸パラジウムは、触媒として都合よく使用することがで
きる。反応は、真空下のオートクレーブ中で行われ、そ
のオートクレーブは密閉されている。次いで、このオー
トクレーブは、アルゴン置換しながら脱気し、約15バ
ールの一酸化炭素を充填する。この懸濁物を数時間約1
00℃で撹拌し、次いで生成物を精製して乾燥した。
3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕
キノリジン(IIb 、 ここでXは臭素である)、K2 CO
3 及び式(III )のピロリジンは、溶媒中に懸濁してい
る。例えば、アセトニトリル又はピリジンが溶媒として
適している。続いて、この懸濁物を、触媒及び1,3−
ビス(ジフェニルホスフィン)プロパンで処理する。酢
酸パラジウムは、触媒として都合よく使用することがで
きる。反応は、真空下のオートクレーブ中で行われ、そ
のオートクレーブは密閉されている。次いで、このオー
トクレーブは、アルゴン置換しながら脱気し、約15バ
ールの一酸化炭素を充填する。この懸濁物を数時間約1
00℃で撹拌し、次いで生成物を精製して乾燥した。
【0017】変法B)に従う化合物(I)の製造は、数
工程で行われるが、その際、エステル(XI)を単離する
必要はない。以下の手順を都合よく使用することができ
る。
工程で行われるが、その際、エステル(XI)を単離する
必要はない。以下の手順を都合よく使用することができ
る。
【0018】Xが臭素である化合物IIb を、アルコール
(例えば、メタノール)中に溶解し、例えば酢酸パラジ
ウムのような触媒で処理して、KHCO3 又はKOAc
及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパンの
ような塩基を添加した後、4〜8バールの一酸化炭素が
充填されたオートクレーブ中で数時間90℃で反応させ
る。
(例えば、メタノール)中に溶解し、例えば酢酸パラジ
ウムのような触媒で処理して、KHCO3 又はKOAc
及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパンの
ような塩基を添加した後、4〜8バールの一酸化炭素が
充填されたオートクレーブ中で数時間90℃で反応させ
る。
【0019】続いて、得られたエステルを、低い比率の
アルカリ、例えば、KOHを使って、対応する酸に加水
分解する。続いて、この酸を、酢酸エチル中のDMAP
の存在下に塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換す
る。式(XI)で示される反応性誘導体を、トリエチルア
ミン存在下に、3−エトキシピロリジン(III )又はそ
の塩酸塩で化合物(I)に変換する。
アルカリ、例えば、KOHを使って、対応する酸に加水
分解する。続いて、この酸を、酢酸エチル中のDMAP
の存在下に塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換す
る。式(XI)で示される反応性誘導体を、トリエチルア
ミン存在下に、3−エトキシピロリジン(III )又はそ
の塩酸塩で化合物(I)に変換する。
【0020】反応図式1の変法C)は、化合物(I)を
製造するための別の可能性である。この場合、ハロゲン
脱離基は、1工程で酸基に置換される。以下の手順が都
合よく使用される。
製造するための別の可能性である。この場合、ハロゲン
脱離基は、1工程で酸基に置換される。以下の手順が都
合よく使用される。
【0021】式(IIb )(式中、Xは好ましくは臭素を
表す)で示される化合物は、溶媒、例えばDMSOに溶
解し、水、触媒、例えば酢酸パラジウム、並びに1,3
−ビス(ジフェニルホスフィン)及び塩基、例えば炭酸
カリウムで処理される。
表す)で示される化合物は、溶媒、例えばDMSOに溶
解し、水、触媒、例えば酢酸パラジウム、並びに1,3
−ビス(ジフェニルホスフィン)及び塩基、例えば炭酸
カリウムで処理される。
【0022】反応は、約15バールのCO雰囲気下で、
密閉されているオートクレーブ中で行われる。懸濁物を
約100℃で数時間撹拌する。続いて、化合物(I)へ
の変換は、それ自体既知の方法に従って行われる。
密閉されているオートクレーブ中で行われる。懸濁物を
約100℃で数時間撹拌する。続いて、化合物(I)へ
の変換は、それ自体既知の方法に従って行われる。
【0023】出発物質として使用される化合物(III )
は、既知であり(欧州特許第496274号)、例え
ば、塩基の存在下に臭化エチル及びヨウ化エチルなどの
ハロゲン化エチルを使っての(S)−1−ベンジル−3
−ピロリジノールのアルキル化、それに続く、触媒的加
水分解によるベンジル基の開裂によって製造することが
できる。(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール
は、文献に記載された化合物である(J.Med.Chem.29,25
04-2511(1986) 及びSynth.Comm.15,587-598(1985)参
照)。
は、既知であり(欧州特許第496274号)、例え
ば、塩基の存在下に臭化エチル及びヨウ化エチルなどの
ハロゲン化エチルを使っての(S)−1−ベンジル−3
−ピロリジノールのアルキル化、それに続く、触媒的加
水分解によるベンジル基の開裂によって製造することが
できる。(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール
は、文献に記載された化合物である(J.Med.Chem.29,25
04-2511(1986) 及びSynth.Comm.15,587-598(1985)参
照)。
【0024】式(IIa )及び(IIb )の化合物は、新規
であり、反応図式2に従って製造することができる。
であり、反応図式2に従って製造することができる。
【0025】
【化11】
【0026】この場合、Xはハロゲンを表す。
【0027】化合物(IIa )及び(IIb )の化合物の製
造には、それぞれに次ぎの手順が都合よく使用される。
造には、それぞれに次ぎの手順が都合よく使用される。
【0028】化合物(VI)のアシル化は、無水酢酸を使
用して実施することができる。トルエンは、この発熱反
応に特に適した溶媒であって、この反応は室温で実施さ
れる。アシル化の際に副産物として生じる酢酸は、引き
続く共沸蒸留によって除去することができる。アミド
(V)も、ギ酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピ
ルでのアミン(IV)のアミド化によって製造することが
できる。
用して実施することができる。トルエンは、この発熱反
応に特に適した溶媒であって、この反応は室温で実施さ
れる。アシル化の際に副産物として生じる酢酸は、引き
続く共沸蒸留によって除去することができる。アミド
(V)も、ギ酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピ
ルでのアミン(IV)のアミド化によって製造することが
できる。
【0029】得られた化合物(V)は、室温でジクロロ
メタン中の塩化オキサリルと反応させた後、中間体(V
I)に変換される。これは、ルイス酸の存在下、単離を
行わずに化合物(VII )に変換することができる。Fe
Cl3 /CH2 Cl2 の組み合わせが最適であることが
分かっている。しかし、以下のルイス酸も実用的であ
る:BF・OEt2 ;AlCl3 ;TiCl4 又はSn
Cl4 (J.Org.Chem.,56,6034[1991] )。
メタン中の塩化オキサリルと反応させた後、中間体(V
I)に変換される。これは、ルイス酸の存在下、単離を
行わずに化合物(VII )に変換することができる。Fe
Cl3 /CH2 Cl2 の組み合わせが最適であることが
分かっている。しかし、以下のルイス酸も実用的であ
る:BF・OEt2 ;AlCl3 ;TiCl4 又はSn
Cl4 (J.Org.Chem.,56,6034[1991] )。
【0030】化合物(VII )の化合物(IIa )への変換
は、さまざまな方法によって実施することができる。1
00℃〜120℃の温度で酢酸による、化合物(VII )
の、式(VIII)のジヒドロイソキノリンへの熱分解が、
好都合であることが分かった。この化合物は、その後の
反応に先立って単離する必要がない。式(IX)のアミノ
アクリレートを使った化合物(VIII)の閉環は、文献に
記載されていないが、触媒及び溶媒として同時に適した
極性酸性溶媒、例えば、氷酢酸中で約100℃で都合よ
く行われる。しかし、好結果な反応が、上昇した温度に
おいて、DMFのような極性中性溶媒中でも可能であ
る。反応は数時間かかり、化合物(IIa )が単離され、
収率は70〜80%である。
は、さまざまな方法によって実施することができる。1
00℃〜120℃の温度で酢酸による、化合物(VII )
の、式(VIII)のジヒドロイソキノリンへの熱分解が、
好都合であることが分かった。この化合物は、その後の
反応に先立って単離する必要がない。式(IX)のアミノ
アクリレートを使った化合物(VIII)の閉環は、文献に
記載されていないが、触媒及び溶媒として同時に適した
極性酸性溶媒、例えば、氷酢酸中で約100℃で都合よ
く行われる。しかし、好結果な反応が、上昇した温度に
おいて、DMFのような極性中性溶媒中でも可能であ
る。反応は数時間かかり、化合物(IIa )が単離され、
収率は70〜80%である。
【0031】さらに、化合物(VII )から出発する化合
物(IIa )の製造は、還流メタノール中で濃硫酸による
処理、その後のジヒドロイソキノリンの単離、及びアミ
ノアクリレート(IX)との反応を含み、それは上記のよ
うに実施することができる。
物(IIa )の製造は、還流メタノール中で濃硫酸による
処理、その後のジヒドロイソキノリンの単離、及びアミ
ノアクリレート(IX)との反応を含み、それは上記のよ
うに実施することができる。
【0032】すべての反応対象物を同時に使用すること
も可能である。この場合、式(VII)で示される化合物
を、アミノアクリレート(IX)で処理する。溶媒として
酢酸が都合よく使用される。この混合物を数時間撹拌す
ると、反応温度は約100℃になる。続いて、単離する
か又はしないで、得られた化合物(IIa )をハロゲン化
することができる。
も可能である。この場合、式(VII)で示される化合物
を、アミノアクリレート(IX)で処理する。溶媒として
酢酸が都合よく使用される。この混合物を数時間撹拌す
ると、反応温度は約100℃になる。続いて、単離する
か又はしないで、得られた化合物(IIa )をハロゲン化
することができる。
【0033】臭素は、化合物(I)を製造するための最
適な脱離基である。従って、可能な臭素化の変法のひと
つを、以下に詳細に記載する。
適な脱離基である。従って、可能な臭素化の変法のひと
つを、以下に詳細に記載する。
【0034】溶液中又は単離された化合物(IIa )は、
N−Br−スクシンイミドで都合よく処理される。酢
酸、CH2 Cl2 又はMeCNを、溶媒として使用する
ことができる。臭素化は、室温から95℃の温度で実施
される。化合物(IIb )の収率は、定量的である。
N−Br−スクシンイミドで都合よく処理される。酢
酸、CH2 Cl2 又はMeCNを、溶媒として使用する
ことができる。臭素化は、室温から95℃の温度で実施
される。化合物(IIb )の収率は、定量的である。
【0035】式(VII )及び式(IX)の化合物の反応か
ら生じる副産物の存在は、臭素化の過程に影響を及ぼさ
ない。式(II)のブロモ化合物は、熱反応溶液に水を添
加することによって室温に冷却することにより沈殿す
る。この油状副産物は、溶液の状態のままである。記載
した反応変法を含む、本発明に基づく反応によって、式
(I)で示される薬理学的活性化合物が、Helv.Chem.Ac
ta 73,763(1990) に記載された既知の方法の場合より約
3倍高い収率で得られる。
ら生じる副産物の存在は、臭素化の過程に影響を及ぼさ
ない。式(II)のブロモ化合物は、熱反応溶液に水を添
加することによって室温に冷却することにより沈殿す
る。この油状副産物は、溶液の状態のままである。記載
した反応変法を含む、本発明に基づく反応によって、式
(I)で示される薬理学的活性化合物が、Helv.Chem.Ac
ta 73,763(1990) に記載された既知の方法の場合より約
3倍高い収率で得られる。
【0036】これは、多くの反応工程に関して予期され
ておらず、形成された中間体を一部単離することなく行
われる。
ておらず、形成された中間体を一部単離することなく行
われる。
【0037】この新規な方法のもう一つの利点は、生態
及び毒性面で不経済となる異性体又はイソチオシアネー
トの生成を含む種々の中間工程が不必要となる点であ
る。
及び毒性面で不経済となる異性体又はイソチオシアネー
トの生成を含む種々の中間工程が不必要となる点であ
る。
【0038】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明する。これらの実施例は、いかなる面でも発明の範
囲を限定するものではない。すべての温度は、摂氏で示
されている。
説明する。これらの実施例は、いかなる面でも発明の範
囲を限定するものではない。すべての温度は、摂氏で示
されている。
【0039】実施例1:式(IIa )及び(IIb )の中間
体の製造
体の製造
【0040】a)2−(4−クロロフェニル)−エチル
アセトアミド(V) 155.6g (1モル)の2−(4−クロロフェニル)
−エチルアミン(IV)を、500mlのトルエンに溶解
し、0.5時間以内で107.2g (1.05モル)の
無水酢酸で処理した。続いて、この混合物を0.25時
間80℃で撹拌した。この溶液を濃縮して250mlのト
ルエンに取り、40℃/0.1ミリバール/1.5時間
で乾燥し、徐々に固化する油状物を得た。収率:定量
的、融点:93〜94℃(トルエン/ヘキサン)。
アセトアミド(V) 155.6g (1モル)の2−(4−クロロフェニル)
−エチルアミン(IV)を、500mlのトルエンに溶解
し、0.5時間以内で107.2g (1.05モル)の
無水酢酸で処理した。続いて、この混合物を0.25時
間80℃で撹拌した。この溶液を濃縮して250mlのト
ルエンに取り、40℃/0.1ミリバール/1.5時間
で乾燥し、徐々に固化する油状物を得た。収率:定量
的、融点:93〜94℃(トルエン/ヘキサン)。
【0041】b)(R,S)−9−クロロ−10b−メ
チル−2,3,6−10b−テトラヒドロ−5H−オキ
サゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオン
(VII ) 204.9g (1モル)の2−(4−クロロフェニル)
−エチルアセトアミド(V)を、2000mlのジクロロ
メタンに溶解し、0.75時間以内で94.5ml(1.
1モル)の塩化オキサリルで処理した。この溶液を30
℃でさらに0.5時間撹拌してから、5℃に冷却した。
その後、この溶液を、0.5時間以内で194.7g
(1.2モル)のMeCl3 の一部づつで処理した。こ
れにより、温度が25℃に上昇した。この混合物を室温
で16時間撹拌した。続いて、得られた黒色の懸濁物を
1000mlの4規定塩酸で処理してから、さらに1時間
撹拌した。次いで、有機相を分離して、500mlの水で
1回洗浄した。水相を500mlのジクロロメタンで2回
それぞれ抽出した。有機抽出物を一緒にして濃縮した。
淡褐色固体を得た。収率:96%、融点169℃(CH
2 Cl2 、(VIII)へ分解)。
チル−2,3,6−10b−テトラヒドロ−5H−オキ
サゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオン
(VII ) 204.9g (1モル)の2−(4−クロロフェニル)
−エチルアセトアミド(V)を、2000mlのジクロロ
メタンに溶解し、0.75時間以内で94.5ml(1.
1モル)の塩化オキサリルで処理した。この溶液を30
℃でさらに0.5時間撹拌してから、5℃に冷却した。
その後、この溶液を、0.5時間以内で194.7g
(1.2モル)のMeCl3 の一部づつで処理した。こ
れにより、温度が25℃に上昇した。この混合物を室温
で16時間撹拌した。続いて、得られた黒色の懸濁物を
1000mlの4規定塩酸で処理してから、さらに1時間
撹拌した。次いで、有機相を分離して、500mlの水で
1回洗浄した。水相を500mlのジクロロメタンで2回
それぞれ抽出した。有機抽出物を一緒にして濃縮した。
淡褐色固体を得た。収率:96%、融点169℃(CH
2 Cl2 、(VIII)へ分解)。
【0042】別の処理方法として、塩酸で反応混合物を
処理した後、溶媒を蒸発乾固することができる。分離し
た生成物を濾別して、水で数回洗浄した。
処理した後、溶媒を蒸発乾固することができる。分離し
た生成物を濾別して、水で数回洗浄した。
【0043】(IIb )を製造するための変法a) c)7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−メチルイソキ
ノリン(VIII) 248.1g (1.0モル)の(R,S)−9−クロロ
−10b−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ
−5H−オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,
3−ジオン(VII )と2000mlのメタノールの溶液
を、0.5時間以内で150ml(2.8モル)の濃硫酸
で処理した。この操作により、温度は約45℃に上昇し
た。続いて、この懸濁物を、溶液が透明暗褐色になるま
で、24時間還流して沸騰させた。次いで、溶液を濃縮
して、1000mlの水で処理した。この水溶液を、総量
1500mlの酢酸エチルで3回抽出して、一緒にした有
機抽出物を250mlの水で2回洗浄した。水相を一緒に
して、500mlの25%NH4 OHでpH9に調節し
た。油状の上層を500mlのジクロロメタンでそれぞれ
3回抽出した。一緒にした有機相を250mlの水でそれ
ぞれ2回洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、暗黄緑
の油状物を得、これを45℃/0.1ミリバールで乾燥
した。収率:164.7g 、92%。しばらくして、融
点40〜42℃の板状晶が形成された。
ノリン(VIII) 248.1g (1.0モル)の(R,S)−9−クロロ
−10b−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ
−5H−オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,
3−ジオン(VII )と2000mlのメタノールの溶液
を、0.5時間以内で150ml(2.8モル)の濃硫酸
で処理した。この操作により、温度は約45℃に上昇し
た。続いて、この懸濁物を、溶液が透明暗褐色になるま
で、24時間還流して沸騰させた。次いで、溶液を濃縮
して、1000mlの水で処理した。この水溶液を、総量
1500mlの酢酸エチルで3回抽出して、一緒にした有
機抽出物を250mlの水で2回洗浄した。水相を一緒に
して、500mlの25%NH4 OHでpH9に調節し
た。油状の上層を500mlのジクロロメタンでそれぞれ
3回抽出した。一緒にした有機相を250mlの水でそれ
ぞれ2回洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、暗黄緑
の油状物を得、これを45℃/0.1ミリバールで乾燥
した。収率:164.7g 、92%。しばらくして、融
点40〜42℃の板状晶が形成された。
【0044】d)10−クロロ−4−オキソ−3−フェ
ニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジ
ン(IIa ) 89.8g (0.5モル)の7−クロロ−3,4−ジヒ
ドロ−1−メチル−イソキノリン(VIII)と115.1
g (0.525モル)のエチルE/Z−2−フェニル−
3−(ジメチルアミノ)アクリレートを、600mlの氷
酢酸に溶解し、0.33時間以内で95℃(油浴)に加
熱した。続いて、この混合物を3時間撹拌した。暗褐色
の溶液を得た。
ニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジ
ン(IIa ) 89.8g (0.5モル)の7−クロロ−3,4−ジヒ
ドロ−1−メチル−イソキノリン(VIII)と115.1
g (0.525モル)のエチルE/Z−2−フェニル−
3−(ジメチルアミノ)アクリレートを、600mlの氷
酢酸に溶解し、0.33時間以内で95℃(油浴)に加
熱した。続いて、この混合物を3時間撹拌した。暗褐色
の溶液を得た。
【0045】e)1−ブロモ−10−クロロ−4−オキ
ソ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ
〔a〕キノリジン(IIb ) 実施例1d)で調製した溶液を、90℃で111.2g
(0.62モル)のN−ブロモスクシンイミドで処理し
て、加熱しながら1時間撹拌した。目的の生成物の結晶
化は、150mlの水の添加によって実施した。この混合
物を、0.75時間以内で20℃に冷却してから、さら
に0.5時間撹拌した。分離した生成物を濾別してか
ら、比1:1の酢酸と水からなる溶液200mlで洗浄し
て、冷t−ブチルメチルエーテルで3回洗浄した。乾燥
(60℃/40ミリバール/4時間)した後、黄色結晶
性固体として臭化物を得た。収率:138.5g =72
%、融点196〜197℃(AcOH/H2 O)。
ソ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ
〔a〕キノリジン(IIb ) 実施例1d)で調製した溶液を、90℃で111.2g
(0.62モル)のN−ブロモスクシンイミドで処理し
て、加熱しながら1時間撹拌した。目的の生成物の結晶
化は、150mlの水の添加によって実施した。この混合
物を、0.75時間以内で20℃に冷却してから、さら
に0.5時間撹拌した。分離した生成物を濾別してか
ら、比1:1の酢酸と水からなる溶液200mlで洗浄し
て、冷t−ブチルメチルエーテルで3回洗浄した。乾燥
(60℃/40ミリバール/4時間)した後、黄色結晶
性固体として臭化物を得た。収率:138.5g =72
%、融点196〜197℃(AcOH/H2 O)。
【0046】(IIb )を製造するための変法 1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb ) 酢酸25mlに溶解した(R,S)−9−クロロ−10b
−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ−5H−
オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオ
ン(VII)5.3g (20モル)及びエチルE/Z−2−
フェニル−3−(ジメチルアミノ)アクリレート(IX)
4.40g (20mmol)の溶液を4時間100℃で撹拌
した。得られた化合物の10−クロロ−4−オキサ−3
−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キ
ノリジン(IIa )を単離せずに、この溶液を、0.25
時間以内で4.45g (25mmol)のN−ブロモスクシ
ンイミドの一部づつで処理して、得られた褐色反応溶液
を1時間100℃で撹拌した。
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb ) 酢酸25mlに溶解した(R,S)−9−クロロ−10b
−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ−5H−
オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオ
ン(VII)5.3g (20モル)及びエチルE/Z−2−
フェニル−3−(ジメチルアミノ)アクリレート(IX)
4.40g (20mmol)の溶液を4時間100℃で撹拌
した。得られた化合物の10−クロロ−4−オキサ−3
−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キ
ノリジン(IIa )を単離せずに、この溶液を、0.25
時間以内で4.45g (25mmol)のN−ブロモスクシ
ンイミドの一部づつで処理して、得られた褐色反応溶液
を1時間100℃で撹拌した。
【0047】5mlの水を加え、反応混合物を室温まで冷
却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。残渣
を濾過して、生成物を10mlの酢酸水溶液(1:1)で
それぞれ2回及びt−ブチルメチルエーテルで1回洗浄
した。収率は5.76g (57%)であった。
却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。残渣
を濾過して、生成物を10mlの酢酸水溶液(1:1)で
それぞれ2回及びt−ブチルメチルエーテルで1回洗浄
した。収率は5.76g (57%)であった。
【0048】(IIb )を製造するための変法c) 1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb ) 25mlの酢酸に溶解した(R,S)−9クロロ−10b
−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ−5H−
オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオ
ン(VII )5.03g (20mmol)の溶液を、120℃
で4時間撹拌した。褐色の反応溶液(VIII)として、7
−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−メチル−イソキノリ
ンを得た。これを100℃に冷却して、4.40g (2
0mmol)のエチルE/Z−2−フェニル−3−(ジアミ
ノエチルアミノ)アクリレート(IX)で処理した。続い
て、これを100℃で3時間撹拌して、反応溶液を4.
45g (25mmol)のN−ブロモスクシンイミドで処理
した。添加は一部づつ0.25時間以内で実施した。こ
の混合物をさらに1時間100℃で撹拌した。
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb ) 25mlの酢酸に溶解した(R,S)−9クロロ−10b
−メチル−2,3,6,10b−テトラヒドロ−5H−
オキサゾロ〔2,3−a〕イソキノリン−2,3−ジオ
ン(VII )5.03g (20mmol)の溶液を、120℃
で4時間撹拌した。褐色の反応溶液(VIII)として、7
−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−メチル−イソキノリ
ンを得た。これを100℃に冷却して、4.40g (2
0mmol)のエチルE/Z−2−フェニル−3−(ジアミ
ノエチルアミノ)アクリレート(IX)で処理した。続い
て、これを100℃で3時間撹拌して、反応溶液を4.
45g (25mmol)のN−ブロモスクシンイミドで処理
した。添加は一部づつ0.25時間以内で実施した。こ
の混合物をさらに1時間100℃で撹拌した。
【0049】5mlの水を添加して反応混合物を室温にま
で冷却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。
この残渣を濾過して、生成物を10mlの酢酸水溶液
(1:1)で2回、そして5mlのt−ブチルメチルエー
テルで1回洗浄した。収率は6.3g (76%)であっ
た。
で冷却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。
この残渣を濾過して、生成物を10mlの酢酸水溶液
(1:1)で2回、そして5mlのt−ブチルメチルエー
テルで1回洗浄した。収率は6.3g (76%)であっ
た。
【0050】実施例2:(S)−1−〔(10−クロロ
−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−イル)カルボニル〕−
3−エトキシピロリジンの製造
−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−イル)カルボニル〕−
3−エトキシピロリジンの製造
【0051】2.1.a)10−クロロ−4−オキソ−
3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕
キノリジン−1−カルボン酸(X)(変法B) 1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb )38.67g とメタノール500mlの懸濁物
を、ガラスのオートクレーブ中で、0.011g (0.
05モル)の酢酸パラジウム、0.025g (0.06
mmol)の1,3−(ビス)ジフェニルホスフィン)プロ
パン及び20g (200mmol)のKHCO3 で処理し
た。オートクレーブ中の圧力を0.1バールに調節し、
アルゴン雰囲気下で脱気を行った。この脱気を2回繰り
返した。0.1バールのオートクレーブに4バールの一
酸化炭素を充填した。この懸濁物を90℃(油浴100
℃)で20時間700r/min にて撹拌した。続いて、透
明黄色溶液を20〜25℃に冷却して、過剰の一酸化炭
素を追い出した。冷却と同時に、エステル(IX)の粘性
懸濁物が生じ、これを撹拌して、さらに3回脱気した。
別の容器中で、この反応混合物を500mlの水中の1
4.0g のKOH(0.25モル)及び50mlのメタノ
ールにより洗浄して、4時間還流しながら75℃(油浴
90℃)で沸騰させた。この橙色溶液を50℃に冷却
し、フロロシルパッドを通して濾過して、残渣を50ml
のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると同時に、4
0℃で500mlの水と置換した。水相を250mlの酢酸
エチルでそれぞれ2回洗浄し、一緒にした水相を1%K
OHで抽出した。有機相を捨てた。水相を5℃に冷却し
て、40mlの濃塩酸でpH1に調節した。その後、混合
物を0.25時間撹拌して、得られた酸を濾過し、水1
50mlの一部づつで洗浄した。得られた白色粉末の乾燥
及び分離は、50℃/0.1ミリバール/7時間で行っ
た。収率:98%、融点285〜286℃(分解)。
3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕
キノリジン−1−カルボン酸(X)(変法B) 1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb )38.67g とメタノール500mlの懸濁物
を、ガラスのオートクレーブ中で、0.011g (0.
05モル)の酢酸パラジウム、0.025g (0.06
mmol)の1,3−(ビス)ジフェニルホスフィン)プロ
パン及び20g (200mmol)のKHCO3 で処理し
た。オートクレーブ中の圧力を0.1バールに調節し、
アルゴン雰囲気下で脱気を行った。この脱気を2回繰り
返した。0.1バールのオートクレーブに4バールの一
酸化炭素を充填した。この懸濁物を90℃(油浴100
℃)で20時間700r/min にて撹拌した。続いて、透
明黄色溶液を20〜25℃に冷却して、過剰の一酸化炭
素を追い出した。冷却と同時に、エステル(IX)の粘性
懸濁物が生じ、これを撹拌して、さらに3回脱気した。
別の容器中で、この反応混合物を500mlの水中の1
4.0g のKOH(0.25モル)及び50mlのメタノ
ールにより洗浄して、4時間還流しながら75℃(油浴
90℃)で沸騰させた。この橙色溶液を50℃に冷却
し、フロロシルパッドを通して濾過して、残渣を50ml
のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると同時に、4
0℃で500mlの水と置換した。水相を250mlの酢酸
エチルでそれぞれ2回洗浄し、一緒にした水相を1%K
OHで抽出した。有機相を捨てた。水相を5℃に冷却し
て、40mlの濃塩酸でpH1に調節した。その後、混合
物を0.25時間撹拌して、得られた酸を濾過し、水1
50mlの一部づつで洗浄した。得られた白色粉末の乾燥
及び分離は、50℃/0.1ミリバール/7時間で行っ
た。収率:98%、融点285〜286℃(分解)。
【0052】2.1.b)(S)−1−〔10−クロロ
−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−イル)カルボニル〕−
3−エトキシピロリジン(I) 125mlの酢酸エチル中の、8.79g (25mmol)の
10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−4H−ベン
ゾ〔a〕キノリジン−1−イル−カルボン酸(X) の懸
濁物を、0.076g (0.625mmol)のジメチルア
ミノピリジン及び3.49g (27.5mmol)の塩化オ
キサリルで処理した。次いで、この混合物を60℃で3
時間撹拌した。この黄色溶液を濃縮して、残渣を125
mlのトルエンにとった。続いて、これを、5.26g
(52mmol)のトリエチルアミン及び3.94g (26
mmol)の(S)−3−エトキシピロリジン塩酸塩と反応
させるか、又は2.63g (26mmol)のトリエチルア
ミン、及び3.0g (26mmol)の(S)−3−エトキ
シピロリジンと反応させて、4時間撹拌した。続いて、
この溶液を、100mlの水、100mlの1規定HCl、
100mlの0.5規定KHCO3 、さらに100mlの水
で連続して洗浄した。それぞれの水相を100mlのトル
エンで抽出し、一緒にした有機相を20g のNa2 SO
4 で乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣を、50
℃/0.1ミリバール/2時間で乾燥した。アセトン/
水及びアセトン/ヘキサンからの再結晶による精製の
後、この酸を基準にして化合物(IIb )を85%の収率
で得た。融点133〜134℃。
−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニル−4H
−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−イル)カルボニル〕−
3−エトキシピロリジン(I) 125mlの酢酸エチル中の、8.79g (25mmol)の
10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−4H−ベン
ゾ〔a〕キノリジン−1−イル−カルボン酸(X) の懸
濁物を、0.076g (0.625mmol)のジメチルア
ミノピリジン及び3.49g (27.5mmol)の塩化オ
キサリルで処理した。次いで、この混合物を60℃で3
時間撹拌した。この黄色溶液を濃縮して、残渣を125
mlのトルエンにとった。続いて、これを、5.26g
(52mmol)のトリエチルアミン及び3.94g (26
mmol)の(S)−3−エトキシピロリジン塩酸塩と反応
させるか、又は2.63g (26mmol)のトリエチルア
ミン、及び3.0g (26mmol)の(S)−3−エトキ
シピロリジンと反応させて、4時間撹拌した。続いて、
この溶液を、100mlの水、100mlの1規定HCl、
100mlの0.5規定KHCO3 、さらに100mlの水
で連続して洗浄した。それぞれの水相を100mlのトル
エンで抽出し、一緒にした有機相を20g のNa2 SO
4 で乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣を、50
℃/0.1ミリバール/2時間で乾燥した。アセトン/
水及びアセトン/ヘキサンからの再結晶による精製の
後、この酸を基準にして化合物(IIb )を85%の収率
で得た。融点133〜134℃。
【0053】2.2(変法C) アセトニトリル25ml中の、3.86g (10mmol)の
1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb )懸濁物を、オートクレーブ中で、1.21g
(10.5mmol)の(S)−3−エトキシピロリジン
(III )、0.22g (0.1mmol)の酢酸パラジウ
ム、0.62g (0.15mmol)の1,3−ビス(ジフ
ェニル−ホスフィン)プロパン及び6.91g (50mm
ol)の炭酸カリウムで処理した。オートクレーブを密閉
し、0.1バールに調節した。撹拌速度は、700r/mi
n であった。アルゴンを置換する脱気を2度繰り返し
た。次いで、圧力を再び0.1バールに調節した。続い
て、このオートクレーブに約15バールまで一酸化炭素
を充填し、この懸濁物を100℃で24時間撹拌した。
続いて、この溶液を約20℃の温度に冷却し、過剰な一
酸化炭素を除去した。得られた黄色懸濁物を、50mlの
酢酸エチル及び50mlの水で処理した。水相を分離し、
25mlの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を酢
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。ベ−ジュ
色の固体を得、これをクロマトグラフィー(EtOAc
/ヘキサン)により精製した。収率:3.98g (89
%)。
1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ−3−フェニル
−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン
(IIb )懸濁物を、オートクレーブ中で、1.21g
(10.5mmol)の(S)−3−エトキシピロリジン
(III )、0.22g (0.1mmol)の酢酸パラジウ
ム、0.62g (0.15mmol)の1,3−ビス(ジフ
ェニル−ホスフィン)プロパン及び6.91g (50mm
ol)の炭酸カリウムで処理した。オートクレーブを密閉
し、0.1バールに調節した。撹拌速度は、700r/mi
n であった。アルゴンを置換する脱気を2度繰り返し
た。次いで、圧力を再び0.1バールに調節した。続い
て、このオートクレーブに約15バールまで一酸化炭素
を充填し、この懸濁物を100℃で24時間撹拌した。
続いて、この溶液を約20℃の温度に冷却し、過剰な一
酸化炭素を除去した。得られた黄色懸濁物を、50mlの
酢酸エチル及び50mlの水で処理した。水相を分離し、
25mlの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を酢
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。ベ−ジュ
色の固体を得、これをクロマトグラフィー(EtOAc
/ヘキサン)により精製した。収率:3.98g (89
%)。
【0054】2.3(変法A) ジメチルスルホキシド45ml中の、1−ブロモ−10−
クロロ−4−オキソ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ
−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン(IIb )3.86g
(10mmol) の溶液を、オートクレーブ中で、5mlの
水、0.22g (0.1mmol)の酢酸パラジウム、0.
62g (0.15mmol)の1,3−ビス(ジフェニルホ
スフィン)プロパン及び2.0g (20mmol)のKHC
O3 で処理した。オートクレーブを密閉し、0.1バー
ルに調節した。撹拌速度は、700r/min であった。脱
気を2度繰り返し、オートクレーブを再び0.1バール
に調節して、約15バールまで一酸化炭素を充填した。
この懸濁物を100℃で20時間撹拌した。この温度で
のCO圧は約20バールであった。続いて、この溶液を
約20℃の温度に冷却し、過剰な一酸化炭素を除去し
た。得られた黄色懸濁物を、150mlの水中の0.6g
のNaOHで処理し、濾過して、残渣を50mlの水で処
理した。濾液を50mlの酢酸エチルでそれぞれ3回洗浄
した。洗浄して一緒にした水相を5℃に冷却し、5mlの
濃塩酸でpH1に調節した。得られた沈殿物を濾過し、
50mlの水で2回洗浄して乾燥した。収率:3.19g
(90%)。
クロロ−4−オキソ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ
−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン(IIb )3.86g
(10mmol) の溶液を、オートクレーブ中で、5mlの
水、0.22g (0.1mmol)の酢酸パラジウム、0.
62g (0.15mmol)の1,3−ビス(ジフェニルホ
スフィン)プロパン及び2.0g (20mmol)のKHC
O3 で処理した。オートクレーブを密閉し、0.1バー
ルに調節した。撹拌速度は、700r/min であった。脱
気を2度繰り返し、オートクレーブを再び0.1バール
に調節して、約15バールまで一酸化炭素を充填した。
この懸濁物を100℃で20時間撹拌した。この温度で
のCO圧は約20バールであった。続いて、この溶液を
約20℃の温度に冷却し、過剰な一酸化炭素を除去し
た。得られた黄色懸濁物を、150mlの水中の0.6g
のNaOHで処理し、濾過して、残渣を50mlの水で処
理した。濾液を50mlの酢酸エチルでそれぞれ3回洗浄
した。洗浄して一緒にした水相を5℃に冷却し、5mlの
濃塩酸でpH1に調節した。得られた沈殿物を濾過し、
50mlの水で2回洗浄して乾燥した。収率:3.19g
(90%)。
【0055】式(I)で示される化合物の変換は、実施
例2.1b)に記載した通りに実施した。
例2.1b)に記載した通りに実施した。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 で示されるベンゾ〔a〕キノリジノン誘導体の製造方法
であって、式(IIb): 【化2】 (式中、Xは、ハロゲンを表す)で示される化合物を、
カルボニル化触媒の存在下で、かつ(S)−3−エトキ
シピロリジン、低級アルカノール及び水の存在下に、一
酸化炭素と反応させ;得られた10−クロロ−6,7−
ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニル−4H−ベンゾ
〔a〕キノリジン−1−カルボン酸の低級アルキルエス
テルを対応する遊離酸に変換し;次いで、得られた10
−クロロ−6,7−ジヒドロ−4−オキソ−3−フェニ
ル−4H−ベンゾ〔a〕キノリジン−1−カルボン酸又
はその反応性誘導体を、(S)−3−エトキシピロリジ
ンと既知の方法で反応させる;ことを特徴とする方法。 - 【請求項2】 式(IIa)又は(IIb): 【化3】 (式中、Xはハロゲンを表す)で示されるベンゾ〔a〕
キノリジン誘導体。 - 【請求項3】 10−クロロ−4−オキソ−3−フェニ
ル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔a〕キノリジ
ン。 - 【請求項4】 1−ブロモ−10−クロロ−4−オキソ
−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ
〔a〕キノリジン。 - 【請求項5】 請求項2記載の式(IIa )で示される化
合物の製造方法であって、式(VII ): 【化4】 で示される化合物を、式(VIII): 【化5】 で示される化合物に加水分解し、次いで、これを、式
(IX): 【化6】 で示される化合物と反応させるか、又は式(VII )で示
される化合物を、式(IX)で示される化合物と直接に反
応させることを特徴とする方法。 - 【請求項6】請求項2記載の式(IIb )で示される化合
物の製造方法であって、式(IIa )で示される化合物
を、ハロゲン化試薬で処理することを特徴とする方法。
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JP2007091738A (ja) * | 2005-09-02 | 2007-04-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法 |
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1995
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