JPH07179491A - 5'-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new 5'-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivative having excellent antitumor activity against solid cancer, low toxicity and high peroral absorptivity and useful as an antitumor agent for the prevention, treatment, etc., of neoplastic diseases. CONSTITUTION:This new 5'-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivative is expressed by formula I (R<1> and R<2> each is a 8-22C aliphatic acyl) [e.g. 5'-(1,2- dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho)-2'-C-cyano-2'-deoxy-beta-D- arabinofuranosylcytosine]. It has excellent antitumor activity especially against solid cancer and low toxicity and is useful as an antitumor agent for the prevention, treatment, etc., of neoplastic diseases. This compound can be produced by reacting a phosphatidylcholine-based glycerophospholipid of formula II with 2'-cyano-2'-deoxy-1-beta-D-arabinofuranosylcytosine of formula III, etc., in an inert solvent in the presence of a metallic ion and a phospholipase D.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗腫瘍活性を有
する新規な５’−ホスファチジルピリミジンヌクレオチ
ド誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel 5'-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivative having excellent antitumor activity.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ピリミジンヌクレオシドの５’位に、ジ
アシルホスファチジル基を有する化合物としては、特開
平４−３６４１９８号に記載された５−フルオロウリジ
ンの誘導体である化合物が知られている。As a compound having a diacylphosphatidyl group at the 5'position of a pyrimidine nucleoside, a compound which is a derivative of 5-fluorouridine described in JP-A-4-364198 is known.

【０００３】しかし、該化合物は抗腫瘍活性、特に固形
癌に対する抗腫瘍活性が弱く、毒性も比較的高かった。However, the compound had weak antitumor activity, particularly antitumor activity against solid tumors, and relatively high toxicity.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、永年に
亘り鋭意研究を行なった結果、新規な５’−ホスファチ
ジルピリミジンヌクレオチド誘導体が固形癌に対して優
れた抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も少ないことを見出
し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted extensive research over many years, and as a result, the novel 5′-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivative has excellent antitumor activity against solid cancer, and The inventors have found that it is less toxic and have completed the present invention.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明の新規な５’−ホ
スファチジルピリミジンヌクレオチド誘導体は、一般式The novel 5'-phosphatidylpyrimidine nucleotide derivatives of the present invention have the general formula

【０００６】[0006]

【化２】 [Chemical 2]

【０００７】［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって
炭素数８乃至２２個の飽和又は不飽和の脂肪族アシル基
を示す。］で表される化合物及びその塩である。[In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a saturated or unsaturated aliphatic acyl group having 8 to 22 carbon atoms. ] The compound and its salt represented by these.

【０００８】上記一般式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ²
の炭素数８乃至２２個の飽和の脂肪族アシル基として
は、例えば、オクタノイル（カプリロイル）、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウ
ロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル（ミリス
トリル）、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パル
ミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ス
テアロイル）、ノナデカノイル、エイコサノイル（アラ
キドイル）、ドコサノイル（ベヘノイル）基等があげら
れ、好適には、パルミトイル、ステアロイル基である。In the above general formula (1), R ¹ and R ²
Examples of the saturated aliphatic acyl group having 8 to 22 carbon atoms include, for example, octanoyl (capryloyl), nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl (lauroyl), tridecanoyl, tetradecanoyl (myristolyl), pentadecanoyl, hexadecayl. Examples thereof include noyl (palmitoyl), heptadecanoyl, octadecanoyl (stearoyl), nonadecanoyl, eicosanoyl (arachidoyl), docosanoyl (behenoyl) groups, and the like, with palmitoyl and stearoyl groups being preferred.

【０００９】Ｒ¹ 及びＲ² の炭素数８乃至２２個の不飽
和の脂肪族アシル基としては、例えば、９−ヘキサデセ
ノイル（パルミトオレオイル）、シス−９−オクタデセ
ノイル（オレオイル）、トランス−９−オクタデセノイ
ル（ワクセノイル）、シス，シス−９，１２−オクタデ
カジエノイル（リノレオイル）、９，１２，１５−オク
タデカトリエノイル（α−リノレノイル）、６，９，１
２−オクタデカトリエノイル（γ−リノレノイル）、
９，１１，１３−オクタデカトリエノイル（エレオステ
アロイル），５，８，１１，１４−エイコサテトラエノ
イル（アラキドノイル）等があげられ、好適には、オレ
オイル、リノレオイル、α−リノレノイル、γ−リノレ
ノイル、アラキドノイル基である。Examples of the unsaturated aliphatic acyl group having 8 to 22 carbon atoms represented by R ¹ and R ² include 9-hexadecenoyl (palmitooleoyl), cis-9-octadecenoyl (oleoyl) and trans-9. -Octadecenoyl (waxenoyl), cis, cis-9,12-octadecadienoyl (linoleoyl), 9,12,15-octadecatrienoyl (α-linolenoyl), 6,9,1
2-octadecatrienoyl (γ-linolenoyl),
Examples thereof include 9,11,13-octadecatrienoyl (eleostearoyl), 5,8,11,14-eicosatetraenoyl (arachidonoyl), and the like, and preferably oleoyl, linoleoyl, α-linolenoyl, γ -A linolenoyl or arachidonoyl group.

【００１０】本発明の化合物（１）において、好適な化
合物としては、 １）Ｒ¹ が炭素数１２乃至２０個の飽和の脂肪族アシル
基、又は、炭素数１２乃至２０個の不飽和の脂肪族アシ
ル基であり、Ｒ² が炭素数１２乃至２０個の飽和の脂肪
族アシル基、又は、炭素数１２乃至２０個の不飽和の脂
肪族アシル基である化合物、 ２）Ｒ¹ が炭素数１４乃至１８個の飽和の脂肪族アシル
基であり、Ｒ² が炭素数１６乃至２０個の不飽和の脂肪
族アシル基である化合物、 ３）Ｒ¹ がパルミトイル、ステアロイル基であり、Ｒ²
がオレオイル、リノレオイル、α−リノレノイル、γ−
リノレノイル、アラキドノイル基である化合物をあげる
ことができる。In the compound (1) of the present invention, preferred compounds include: 1) R ¹ is a saturated aliphatic acyl group having 12 to 20 carbon atoms, or an unsaturated fatty acid having 12 to 20 carbon atoms. A compound which is a group acyl group and R ² is a saturated aliphatic acyl group having 12 to 20 carbon atoms or an unsaturated aliphatic acyl group having 12 to 20 carbon atoms, 2) R ¹ is a carbon number A compound having 14 to 18 saturated aliphatic acyl groups, R ² being an unsaturated aliphatic acyl group having 16 to 20 carbon atoms, 3) R ¹ being a palmitoyl or stearoyl group, R ²
Is oleoyl, linoleoyl, α-linolenoyl, γ-
The compound which is a linolenoyl and an arachidonoyl group can be mentioned.

【００１１】本発明の化合物（１）は、塩にすることが
でき、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩、
及びグアニジン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩のような有機塩基を挙げることができる。
本発明の代表的化合物としては、例えば、表１に記載
する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの
化合物に限定されるものではない。The compound (1) of the present invention can be converted into a salt, and such salt is preferably sodium salt,
Alkali metal salts such as potassium salts, calcium salts, metal salts such as alkaline earth metal salts such as magnesium salts,
And organic bases such as guanidine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts.
Representative compounds of the present invention include, for example, the compounds shown in Table 1, but the present invention is not limited to these compounds.

【００１２】[0012]

【化３】 [Chemical 3]

【００１３】[0013]

【表１】 ──────────────────────────────────── 番号 Ｒ¹ Ｒ² ──────────────────────────────────── 1 オクタノイル オクタノイル 2 ノナノイル ノナノイル 3 テ゛カノイル テ゛カノイル 4 ウンテ゛カノイル ウンテ゛カノイル 5 ト゛テ゛カノイル ト゛テ゛カノイル 6 ラウロイル ラウロイル 7 トリテ゛カノイル トリテ゛カノイル 8 テトラテ゛カノイル テトラテ゛カノイル 9 ヘ゜ンタテ゛カノイル ヘ゜ンタテ゛カノイル 10 ヘキサテ゛カノイル ヘキサテ゛カノイル 11 ヘフ゜タテ゛カノイル ヘフ゜タテ゛カノイル 12 オクタテ゛カノイル オクタテ゛カノイル 13 ノナテ゛カノイル ノナテ゛カノイル 14 エイコサノイル エイコサノイル 15 ト゛コサノイル ト゛コサノイル 16 9-ヘキサテ゛セノイル 9-ヘキサテ゛セノイル 17 cis-9-オクタテ゛セノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 18 trans-9-オクタテ゛セノイル trans-9-オクタテ゛セノイル 19 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 20 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 21 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 22 9,11,13-オクタテ゛カトリエノイル 9,11,13-オクタテ゛カトリエノイル 23 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 24 テトラテ゛カノイル ヘキサテ゛カノイル 25 テトラテ゛カノイル オクタテ゛カノイル 26 テトラテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 27 テトラテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 28 テトラテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 29 ヘキサテ゛カノイル テトラテ゛カノイル 30 ヘキサテ゛カノイル オクタテ゛カノイル 31 ヘキサテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 32 ヘキサテ゛カノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 33 ヘキサテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 34 ヘキサテ゛カノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 35 ヘキサテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 36 オクタテ゛カノイル テトラテ゛カノイル 37 オクタテ゛カノイル ヘキサテ゛カノイル 38 オクタテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 39 オクタテ゛カノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 40 オクタテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 41 オクタテ゛カノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 42 オクタテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 43 cis-9-オクタテ゛セノイル テトラテ゛カノイル 44 cis-9-オクタテ゛セノイル ヘキサテ゛カノイル 45 cis-9-オクタテ゛セノイル オクタテ゛カノイル 46 cis-9-オクタテ゛セノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 47 cis-9-オクタテ゛セノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 48 cis-9-オクタテ゛セノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 49 cis-9-オクタテ゛セノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 50 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル ヘキサテ゛カノイル 51 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル オクタテ゛カノイル 52 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 53 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 54 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 55 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 56 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル ヘキサテ゛カノイル 57 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル オクタテ゛カノイル 58 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 59 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 60 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 61 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル テトラテ゛カノイル 62 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル ヘキサテ゛カノイル 63 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル オクタテ゛カノイル 64 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 65 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 66 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 67 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 68 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル テトラテ゛カノイル 69 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル ヘキサテ゛カノイル 70 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル オクタテ゛カノイル 71 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 72 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 73 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 74 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル ──────────────────────────────────── 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９があげられ、さらに好適には、８、１
０、１２、１７、１９である。[Table 1] ──────────────────────────────────── Number R ¹ R ² ───── ─────────────────────────────── 1 Octanoyl octanoyl 2 Nonanoyl nonanoyl 3 Decanoyl decanoyl 4 Undecanoyl undecanoyl 5 Dodecanoyl 6 lauroyl Tridecanoyl Tridecanoyl 8 Tetradecanoyl Tetradecanoyl 9 Pentadecanoyl Pentadecanoyl 10 Hexadecanoyl Hexacotenoyl 13 Octadecanoyl Octanocaenoyl 13 16-hexadecenoyl 9-hexadecenoyl 17 cis-9-octadecenoyl cis-9-octadecenoyl 18 trans-9-octadecenoyl trans-9-octadecenoyl 19 cis, cis-9,12-octadecaenoyl cis, cis-9,12 -Octadecatienoyl 20 9,12,15-Octadecatrienoyl 9,12,15-Octadecatrienoyl 21 6,9,12-Octadecatrienoyl 6,9,12-Octadecatrienoyl 22 9, 11,13-Octadecatrienoyl 9,11,13-Octadecatrienoyl 23 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 24 Tetradecanoyl hexadecanoyl 25 tetradecanoyl octadecanoyl 26 tetradecanoyl cis-9-octadecenoyl 27 tetradecanoyl 9,12,15-octadecatrienoyl 28 tetradecanoyl 5,8,11,14-eicosa Traenoyl 29 hexadecanoyl tetradecanoyl 30 hexadecanoyl octadecanoyl 31 hexadecanoyl cis-9-octadecenoyl 32 hexadecanoyl cis, cis-9,12-octadecaenoyl 33 hexadecanoyl 9,12,15- Octadecatrienoyl 34 Hexadecanoyl 6,9,12-Octadecatrienoyl 35 Hexadecanoyl 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 36 Octadecanoyl Tetradecanoyl 37 Octadecanoyl Hexadecanoyl 38 Octa Decanoyl cis-9-octadecenoyl 39 Octadecanoyl cis, cis-9,12-octadecadienoyl 40 Octadecanoyl 9,12,15-octadecatrienoyl 41 Octadecanoyl 6,9,12-octadecatri Noyle 42 Octadecanoyl 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 43 cis-9-octadecenoyl tetradecanoyl 44 cis-9-octadecenoyl hexadecanoyl 45 cis-9-octadecenoyl octadecanoyl 46 cis-9-octadethenoyl cis, cis-9,12-octadecadenoyl 47 cis-9- Octadecenoyl 9,12,15-octadecatrienoyl 48 cis-9-octadecenoyl 6,9,12-octadecatrienoyl 49 cis-9-octadecenoyl 5,8,11,14-eicosatetraenoyl 50 cis, cis- 9,12-octadecadienoyl hexadecanoyl 51 cis, cis-9,12-octadecadienoyl octadecanoyl 52 cis, cis-9,12-octadecaenoyl cis-9-octadecenoyl 53 cis, cis- 9,12-Octadecadienoyl 9,12,15-Octadecatrienoyl 54 cis, cis-9,12-Octadecadienoyl 6,9,12-Octadecatrienoyl 55 cis, cis-9,12- Octate Casienoyl 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 56 9,12,15-Octadecatrienoyl Hexadecanoyl 57 9,12,15-Octadecatrienoyl Octadecanoyl 58 9,12,15-Octadeca Trienoyl cis-9-octadecethenoyl 59 9,12,15-octadecatrienoyl 6,9,12-octadecatrienoyl 60 9,12,15-octadecatrienoyl 5,8,11,14-eicosatetrae Noyl 61 6,9,12-Octadecatrienoyl Tetradecanoyl 62 6,9,12-Octadecatrienoyl Hexadecanoyl 63 6,9,12-Octadecatrienoyl Octadecanoyl 64 6,9,12- Octadecatrienoyl cis-9-octadecenoyl 65 6,9,12-Octadecatrienoyl cis, cis-9,12-Octadecatienoyl 66 6,9,12-Octadecatrienoyl 9,12,15-Octa Decatorienoyl 67 6,9,12-octa Dicatrienoyl 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 68 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl Tetradecanoyl 69 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl Hexadecanoyl 70 5,8 , 11,14-Eicosatetraenoyl octadecanoyl 71 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl cis-9-octadecenoyl 72 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl cis, cis-9,12 -Octadecaenoyl 73 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 9,12,15-Octadecatrienoyl 74 5,8,11,14-Eicosatetraenoyl 6,9,12-Octacataenoyl Noil ──────────────────────────────────── Among the above-exemplified compounds, preferred compounds are 8 ,
9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 1
7, 18, 19 and more preferably 8, 1
0, 12, 17, and 19.

【００１４】本発明の化合物（１）は、以下に記載する
方法によって、製造することができる。The compound (1) of the present invention can be produced by the method described below.

【００１５】[0015]

【化４】 [Chemical 4]

【００１６】すなわち、不活性溶剤中、式（２）で示さ
れるホスファチジルコリン系グリセロリン脂質（式中、
Ｒ¹ 及びＲ² は前述のものと同意義を示す。）を、金属
イオン及びホスホリパーゼＤの存在下、式（３）で示さ
れる２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシン（以下、ＣＮＤＡＣと略記す
る）を反応させることにより、製造することができる。That is, the phosphatidylcholine glycerophospholipid represented by the formula (2) (in the formula,
R ¹ and R ² have the same meaning as described above. ) Is reacted with 2′-cyano-2′-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine (hereinafter abbreviated as CNDAC) represented by the formula (3) in the presence of a metal ion and phospholipase D. By doing so, it can be manufactured.

【００１７】使用される溶剤としては、蟻酸エチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルの
ようなエステル類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類と、pH３
乃至１０の緩衝液（好適には１００mM CaCl₂を含有する
１００mM酢酸緩衝液（pH5.6 ））との混合による不均一
系溶剤、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類等の有機溶剤と上記緩衝液との混合
による一層均一系溶剤があげられる。Examples of the solvent used include esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether. Ethers, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene, and pH 3
Heterogeneous solvent, such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide by mixing with 10 to 10 buffers (preferably 100 mM acetate buffer (pH 5.6) containing 100 mM CaCl ₂ ). Examples of the more uniform solvent include a mixture of an organic solvent such as amides, dimethyl sulfoxide and sulfoxides such as sulfolane with the above buffer solution.

【００１８】使用されるホスホリパーゼＤとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・エ
ス・ビー・AA586(Streptomyces sp・AA586:FERMP-6100)
由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ（特開昭58-152481 号公
報、東洋醸造社製カタログ番号P-39) 等が好適である。
また、その使用量は、ホスファチジルコリン１ミリモル
当りホスホリパーゼＤ１００〜１００００単位、好適に
は５００〜１００００単位である。Examples of the phospholipase D to be used include Streptomyces sp. AA586 (Streptomyces sp. AA586: FERMP-6100) belonging to the genus Streptomyces.
Phospholipase DP derived from JP-A-58-152481 and Catalog No. P-39 manufactured by Toyo Brewery Co., Ltd. are preferable.
The amount of phospholipase D used is 100 to 10,000 units, preferably 500 to 10,000 units per 1 mmol of phosphatidylcholine.

【００１９】使用される溶剤の量は、ホスファチジルコ
リン１ミリモルに対して、１乃至１００ml、好適には５
乃至３０mlである。また、金属イオン形成のための水溶
性塩類としては、特開昭58-152481 号公報に記載の酵素
活性を阻害しないものならば、特に制限はないが、好適
には、塩化カルシウムである。The amount of solvent used is 1 to 100 ml, preferably 5 per 1 mmol of phosphatidylcholine.
To 30 ml. The water-soluble salt for forming a metal ion is not particularly limited as long as it does not inhibit the enzyme activity described in JP-A-58-152481, but calcium chloride is preferred.

【００２０】使用されるＣＮＤＡＣは、ホスファチジル
コリンに対して、１乃至１００当量、好適には５乃至２
０当量である。The CNDAC used is 1 to 100 equivalents, preferably 5 to 2 equivalents to phosphatidylcholine.
It is 0 equivalent.

【００２１】反応温度は、通常１０乃至７０℃で、好適
には２０乃至５０℃であり、反応時間は、使用される原
料、反応条件により異なるが、通常３０分乃至５日であ
り、好適には３０分乃至５時間である。The reaction temperature is usually 10 to 70 ° C., preferably 20 to 50 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 5 days, although it varies depending on the starting materials used and the reaction conditions. Is 30 minutes to 5 hours.

【００２２】このようにして得られる本発明の目的化合
物は、分液法およびシリカゲルクロマトグラフィーによ
り簡便に精製することができる。The target compound of the present invention thus obtained can be easily purified by a liquid separation method and silica gel chromatography.

【００２３】本発明の化合物を製造するための原料であ
る式（２）で表されるホスファチジルコリン系グリセロ
リン脂質は、市販のものを使用することができるほか、
Ｒ¹及びＲ² が同一の場合には、特開昭６０−２５５７
９８号に記載の方法により製造することができ、Ｒ¹ 及
びＲ² が互いに異なる場合には、以下に示す方法によ
り、簡便に合成することができる。As the phosphatidylcholine glycerophospholipid represented by the formula (2), which is a raw material for producing the compound of the present invention, commercially available products can be used.
When R ¹ and R ² are the same, JP-A-60-2557 is used.
It can be produced by the method described in No. 98, and when R ¹ and R ² are different from each other, it can be easily synthesized by the method shown below.

【００２４】[0024]

【化５】 [Chemical 5]

【００２５】（第１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（４）に、アシルハライド（Ｒ¹
Ｘ：Ｘは好適にはＣｌ）を反応させ、化合物（５）を製
造する工程である。使用される溶剤としては、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用
される塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機アミンが好適である。(Step 1) In this step, the compound (4) is added to the acyl halide (R ^{1 in} the presence of a base in an inert solvent.
X: X is preferably a step of reacting Cl) to produce compound (5). As the solvent used, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are suitable. As the base used, organic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine are suitable.

【００２６】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、５乃至１０時間であ
る。The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.,
It is preferably the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the raw materials used and the reaction conditions, but is usually 1
To 24 hours, preferably 5 to 10 hours.

【００２７】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００２８】例えば、氷水とエーテル、酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又
はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。For example, ice water and an immiscible organic solvent such as ether or ethyl acetate are added, washed with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off. To be If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００２９】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、酸
を用いて、化合物（５）のイソプロピリデン基を除去
し、化合物（６）を製造する工程である。(Second Step) This step is a step of producing compound (6) by removing the isopropylidene group of compound (5) with an acid in an inert solvent.

【００３０】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール類が好適である。使用される酸
としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好適であ
る。As the solvent used, alcohols such as methanol and ethanol are suitable. The acid used is preferably hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid.

【００３１】反応時間は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、３乃至１０時間であ
る。The reaction time is usually 0 to 100 ° C.,
It is preferably the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the raw materials used and the reaction conditions, but is usually 1
To 24 hours, preferably 3 to 10 hours.

【００３２】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００３３】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、氷水と
エーテル、酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、有機層がｐＨ５乃至６となるまで水洗し、次いで、
２％炭酸カリウム水溶液、さらに中性となるまで水洗す
る。目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精
製できる。For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is removed by filtration, ice water and an immiscible organic solvent such as ether or ethyl acetate are added, and the organic layer is adjusted to pH 5 to 5 Rinse with water to 6 and then
Wash with a 2% aqueous potassium carbonate solution and then with water until neutral. The organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００３４】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（６）に、トリチルクロライドを反
応させ、化合物（７）を製造する工程である。(Third Step) This step is a step for producing compound (7) by reacting compound (6) with trityl chloride in the presence of a base in an inert solvent.

【００３５】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用される塩
基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
の有機アミンが好適である。なお、ピリジンを塩基とし
て使用する場合、大過剰に用い、溶剤と兼ねることもで
きる。As the solvent used, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are suitable. As the base used, organic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine are suitable. When pyridine is used as a base, it can be used in a large excess and can also serve as a solvent.

【００３６】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、５乃至１０時間であ
る。The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.,
It is preferably the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the raw materials used and the reaction conditions, but is usually 1
To 24 hours, preferably 5 to 10 hours.

【００３７】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００３８】例えば、無水エーテルを加え、不溶物を濾
過により除去した後、水とエーテル、酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、希硫酸、水、２％炭酸カ
リウム水溶液で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。For example, anhydrous ether is added, insolubles are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ether and ethyl acetate are added, and the mixture is washed with dilute sulfuric acid, water, and a 2% potassium carbonate aqueous solution, and then the object is obtained. The organic layer containing the compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００３９】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（７）に、アシルハライド（Ｒ²
Ｘ：Ｘは好適にはＣｌ）を反応させ、化合物（８）を製
造する工程であり、第１工程に準じて行うことができ
る。(Step 4) In this step, compound (7) was added to acyl halide (R ^{2 in} the presence of a base in an inert solvent).
X: X is preferably a step of reacting Cl) to produce compound (8), which can be performed according to the first step.

【００４０】（第５工程）本工程は、不活性溶剤中、酸
を用いて、化合物（８）のトリチル基を除去して、化合
物（９）を製造する工程である。(Fifth Step) This step is a step for producing the compound (9) by removing the trityl group of the compound (8) with an acid in an inert solvent.

【００４１】使用される溶剤としては、ヘキサン、ペン
タン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用される酸
としては、好適には、１０％ほう酸／珪酸である。As the solvent to be used, hydrocarbons such as hexane, pentane and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are suitable. The acid used is preferably 10% boric acid / silicic acid.

【００４２】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、１０乃至３０℃である。また、反応時間は、
使用される原料、反応条件により異なるが、通常１乃至
２４時間であり、好適には、１乃至３時間である。The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.,
The temperature is preferably 10 to 30 ° C. Also, the reaction time is
The time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours, varying depending on the raw materials used and the reaction conditions.

【００４３】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００４４】例えば、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水、２％炭酸カリウム水溶液で洗浄後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製
できる。For example, if insolubles are present, they are removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water and a 2% aqueous potassium carbonate solution.
The organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００４５】（第６工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（９）に、ブロモエチルジクロロホ
スフェイトを反応させ、次いで、加水分解して、化合物
（１０）を製造する工程である。エチルジクロロホスフ
ェイト化で使用される溶剤としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好適である。
使用される塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の有機アミンが好適である。(Step 6) In this step, compound (9) is reacted with bromoethyldichlorophosphate in the presence of a base in an inert solvent, and then hydrolyzed to produce compound (10). It is a process to do. As the solvent used for the ethyldichlorophosphate conversion, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran are suitable.
As the base used, organic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine are suitable.

【００４６】反応温度は、通常１０乃至５０℃であり、
反応時間は、使用される原料、反応条件により異なる
が、３０分乃至２時間である。The reaction temperature is usually 10 to 50 ° C.,
The reaction time varies depending on the raw materials used and the reaction conditions, but is 30 minutes to 2 hours.

【００４７】上記反応終了後、氷冷下、水を滴下し、１
乃至２時間、攪拌することにより、加水分解は達成され
る。反応終了後、本反応の目的物は常法に従って、反応
混合物から採取される。After completion of the above reaction, water was added dropwise under ice cooling to 1
Hydrolysis is achieved by stirring for ~ 2 hours. After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００４８】例えば、反応混合物から溶剤を減圧下留去
し、クロロホルム及びメタノールの混液（２：１）及び
水を加え、２Ｎ硫酸水を、ｐＨ５になるように適宜、加
える。目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。For example, the solvent is distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, a mixed solution of chloroform and methanol (2: 1) and water are added, and 2N sulfuric acid aqueous solution is appropriately added so as to have a pH of 5. The organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００４９】（第７工程）本工程は、アセトン中、化合
物（１０）に、トリメチルアミンを反応させ、化合物
（３）を製造する工程である。(Seventh Step) This step is a step of reacting compound (10) with trimethylamine in acetone to produce compound (3).

【００５０】反応温度は、通常３０乃至１００℃であ
り、好適には、６０乃至８０℃である。なお、アセトン
の沸点をこえて行う場合には、シールドバルブ等の密閉
された容器で反応を行う。反応時間は、使用される原
料、反応条件により異なるが、３０分乃至２時間であ
る。The reaction temperature is usually 30 to 100 ° C, preferably 60 to 80 ° C. When the temperature exceeds the boiling point of acetone, the reaction is performed in a sealed container such as a shield valve. The reaction time varies depending on the raw materials used and the reaction conditions, but is 30 minutes to 2 hours.

【００５１】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。After completion of the reaction, the target compound (1) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００５２】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物か
ら溶剤を減圧下留去し、クロロホルム及びメタノールの
混液（２：１）及び水を加え、２Ｎ硫酸水を、ｐＨ５に
なるように適宜、加える。目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。After completion of the reaction, the desired product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent is distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, a mixed solution of chloroform and methanol (2: 1) and water are added, and 2N sulfuric acid aqueous solution is appropriately added so as to have a pH of 5. The organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.

【００５３】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the desired compound thus obtained is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００５４】[0054]

【発明の効果】本発明の化合物（１）はマウスに移植し
たＰ３８８細胞及び種々の人癌に対して、強い抗腫瘍活
性を示す。また、経口吸収性もよく、低毒性であり、副
作用も緩和である。従って、新しいピリミジンヌクレオ
チド系の抗腫瘍剤として、腫瘍性疾患の治療または予防
に大変有用である。また、本発明の化合物（１）は優れ
た抗腫瘍剤を製造するための中間体としても大変有用で
ある。The compound (1) of the present invention shows a strong antitumor activity against P388 cells transplanted to mice and various human cancers. In addition, it has good oral absorbability, low toxicity, and mild side effects. Therefore, as a new pyrimidine nucleotide-based antitumor agent, it is very useful for treating or preventing a neoplastic disease. The compound (1) of the present invention is also very useful as an intermediate for producing an excellent antitumor agent.

【００５５】本発明のピリミジンヌクレオチド誘導体
は、人を含む温血動物に対して使用される。その投与形
態としては、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、座剤
などによる非経口投与法、あるいは錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤などによる経口投与法があげられる。The pyrimidine nucleotide derivative of the present invention is used for warm-blooded animals including humans. The dosage form includes intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, parenteral administration method such as suppository, or tablet, capsule,
Oral administration methods such as powders and granules can be mentioned.

【００５６】その成人に対する投与量は対象疾患、投与
経路および投与回数、期間などによって異なるが、通常
は１日０．０１乃至５ｇを１回または数回に分けて投与
する。The dose for adults varies depending on the disease to be treated, the route of administration, the number of administrations, the period, etc., but usually 0.01 to 5 g per day is administered once or in several divided doses.

【００５７】また、他の抗腫瘍剤、例えば5-FU、AraC、
ACNU、BCNUなどのニトロソウレア系の薬剤、シスプラチ
ン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシ
ンＣまたはエトポシドなどと併用してもよい。更に、ピ
リミジンヌクレオチド誘導体は任意慣用の方法で投与用
に調製することができる。従って、本発明は医薬として
好適なピリミジンヌクレオチド誘導体を含有する製剤、
組成物をも包含するものである。Other anti-tumor agents such as 5-FU, AraC,
It may be used in combination with a nitrosourea drug such as ACNU or BCNU, cisplatin, daunomycin, adriamycin, mitomycin C or etoposide. Furthermore, the pyrimidine nucleotide derivative can be prepared for administration by any conventional method. Therefore, the present invention provides a pharmaceutical preparation containing a pyrimidine nucleotide derivative,
It also includes a composition.

【００５８】注射用組成物は単位投与量アンプルまたは
多投与量容器中で提供される。組成物は懸濁化剤、安定
化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常
は使用する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない
滅菌水性媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。こ
のような製剤は例えばピリミジンヌクレオチド誘導体を
アセトンに溶解して、バイアルに分注し、水を加えて凍
結乾燥することによって調製される。更に経口用組成物
は投与に適当な量のピリミジンヌクレオシド誘導体を含
有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤な
どによって提供される。Injectable compositions are provided in unit-dose ampoules or multi-dose containers. The composition may contain additives such as suspending agents, stabilizers, dispersants and is usually a powder which can be redissolved in a suitable solvent, eg a sterile pyrogen-free aqueous medium, before use. May be Such a formulation is prepared, for example, by dissolving a pyrimidine nucleotide derivative in acetone, dispensing in a vial, adding water and lyophilizing. Further, the oral composition is provided as tablets, capsules, powders, granules, syrups, etc. containing an amount of pyrimidine nucleoside derivative suitable for administration.

【００５９】[0059]

【実施例】ＣＮＤＡＣ（０．５mmol）を２００mM酢酸ナ
トリウム緩衝液（pH４．５）４mlに溶解し、ホスホリパ
ーゼＤ−Ｐ３mg(522U)及びクロロホルム２０ｍｌに溶解
したホスファチジルコリン（０．６mmol）を加え、４０
℃にて、６時間、激しく攪拌した。なお、反応開始から
２時間及び４時間後に、ホスホリパーゼＤ−Ｐ２mg（34
8U) を加えた。EXAMPLE CNDAC (0.5 mmol) was dissolved in 4 ml of 200 mM sodium acetate buffer (pH 4.5), 3 mg (522 U) of phospholipase D-P and phosphatidylcholine (0.6 mmol) dissolved in 20 ml of chloroform were added, and 40
The mixture was vigorously stirred at 0 ° C for 6 hours. 2 and 4 hours after the start of the reaction, 2 mg of phospholipase D-P (34 mg
8U) was added.

【００６０】反応終了後、室温に戻し、クロロホルム２
０ml、メタノール２０ml及び水５mlを加えて、分液し
た。下層をメタノール及び水の混液（１：１）５mlで、
３回洗浄した後、下層の溶剤を留去した。残渣をクロロ
ホルム及びメタノールの混液（２：１）少量に溶解し、
シリカゲルに吸着し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（φ２．８×８．５cm、２５％MeOH/CHCl₃で溶出）
により精製し、白色の固体を得た。これを少量のクロロ
ホルム、メタノール及び水の混液（１０：５：１）に溶
解し、DIAION WK-20カラム（Na⁺form,φ２．３×５）に
マウントし、同溶剤で溶出した。溶剤を減圧下留去し、
得られた固体にアセトンを加え、目的化合物を白色の固
体として得た。After the reaction was completed, the temperature was returned to room temperature and chloroform 2 was added.
0 ml, 20 ml of methanol and 5 ml of water were added to separate the layers. The lower layer was mixed with 5 ml of methanol and water (1: 1),
After washing three times, the lower layer solvent was distilled off. Dissolve the residue in a small amount of a mixture of chloroform and methanol (2: 1),
Adsorbed on silica gel and silica gel column chromatography (φ2.8 × 8.5 cm, eluted with 25% MeOH / CHCl ₃ )
To give a white solid. This was dissolved in a small amount of a mixed solution of chloroform, methanol and water (10: 5: 1), mounted on a DIAION WK-20 column (Na ⁺ form, φ2.3 × 5) and eluted with the same solvent. The solvent is distilled off under reduced pressure,
Acetone was added to the obtained solid to obtain the target compound as a white solid.

【００６１】上記の方法に従い、実施例１から５までの
化合物を合成した。The compounds of Examples 1 to 5 were synthesized according to the above method.

【００６２】（実施例１）５′−（１，２−ジパルミト
イル−sn−グリセロ−３−ホスホ）−２′−С−シアノ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ン 収量 １９１mg( ０．２１mmol）収率 ４２％ 未反応のCNDAC を２６mg（０．１１mmol，２２％）回収
した。(Example 1) 5 '-(1,2-dipalmito)
Yl-sn-glycero-3-phospho) -2'-С-cyano
-2'-deoxy-β-D-arabinofuranosyl cytosine
Emissions Yield 191 mg (0.21 mmol) of CNDAC yield 42% unreacted 26mg (0.11mmol, 22%) was recovered.

【００６３】FAB-MS(m/z) ；９０６（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.09(d,1H,6-H,J=7.
3Hz),6.31(d,1H,1'-H,J=6.5Hz),6.12(d,1H,5-H,J=7.2H
z),5.25(m,1H,glycerol 2-H),4.66(t,1H,3'-H,J=6.8H
z),4.43-3.99(m,7H,4',5',5',glycerol 1,3-H),3.73(t,
1H,2'-H,J=7.0Hz),2.35-2.30(m,4H,COCH₂),1.60(m,4H,C
OCCH₂),1.27(m,48H,palmitoyl CH₂),0.89(t,6H,palmito
yl CH₃,J=6.6Hz) （実施例２）５′−（１，２−ジステアロイル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−С−シアノ−２′−デオ
キシ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン 収量 ２４５mg( ０．２６mmol）収率 ５２％ 未反応のCNDAC を２６mg（０．１１mmol，２２％）回収
した。[0063] FAB-MS (m / z) ; 906 (M + +1) UV λ max (nm); 271 (MeOH, OH -), 280 (H +) 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD 3 : 1) δppm: 8.09 (d, 1H, 6-H, J = 7.
3Hz), 6.31 (d, 1H, 1'-H, J = 6.5Hz), 6.12 (d, 1H, 5-H, J = 7.2H
z), 5.25 (m, 1H, glycerol 2-H), 4.66 (t, 1H, 3'-H, J = 6.8H
z), 4.43-3.99 (m, 7H, 4 ', 5', 5 ', glycerol 1,3-H), 3.73 (t,
1H, 2'-H, J = 7.0Hz), 2.35-2.30 (m, 4H, COCH ₂ ), 1.60 (m, 4H, C
OCCH ₂ ), 1.27 (m, 48H, palmitoyl CH ₂ ), 0.89 (t, 6H, palmito
yl CH ₃ , J = 6.6 Hz) (Example 2) 5 ′-(1,2-distearoyl-sn-g)
Lysero-3-phospho) -2'-С-cyano-2'-deo
Xy-β-D-arabinofuranosylcytosine yield 245 mg (0.26 mmol) yield 52% Unreacted CNDAC 26 mg (0.11 mmol, 22%) was recovered.

【００６４】FAB-MS(m/z) ；９６２（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 7.82(d,1H,6-H,J=7.
3Hz),6.24(d,1H,1'-H,J=6.5Hz),5.98(d,1H,5-H,J=7.3H
z),5.38-5.21(m,1H,glycerol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=
7.3Hz),4.44-3.74(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),
2.33(t,2H,COCH₂,J=7.7Hz),2.32(t,2H,COCH₂,J=7.7Hz),
1.62-1.61(m,4H,COCCH₂),1.28(m,56H,ステアロイル C
H₂),0.89(t,6H,ステアロイル CH₃,J=6.6Hz) （実施例３）５′−（１，２−ジミリストリル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シ
アノ−アラビノフラノシルシチジン 収量 ２２１mg( ０．２６mmol）収率 ５２％ 未反応のCNDAC を３４mg（０．１３mmol，２６％）回収
した。[0064] FAB-MS (m / z) ; 962 (M + +1) UV λ max (nm); 271 (MeOH, OH -), 280 (H +) 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD 3 : 1) δppm: 7.82 (d, 1H, 6-H, J = 7.
3Hz), 6.24 (d, 1H, 1'-H, J = 6.5Hz), 5.98 (d, 1H, 5-H, J = 7.3H
z), 5.38-5.21 (m, 1H, glycerol 2-H), 4.68 (t, 1H, 3'-H, J =
7.3Hz), 4.44-3.74 (m, 8H, 2 ', 4', 5 ', 5', glycerol 1,3-H),
2.33 (t, 2H, COCH ₂ , J = 7.7Hz), 2.32 (t, 2H, COCH ₂ , J = 7.7Hz),
1.62-1.61 (m, 4H, COCCH ₂ ), 1.28 (m, 56H, stearoyl C
_{H 2), 0.89 (t,} 6H, stearoyl CH _3, J = 6.6 Hz) (Example 3) 5 '- (1,2 Jimirisutoriru -sn- grayed
Lysero-3-phospho) -2'-deoxy-2'-С-si
Ano-arabinofuranosyl cytidine Yield 221 mg (0.26 mmol) Yield 52% Unreacted CNDAC 34 mg (0.13 mmol, 26%) was recovered.

【００６５】FAB-MS(m/z) ；８５０（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.06(d,1H,6-H,J=7.
4Hz),6.26(s,1H,1'-H,J=6.8Hz),6.10(d,1H,5-H,J=7.6H
z),5.25-5.24(m,1H,glycerol 2-H),4.66(t,1H,3'-H,J=
7.3Hz),4.42-4.00(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),
2.33(t,2H,COCH₂ ,J=7.7Hz),2.31(t,2H,COCH₂ ,J=7.7Hz),
1.61-1.58(m,4H,COCCH₂ ),1.26(m,56H,myristoyl CH₂),
0.89-0.87(m,6H,myristoyl CH₃) （実施例４）５′−（１，２−ジリノレオイル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シ
アノ−アラビノフラノシルシチジン 収量 ２５２mg( ０．２７mmol）収率 ５４％ 未反応のCNDAC を２４mg（０．１０mmol，２０％）回収
した。[0065] FAB-MS (m / z) ; 850 (M + +1) UV λ max (nm); 271 (MeOH, OH -), 280 (H +) 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD 3 : 1) δppm: 8.06 (d, 1H, 6-H, J = 7.
4Hz), 6.26 (s, 1H, 1'-H, J = 6.8Hz), 6.10 (d, 1H, 5-H, J = 7.6H
z), 5.25-5.24 (m, 1H, glycerol 2-H), 4.66 (t, 1H, 3'-H, J =
7.3Hz), 4.42-4.00 (m, 8H, 2 ', 4', 5 ', 5', glycerol 1,3-H),
2.33 (t, 2H, CO CH ₂ , J = 7.7Hz), 2.31 (t, 2H, CO CH ₂ , J = 7.7Hz),
1.61-1.58 (m, 4H, COC CH ₂ ), 1.26 (m, 56H, myristoyl CH ₂ ),
0.89-0.87 (m, 6H, myristoyl CH 3) ( Example 4) 5 '- (1,2 Jirinoreoiru -sn- grayed
Lysero-3-phospho) -2'-deoxy-2'-С-si
Ano-arabinofuranosyl cytidine Yield 252 mg (0.27 mmol) Yield 54% Unreacted CNDAC 24 mg (0.10 mmol, 20%) was recovered.

【００６６】FAB-MS(m/z) ；９５４（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.20(d,1H,6-H,J=7.
6Hz),6.31(s,1H,1'-H,J=7.0Hz),6.16(d,1H,5-H,J=7.6H
z),5.39-5.32(m,8H,olefinic protons),5.24(m,1H,glyc
erol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=7.8Hz),4.43-3.69(m,8H,
2',4',5',5',glycerol 1,3-H),2.77(t,4H,linoleoyl-11
-CH₂,J=6.5Hz),2.35-2.30(m,4H,COCH₂ ),2.08-2.04(m,8
H,linoleoyl-8,14-CH₂),1.61-1.58(m,4H,COCCH₂ ),1.35-
1.27(m,28H,linoleoyl CH₂),0.91-0.88(m,6H,linoleoyl
CH₃) （実施例５）５′−（１，２−ジオレオイル−sn−グリ
セロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シア
ノ−アラビノフラノシルシチジン 収量 ２５８mg( ０．２７mmol）収率 ５３％ 未反応のCNDAC を２４２mg（０．１０mmol）回収した。[0066] FAB-MS (m / z) ; 954 (M + +1) UV λ max (nm); 271 (MeOH, OH -), 280 (H +) 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD 3 : 1) δppm: 8.20 (d, 1H, 6-H, J = 7.
6Hz), 6.31 (s, 1H, 1'-H, J = 7.0Hz), 6.16 (d, 1H, 5-H, J = 7.6H
z), 5.39-5.32 (m, 8H, olefinic protons), 5.24 (m, 1H, glyc
erol 2-H), 4.68 (t, 1H, 3'-H, J = 7.8Hz), 4.43-3.69 (m, 8H,
2 ', 4', 5 ', 5', glycerol 1,3-H), 2.77 (t, 4H, linoleoyl-11
-CH ₂ , J = 6.5Hz), 2.35-2.30 (m, 4H, CO CH ₂ ), 2.08-2.04 (m, 8
H, linoleoyl-8,14-CH ₂ ), 1.61-1.58 (m, 4H, COC CH ₂ ), 1.35-
1.27 (m, 28H, linoleoyl CH ₂ ), 0.91-0.88 (m, 6H, linoleoyl
CH ₃₎ (Example 5) 5 '- (1,2-dioleoyl -sn- Gris
Cello-3-phospho) -2'-deoxy-2'-С-sia
No-arabinofuranosyl cytidine Yield 258 mg (0.27 mmol) Yield 53% 242 mg (0.10 mmol) of unreacted CNDAC was recovered.

【００６７】FAB-MS(m/z) ；９５８（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 7.93(d,1H,6-H,J=7.
2Hz),6.27(s,1H,1'-H,J=6.7Hz),6.02(d,1H,5-H,J=7.5H
z),5.38-5.32(m,4H,olefinic protons),5.25-5.24(m,1
H,glycerol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=7.8Hz),4.44-3.72
(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),2.33(t,4H,COCH₂ ,
J=8.2Hz),2.31(t,4H,COCH₂ ,J=8.2Hz),2.04-2.00(m,8H,o
leoyl-8,11-CH₂),1.62-1.60(m,4H,COCCH₂ ),1.40-1.28
(m,40H,oleoyl CH₂),0.90-0.87(m,6H,oleoyl CH₃)[0067] FAB-MS (m / z) ; 958 (M + +1) UV λ max (nm); 271 (MeOH, OH -), 280 (H +) 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD 3 : 1) δppm: 7.93 (d, 1H, 6-H, J = 7.
2Hz), 6.27 (s, 1H, 1'-H, J = 6.7Hz), 6.02 (d, 1H, 5-H, J = 7.5H
z), 5.38-5.32 (m, 4H, olefinic protons), 5.25-5.24 (m, 1
H, glycerol 2-H), 4.68 (t, 1H, 3'-H, J = 7.8Hz), 4.44-3.72
(m, 8H, 2 ', 4', 5 ', 5', glycerol 1,3-H), 2.33 (t, 4H, CO CH ₂ ,
J = 8.2Hz), 2.31 (t, 4H, CO CH ₂ , J = 8.2Hz), 2.04-2.00 (m, 8H, o
leoyl-8,11-CH ₂ ), 1.62-1.60 (m, 4H, COC CH ₂ ), 1.40-1.28
(m, 40H, oleoyl CH ₂ ), 0.90-0.87 (m, 6H, oleoyl CH ₃ )

【００６８】[0068]

【製剤例】[Formulation example]

（製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。Formulation Example 1 (Hard Capsule) 100 mg of the compound of Example 1 in powder form, 150 mg of lactose, 50 m in each of standard bisecting hard gelatin capsules
A unit capsule was prepared by filling with g cellulose and 6 mg magnesium stearate, and after washing,
Dried.

【００６９】（製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。Formulation Example 2 (Soft Capsule) A mixture of the compounds of Example 1 in a digestible oil, such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil, was prepared in gelatin with a positive displacement pump. Was injected into to obtain a soft capsule containing 100 mg of active ingredient, which was washed and dried.

【００７０】（製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。(Formulation Example 3) (Tablets) According to a conventional method, 100 mg of the compound of Example 1, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 Produced using mg starch and 98.8 mg lactose.

【００７１】尚、所望により、剤皮を塗布した。If desired, a coating was applied.

【００７２】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。Formulation Example 4 (Injection) 1.5% by weight of the compound of Example 1 was stirred in 10% by volume of propylene glycol, then made up to volume with water for injection and then sterilized. Manufactured.

【００７３】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。Formulation Example 5 (Suspension) 100 mg of the micronized compound of Example 1, 100, in 5 ml.
It was prepared to contain mg sodium carboxymethylcellulose, 5 mg sodium benzoate, 1.0 g sorbitol solution (Japanese Pharmacopoeia) and 0.025 ml vanillin.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって炭素数８乃至
２２個の飽和又は不飽和の脂肪族アシル基を示す。］で
表される化合物及びその塩。1. A general formula: [In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a saturated or unsaturated aliphatic acyl group having 8 to 22 carbon atoms. ] The compound and its salt represented by these.