JPH0717646B2 - 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 - Google Patents
新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬Info
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- JPH0717646B2 JPH0717646B2 JP61198247A JP19824786A JPH0717646B2 JP H0717646 B2 JPH0717646 B2 JP H0717646B2 JP 61198247 A JP61198247 A JP 61198247A JP 19824786 A JP19824786 A JP 19824786A JP H0717646 B2 JPH0717646 B2 JP H0717646B2
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- Japan
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- pheophorbide
- tumor
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なフェオフォルバイド誘導体及びこれを
有効成分とする腫瘍診断薬に関するものである。
有効成分とする腫瘍診断薬に関するものである。
一般にポリフィリン系化合物は腫瘍組織に親和性を持つ
ことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリン
系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投与
し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光を
検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が実
用化されている。しかしながら、照射光のとどきにくい
深部発生腫瘍の検出は困難であった。
ことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリン
系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投与
し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光を
検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が実
用化されている。しかしながら、照射光のとどきにくい
深部発生腫瘍の検出は困難であった。
本発明は従来技術の持つ腫瘍診断薬としての欠点、すな
わち深部発生腫瘍の検出困難性を改善すべく新規なフェ
オフォルバイド誘導体を合成し、これを腫瘍診断薬とし
て提供することを目的とする。
わち深部発生腫瘍の検出困難性を改善すべく新規なフェ
オフォルバイド誘導体を合成し、これを腫瘍診断薬とし
て提供することを目的とする。
クロロフィル−ａの加水分解生成物である下記式〔II〕 で表すフェオフォルバイド−ａは腫瘍の光化学治療の媒
体として有効であることが知られている〔Photomedicin
e and Photobiology,６（２）７−11（1984）〕。
体として有効であることが知られている〔Photomedicin
e and Photobiology,６（２）７−11（1984）〕。
また本発明者らによってすでに明らかにされたごとく、
フェオフォルバイド−ａは腫瘍に集積することが認めら
れている〔日本癌学会総会第43回抄録（昭和59年）446
頁〕。
フェオフォルバイド−ａは腫瘍に集積することが認めら
れている〔日本癌学会総会第43回抄録（昭和59年）446
頁〕。
一方最近の核医学分野では、ポジトロンモグラフィー装
置の発達により、ポジトロンを放出する放射性核種で標
識した薬剤を生体内に投与し、その体内代謝に基づく腫
瘍の集積を体外から測定する方法で、より精度高い腫瘍
診断が出来るようになっている〔Eur Ｊ Nucl Med
７ 294−297（1982）〕。
置の発達により、ポジトロンを放出する放射性核種で標
識した薬剤を生体内に投与し、その体内代謝に基づく腫
瘍の集積を体外から測定する方法で、より精度高い腫瘍
診断が出来るようになっている〔Eur Ｊ Nucl Med
７ 294−297（1982）〕。
本発明者は、前記問題を解決するために、式〔II〕で表
わされる化合物（フェオフォルバイド−ａ）と、種々の
放射性金属イオンとの組合わせを検討した結果、式
〔Ｉ〕で表わされる新規なフェオフォルバイド誘導体が
この目的に適することを見出し、本発明を完成したもの
である。
わされる化合物（フェオフォルバイド−ａ）と、種々の
放射性金属イオンとの組合わせを検討した結果、式
〔Ｉ〕で表わされる新規なフェオフォルバイド誘導体が
この目的に適することを見出し、本発明を完成したもの
である。
また本発明による薬剤は、これを投与し、腫瘍に薬剤を
集積させ、本薬剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の
放射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるた
めの溶治療薬としても有用である。
集積させ、本薬剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の
放射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるた
めの溶治療薬としても有用である。
以下、式〔Ｉ〕の化合物の一般的な製造方法を述べる。
式〔II〕の化合物を等量の酢酸に溶解し、これに48Vの
塩化物又は硫酸塩を適当量加え、この溶液を110℃〜120
℃で１〜３時間加熱還流すると、金属イオンがフェオフ
ォルバイドに導入され、反応液は濃褐色から濃緑色に変
化する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣から、メタノ
ール２％リン酸（9:1V/V）混合溶媒を用いてフェオフォ
ルバイド金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩
化物又は金属硫酸塩より分離する。
塩化物又は硫酸塩を適当量加え、この溶液を110℃〜120
℃で１〜３時間加熱還流すると、金属イオンがフェオフ
ォルバイドに導入され、反応液は濃褐色から濃緑色に変
化する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣から、メタノ
ール２％リン酸（9:1V/V）混合溶媒を用いてフェオフォ
ルバイド金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩
化物又は金属硫酸塩より分離する。
これを減圧蒸留すると、緑色ないし暗緑色の式〔Ｉ〕の
化合物が得られる。
化合物が得られる。
式〔Ｉ〕の化合物は水には不溶でアるが、メタノール、
アセトン、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶媒には可
溶である。
アセトン、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶媒には可
溶である。
又、式〔Ｉ〕の化合物のメタノール又は酢酸溶液は、可
視部660〜670nm及び400〜410nmに吸収極大を有し、クロ
ロフィル誘導体の基本骨格であるクロリン環を保持する
ことを示す。
視部660〜670nm及び400〜410nmに吸収極大を有し、クロ
ロフィル誘導体の基本骨格であるクロリン環を保持する
ことを示す。
次に本発明化合物を用いての腫瘍診断効果について説明
する。
する。
〔実験例１〕 マウス乳癌（FM3A）を背部に皮下移植したマウス（C3H/
He）に、48VOSO4および、48VO−フェオフォルバイド−
ａを尾静脈より、各々２μCi静注した。
He）に、48VOSO4および、48VO−フェオフォルバイド−
ａを尾静脈より、各々２μCi静注した。
投与後、２時間、12時間、24時間、48時間目に屠殺し、
各臓器への放射活性分布を、γ線カウンターを用いて測
定した。その結果を第１表、第２表に示す。
各臓器への放射活性分布を、γ線カウンターを用いて測
定した。その結果を第１表、第２表に示す。
48VOSO4は、肺に最も高い取込みがみられ、ついで肝
臓、腎臓、骨に取り込まれたが、腫瘍への取り込みは低
かった。一方、48VO−フェオフォルバイド−ａの体内分
布はこれと異なり、肺への取り込みは低く、腎臓、肝
臓、脾臓に高く取り込まれた。血中への取り込みは高
く、時間とともに著しく減少した。腫瘍への取り込みは
高く、経時的に上昇した。すなわち、48VO−フェオフォ
ルバイドーａの生体内動態は、正常組織中では２時間後
に取り込みがピークに達し、腎臓中が最も高かった。正
常組織からの***が非常にスムーズなのに対して、腫瘍
へは徐々に蓄積する傾向がみられ、24〜48時間後に最も
高くなった。
臓、腎臓、骨に取り込まれたが、腫瘍への取り込みは低
かった。一方、48VO−フェオフォルバイド−ａの体内分
布はこれと異なり、肺への取り込みは低く、腎臓、肝
臓、脾臓に高く取り込まれた。血中への取り込みは高
く、時間とともに著しく減少した。腫瘍への取り込みは
高く、経時的に上昇した。すなわち、48VO−フェオフォ
ルバイドーａの生体内動態は、正常組織中では２時間後
に取り込みがピークに達し、腎臓中が最も高かった。正
常組織からの***が非常にスムーズなのに対して、腫瘍
へは徐々に蓄積する傾向がみられ、24〜48時間後に最も
高くなった。
〔実験例２〕48VO投与ラットの全身オートラジオグラム 実験例１に示したと同法により48VOSO4,48VO−フェオフ
ォルバイド−ａを投与したマウスを用いて、投与２時
間、24時間後に常法により全身オートラジオグラムを作
成した。又このオートラジオグラムのコンピューター画
像処理により、48VO化合物の取り込み程度を数量化し
た。結果を図4,図５に示す。
ォルバイド−ａを投与したマウスを用いて、投与２時
間、24時間後に常法により全身オートラジオグラムを作
成した。又このオートラジオグラムのコンピューター画
像処理により、48VO化合物の取り込み程度を数量化し
た。結果を図4,図５に示す。
第４図に見られるように、48VO−フェオフォルバイド−
ａの腫瘍への取り込みが最も高く（5.0％）dose/g tis
sue）、これに反し48VOSO4では、1.0％dose/gtissueと
低かった。さらに腫瘍・筋肉比はそれぞれ4.17,2.08で
あり、48VO−フェオフォルバイド−ａは腫瘍をコントラ
スト良く描画できることが判る。
ａの腫瘍への取り込みが最も高く（5.0％）dose/g tis
sue）、これに反し48VOSO4では、1.0％dose/gtissueと
低かった。さらに腫瘍・筋肉比はそれぞれ4.17,2.08で
あり、48VO−フェオフォルバイド−ａは腫瘍をコントラ
スト良く描画できることが判る。
以上の実験例で示される様に、式〔Ｉ〕で示される化合
物、48VO−フェオフォルバイド−ａは、その腫瘍組織親
和性及び放射活性により、体内のあらゆる部分における
腫瘍発生部位の検出が可能である。
物、48VO−フェオフォルバイド−ａは、その腫瘍組織親
和性及び放射活性により、体内のあらゆる部分における
腫瘍発生部位の検出が可能である。
なお、48V以外の核種として、Zn,Cu,Ni,Co,Fe,Mn,Ag,I
n,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,Eu,
Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素の
放射性同位体のフェオフォルバイド錯体も同様に本発明
の目的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
n,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,Eu,
Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素の
放射性同位体のフェオフォルバイド錯体も同様に本発明
の目的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
特に、核医学で頻用される55Co,52Fe,54Fe,44Sc,52Mn,
51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge, 201Tlなどは有効であり、 は治療薬として有望である。
51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge, 201Tlなどは有効であり、 は治療薬として有望である。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物の急性毒性について
ラットで試験した結果をLD50（mg/kg）で示すと、第３
表の通りである。
ラットで試験した結果をLD50（mg/kg）で示すと、第３
表の通りである。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物は製剤に用いられる
適当な溶材、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤製
造の常法にしたがって注射剤にすることができる。この
ものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投与
ができる。
適当な溶材、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤製
造の常法にしたがって注射剤にすることができる。この
ものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投与
ができる。
そして式〔Ｉ〕で示される化合物の有効投与量は使用目
的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜50
0μg/kg程度の範囲であるが適当と認められる。
的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜50
0μg/kg程度の範囲であるが適当と認められる。
次に本発明の実施例を示す。当然のことながら以下は本
発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
実施例１ 硫酸バナジル（48VOSO4）13.7mg（4mCi）を5mlの酢酸に
溶解し、これに5.0mgのフェオフォルバイド−ａを加え
る。混合物を100〜120℃で約２時間加熱還流する。反応
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール−２％リン酸
（9:1V/V）混合溶媒10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣をクロロホルム−ヘキサン（1:2V/V）か
ら結晶化を行い、〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.5mgを得た。
収率は70％であった。
溶解し、これに5.0mgのフェオフォルバイド−ａを加え
る。混合物を100〜120℃で約２時間加熱還流する。反応
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール−２％リン酸
（9:1V/V）混合溶媒10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣をクロロホルム−ヘキサン（1:2V/V）か
ら結晶化を行い、〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.5mgを得た。
収率は70％であった。
このものの理化学的性質は次のとおりである。
・可視スペクトル（酢酸溶媒中）：第１図 ・赤外スペクトル（クロロホルム溶媒中）：第２図 ・薄層クロマトグラム 即ち、本実施例により生成した48V標識フォオフォルバ
イド−ａを展開溶媒（ベンゼン：ヘキサン：酢酸＝10:
5:1）でセルロース薄層クロマトグラフにより分析する
と、第３図に示されるように生成物はフェオフォルバイ
ド−ａの少し下側にスポットを与えた。一方反応させな
い硫酸バナジルは、原点にとどまっていた。
イド−ａを展開溶媒（ベンゼン：ヘキサン：酢酸＝10:
5:1）でセルロース薄層クロマトグラフにより分析する
と、第３図に示されるように生成物はフェオフォルバイ
ド−ａの少し下側にスポットを与えた。一方反応させな
い硫酸バナジルは、原点にとどまっていた。
また生成したバナジルフェオフォルバイド−ａの酢酸溶
液のUV吸収スペクトルは第１図に示すごとく、407nmに
ポルフィリンに特徴的なソレット帯の吸収が観測され、
フリーのフェオフォルバイド−ａで観測されるＱバンド
（500〜600nm）の四本の吸収が消失しており、スペクト
ルが短波長側にシフトしている。さらに、紫外ランプで
照射しても螢光を発しない。以外の事実は硫酸バナジル
が、フェオフォルバイド−ａと反応して、バナジルフェ
オフォルバイド−ａ錯体を作っていることを示してお
り、バナジルフェオフォルバイド−ａの構造は、オキシ
バナジンを中心としてポルフィリンが配位した式〔Ｉ〕
の通りのものであると認められる。
液のUV吸収スペクトルは第１図に示すごとく、407nmに
ポルフィリンに特徴的なソレット帯の吸収が観測され、
フリーのフェオフォルバイド−ａで観測されるＱバンド
（500〜600nm）の四本の吸収が消失しており、スペクト
ルが短波長側にシフトしている。さらに、紫外ランプで
照射しても螢光を発しない。以外の事実は硫酸バナジル
が、フェオフォルバイド−ａと反応して、バナジルフェ
オフォルバイド−ａ錯体を作っていることを示してお
り、バナジルフェオフォルバイド−ａの構造は、オキシ
バナジンを中心としてポルフィリンが配位した式〔Ｉ〕
の通りのものであると認められる。
実施例２48 VO−フェオフォルバイド−a0.35mgを少量（100〜200
μ）のジメチルスルフォキサイドに溶解し、この溶液
に卵黄レシチンの乳化液2.4mlおよびリン酸緩衝0.8mlを
加え、超音波乳化機で約４分間乳化操作を行ない、48VO
−フェオフォルバイド−ａをリポソーム中に取り込ま
せ、蒸留水を加えて4mlとし、pH6〜７に調整した後、0.
45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで濾過し、注
射液とした。
μ）のジメチルスルフォキサイドに溶解し、この溶液
に卵黄レシチンの乳化液2.4mlおよびリン酸緩衝0.8mlを
加え、超音波乳化機で約４分間乳化操作を行ない、48VO
−フェオフォルバイド−ａをリポソーム中に取り込ま
せ、蒸留水を加えて4mlとし、pH6〜７に調整した後、0.
45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで濾過し、注
射液とした。
この方法によりリポソーム径が0.1〜0.2μｍのものが得
られた。乳化収率は80−90％であった。
られた。乳化収率は80−90％であった。
本発明によれば、低濃度の投与によりγ線によりγ線カ
メラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生した腫
瘍をも、その部位を検知来るので本発明は腫瘍診断薬と
してきわめて有用である。
メラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生した腫
瘍をも、その部位を検知来るので本発明は腫瘍診断薬と
してきわめて有用である。
第１図は、実施例で得た48VO−フェオフォルイド−ａの
可視スペクトル、第２図は、同化合物の赤外スペクト
ル、第３図は同化合物及び式〔II〕で示されるフェオフ
ォルバイド−ａの薄層クロマトグラム、第４図は、投与
24時間後の48VOSO4と48VO−フェオフォルバイド−ａの
分布比較、第５図は、48VO−フェオフォルバイド−ａ投
与後２時間、24時間の分布比較を示した図である。
可視スペクトル、第２図は、同化合物の赤外スペクト
ル、第３図は同化合物及び式〔II〕で示されるフェオフ
ォルバイド−ａの薄層クロマトグラム、第４図は、投与
24時間後の48VOSO4と48VO−フェオフォルバイド−ａの
分布比較、第５図は、48VO−フェオフォルバイド−ａ投
与後２時間、24時間の分布比較を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−185220（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−81128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−83185（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−23451（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕で表される新規フェオフォルバイ
ド誘導体。 （式中Ｖは、48Vである。） - 【請求項２】式〔Ｉ〕で表される化合物を有効成分とす
る腫瘍診断薬。 （式中Ｖは、48Vである。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198247A JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198247A JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63239286A JPS63239286A (ja) | 1988-10-05 |
| JPH0717646B2 true JPH0717646B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=16387951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61198247A Expired - Fee Related JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717646B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
| KR100912446B1 (ko) | 2007-09-12 | 2009-08-14 | 인제대학교 산학협력단 | 항암활성을 가지는 클로린 유도체 |
| CN105646505B (zh) * | 2016-01-15 | 2018-08-28 | 唐江涛 | 一种μ-氧代四苯基双金属卟啉的连续制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
| JPS6023451A (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-06 | Yamamoto Kagaku Gosei Kk | ナフタロシアニン化合物 |
| JPS6081128A (ja) * | 1983-10-13 | 1985-05-09 | Advance Res & Dev Co Ltd | 腫瘍の光化学的診断乃至治療剤 |
| JPH0615545B2 (ja) * | 1984-10-01 | 1994-03-02 | 東洋薄荷工業株式会社 | 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 |
-
1986
- 1986-08-26 JP JP61198247A patent/JPH0717646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63239286A (ja) | 1988-10-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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