JPH07157485A - Condensed pyrimidinone derivative and angiotensin ii antagonist containing the same - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful as a medicine for various diseases of circulatory organs such as hypertension, heart diseases, cerebral apoplexy or arteriosclerosis, having angiotensin II antagonism. CONSTITUTION:A compound of formula I (R<1> is H, a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkynyl, etc.; R<2> is tetrazolyl; X, Y and Z are each N, CR<3>; R<3> is H, a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, etc.) such as 5- butyl-4-[2'-(N-triphenylmethyl-1-H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl- sym-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-7-one. This compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II with a compound of formula III (A is a halogen, an alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy) in the presence of a base (e.g. NaOH) in a solvent (e.g. DMF) at -20 to 200 deg.C for 1-48 hours.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規縮合ピリミジノン
誘導体及びその縮合ピリミジノン誘導体を有効成分とし
て含有するアンジオテンシンII拮抗剤に関する。本発明
による前記の新規縮合ピリミジノン誘導体はアンジオテ
ンシンII拮抗作用を有するので、各種の循環器系疾患、
例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬化症など
に有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel fused pyrimidinone derivative and an angiotensin II antagonist containing the fused pyrimidinone derivative as an active ingredient. Since the novel fused pyrimidinone derivative according to the present invention has angiotensin II antagonistic activity, various cardiovascular diseases,
For example, it is useful for hypertension, heart disease, stroke or arteriosclerosis.

【０００２】[0002]

【従来技術】レニン−アンジオテンシン系は生体におけ
る主要な昇圧性因子として知られている。すなわち、腎
臓から分泌される活性型レニン（タンパク質分解酵素）
は、肝臓で産生されたレニン基質（アンジオテンシノー
ゲン）に特異的に作用してアンジオテンシンＩ（ＡＩ）
を産生する。このＡＩは、肺で産生されたアンジオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンジオテンシンII（Ａ
II）となり、このＡIIが強力な昇圧活性を示すと考えら
れている。従って、ＡIIの拮抗剤はＡIIによって起きる
高血圧症などの循環器疾患の治療に使用することができ
る。BACKGROUND OF THE INVENTION The renin-angiotensin system is known as a major pressor factor in the living body. That is, activated renin (proteolytic enzyme) secreted by the kidney
Specifically acts on the renin substrate (angiotensinogen) produced in the liver to produce angiotensin I (AI).
To produce. This AI is angiotensin II (A) produced by angiotensin converting enzyme (ACE) produced in the lung.
II), and this AII is considered to exhibit strong pressor activity. Therefore, AII antagonists can be used to treat cardiovascular diseases such as hypertension caused by AII.

【０００３】これまでに、〔Ｓａｒ¹ ，Ａｌａ⁸ 〕ＡII
（サララシン）などの多数のアンジオテンシンII類縁体
にＡII拮抗作用があることが報告されているが、これら
ペプチド性ＡII拮抗剤は作用時間が短く、経口投与にお
いては効果を示さない欠点を有していた。また、非ペプ
チド性ＡII拮抗剤としては、イミダゾール誘導体が多数
の特許公報に開示されている。例えば、特開昭５６−７
１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公報、特開
昭５８−１５７７６８号公報、特開昭６３−２３８６８
号公報、特開平１−２８７０７１号公報などに開示され
ており、またピリミジン誘導体もＥＰ−０４０７３４２
号、特開平３−１３３９６４号公報、特開平３−１９７
４６６号公報、特開平４−１２００７２号公報、特開平
４−２３０３７０号公報、特開平４−２６１１５６号公
報、特開平４−３３００７３号公報やＥＰ−０４４５８
１１号に開示されている。So far, [Sar ¹ , Ala ⁸ ] AII
It has been reported that many angiotensin II analogs such as (salalacin) have an AII antagonism, but these peptidic AII antagonists have a short action time and have a drawback that they are not effective in oral administration. It was As a non-peptidic AII antagonist, imidazole derivatives are disclosed in many patent publications. For example, JP-A-56-7
1074, JP-A-57-98270, JP-A-58-157768, and JP-A-63-23868.
JP-A No. 1-287071 and the like, and a pyrimidine derivative is also disclosed in EP-0407342.
No. 3, JP-A-3-133964, JP-A-3-197.
No. 466, No. 4-120072, No. 4-230370, No. 4-261156, No. 4-330073, and EP-04458.
No. 11 is disclosed.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、優れたＡ
II拮抗作用を有し、経口投与可能で安全性の高い非ペプ
チド性ＡII拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、従
来公知の前記の各ピリミジン誘導体とは化学構造が異な
り、ピリミジン環上にオキソ基を有する一群の新規縮合
ピリミジノン誘導体が強いＡII拮抗作用を有することを
見出した。本発明はこうした知見に基づくものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have found that
As a result of intensive studies to obtain a non-peptide AII antagonist having an II-antagonistic action and being orally administrable and highly safe, it has a chemical structure different from that of each of the above-mentioned conventionally known pyrimidine derivatives, It was found that a group of novel fused pyrimidinone derivatives having an oxo group has a strong AII antagonistic action. The present invention is based on these findings.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】従って、本発明は一般式
（Ｉ）：Accordingly, the present invention provides a compound of general formula (I):

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基又は低級
アルキルチオ基を示し、Ｒ² は保護されていてもよいテ
トラゾリル基を示し、Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって
いてもよい−Ｎ−又は−ＣＲ³ −を示し、Ｒ³ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基又は低級アルキルチオ基を示す〕で
表される縮合ピリミジノン誘導体〔以下、本発明化合物
（Ｉ）と称する場合がある〕又はその塩に関する。更
に、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される縮合ピリミ
ジノン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を有効成
分として含有する循環器用剤にも関する。[Chemical 2] [Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, and R ² represents an optionally protected tetrazolyl group, and X, Y and Z are the same or different and are or -N- or be -CR ³ - indicates, R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, a lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group or a And a fused pyrimidinone derivative [hereinafter sometimes referred to as the compound (I) of the present invention] or a salt thereof. Furthermore, the present invention also relates to a cardiovascular agent containing the fused pyrimidinone derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００６】本発明において、低級アルキル基とは、例
えば、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、１−メチルブチ
ル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル
基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などが挙げられる。In the present invention, the lower alkyl group means, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group , Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group,
1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group,
Examples include 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.

【０００７】低級アルケニル基とは、例えば、炭素数２
〜６（特には２〜４）の直鎖又は分岐状のアルケニル基
を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル
基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、
２−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル基、
２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニ
ル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチ
ル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１
−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル
基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブ
テニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−
２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１
−ジメチルアリル基、１，２−ジメチル−１−プロペニ
ル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチ
ル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル
基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセ
ニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが挙
げられる。The lower alkenyl group has, for example, 2 carbon atoms.
To 6 (particularly 2 to 4) linear or branched alkenyl group, for example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3- Butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group,
2-methyl-1-propenyl group, 1-methylallyl group,
2-methylallyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1
-Methyl-3-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-
2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 1,1
-Dimethylallyl group, 1,2-dimethyl-1-propenyl group, 1,2-dimethyl-2-propenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-ethyl-2-propenyl group, 1-hexenyl group, Examples thereof include a 2-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 4-hexenyl group and a 5-hexenyl group.

【０００８】低級アルキニル基としては、例えば、炭素
数２〜６（特には２〜４）の直鎖又は分岐状アルキニル
基、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピ
ニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニ
ル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル
基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチ
ニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３
−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチ
ル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニ
ル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキ
シニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基などが
挙げられる。Examples of the lower alkynyl group include linear or branched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms (particularly 2 to 4), such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group and 1-butynyl group. , 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1 -Methyl-3
-Butynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1,1-dimethyl-2-propynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4- Hexynyl group, 5-hexynyl group and the like can be mentioned.

【０００９】低級アルコキシ基としては、例えば、炭素
数１〜６（特には１〜４）の直鎖又は分岐状アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキ
サノキシ基などが挙げられる。As the lower alkoxy group, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (particularly 1 to 4), for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n- Examples thereof include butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group and n-hexanoxy group.

【００１０】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えば、炭素数２〜６（特には２〜４）の直鎖又は分岐状
アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチ
ルオキシカルボニル基などが挙げられる。As the lower alkoxycarbonyl group, for example, a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (particularly 2 to 4), such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, iso Examples thereof include a propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group.

【００１１】低級アルキルチオ基としては、例えば、炭
素数１〜６（特には１〜４）の直鎖又は分岐状のアルキ
ルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プ
ロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ
基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブ
チルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基
などが挙げられる。保護されていてもよいテトラゾリル
基の保護基としては、トリチル基、ｐ−ニトロベンジル
基、１−エトキシエチル基又はｔ−ブトキシカルボニル
基などが挙げられる。The lower alkylthio group is, for example, a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (particularly 1 to 4), such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n. -Butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group and the like can be mentioned. Examples of the protecting group for the optionally protected tetrazolyl group include a trityl group, a p-nitrobenzyl group, a 1-ethoxyethyl group and a t-butoxycarbonyl group.

【００１２】本発明化合物（Ｉ）の塩、特に薬理学的に
許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの
無機塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
マレイン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩などのアルカリ土類金属塩、メチルアミン塩、エチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩などの有機
アミン塩、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。本発明化合物
（Ｉ）には、幾何異性体、光学異性体又は互変異性体が
存在する場合があり、それらいずれかの単独の異性体
も、又はそれらの任意の混合物も本発明に包含される。The salts of the compound (I) of the present invention, especially the pharmacologically acceptable salts include inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates and nitrates, acetates, oxalates, tartrates and citrates.
Organic acid salts such as maleates, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, organic amine salts such as methylamine salts, ethylamine salts, triethylamine salts and pyridine salts , Basic amino acid salts such as lysine and arginine, ammonium salts and the like. The compound (I) of the present invention may have geometrical isomers, optical isomers or tautomers, and any single isomer or any mixture thereof is included in the present invention. It

【００１３】本発明化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法
により調製することができる。すなわち、一般式（II）The compound (I) of the present invention can be prepared, for example, by the following method. That is, the general formula (II)

【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味である）
で表される化合物と一般式（III)[Chemical 3] (In the formula, R ¹ , X, Y and Z have the same meanings as described above.)
And a compound represented by the general formula (III)

【化４】 （式中、Ｒ² は前記と同じ意味であり、Ａはハロゲン原
子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ
ルオキシ基を示す）で表される化合物とを塩基の存在下
で反応させることにより本発明化合物（Ｉ）が得られ
る。[Chemical 4] (Wherein R ² has the same meaning as described above and A represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group) in the presence of a base to give a compound of the present invention. (I) is obtained.

【００１４】反応に用いることのできる塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミンが挙げられ
る。溶媒としては反応に関与しないものであればいずれ
でもよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、アルコールなどの
有機溶媒、あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が挙
げられる。反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０
〜１００℃の範囲であり、反応は通常１〜４８時間で完
結する。As the base that can be used in the reaction,
Alkali metal compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, Triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N
-Organic amines such as dimethylaminopyridine. Any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include organic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, acetone and alcohol, or these solvents and water. Mixed solvent of. The reaction temperature is −20 to 200 ° C., preferably 0
The temperature is in the range of -100 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 48 hours.

【００１５】保護されていないテトラゾリル基を置換基
として有する本発明化合物（Ｉ）は、対応する保護され
ているテトラゾリル基を有する本発明化合物（Ｉ）を脱
保護することによっても製造することができ、また対応
するシアノ体を種々のアジ化物と反応させて製造するこ
ともできる。The compound (I) of the present invention having an unprotected tetrazolyl group as a substituent can also be produced by deprotecting the compound (I) of the present invention having a corresponding protected tetrazolyl group. Also, it can be produced by reacting the corresponding cyano compound with various azides.

【００１６】置換基としてカルボキシル基を有する本発
明化合物（Ｉ）は、対応する低級アルコキシカルボニル
基を有する本発明化合物（Ｉ）を酸又は塩基存在下で加
水分解することによっても製造することができる。この
反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸などが、塩基と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げら
れる。溶媒としては水とアルコール（例えばメタノー
ル、エタノールなど）の混合溶媒が好ましく、通常室温
〜還流下の温度範囲で１０分〜１０時間で完結する。The compound (I) of the present invention having a carboxyl group as a substituent can also be produced by hydrolyzing the compound (I) of the present invention having a corresponding lower alkoxycarbonyl group in the presence of an acid or a base. . Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide. As the solvent, a mixed solvent of water and alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.) is preferable, and it is usually completed in 10 minutes to 10 hours in the temperature range of room temperature to reflux.

【００１７】置換基として低級アルコキシカルボニル基
を有する本発明化合物（Ｉ）は、対応するカルボキシル
基を有する本発明化合物（Ｉ）を酸存在下でエステル化
することによっても製造することができる。この反応に
用いられる酸としては塩酸、硫酸、アリールスルホン酸
などが挙げられる。反応は通常反応させるアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ールなどを溶媒として用い、室温〜還流下の温度範囲で
１〜２４時間で完結する。The compound (I) of the present invention having a lower alkoxycarbonyl group as a substituent can also be produced by esterifying the compound (I) of the present invention having a corresponding carboxyl group in the presence of an acid. Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, arylsulfonic acid and the like. The reaction is usually an alcohol,
For example, methanol, ethanol, propanol, butanol or the like is used as a solvent, and the reaction is completed within 1 to 24 hours within a temperature range from room temperature to reflux.

【００１８】原料化合物である、前記一般式（II）及び
（III)で表される化合物はそれ自体公知であるか又はそ
れ自体公知の方法によって製造することができる。例え
ば、一般式（II）の化合物はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１０，６１２（１９６２）に記載の方法に準
じて合成することができる。また、一般式（III)の化合
物はＷＯ−８９／０６２３３号公報に記載の方法に準じ
て合成することができる。The compounds represented by the above general formulas (II) and (III), which are the raw material compounds, are known per se or can be produced by a method known per se. For example, the compound of general formula (II) is described in Chem. Pharm. B
all. , 10, 612 (1962). The compound of general formula (III) can be synthesized according to the method described in WO-89 / 06233.

【００１９】本発明化合物（Ｉ）は優れたアンジオテン
シンII拮抗作用を有し、安全性も高いので、アンジオテ
ンシンII拮抗剤として各種の循環器系疾患の治療に用い
ることができる。循環器系疾患としては、例えば、高血
圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬化症などを挙げること
ができ、また、高眼圧治療剤としても有用である。Since the compound (I) of the present invention has an excellent angiotensin II antagonistic action and is highly safe, it can be used as an angiotensin II antagonist for the treatment of various cardiovascular diseases. Examples of the cardiovascular disease include hypertension, heart disease, stroke or arteriosclerosis, and are also useful as therapeutic agents for ocular hypertension.

【００２０】本発明化合物（Ｉ）又は薬理学的に許容さ
れるそれらの塩を有効成分とする本発明のアンジオテン
シンII拮抗剤は、経口投与又は非経口投与（例えば、筋
注、静注、皮下注、直腸投与、経皮投与など）すること
ができ、製薬上許容される補助剤を配合して、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸
投与剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容され
る補助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無
痛化剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これらを常法
により適宜組み合わせて使用することができる。The angiotensin II antagonist of the present invention containing the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is orally or parenterally (for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously). Injection, rectal administration, transdermal administration, etc.), and by incorporating a pharmaceutically acceptable auxiliary agent, tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, injections, rectal administration agents , Suppositories, etc. Examples of pharmaceutically acceptable adjuvants include excipients, binders, disintegrants, lubricants,
Examples thereof include buffering agents, preservatives, solubilizing agents, preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers, coloring agents, and the like, which can be appropriately combined and used according to a conventional method.

【００２１】賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、ソ
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースなどが、結
合剤としてはセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルなど
が、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなどが、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールなどが、保存剤とし
てはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどが、溶解補助剤としてはポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミ
ド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マ
グロゴールなどが、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッ
カ油、桂皮末などが、安定化剤としては亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが挙げられ
る。The excipients are lactose, sucrose, glucose, sorbitol, corn starch, crystalline cellulose and the like, the binders are cellulose derivatives, gum arabic, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether and the like, and the disintegrants are carboxymethylcellulose calcium. As a lubricant, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc., and as a preservative, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol, etc. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, maglogol, etc. as flavoring agents, cocoa powder, peppermint oil, cinnamon powder, etc. Sodium sulfite as a stabilizing agent, sodium metabisulfite, etc. ethers.

【００２２】本発明のアンジオテンシンII拮抗剤は、有
効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬
理学的に許容されるその塩を、アンジオテンシンII拮抗
活性に有効な量、例えば、５〜１００重量％、好ましく
は２５〜１００重量％の量で含有する。投与量は年令、
体重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果など
により異なるが、経口投与の場合、通常成人１日あたり
１〜１０００mg、好ましくは５〜２００mgであり、これ
を通常１〜３回に分けて投与する。The angiotensin II antagonist of the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in an amount effective for angiotensin II antagonistic activity, for example, It is contained in an amount of 5 to 100% by weight, preferably 25 to 100% by weight. The dosage is age,
Although it varies depending on the body weight, sex, symptoms, administration method, administration period, therapeutic effect, etc., in the case of oral administration, it is usually 1 to 1000 mg, preferably 5 to 200 mg per day for an adult, and this is usually divided into 1 to 3 times. To administer.

【００２３】[0023]

【実施例】以下、実施例などによって本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。実施例１：５−ブチル−４−〔２’−（Ｎ−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 水素化ナトリウム１３２ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）１０ｍｌ懸濁液に氷冷下で攪拌下に、５−
ブチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−オン５７７ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、
４’−ブロモメチル−２−（Ｎ−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル１．６７ｇ
を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、得
られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶して、無色結晶の標記化合物５１０ｍｇを得た。
収率２５％。 融点：１８４℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．７９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８−１．３１（２Ｈ，
ｍ），１．４２−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｓ），
５．９２（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（６Ｈ，
ｍ），７．０７（４Ｈ，ｓ），７．２６−７．４１（１
０Ｈ，ｍ），７．４９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７
７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋１）The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1: 5-Butyl-4- [2 '-(N-triphenyl
Lumethyl-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl
-4-yl] methyl-sym-triazolo [1,5-
a] -Pyrimidin- 7-one preparation A suspension of sodium hydride (132 mg ) in dry dimethylformamide (DMF) (10 ml) was stirred under ice-cooling under stirring.
Butyl-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one (577 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, then,
4'-Bromomethyl-2- (N-triphenylmethyl-
1H-tetrazol-5-yl) biphenyl 1.67 g
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, water was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, the obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform), and recrystallized from ethyl acetate-hexane. Thus, 510 mg of the title compound was obtained as colorless crystals.
Yield 25%. Melting point: 184 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.79 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.18-1.31 (2H,
m), 1.42-1.53 (2H, m), 2.54 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 5.50 (2H, s),
5.92 (1H, s), 6.86-6.91 (6H,
m), 7.07 (4H, s), 7.26-7.41 (1
0H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.7
7-7.81 (1H, m), 8.15 (1H, s) MS (FAB) m / z: 669 (M + 1)

【００２４】実施例２：５−ブチル−４−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジ
ン−７−オンの調製 実施例１の化合物２０１ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶
解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて１時間撹拌した。反
応終了後、反応液を濃縮し、残渣をエタノール−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶して、無色結晶の標記化合
物９４ｍｇを得た。収率７４％。 融点：２４２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６−１．３９（２Ｈ，
ｍ），１．４６−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），
５．９４（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（４Ｈ，
ｍ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６２−
７．６７（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１） Example 2: 5-Butyl-4- [2 '-(1
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl-sym-triazolo [1,5-a] -pyrimidi
Preparation of N-7-one 201 mg of the compound of Example 1 was dissolved in 15 ml of methanol, a few drops of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and the residue was recrystallized from ethanol-diisopropyl ether to obtain 94 mg of the title compound as colorless crystals. Yield 74%. Melting point: 242 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.84 (3H,
t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.39 (2H,
m), 1.46-1.57 (2H, m), 2.63 (2
H, t, J = 7.7 Hz), 5.54 (2H, s),
5.94 (1H, s), 7.07-7.17 (4H,
m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.62-
7.67 (2H, m), 8.16 (1H, s) MS (FAB) m / z: 427 (M + 1)

【００２５】実施例３：５−メチル−４−〔２’−（Ｎ
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−メチル−ｓｙｍ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原料
として用い、標記化合物を得た。収率３１％。 融点：１９６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２０（３Ｈ，
ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），
６．８８−６．９５（８Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５
（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（１０Ｈ，ｍ），
７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９８
（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋１） Example 3: 5-Methyl-4- [2 '-(N
-Triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-i
Ru) biphenyl-4-yl] methyl-sym-triazo
Preparation of bolo [1,5-a] -pyrimidin-7-one According to the method of Example 1, 5-methyl-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one was used as a starting material. , The title compound was obtained. Yield 31%. Melting point: 196 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.20 (3H,
s), 5.40 (2H, s), 5.86 (1H, s),
6.88-6.95 (8H, m), 7.12-7.15
(2H, m), 7.21-7.37 (10H, m),
7.43-7.51 (2H, m), 7.94-7.98
(1H, m), 8.04 (1H, s) MS (FAB) m / z: 627 (M + 1)

【００２６】実施例４：５−メチル−４−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジ
ン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例３の化合物より標記
化合物を得た。収率５３％。 融点：２６５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．３６（３Ｈ，
ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），
７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１
（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．
６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１） Example 4: 5-Methyl-4- [2 '-(1
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl-sym-triazolo [1,5-a] -pyrimidi
Preparation of N-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 3. Yield 53%. Melting point: 265 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.36 (3 H,
s), 5.53 (2H, s), 6.01 (1H, s),
7.08-7.11 (2H, m), 7.17-7.21
(2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.
62-7.68 (2H, m), 8.18 (1H, s) MS (FAB) m / z: 385 (M + 1)

【００２７】実施例５：５−エチル−４−〔２’−（Ｎ
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−エチル−ｓｙｍ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原料
として用い、標記化合物を得た。収率２４％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），
６．８９−６．９４（８Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５
（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（１０Ｈ，ｍ），
７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８
（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋１） Example 5: 5-Ethyl-4- [2 '-(N
-Triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-i
Ru) biphenyl-4-yl] methyl-sym-triazo
Preparation of Boro [1,5-a] -pyrimidin-7-one According to the method of Example 1, 5-ethyl-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one was used as a starting material. , The title compound was obtained. Yield 24%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.17 (3 H, t,
J = 7.3 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.3H)
z), 5.43 (2H, s), 5.93 (1H, s),
6.89-6.94 (8H, m), 7.12-7.15
(2H, m), 7.22-7.37 (10H, m),
7.43-7.53 (2H, m), 7.93-7.98
(1H, m), 8.04 (1H, s) MS (FAB) m / z: 641 (M + 1)

【００２８】実施例６：５−エチル−４−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジ
ン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例５の化合物より標記
化合物を得た。収率７６％。 融点：１０８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，
ｓ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−
７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（２Ｈ，
ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２３（１
Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１） Example 6: 5-Ethyl-4- [2 '-(1
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl-sym-triazolo [1,5-a] -pyrimidi
Preparation of N-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 5. Yield 76%. Melting point: 108 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.15 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.
3Hz), 5.55 (2H, s), 5.97 (1H,
s), 7.05-7.09 (2H, m), 7.15-
7.18 (2H, m), 7.51-7.59 (2H,
m), 7.64-7.70 (2H, m), 8.23 (1
H, s) MS (FAB) m / z: 399 (M + 1)

【００２９】実施例７：５−プロピル−４−〔２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−プロピル−ｓｙｍ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原
料として用い、標記化合物を得た。収率１９％。 融点：９３℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），
２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９４
（８Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．
２２−７．３７（１０Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２
（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．
０２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋１） Example 7: 5-Propyl-4- [2'-
(N-triphenylmethyl-1H-tetrazole-5-
Il) biphenyl-4-yl] methyl-sym-tria
Preparation of zolo [1,5-a] -pyrimidin-7-one According to the method of Example 1, 5-propyl-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one was used as starting material. , The title compound was obtained. Yield 19%. Melting point: 93 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (3 H, t,
J = 7.3 Hz), 1.54 to 1.68 (2H, m),
2.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 5.43 (2
H, s), 5.92 (1 H, s), 6.90-6.94.
(8H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.
22-7.37 (10H, m), 7.42-7.52
(2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.
02 (1H, s) MS (FAB) m / z: 651 (M + 1)

【００３０】実施例８：５−プロピル−４−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリ
ミジン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例７の化合物より標記
化合物を得た。収率７３％。 融点：２３０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８−１．６２（２Ｈ，
ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５
５（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７．０７−
７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（２Ｈ，
ｍ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６３−
７．６９（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１） Example 8: 5-Propyl-4- [2'-
(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-i
]] Methyl-sym-triazolo [1,5-a] -pyri
Preparation of Midin-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 7. Yield 73%. Melting point: 230 ° C (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.90 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H,
m), 2.62 (2H, t, J = 7.6Hz), 5.5
5 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.07-
7.10 (2H, m), 7.15-7.18 (2H,
m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63-
7.69 (2H, m), 8.18 (1H, s) MS (FAB) m / z: 413 (M + 1)

【００３１】実施例９：５−ペンチル−４−〔２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−ペンチル−ｓｙｍ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原
料として用い、標記化合物を得た。収率１１％。 融点：１６７℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．３８（４Ｈ，ｍ），
１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．９
３（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９３（８Ｈ，ｍ），
７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６
（１０Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），
７．９２−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋１） Example 9: 5-Pentyl-4- [2'-
(N-triphenylmethyl-1H-tetrazole-5-
Il) biphenyl-4-yl] methyl-sym-tria
Preparation of zolo [1,5-a] -pyrimidin-7-one According to the method of Example 1, 5-pentyl-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one was used as starting material. , The title compound was obtained. Yield 11%. Melting point: 167 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (3 H, t,
J = 7.1 Hz), 1.22-1.38 (4H, m),
1.52-1.63 (2H, m), 2.50 (2H, m)
t, J = 7.7 Hz), 5.43 (2H, s), 5.9
3 (1H, s), 6.90-6.93 (8H, m),
7.12-7.15 (2H, m), 7.22-7.36
(10H, m), 7.43-7.49 (2H, m),
7.92-7.95 (1H, m), 8.02 (1H,
s) MS (FAB) m / z: 683 (M + 1)

【００３２】実施例１０：５−ペンチル−４−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリ
ミジン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例９の化合物より標記
化合物を得た。収率７５％。 融点：２３２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７−１．３３（４Ｈ，
ｍ），１．４７−１．５８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），
５．９６（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（４Ｈ，
ｍ），７．４８−７．６８（４Ｈ，ｍ），８．１９（１
Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１） Example 10: 5-Pentyl-4- [2'-
(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-i
]] Methyl-sym-triazolo [1,5-a] -pyri
Preparation of Midin-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 9. Yield 75%. Melting point: 232 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.83 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.17-1.33 (4H,
m), 1.47-1.58 (2H, m), 2.63 (2
H, t, J = 7.7 Hz), 5.54 (2H, s),
5.96 (1H, s), 7.07-7.17 (4H,
m), 7.48-7.68 (4H, m), 8.19 (1
H, s) MS (FAB) m / z: 441 (M + 1)

【００３３】実施例１１：５−エチル−３−メチルチオ
−４−〔２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−７−
オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−エチル−３−メチルチ
オ−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−オンを出発原料として用い、標記化合物を得た。収率
２３％。 融点：１８９℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），
５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９３（８Ｈ，
ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−
７．３７（１０Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（２Ｈ，
ｍ），７．９４−７．９７（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋１） Example 11: 5-Ethyl-3-methylthio
-4- [2 '-(N-triphenylmethyl-1H-teto
Razol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-
sym-triazolo [1,5-a] -pyrimidine-7-
Preparation of One According to the method of Example 1, 5-ethyl-3-methylthio-sym-triazolo [1,5-a] pyrimidine-7
Using the -one as the starting material, the title compound was obtained. Yield 23%. Melting point: 189 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (3 H, t,
J = 7.4 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.4H)
z), 2.68 (3H, s), 5.37 (2H, s),
5.89 (1H, s), 6.89-6.93 (8H,
m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.22-
7.37 (10H, m), 7.43-7.53 (2H,
m), 7.94-7.97 (1H, m) MS (FAB) m / z: 687 (M + 1).

【００３４】実施例１２：５−エチル−３−メチルチオ
−４−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−ｓｙｍ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例１１の化合物より標
記化合物を得た。収率７７％。 融点：１５１℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．６
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，
ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１０（２
Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４９
−７．６８（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１） Example 12: 5-Ethyl-3-methylthio
-4- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) bif
Phenyl-4-yl] methyl-sym-triazolo [1,
Preparation of 5-a] -pyrimidin-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 11. Yield 77%. Melting point: 151 ° C (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.13 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 2.6
2 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.49 (2H,
s), 5.91 (1H, s), 7.07-7.10 (2
H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.49.
-7.68 (4H, m) MS (FAB) m / z: 445 (M + 1)

【００３５】実施例１３：５−ブチル−４−〔２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾロ〔２，３
−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−ブチルピラゾロ〔２，
３−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原料として用い、
標記化合物を得た。収率１５％。 融点：１８９℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３−１．４１（２Ｈ，ｍ），
１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，
ｓ），６．８０−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８９−
６．９３（６Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（２Ｈ，
ｍ），７．２１−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．３１−
７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，
ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９
３−７．９６（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋１） Example 13: 5-Butyl-4- [2'-
(N-triphenylmethyl-1H-tetrazole-5-
Il) biphenyl-4-yl] methylpyrazolo [2,3
Preparation of -a] -pyrimidin-7- one According to the method of Example 1, 5-butylpyrazolo [2,2]
3-a] pyrimidin-7-one was used as the starting material,
The title compound was obtained. Yield 15%. Melting point: 189 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (3 H, t,
J = 7.2 Hz), 1.23-1.41 (2H, m),
1.52-1.63 (2H, m), 2.48 (2H,
t, J = 7.7 Hz), 5.06 (2H, s), 5.6
8 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.80 (1H,
s), 6.80-6.83 (2H, m), 6.89-
6.93 (6H, m), 7.12-7.15 (2H,
m), 7.21-7.26 (6H, m), 7.31-
7.36 (4H, m), 7.42-7.53 (2H,
m), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.9
3-7.96 (1H, m) MS (FAB) m / z: 668 (M + 1)

【００３６】実施例１４：５−ブチル−４−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチルピラゾロ〔２，３−ａ〕−ピリミジン−７−
オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例１３の化合物より標
記化合物を得た。収率６６％。 融点：２１８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．４１（２Ｈ，
ｍ），１．４９−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），
５．７４（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．１０−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４７
−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１） Example 14: 5-Butyl-4- [2'-
(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-i
]] Methylpyrazolo [2,3-a] -pyrimidine-7-
Preparation of On According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 13. Yield 66%. Melting point: 218 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.86 (3H,
t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.41 (2H,
m), 1.49-1.60 (2H, m), 2.63 (2
H, t, J = 7.7 Hz), 5.36 (2H, s),
5.74 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.
0 Hz), 7.10-7.13 (4H, m), 7.47
-7.67 (4H, m), 7.81 (1H, d, J =
2.0 Hz) MS (FAB) m / z: 426 (M + 1)

【００３７】実施例１５：５−エチル−２−メチル−４
−〔２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルピラゾ
ロ〔２，３−ａ〕−ピリミジン−７−オンの調製 実施例１の方法に準拠して、５−エチル−２−メチルピ
ラゾロ〔２，３−ａ〕ピリミジン−７−オンを出発原料
として用い、標記化合物を得た。収率２３％。 融点：１８０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，
ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），
６．７９−６．９１（８Ｈ，ｍ），７．１６−７．３６
（１２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），
７．９４−７．９７（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋１） Example 15: 5-Ethyl-2-methyl-4
-[2 '-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazo
Rol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylpyrazo
Preparation of b [2,3-a] -pyrimidin-7- one According to the method of Example 1, 5-ethyl-2-methylpyrazolo [2,3-a] pyrimidin-7-one was used as the starting material. , The title compound was obtained. Yield 23%. Melting point: 180 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.17 (3 H, t,
J = 7.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.44
(2H, q, J = 7.4Hz), 4.99 (2H,
s), 5.54 (1H, s), 5.78 (1H, s),
6.79-6.91 (8H, m), 7.16-7.36
(12H, m), 7.44-7.52 (2H, m),
7.94-7.97 (1H, m) MS (FAB) m / z: 654 (M + 1)

【００３８】実施例１６：５−エチル−２−メチル−４
−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチルピラゾロ〔２，３−ａ〕−ピリミ
ジン−７−オンの調製 実施例２の方法に準拠して、実施例１５の化合物より標
記化合物を得た。収率４４％。 融点：２０２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，
ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），
７．０９−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．６８
（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１） Example 16: 5-Ethyl-2-methyl-4
-[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl
Lu-4-yl] methylpyrazolo [2,3-a] -pyrimy
Preparation of Zin-7-one According to the method of Example 2, the title compound was obtained from the compound of Example 15. Yield 44%. Melting point: 202 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.15 (3 H,
t, J = 7.3 Hz), 2.50 (3H, s), 2.6
3 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.30 (2H,
s), 5.68 (1H, s), 6.07 (1H, s),
7.09-7.12 (4H, m), 7.48-7.68
(4H, m) MS (FAB) m / z: 412 (M + 1)

【００３９】薬理試験例１：アンジオテンシンII受容体
結合試験 本発明化合物のアンジオテンシンII受容体に対する親和
力を、ラットの肝臓より調製したアンジオテンシンII受
容体標品に特異的に結合した放射性リガンドの置換によ
って評価した。 （１）アンジオテンシンII受容体標品の調製 ６週令のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールスリ
バー）より肝臓を摘出し、ホモジナイズ用バッファー
（後記表１参照）中でホモジナイズし、１０％ホモジネ
ートを作製した。ホモジネートを３０００×ｇで１５分
間遠心分離し、上清を集めた。集めた上清を５００００
×ｇで３０分間遠心分離し、ペレットを得た。得られた
ペレットに２０ｍｌのホモジナイズ用バッファーを加え
再懸濁してアンジオテンシンII受容体標品とし、−８０
℃で凍結保存した。 Pharmacological Test Example 1: Angiotensin II Receptor
Binding test The affinity of the compounds of the present invention for the angiotensin II receptor was evaluated by displacement of radioligand specifically bound to an angiotensin II receptor preparation prepared from rat liver. (1) Preparation of Angiotensin II Receptor Specimen A liver was extracted from a 6-week-old male Wistar rat (Charles River Japan) and homogenized in a homogenizing buffer (see Table 1 below) to prepare a 10% homogenate. . The homogenate was centrifuged at 3000 xg for 15 minutes and the supernatant was collected. 50,000 collected supernatant
Centrifugation at xg for 30 minutes gave a pellet. To the obtained pellet, 20 ml of homogenizing buffer was added and resuspended to prepare an angiotensin II receptor sample,
It was stored frozen at ℃.

【００４０】[0040]

【表１】 （＊）ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−（２−ヒドロキシエチル) ピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸[Table 1] (*) HEPES = N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid

【００４１】（２）受容体結合試験 上記受容体標品を解凍し、総タンパク質含量が２５０μ
ｇ／ｍｌとなるようにアッセイ用バッファー（後記表２
参照）で希釈した後、終濃度としての０．５ｎＭの〔 ³
Ｈ〕−アンジオテンシンII及び種々の濃度の被験化合物
を加え、２５℃で１時間インキュベートした。反応混合
液をガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ
ｆｉｌｔｅｒ）を介して吸引濾過することにより反応
を停止するとともに、受容体に結合した〔 ³Ｈ〕−アン
ジオテンシンIIと遊離の〔 ³Ｈ〕−アンジオテンシンII
を分離した。フィルターを洗浄用バッファー（１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）ですすいだ後、液体シンチレ
ーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、フィ
ルターに吸着した放射線量を測定した。非特異的結合は
１０^-6Ｍの非標識アンジオテンシンIIを加えて反応させ
ることで測定した。(2) Receptor binding test The above receptor preparation was thawed and the total protein content was 250 μm.
The assay buffer was adjusted to g / ml (Table 2 below).
After dilution with 0.5 nM [ ³⁾ as a final concentration.
[H] -angiotensin II and various concentrations of test compounds were added and incubated at 25 ° C. for 1 hour. Add the reaction mixture to a glass fiber filter (Whatman GF / B
The reaction is stopped by suction filtration through a filter, and [ ³ H] -angiotensin II bound to the receptor and free [ ³ H] -angiotensin II are bound.
Separated. Wash the filter with a washing buffer (10 mM
After rinsing with HEPES, pH 7.4), the radiation dose adsorbed on the filter was measured using a liquid scintillation counter (Beckman). Non-specific binding was measured by adding 10 ^-6 M unlabeled angiotensin II and reacting.

【００４２】[0042]

【表２】 [Table 2]

【００４３】（３）ＩＣ₅₀値の算出 関係式 Ｙ＝Ｔ−ＳｘＤ／（Ｄ＋Ｋ） （R.F.Bruns,et.al.,Molecular Pharmacology,29:331-3
46,1986 ）を用いてＩＣ₅₀値を算出した。この式中、Ｙ
は被験化合物存在下での結合放射線量、Ｔは被験化合物
非存在下での結合放射線量、Ｓは被検化合物非存在下で
の特異的結合放射線量、Ｄは被験化合物の濃度、Ｋは被
験化合物のＩＣ₅₀値を示す。試験結果を表３に示す。(3) Calculation of IC ₅₀ value Relational expression Y = T-SxD / (D + K) (RFBruns, et.al., Molecular Pharmacology, 29: 331-3)
46, 1986) was used to calculate IC ₅₀ values. In this formula, Y
Is the binding radiation dose in the presence of the test compound, T is the binding radiation dose in the absence of the test compound, S is the specific binding radiation dose in the absence of the test compound, D is the concentration of the test compound, and K is the test. The IC ₅₀ value of the compound is shown. The test results are shown in Table 3.

【００４４】[0044]

【表３】 [Table 3]

【００４５】薬理試験例２：血管収縮阻害活性 本発明化合物の有用性を、ラット大動脈のアンジオテン
シンII誘発性の収縮に対する抑制効果によって確認し
た。 （１）血管マグヌス装置を用いた収縮測定 体重１５０〜２５０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日
本チャールスリバー）を殴打、放血致死させ、胸部大動
脈を摘出した。付着した結合組織を除去した後、糸で血
管内腔を擦ることにより内皮細胞を剥離し、リング状標
本を作製した。標本を、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ溶液（単位ｍＭ；NaCl=118, KCl=4.7,CaCl₂= 2.55, M
gSO₄=1.18, KH₂PO₄=1.18, NaHCO₃=24.88,グルコース=1
1.1 ）を満たし９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ 通気下で３７℃
に保った容量５ｍｌのｏｒｇａｎｂａｔｈ内に懸垂し
た。初期張力１．５ｇを負荷し、６０分間のプレインキ
ュベーションの後で測定を開始した。種々の濃度の被験
化合物を投与し、１５分後からアンジオテンシンIIを累
積投与した。アンジオテンシンII誘発性の収縮に対する
抑制効果は、Ｓｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔを作製し、ｐＡ₂
を求めて評価した。標本の収縮は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ（ＵＬ−１０ＧＲ：ミネベア)
とアンプ（６Ｍ９２：日本電気三栄）を用いて等尺的に
測定し、レクチコーダー（ＲＥＣＴＩ−ＨＯＲＩＺ−８
Ｋ：日本電気三栄）で記録した。 Pharmacological Test Example 2: Vasoconstriction Inhibitory Activity The usefulness of the compound of the present invention was confirmed by its inhibitory effect on angiotensin II-induced contraction of rat aorta. (1) Measurement of contraction using vascular Magnus device Wistar male rats (Nihon Charles River) having a body weight of 150 to 250 g were beaten to death by exsanguination, and the thoracic aorta was extracted. After removing the attached connective tissue, the endothelial cells were peeled off by rubbing the blood vessel lumen with a thread, and a ring-shaped specimen was prepared. Specimens were taken by Krebs-Henselei
t solution (unit: mM; NaCl = 118, KCl = 4.7, CaCl ₂ = 2.55, M
gSO ₄ = 1.18, KH ₂ PO ₄ = 1.18, NaHCO ₃ = 24.88, glucose = 1
1.1) and 37% under 95% O ₂ -5% CO ₂ aeration
It was suspended in an organ bath with a volume of 5 ml kept at room temperature. An initial tension of 1.5 g was applied and the measurement started after 60 minutes of pre-incubation. The test compound was administered at various concentrations, and 15 minutes later, angiotensin II was cumulatively administered. The inhibitory effect on angiotensin II-induced contraction creates a Child plot, pA ₂
Was evaluated for. Specimen contraction is isometric
transducer (UL-10GR: Minebea)
And isometrically measured using an amplifier (6M92: NEC Sanei), and a rectifier (RECTI-HORIZ-8).
K: NEC Sanei).

【００４６】毒性試験例 ４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに対し、実施例２，
８，１０及び１４の化合物を２００ｍｇ／ｋｇの量で腹
腔内投与したところ、すべての投与群において死亡例は
認められなかった。 Example 4 Toxicity Test Example 2 was carried out on 4 to 5 week-old male ICR mice.
When the compounds 8, 10, and 14 were intraperitoneally administered in an amount of 200 mg / kg, no deaths were observed in any of the administration groups.

【００４７】製剤例１ 実施例２の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ トウモロコシデンプン ３６ｇ 微結晶セルロース ３０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、１錠２００mgの錠剤と
した。 Formulation Example 1 Compound of Example 2 20 g Lactose 100 g Corn starch 36 g Microcrystalline cellulose 30 g Carboxymethyl cellulose calcium 10 g Magnesium stearate 4 g The components of the above composition were uniformly mixed to give tablets of 200 mg each.

【００４８】製剤例２ 実施例８の化合物 ２０ｇ 乳糖 ３１５ｇ トウモロコシデンプン １２５ｇ 微結晶セルロース ２５ｇ 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、顆粒剤とし
た。 Formulation Example 2 Compound of Example 8 20 g Lactose 315 g Corn starch 125 g Microcrystalline cellulose 25 g The components of the above composition were uniformly mixed and granulated to give a granule.

【００４９】製剤例３ 実施例１０の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ 微結晶セルロース ７０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、ゼラチンカ
プセルに充填して１カプセル内容量２００ｍｇのカプセ
ル剤とした。 Formulation Example 3 Compound of Example 10 20 g Lactose 100 g Microcrystalline cellulose 70 g Magnesium stearate 10 g After uniformly mixing the components of the above composition, the mixture is granulated and filled into a gelatin capsule to give a capsule having a content of 200 mg per capsule. did.

【００５０】製剤例４ 実施例８の化合物のナトリウム塩 ５ｇ ブドウ糖 ５０ｇ ベンジルアルコール １０ｇ 上記組成の成分を全量１０００ｍｌになるよう注射用蒸
留水に溶解し、アンプルに封入して１アンプル１ｍｌの
注射剤とした。 Formulation Example 4 Sodium salt of the compound of Example 8 5 g Glucose 50 g Benzyl alcohol 10 g The components of the above composition were dissolved in distilled water for injection so that the total amount was 1000 ml, and enclosed in an ampoule to prepare 1 ampoule and 1 ml of an injection. did.

【００５１】[0051]

【発明の効果】上述のように、本発明化合物（Ｉ）は優
れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、安全性も高い
ことから、優れた循環器用剤として有用である。したが
って、本発明化合物は高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈
硬化症などの循環器系疾患治療剤として有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the compound (I) of the present invention has an excellent angiotensin II antagonistic action and is highly safe, and therefore, is useful as an excellent cardiovascular agent. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease, stroke and arteriosclerosis.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＥＱ 9454−4Ｃ (72)発明者 佐藤 宏亮 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 水田 正 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI Technical indication location A61K 31/505 ABX AEQ 9454-4C (72) Inventor Hirosuke Sato 1-2-1, Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo Nippon Steel Tube Co., Ltd. (72) Inventor Tadashi Mizuta 1-2-1, Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo Nihon Steel Tube Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基又は低級
アルキルチオ基を示し、Ｒ² は保護されていてもよいテ
トラゾリル基を示し、Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なって
いてもよい−Ｎ−又は−ＣＲ³ −を示し、Ｒ³ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基又は低級アルキルチオ基を示す〕で
表される縮合ピリミジノン誘導体又はその塩。1. A compound represented by the general formula (I): [Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, and R ² represents an optionally protected tetrazolyl group, and X, Y and Z are the same or different and are or -N- or be -CR ³ - indicates, R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, a lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group or a A lower alkylthio group] or a fused pyrimidinone derivative represented by the formula: 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
縮合ピリミジノン誘導体又は薬理学的に許容されるその
塩を有効成分として含有することを特徴とするアンジオ
テンシンII拮抗剤。2. An angiotensin II antagonist comprising the fused pyrimidinone derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.