JPH07188133A - Production of delta-aminolevulinic acid or its homologue - Google Patents
Production of delta-aminolevulinic acid or its homologueInfo
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- JPH07188133A JPH07188133A JP33048293A JP33048293A JPH07188133A JP H07188133 A JPH07188133 A JP H07188133A JP 33048293 A JP33048293 A JP 33048293A JP 33048293 A JP33048293 A JP 33048293A JP H07188133 A JPH07188133 A JP H07188133A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、選択的除草作用を有
し、また農薬、精密化学品等の原料として有用なδ−ア
ミノレブリン酸またはその同族体製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing .delta.-aminolevulinic acid or its homologue which has a selective herbicidal action and is useful as a raw material for agricultural chemicals, fine chemicals and the like.
【０００２】[0002]
【従来の技術】δ−アミノレブリン酸（以下、ＡＬＡと
称する）は選択的除草作用を有することが知られている
〔Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｃｒｏｂ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，
６，３９０（１９８４）〕と共に、ヘム、ビタミン
Ｂ12、チトクローム等の生合成中間体としても知られて
おり、また、農薬や精密化学品の原料としても有用であ
る。2. Description of the Related Art δ-Aminolevulinic acid (hereinafter referred to as ALA) is known to have a selective herbicidal action [Enzyme Microb. Technol. ，
6,390 (1984)], it is also known as a biosynthetic intermediate for heme, vitamin B 12 , cytochrome, etc., and is also useful as a raw material for agricultural chemicals and fine chemicals.
【０００３】ＡＬＡの製造法としては、いくつかの方法
が知られている。例えば、 （１）δ−クロロまたはブロモレブリン酸エステルをδ
−フタルイミド誘導体とした後、アミノ化して得る方法
〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１７５０（１
９５６）〕、 （２）δ−ブロモレブリン酸から４，５−ジオキソ吉草
酸を得、これを非酵素的にトンスアミノ化して得る方法
〔Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８，４４１（１９
７９）〕 （３）ケトニトリルを酢酸中亜鉛で還元する方法〔Ｔｅ
ｔｒｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５（２８），２
９７７（１９８４）〕 （４）δ−バレロラクタムをエルブス酸化してγ−ヒド
ロキシピロリドルを得、これからバレロラクタムを得た
後、酸加水分解して得る方法〔アーク．ファーム．，３
１７（４），３０４（１９８４）〕 （５）Ｎ−アミルフルフリルアミンを電解酸化し、次い
で還元し、希硫酸で開環すると同時に過マンガン酸カリ
ウムで酸化して得る方法〔特開平２−７６８４１号公
報〕 （６）１，５−ジヒドロキシ−２−ピリドンを還元して
２，５−ピペリジンジオンとなし、次いで加水分解して
得る方法〔特開平３−７２４５０号公報〕 （７）テトラフルフリールアミンをフタルイミドに変換
した後、酸化してケト酸を得た後、酸加水分解して得る
方法〔Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５（６），１６８
７（１９９１）〕There are several known methods for producing ALA. For example, (1) δ-chloro or bromolevulinic acid ester is δ
A method of obtaining a phthalimide derivative and then aminating it [Bull. Soc. Chim. Fr. , 1750 (1
956)], (2) A method for obtaining 4,5-dioxovaleric acid from δ-bromolevulinic acid and non-enzymatically tonsumination thereof [Phytochemistry, 18, 441 (19)
79)] (3) Method of reducing ketonitrile with zinc in acetic acid [Te
trhedron Letters, 25 (28), 2
977 (1984)] (4) A method in which δ-valerolactam is Elvs-oxidized to obtain γ-hydroxypyrrolidole, and valerolactam is obtained from this, followed by acid hydrolysis [Arc. farm. , 3
17 (4), 304 (1984)] (5) A method in which N-amylfurfurylamine is electrolytically oxidized, then reduced, ring-opened with dilute sulfuric acid and simultaneously oxidized with potassium permanganate [JP-A-2-76841]. (6) Method for reducing 1,5-dihydroxy-2-pyridone to form 2,5-piperidinedione and then hydrolyzing it (JP-A-3-72450) (7) Tetraflufree A method of converting ruamine into phthalimide, oxidizing it to obtain keto acid, and then acid-hydrolyzing it [Agricultural and Biolo].
musical Chemistry, 55 (6), 168
7 (1991)]
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
公知の方法は、収率が低かったり、原料が高価であった
り、入手し難い等の欠点がある上に、工程が複雑で、毒
性物質を使用しなければならないとか、有害な廃棄物質
を生じる等、安全上、環境保全上にも問題がある等の理
由により実用的ではない。また、ＡＬＡの同族体は生理
活性の観点から興味深いが、従来のＡＬＡの製造法で
は、ＡＬＡと炭素数の異なる同族体の製造は不可能であ
った。従って、入手容易な原料を使用して、環境保全上
問題がなく、簡便で且つ高収率でＡＬＡまたはその同族
体（以下、総称して「ＡＬＡ同族体」と称する）の製造
法が望まれる。However, these known methods have drawbacks such as low yield, expensive raw materials, and difficulty in obtaining, and the process is complicated and toxic substances are used. It is not practical because it has problems in safety and environmental protection, such as having to do it and producing harmful waste substances. Although the homologue of ALA is interesting from the viewpoint of physiological activity, it has been impossible to produce a homologue having a different carbon number from that of ALA by the conventional ALA production method. Therefore, a method for producing ALA or a homologue thereof (hereinafter collectively referred to as "ALA homologue") in a high yield, which is easy to use and has no problem in terms of environmental protection, using an easily available raw material is desired. .
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うなＡＬＡ同族体の製造上の種々の欠点を解決すべく、
入手容易な原料を使用して、環境保全上問題がなく、簡
便で且つ高収率でＡＬＡだけでなく、その同族体をも製
造する方法を見出すべく、鋭意研究を続けた結果、ω−
オキソアルカンカルボン酸エステルを沃化物の存在下液
状アルコール中で電解酸化して（ω−１）−ヒドロキシ
アルカンカルボン酸エステルアセタールを得、このアセ
タールを強酸の存在下カルバミン酸エステルを反応さ
せ、得られたω−（アルコキシカルボニルアミノ）−
（ω−１）−オキソ−アルカン酸カルボン酸エステルを
得、これを加水分解することによりＡＬＡ同族体が効率
よく得られることを見出し、本発明を完成したものであ
る。In order to solve the various drawbacks in the production of ALA homologues as described above, the present inventors have
As a result of continuous research to find a method for producing not only ALA, but also a homologue thereof, using an easily available raw material, which has no problems in environmental protection, is simple, and has a high yield.
The oxoalkanecarboxylic acid ester is electrolytically oxidized in a liquid alcohol in the presence of iodide to obtain a (ω-1) -hydroxyalkanecarboxylic acid ester acetal, and the acetal is reacted with a carbamic acid ester in the presence of a strong acid. Ω- (alkoxycarbonylamino)-
The present invention has been completed by finding that an ALA homolog can be efficiently obtained by obtaining (ω-1) -oxo-alkanoic acid carboxylic acid ester and hydrolyzing this.
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）That is, the present invention is based on the general formula (1)
【化６】 （式中、Ｘ1 は−ＯＲ1 基、Ｘ2 は水素原子を示すか、
またはＸ1 はＸ2 と一緒して単結合を示し、Ｒ1 は水素
原子、低級アルキル基または低級アルキル基以外のカル
ボキシル保護残基を示し、Ｒ2 およびＲ3 は各々同一か
あるいは異なり、低級アルキル基を示すか、または一緒
にて低級アルキレン基を示し、ｎは３〜６の整数を示す
が、ｎ＝４〜６であるとき、またはｎ＝３であり、且つ
Ｒ1 が低級アルキル基以外のカルボキシル保護残基であ
るときは、Ｘ1 は−ＯＲ1 基、Ｘ2は水素原子を示し、
ｎ＝３であり、且つＲ1 が水素原子または低級アルキル
基であるときは、Ｘ1 はＸ2 と一緒して単結合を示す）
で表される化合物を反応溶媒中酸の存在下、一般式
（３） Ｈ2 Ｈ−Ｂ （３） （式中、Ｂは加水分解により脱離される基を示す）で表
されるアミンを反応させて一般式（４）[Chemical 6] (In the formula, X 1 represents a —OR 1 group, X 2 represents a hydrogen atom,
Alternatively, X 1 represents a single bond together with X 2 , R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carboxyl-protected residue other than a lower alkyl group, R 2 and R 3 are the same or different and each is a lower group. An alkyl group or a lower alkylene group together, and n represents an integer of 3 to 6, when n = 4 to 6, or n = 3, and R 1 is a lower alkyl group. When it is a carboxyl-protected residue other than, X 1 represents a —OR 1 group, X 2 represents a hydrogen atom,
When n = 3 and R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, X 1 together with X 2 represents a single bond).
The presence of a compound represented by the reaction solvent in the acid, the general formula (3) H 2 H-B (3) ( wherein, B represents a group to be eliminated by hydrolysis) the amine represented by the reaction Let General Formula (4)
【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｂおよびｎは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物を得、次いで該化合物（４）を加水分
解し、所望によりカルボキシル保護残基を脱離すること
を特徴とする一般式（５）[Chemical 7] (Wherein R 1 , B and n have the same meanings as described above)
A compound represented by the formula (5) is obtained, and then the compound (4) is hydrolyzed to optionally eliminate a carboxyl-protected residue.
【化８】 （式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で表されるδ−
アミノレブリン酸同族体またはその塩の製造法を提供す
るものである。[Chemical 8] (Wherein n has the same meaning as described above)
The present invention provides a method for producing an aminolevulinic acid homolog or a salt thereof.
【０００７】本発明の出発物質である化合物（１）は、
新規物質であって、一般式（２）The compound (1) which is the starting material of the present invention is
A new substance of the general formula (2)
【化９】 （式中、Ｒ1 およびｎは前記と同じ意味を有する）で表
される化合物を沃化物の存在下、液状アルコール中で電
解することにより得られる。[Chemical 9] It is obtained by electrolyzing a compound represented by the formula (wherein R 1 and n have the same meanings as described above) in liquid alcohol in the presence of iodide.
【０００８】上記の化合物（２）は、対応する二塩基
酸、すなわち一般式 ＨＯＯＣ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯＯＨ （３） （式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で表される二塩
基酸を、例えば、ハーフエステルとして一方のカルボキ
シル基を低級アルキルエステル基または低級アルキルエ
ステル基以外のカルボキシル保護基で保護した後、残る
カルボキシル基を、公知の方法で酸クロライドとなし、
次いでローゼンムント還元することにより容易に得るこ
とができ、場合により該エステルを脱エステル化するこ
とにより、Ｒ1 が水素原子である化合物（２）が得られ
る。The above compound (2) is a dibasic acid corresponding to the dibasic acid represented by the general formula HOOC- (CH 2 ) n -COOH (3) (wherein n has the same meaning as described above). The basic acid, for example, after protecting one carboxyl group as a half ester with a carboxyl protecting group other than a lower alkyl ester group or a lower alkyl ester group, the remaining carboxyl group is formed into an acid chloride by a known method,
Then, the compound can be easily obtained by subjecting it to Rosenmund reduction, and optionally deesterifying the ester to obtain a compound (2) in which R 1 is a hydrogen atom.
【０００９】上記の低級アルキルエステル基としては、
加水分解により容易に脱離し得る基が好ましい。例え
ば、メチルエステル、エチルエステルは好適な一例であ
る。低級アルキルエステル基以外のカルボキシル保護基
としては、ペプチド合成の技術分野で使用されるカルボ
キシル保護基が上げられるが、加水分解または酸分解に
より容易に脱離し得るカルボキシル保護基が好ましい。
例えば、ｔ−ブチルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジ
ルエステルなどが挙げられる。The above lower alkyl ester group includes
A group that can be easily removed by hydrolysis is preferable. For example, methyl ester and ethyl ester are suitable examples. Examples of the carboxyl-protecting group other than the lower alkyl ester group include carboxyl-protecting groups used in the technical field of peptide synthesis, and carboxyl-protecting groups that can be easily removed by hydrolysis or acid decomposition are preferable.
Examples thereof include t-butyl ester, diphenylmethyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-methoxybenzyl ester and the like.
【００１０】上記の電解反応はω−１位の酸化反応であ
ると同時に、液状アルコールの存在下で行われるので、
アルデヒド基のアセタール化も進行する。電解に使用す
る溶媒として液状アルコールが使用されるが、これは同
時にアセタール化試薬としても使用されることになる。
この溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、ベンジルアルコール等の一価ア
ルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール
等の二価アルコール、これら２種以上の混合溶媒が挙げ
られるが、上記の例に限らず、液状を呈するものであれ
ばいずれのアルコールまたはその混合溶液でもよい。勿
論、被電解原料である化合物（２）を溶解して、低粘度
の良好な溶液状態を形成することが好ましいことは言う
までもないが、価格、入手および取扱の容易さからメタ
ノール、エタノール等が特に好ましい。Since the above electrolysis reaction is an oxidation reaction at the ω-1 position and is carried out in the presence of liquid alcohol,
Acetalization of the aldehyde group also progresses. Liquid alcohol is used as a solvent for the electrolysis, which is also used as an acetalizing reagent.
Examples of this solvent include monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and benzyl alcohol, dihydric alcohols such as ethylene glycol and propylene glycol, and mixed solvents of two or more of these. It is not limited, and any alcohol or a mixed solution thereof may be used as long as it exhibits a liquid state. Of course, it is needless to say that it is preferable to dissolve the compound (2), which is the material to be electrolyzed, to form a good solution state with low viscosity, but methanol, ethanol and the like are particularly preferable in view of price, availability and handling. preferable.
【００１１】本電解においては、出発原料（２）の液状
アルコールに対する濃度範囲は特に制約されることはな
いが、電圧、電極面積、反応速度により左右させるの
で、通常は０．０１Ｍ〜２Ｍ程度、好ましくは０．１Ｍ
〜０．５Ｍ程度の濃度で電解反応を行うのが望ましい。
電流密度は通常１〜５００ｍＡ／ｃｍ2 程度とするのが
よく、このときの端末電圧は、使用する溶媒、電極面
積、沃化物、支持電解質等の組み合わせにより異なる
が、通常２〜３０Ｖ、精々５０Ｖ程度までで十分であ
る。In the present electrolysis, the concentration range of the starting material (2) with respect to the liquid alcohol is not particularly limited, but it depends on the voltage, the electrode area, and the reaction rate, so it is usually about 0.01M to 2M. Preferably 0.1M
It is desirable to carry out the electrolytic reaction at a concentration of about 0.5M.
The current density is usually about 1 to 500 mA / cm 2, and the terminal voltage at this time varies depending on the combination of the solvent used, the electrode area, the iodide, the supporting electrolyte, etc., but usually 2 to 30 V, at most 50 V. The degree is enough.
【００１２】上記の電解反応においては、陽極としては
白金電極または炭素電極を使用される。陰極としては、
白金電極、銅電極、チタン電極、炭素電極等や他の公知
の電極のいずれを使用してもよい。電解反応はバッチ式
でも連続方式でも構わない。In the above electrolysis reaction, a platinum electrode or a carbon electrode is used as an anode. As a cathode,
Any of platinum electrodes, copper electrodes, titanium electrodes, carbon electrodes, and other known electrodes may be used. The electrolytic reaction may be a batch system or a continuous system.
【００１３】本電解反応においては、沃化物の存在下で
行われることにより、反応を円滑に進めることができ
る。沃化物としては、ＮａＩ、ＣａＩ2 、ＬｉＩ、Ｍｇ
Ｉ、ＮＨ4 Ｉ、（Ｃ2 Ｈ5 ）4 Ｎ+ Ｉ- 、（Ｃ2 Ｈ5 ）
3 ＨＩ等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、一級、二
級、三級、四級アミン等の沃化物が挙げられる。本沃化
物は本電解反応における重要な反応剤である沃素イオン
の供給源であり、電解反応の必須な支持塩としての働き
もする。In the present electrolytic reaction, the reaction can be carried out smoothly by being carried out in the presence of iodide. As the iodide, NaI, CaI 2 , LiI, Mg
I, NH 4 I, (C 2 H 5) 4 N + I -, (C 2 H 5)
Examples thereof include alkali metals such as 3 HI, alkaline earth metals, and iodides such as primary, secondary, tertiary and quaternary amines. The present iodide is a source of iodine ions, which is an important reactant in the present electrolysis reaction, and also functions as an essential supporting salt for the electrolysis reaction.
【００１４】本電解反応においては、電解反応の際の導
電性を高めるために、必要に応じて支持電解質を添加し
てもよい。このような支持電解質としては、電解反応の
分野で使用される公知慣用の支持電解質を使用できる。
これらの添加量は０．００１〜１０モル程度である。In the present electrolytic reaction, a supporting electrolyte may be added, if necessary, in order to enhance the conductivity during the electrolytic reaction. As such a supporting electrolyte, a known and commonly used supporting electrolyte used in the field of electrolytic reaction can be used.
The addition amount of these is about 0.001 to 10 mol.
【００１５】本電解反応においては、必ずしも塩基を存
在させる必要はないが、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2 、有機
アミン等を存在させると、所望の反応中間体であるエノ
ール構造を取り易くなり、反応をより円滑に進めること
ができる。望ましくは出発物質（２）に対し、０．０１
〜２モル当量程度添加するのが好ましい。In the present electrolysis reaction, it is not always necessary to allow the presence of a base, but the presence of KOH, Ca (OH) 2 , organic amine, etc. facilitates the formation of a desired reaction intermediate, the enol structure. Can proceed more smoothly. Desirably 0.01 with respect to the starting material (2)
It is preferable to add about 2 to 2 molar equivalents.
【００１６】本電解反応は５０℃以下、室温、望ましく
は０〜１０℃の冷却下で行うのが好ましい。５０℃以上
の高温では、未反応の出発原料（２）が縮合して副生物
が生じて好ましくはない。The electrolysis reaction is preferably carried out at a temperature of 50 ° C. or lower, room temperature, preferably 0 to 10 ° C. At a high temperature of 50 ° C. or higher, unreacted starting material (2) is condensed to generate a by-product, which is not preferable.
【００１７】上記の電解反応により、出発物質（１）が
得られるが、一般式（２）において、ｎ＝４〜６である
とき、またはｎ＝３であり、且つＲ1 が低級アルキル基
以外のカルボキシル保護残基である原料原料（２）を用
いたときは、一般式（１ａ）The starting material (1) is obtained by the above electrolytic reaction. When n = 4 to 6 in the general formula (2) or n = 3 and R 1 is other than a lower alkyl group. When the raw material (2), which is a carboxyl-protected residue of, is used, the general formula (1a)
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記と同じ意味を
有する）で表される出発物質が得られ，ｎ＝３であり、
且つＲ1 が水素原子または低級アルキル基である原料原
料（２）を用いたときは、一般式（１ｂ）[Chemical 10] A starting material of the formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 and n have the same meanings as defined above, n = 3,
When a raw material (2) in which R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group is used, the general formula (1b)
【化１１】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を有する）で
表される出発物質が得られる。[Chemical 11] A starting material represented by the formula: wherein R 2 and R 3 have the same meaning as above is obtained.
【００１８】電解反応液から上記出発物質（１）を採取
するには、反応溶媒でもある液状アルコールを減圧下留
去するかまたはすることなく、反応液に水を加え、非親
水性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン等で抽出し、
溶媒を留去することに採取できる。さらに、精製する必
要がある場合には、シリカゲル等の担体を用いるカラム
クロマトグラフィー等の公知の精製手段により精製すれ
ばよい。To collect the above-mentioned starting material (1) from the electrolytic reaction solution, water is added to the reaction solution with or without distilling off the liquid alcohol which is also the reaction solvent under reduced pressure, and a non-hydrophilic organic solvent, For example dichloromethane, chloroform,
Extract with ethyl acetate, diethyl ether, hexane, etc.,
It can be collected by distilling off the solvent. Further, when purification is necessary, it may be purified by a known purification means such as column chromatography using a carrier such as silica gel.
【００１９】このようにして得られた出発物質（１）か
ら、本発明のＡＬＡ同族体（５）を得るには、先ず、出
発物質（１）に反応溶媒中酸の存在下、前記アミン
（３）を反応させればよい。In order to obtain the ALA homologue (5) of the present invention from the thus obtained starting material (1), first, the above amine ((A) is added to the starting material (1) in the presence of an acid in a reaction solvent. 3) may be reacted.
【００２０】上記のアミン（３）としては、化合物
（１）のアセタール基と反応した後、加水分解により脱
離する基を有するアミノ化合物であって、例えば、カル
バミン酸メチル、カルバミン酸エチル等のカルバミン酸
エステル、尿素等が挙げられる。The above-mentioned amine (3) is an amino compound having a group capable of leaving by hydrolysis after reacting with the acetal group of the compound (1), and examples thereof include methyl carbamate and ethyl carbamate. Examples thereof include carbamic acid ester and urea.
【００２１】上記の化合物（１）のアミン（３）による
アミノ化反応に使用される反応溶媒としては、例えば、
ベンゼン、トルエン等の有機溶媒が挙げられる。酸とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。酸
の使用量は化合物（１）に対して１〜３倍Ｍ程度であ
る。アミン（３）の使用割合は、通常、化合物（１）に
対し１〜５倍Ｍ程度、好ましくは１〜２Ｍ程度である。The reaction solvent used in the amination reaction of the above compound (1) with the amine (3) is, for example,
Organic solvents such as benzene and toluene may be mentioned. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. The amount of the acid used is about 1 to 3 times M that of the compound (1). The ratio of the amine (3) used is usually about 1 to 5 times M, preferably about 1 to 2M, of the compound (1).
【００２２】上記の反応は通常、加熱下で行われるが、
反応溶媒の還流温度の範囲で行うのが好ましい。反応時
間としては、上記反応の経過を薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
等により追跡できるので、化合物（１）の消失を待って
適宜反応を終了すればよいが、通常は２〜１０時間程度
である。The above reaction is usually carried out under heating,
It is preferable to carry out the reaction within the reflux temperature range of the reaction solvent. As the reaction time, the progress of the above reaction is analyzed by thin layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC).
Since it can be traced by a method such as the above, the reaction may be appropriately terminated after the disappearance of the compound (1), but it is usually about 2 to 10 hours.
【００２３】上記のアミノ化反応によって化合物（４）
が得られるのであるが、この化合物（４）を反応液から
採取するには、反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲル等
の支持体にチャージし、酢酸エチル−ヘキサン系溶媒等
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより行うことが
できる。Compound (4) is obtained by the above amination reaction.
In order to collect this compound (4) from the reaction solution, the reaction solvent is distilled off, the residue is charged on a support such as silica gel, and the column is eluted with an ethyl acetate-hexane system solvent or the like. It can be performed by chromatography.
【００２４】得られた化合物（４）を加水分解により所
望のＡＬＡ同族体（５）を得るには、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロバノール、ブタノー
ル、テトタヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の有機溶媒と水の混合溶媒中、酸の存在下で加
水分解することに行われる。酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸等の無機酸が挙げられる。酸の使用量は化合物
（４）に対して１０〜５０倍Ｍ程度である。To obtain the desired ALA homolog (5) by hydrolyzing the obtained compound (4), methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetotahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N '. -Hydrolysis is carried out in the presence of an acid in a mixed solvent of an organic solvent such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide and water. Acids include hydrochloric acid, sulfuric acid,
Inorganic acids such as phosphoric acid may be mentioned. The amount of the acid used is about 10 to 50 times M that of the compound (4).
【００２５】上記の反応は通常、加熱下で行われるが、
７０〜１００℃程度で行うのが好ましい。反応時間とし
ては、上記反応の経過をＴＬＣ、ＨＰＬＣ等により追跡
できるので、ＡＬＡ同族体（５）が最大に生成されるの
を待って適宜反応を終了すればよいが、通常は２〜１２
時間程度である。The above reaction is usually carried out under heating,
It is preferably carried out at about 70 to 100 ° C. Regarding the reaction time, since the progress of the above reaction can be traced by TLC, HPLC, etc., the reaction may be appropriately terminated after waiting for the maximum production of the ALA homolog (5), but usually 2 to 12
It's about time.
【００２６】上記の加水分解により、基Ｂが脱離される
が、Ｒ1 が低級アルキル基である基である場合も脱離さ
れる。また、Ｒ1 が低級アルキル基以外のカルボキシル
保護残基であっても、酸加水分解の条件によっては脱離
することがあり得る。上記の酸加水分解の条件では脱離
しないカルボキシル保護残基を脱離する場合には、ペプ
チド合成の技術分野で使用される公知の加水分解または
酸分解により脱離すればよい。By the above hydrolysis, the group B is eliminated, but also when R 1 is a lower alkyl group. Even if R 1 is a carboxyl-protected residue other than a lower alkyl group, it may be eliminated depending on the conditions of acid hydrolysis. When the carboxyl-protected residue that is not eliminated under the above-mentioned acid hydrolysis conditions is eliminated, it may be eliminated by known hydrolysis or acid decomposition used in the technical field of peptide synthesis.
【００２７】このようにして得られたＡＬＡ同族体
（５）は、酸で加水分解することにより反応液中ではそ
の酸付加塩として存在する。反応液から該酸付加塩を採
取するには、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール−
酢酸エチル系等により再結晶化することにより得られ
る。得られた酸付加塩を公知の方法により遊離塩基とす
ることができる。また、塩交換する目的で、さらに公知
の方法により他の酸付加塩に変換することができる。Ａ
ＬＡ同族体（５）は、遊離塩基の状態では安定性が低い
ので、長期保存するためには、塩酸塩、硫酸塩等の酸付
加塩として貯蔵することが好ましい。The thus obtained ALA homolog (5) is present as an acid addition salt in the reaction solution by being hydrolyzed with an acid. To collect the acid addition salt from the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with methanol-
It can be obtained by recrystallization from ethyl acetate or the like. The obtained acid addition salt can be converted into a free base by a known method. Further, for the purpose of salt exchange, it can be converted into another acid addition salt by a known method. A
Since the LA homolog (5) has low stability in the free base state, it is preferable to store it as an acid addition salt such as hydrochloride or sulfate for long-term storage.
【００２８】[0028]
【発明の効果】以上の通り、新規物質（１）を経由する
本発明方法は、除草剤等の原料として有用なＡＬＡおよ
びその同族体を従来法より効率よく、且つ大量に製造で
きる方法を提供できるという利点を有するだけでなく、
従来のＡＬＡの製造法では不可能であったＡＬＡと炭素
数の異なる同族体の製造を可能にした製造法を提供でき
るという利点も有する。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the method of the present invention via the novel substance (1) provides a method capable of producing ALA and its homologues, which are useful as raw materials for herbicides and the like, more efficiently and in a larger amount than conventional methods. Not only has the advantage of being able to
There is also an advantage that it is possible to provide a production method capable of producing a homologue having a carbon number different from that of ALA, which was impossible by the conventional production method of ALA.
【００２９】[0029]
【実施例】次に、参考例および実施例を挙げて本発明を
より詳細に説明するが、これにより本発明を限定するも
のではない。The present invention will now be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, which should not be construed as limiting the present invention.
【００３０】参考例 １ ５−オキソテトラヒドロフルフラールジメチルアセター
ルの製造 下記の組成の電解液を調製した。 ５−オキソ−吉草酸メチルエステル ２４５ｍｇ（１．８８ｍモル） ＫＩ １５６ｍｇ（０．９４ｍモル） ＫＯＨ １０５ｍｇ（１．８８ｍモル） メタノール ２０ｍｌ 上記組成の電解液を隔膜なしのビーカー型セルに入れ、
白金陰陽極（いずれも２×２ｃｍ）を用いて、氷冷下に
定電流電解を行った。０．２Ａで１時間通電した。この
間の端子間電圧は１７〜１８Ｖであった。通電後、反応
液を水２０ｍｌに注いでジクロロメタン１０ｍｌで３回
抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して粗生成物２５８ｍｇ（収率８６％）
を得た。これをシリカゲル（メルク社製、商品名シリカ
ゲル６０、１０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）により精
製して表題の化合物を得た。収率５１％ ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５０，２８４０，１７８０，１
４５０，１３４５，１１８０，１０７０，９８０，８１
０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；２．１８−２．３２
（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．
４８（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３９
（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．６０
（ｍ，１Ｈ）Reference Example 1 Production of 5-oxotetrahydrofurfural dimethyl acetal An electrolytic solution having the following composition was prepared. 5-oxo-valeric acid methyl ester 245 mg (1.88 mmol) KI 156 mg (0.94 mmol) KOH 105 mg (1.88 mmol) methanol 20 ml The electrolytic solution having the above composition was placed in a beaker cell without a diaphragm.
Constant current electrolysis was performed under ice cooling using a platinum negative anode (2 × 2 cm in each case). Electricity was applied at 0.2 A for 1 hour. The voltage between terminals during this period was 17 to 18V. After energization, the reaction solution was poured into 20 ml of water and extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 258 mg of a crude product (yield 86%).
Got This was purified by column chromatography using silica gel (Merck, trade name silica gel 60, 10 g) (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 1) to obtain the title compound. Yield 51% IR (neat); 2950, 2840, 1780, 1
450, 1345, 1180, 1070, 980, 81
0cm -1 1 HNMR (CDCl 3) δ; 2.18-2.32
(M, 2H), 2.32-2.70 (m, 2H), 3.
48 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.39
(D, J = 3.8Hz, 1H), 4.49-4.60
(M, 1H)
【００３１】参考例 ２ ６，６−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−カプロン酸メチ
ルエステルの製造 下記の組成の電解液を調製した。 ６−オキソ−カプロン酸メチルエステル ８６４ｍｇ（６ｍモル） ＫＩ ４９８ｍｇ（３ｍモル） ＫＯＨ ３３６ｍｇ（６ｍモル） メタノール ３０ｍｌ 上記組成の電解液を隔膜なしのビーカー型セルに入れ、
白金陰陽極（いずれも２×２ｃｍ）を用いて、氷冷下に
定電流電解を行った。０．３Ａで３時間通電した。この
間の端子間電圧は１７〜１８Ｖであった。通電後、反応
液を水３０ｍｌに注いでジクロロメタン１０ｍｌで３回
抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して粗生成物１０５５ｍｇ（収率８６
％）を得た。これをシリカゲル（メルク社製、商品名シ
リカゲル６０、２０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）によ
り精製して表題の化合物を得た。収量５８９ｍｇ（収率
４８％） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４８０，２９４０，１７３５，１
４４０，１２００，１１４０，１０６０，９７０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３５−２．００
（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、
３．５０−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３
Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）Reference Example 2 Production of 6,6-dimethoxy-5-hydroxy-caproic acid methyl ester An electrolytic solution having the following composition was prepared. 6-oxo-caproic acid methyl ester 864 mg (6 mmol) KI 498 mg (3 mmol) KOH 336 mg (6 mmol) methanol 30 ml The electrolytic solution having the above composition was placed in a beaker cell without a diaphragm,
Constant current electrolysis was performed under ice cooling using a platinum negative anode (2 × 2 cm in each case). Electricity was supplied at 0.3 A for 3 hours. The voltage between terminals during this period was 17 to 18V. After energization, the reaction solution was poured into 30 ml of water and extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 1055 mg of a crude product (yield: 86
%) Was obtained. This was purified by column chromatography using silica gel (Merck, trade name silica gel 60, 20 g) (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 2) to obtain the title compound. Yield 589 mg (yield 48%) IR (neat); 3480, 2940, 1735, 1
440,1200,1140,1060,970cm -1 1 HNMR (CDCl 3) δ; 1.35-2.00
(M, 4H), 2.37 (t, J = 7.3Hz, 2
H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (s, 3H),
3.50-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3
H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
【００３２】参考例 ３ ７，７−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−ヘプタン酸メチ
ルエステルの製造 下記の組成の電解液を調製した。 ７−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル ３１６ｍｇ（２ｍモル） ＫＩ １６６ｍｇ（１ｍモル） ＫＯＨ １１２ｍｇ（２ｍモル） メタノール １５ｍｌ 上記組成の電解液を隔膜なしのビーカー型セルに入れ、
白金陰陽極（いずれも２×２ｃｍ）を用いて、氷冷下に
定電流電解を行った。０．２Ａで１．５時間通電した。
この間の端子間電圧は１０〜１５Ｖであった。通電後、
反応液を水２０ｍｌに注いでジクロロメタン２０ｍｌで
３回抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して粗生成物２０２ｍｇ（収率９２
％）を得た。これをシリカゲル（メルク社製、商品名シ
リカゲル６０、２０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）によ
り精製して表題の化合物を得た。収量１７８ｍｇ（収率
８１％） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４５０，２９１０，１７２５，１
４４０，１２００，９７０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．２０−１．８０
（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、２．３３
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３
Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．７０
（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）Reference Example 3 Production of 7,7-dimethoxy-6-hydroxy-heptanoic acid methyl ester An electrolytic solution having the following composition was prepared. 7-oxo-heptanoic acid methyl ester 316 mg (2 mmol) KI 166 mg (1 mmol) KOH 112 mg (2 mmol) methanol 15 ml The electrolytic solution having the above composition was placed in a beaker cell without a diaphragm,
Constant current electrolysis was performed under ice cooling using a platinum negative anode (2 × 2 cm in each case). Power was applied at 0.2 A for 1.5 hours.
The voltage between the terminals during this period was 10 to 15V. After energizing,
The reaction solution was poured into 20 ml of water and extracted with 20 ml of dichloromethane three times. The dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 202 mg of a crude product (yield: 92
%) Was obtained. This was purified by column chromatography using silica gel (Merck, trade name silica gel 60, 20 g) (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 2) to obtain the title compound. Yield 178 mg (81% yield) IR (neat); 3450, 2910, 1725, 1
440,1200,970cm -1 1 HNMR (CDCl 3) δ; 1.20-1.80
(M, 6H), 2.12 (br.s.1H), 2.33
(T, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3
H), 3.48 (s, 3H), 3.50-3.70.
(M, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.13 (d,
J = 6.0Hz, 1H)
【００３３】参考例 ４ ８，８−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−カプリル酸メチ
ルエステルの製造 下記の組成の電解液を調製した。 ８−オキソ−カプリル酸メチルエステル １７４ｍｇ（１ｍモル） ＫＩ ８３ｍｇ（０．５ｍモル） ＫＯＨ ５６ｍｇ（１ｍモル） メタノール ８ｍｌ 上記組成の電解液を隔膜なしのビーカー型セルに入れ、
白金陰陽極（いずれも２×２ｃｍ）を用いて、氷冷下に
定電流電解を行った。０．１Ａで１．３時間通電した。
この間の端子間電圧は７〜８Ｖであった。通電後、反応
液を水１０ｍｌに注いでジクロロメタン１０ｍｌで３回
抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して粗生成物２００ｍｇ（収率８５％）
を得た。これをクーゲル蒸留より精製して表題の化合物
を得た。収量１８４ｍｇ（収率７９％） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４２０，２９００，１７２５，１
４３５，１２５５，１０８０，９７５，９１０，７３０
ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．２０−１．８０
（ｍ，８Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ，ＩＨ）、２．３２
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３
Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．７０
（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） 沸点；１３０℃（３ｍｍＨｇ）Reference Example 4 Production of 8,8-dimethoxy-7-hydroxy-caprylic acid methyl ester An electrolytic solution having the following composition was prepared. 8-oxo-caprylic acid methyl ester 174 mg (1 mmol) KI 83 mg (0.5 mmol) KOH 56 mg (1 mmol) methanol 8 ml The electrolytic solution having the above composition was placed in a beaker cell without a diaphragm,
Constant current electrolysis was performed under ice cooling using a platinum negative anode (2 × 2 cm in each case). Electricity was supplied at 0.1 A for 1.3 hours.
The voltage between terminals during this period was 7 to 8V. After the electricity was turned on, the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane, and the dichloromethane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 200 mg of a crude product (yield 85%).
Got This was purified by Kugel distillation to obtain the title compound. Yield 184 mg (79% yield) IR (neat); 3420, 2900, 1725, 1
435, 1255, 1080, 975, 910, 730
cm -1 1 HNMR (CDCl 3) δ; 1.20-1.80
(M, 8H), 2.10 (br.s, IH), 2.32
(T, J = 7.5 Hz, 2H) 3.43 (s, 3
H), 3.46 (s, 3H), 3.50-3.70.
(M, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.13 (d,
J = 6.0 Hz, 1H) Boiling point; 130 ° C (3 mmHg)
【００３４】実施例 １ δ−アミノレブリン酸塩酸塩の製造 参考例１で得た５−オキソテトラヒドロフルフラールジ
メチルアセタール１２７ｍｇ（０．７９４ｍモル）とカ
ルバミン酸メチル１２０ｍｇ（１．６ｍモル）をベンゼ
ン２０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸０．５ｍｌを加え、
３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル（メルク社製、商品名シリカゲル６０、１０ｇ）
を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：１）により分離、精製して５−
（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−吉草
酸メチルエステル９８ｍｇ（収率６１％）を得た。融
点；４９℃。このエステル７４ｍｇ（０．３９ｍモル）
に７Ｎ塩酸５ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌを加え、
１２時間加熱還流した。反応液を減圧下で溶媒を留去
し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して表
題の化合物を得た。収量６４ｍｇ（収率９８％）。 融点；１４９−１５０℃（分解）Example 1 Production of δ-aminolevulinic acid hydrochloride 127 mg (0.794 mmol) of 5-oxotetrahydrofurfural dimethyl acetal obtained in Reference Example 1 and 120 mg (1.6 mmol) of methyl carbamate were dissolved in 20 ml of benzene. Then add 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid,
The mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was silica gel (Merck, trade name silica gel 60, 10 g).
Separation and purification by column chromatography using (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 1)
98 mg (yield 61%) of (N-methoxycarbonylamino) -4-oxo-valeric acid methyl ester was obtained. Melting point; 49 [deg.] C. 74 mg (0.39 mmol) of this ester
5 ml of 7N hydrochloric acid and 0.5 ml of methanol were added to
The mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 64 mg (98% yield). Melting point: 149-150 ° C (decomposition)
【００３５】実施例 ２ ６−アミノ−５−オキソカプロン酸塩酸塩の製造 参考例２で得た６，６−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−
カプロン酸メチルエステル５７９ｍｇ（２．８１ｍモ
ル）とカルバミン酸メチル４２８ｍｇ（５．７ｍモル）
をベンゼン３０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸１．０ｍｌ
を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲル（メルク社製、商品名シリカゲル６０、
１０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル−ヘキサン＝２：１）により分離、精製
して６−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−５−オキ
ソ−カプロン酸メチルエステル５５５ｍｇ（収率９１
％）を得た。このエステル２８８ｍｇ（１．３３ｍモ
ル）に７Ｎ塩酸１０ｍｌおよびメタノール３ｍｌを加
え、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下で溶媒を留
去し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して
表題の化合物を得た。収量１９７ｍｇ（収率８２％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３１５０，１７２０，１４９０，１２
６０，１１７０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；１．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、
２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６
（ｓ，２Ｈ） 融点；１３６−１３７℃Example 2 Preparation of 6-amino-5-oxocaproic acid hydrochloride 6,6-dimethoxy-5-hydroxy-obtained in Reference Example 2
579 mg (2.81 mmol) of caproic acid methyl ester and 428 mg (5.7 mmol) of methyl carbamate
Is dissolved in 30 ml of benzene and 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid is added to this.
Was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was silica gel (Merck, trade name Silica Gel 60,
Separation and purification by column chromatography (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 2: 1) using 10 g) gave 555 mg of 6- (N-methoxycarbonylamino) -5-oxo-caproic acid methyl ester (yield 91
%) Was obtained. 10 ml of 7N hydrochloric acid and 3 ml of methanol were added to 288 mg (1.33 mmol) of this ester, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 197 mg (yield 82%). IR (KBr); 3150, 1720, 1490, 12
60,1170cm -1 1 HNMR (D 2 O ) δ; 1.78 (q, J = 7.3H
z, 2H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96
(S, 2H) Melting point: 136-137 ° C
【００３６】実施例 ３ ７−アミノ−６−オキソヘプタン酸塩酸塩の製造 参考例３で得た７，７−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−
ヘプタン酸メチルエステル１７６ｍｇ（０．８０ｍモ
ル）とカルバミン酸メチル１３５ｍｇ（１．８ｍモル）
をベンゼン１０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸０．５ｍｌ
を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲル（メルク社製、商品名シリカゲル６０、
１０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）により分離、精製
して７−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−６−オキ
ソ−ヘプタン酸メチルエステル１３９ｍｇ（収率７５
％）を得た。このエステル１３９ｍｇ（０．６ｍモル）
に７Ｎ塩酸５ｍｌおよびメタノール１ｍｌを加え、１０
時間加熱還流した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、残
渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して表題の化
合物を得た。収量９７ｍｇ（収率８３％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３１５０，１７２０，１４０５，１２
４０，１１５０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；１．４０−１．８０（ｍ，４
Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５
７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２
Ｈ）Example 3 Preparation of 7-amino-6-oxoheptanoic acid hydrochloride 7,7-dimethoxy-6-hydroxy-obtained in Reference Example 3
Heptanoic acid methyl ester 176 mg (0.80 mmol) and methyl carbamate 135 mg (1.8 mmol)
Is dissolved in 10 ml of benzene, and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid is added to this.
Was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was silica gel (Merck, trade name Silica Gel 60,
Separation and purification by column chromatography (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 1) using 10 g) gave 139 mg of 7- (N-methoxycarbonylamino) -6-oxo-heptanoic acid methyl ester (yield 75
%) Was obtained. 139 mg (0.6 mmol) of this ester
5 ml of 7N hydrochloric acid and 1 ml of methanol were added to
Heated to reflux for hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 97 mg (83% yield). IR (KBr); 3150, 1720, 1405, 12
40,1150cm -1 1 HNMR (D 2 O ) δ; 1.40-1.80 (m, 4
H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.5
7 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 2
H)
【００３７】実施例 ４ ８−アミノ−７−オキソカプリル酸塩酸塩の製造 参考例４で得た８，８−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−
カプリル酸メチルエステル１８４ｍｇ（０．７８ｍモ
ル）とカルバミン酸メチル１２１ｍｇ（１．６ｍモル）
をベンゼン１０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸０．５ｍｌ
を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲル（メルク社製、商品名シリカゲル６０、
１０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）により分離、精製
して８−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−７−オキ
ソ−カプリル酸メチルエステル１２３ｍｇ（収率６４
％）を得た。このエステル１２３ｍｇ（０．５ｍモル）
に７Ｎ塩酸５ｍｌおよびメタノール１ｍｌを加え、１２
時間加熱還流した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、残
渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して表題の化
合物を得た。収量９４ｍｇ（収率９０％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３１５０，１７１５，１４００，１２
５０，１１６０ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；１．２０−１．８０（ｍ，６
Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５
６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２
Ｈ）Example 4 Preparation of 8-amino-7-oxocapryl hydrochloride 8,8-dimethoxy-7-hydroxy-obtained in Reference Example 4
184 mg (0.78 mmol) of caprylic acid methyl ester and 121 mg (1.6 mmol) of methyl carbamate
Is dissolved in 10 ml of benzene, and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid is added to this.
Was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was silica gel (Merck, trade name Silica Gel 60,
Separation and purification by column chromatography using 10 g) (elution solvent; ethyl acetate-hexane = 1: 1) and purification, 123 mg of 8- (N-methoxycarbonylamino) -7-oxo-caprylic acid methyl ester (yield 64
%) Was obtained. 123 mg (0.5 mmol) of this ester
5 ml of 7N hydrochloric acid and 1 ml of methanol were added to
Heated to reflux for hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 94 mg (yield 90%). IR (KBr); 3150, 1715, 1400, 12
50,1160cm -1 1 HNMR (D 2 O ) δ; 1.20-1.80 (m, 6
H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.5
6 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 2
H)
Claims (3)
またはＸ1 はＸ2 と一緒して単結合を示し、Ｒ1 は水素
原子、低級アルキル基または低級アルキル基以外のカル
ボキシル保護残基を示し、Ｒ2 およびＲ3 は各々同一か
あるいは異なり、低級アルキル基を示すか、または一緒
にて低級アルキレン基を示し、ｎは３〜６の整数を示す
が、ｎ＝４〜６であるとき、またはｎ＝３であり、且つ
Ｒ1 が低級アルキル基以外のカルボキシル保護残基であ
るときは、Ｘ1 は−ＯＲ1 基、Ｘ2は水素原子を示し、
ｎ＝３であり、且つＲ1 は水素原子または低級アルキル
基であるときは、Ｘ1 はＸ2 と一緒して単結合を示す）
で表される化合物を反応溶媒中酸の存在下、一般式
（３） Ｈ2 Ｎ−Ｂ （３） （式中、Ｂは加水分解により脱離される基を示す）で表
されるアミンを反応させて一般式（４） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｂおよびｎは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物を得、次いで、該化合物（４）を加水
分解し、所望によりカルボキシル保護残基を脱離するこ
とを特徴とする一般式（５） 【化３】 （式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で表されるδ−
アミノレブリン酸同族体またはその塩の製造法。1. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, X 1 represents a —OR 1 group, X 2 represents a hydrogen atom,
Alternatively, X 1 represents a single bond together with X 2 , R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carboxyl-protected residue other than a lower alkyl group, R 2 and R 3 are the same or different and each is a lower group. An alkyl group or a lower alkylene group together, and n represents an integer of 3 to 6, when n = 4 to 6, or n = 3, and R 1 is a lower alkyl group. When it is a carboxyl-protected residue other than, X 1 represents a —OR 1 group, X 2 represents a hydrogen atom,
When n = 3 and R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, X 1 together with X 2 represents a single bond).
The compound represented by the formula (3) is reacted with an amine represented by the general formula (3) H 2 N—B (3) (wherein B represents a group that is eliminated by hydrolysis) in the presence of an acid. General formula (4) (Wherein R 1 , B and n have the same meanings as described above)
A compound represented by the formula (5) is obtained, and then the compound (4) is hydrolyzed to optionally remove a carboxyl-protected residue. (Wherein n has the same meaning as described above)
A process for producing an aminolevulinic acid homolog or a salt thereof.
低級アルキル基、ｍは３〜５の整数を示す）で表される
化合物である請求項１記載の製造法。2. The compound (1) has the general formula: The method according to claim 1, which is a compound represented by the formula (wherein R 11 is a lower alkyl group, R 21 and R 31 are each a lower alkyl group, and m is an integer of 3 to 5).
アルキル）アセタールである請求項１記載の製造法。3. The compound (1) has the general formula: The process according to claim 1, which is a 5-oxotetrahydrofural di (lower alkyl) acetal represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33048293A JPH07188133A (en) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | Production of delta-aminolevulinic acid or its homologue |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33048293A JPH07188133A (en) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | Production of delta-aminolevulinic acid or its homologue |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188133A true JPH07188133A (en) | 1995-07-25 |
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| JP33048293A Withdrawn JPH07188133A (en) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | Production of delta-aminolevulinic acid or its homologue |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07188133A (en) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007034673A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Process for producing 5-aminolevulinic acid hydrochloride |
| WO2007119302A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-10-25 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Method for production of phosphate salt of amino acid |
| WO2008018273A1 (en) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Polyphenol-content-increasing agent for plant |
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| US9249086B2 (en) | 2012-08-03 | 2016-02-02 | Photocure Asa | Carboxylic acid ALA esters |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP33048293A patent/JPH07188133A/en not_active Withdrawn
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| JP2008044882A (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-28 | Cosmo Oil Co Ltd | New crystal of 5-aminolevulinic acid phosphate and method for producing the same |
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