JPH07149729A - 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid, its chloride, their preparation and their use as synthesis intermediates - Google Patents
1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid, its chloride, their preparation and their use as synthesis intermediatesInfo
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Abstract
Description
【０００１】本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体の光学
的に純粋な誘導体、それらの製法、並びに合成中間体と
してのそれらの用途に関する。The present invention relates to optically pure derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulphonic acid and its chloride form, their preparation and their use as synthetic intermediates.
【０００２】本発明の化合物は、式(Ｉ）The compounds of the present invention have the formula (I)
【化１０】 ［式中、Ｒは塩素原子またはヒドロキシル基のいずれか
を表し、またＲ４は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される。[Chemical 10] [Wherein R represents either a chlorine atom or a hydroxyl group, and R 4 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group].
【０００３】式(Ｉ)で示される化合物の中にはラセミ形
態にて、中間体として欧州特許出願第０,５６５,３９６
号に記載されている。Some of the compounds of formula (I) are in racemic form and as intermediates in European patent application 0,565,396.
No.
【０００４】本発明の化合物は、以下の反応式１に記載
する製法により製造することができる。The compound of the present invention can be produced by the production method described in Reaction Scheme 1 below.
【化１１】 触媒として、亜鉛、銅、およびジメチルアセタミドの混
合物の存在下、式(II)［式中、Ｒ4は先と同意義であ
り、またＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示され
る化合物をベンゼンといったような溶媒中で式(III)で
示される１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させ
る。これにより式(IV)で示される化合物が得られ、酸化
白金といったような触媒の存在下、これを５０psiで接
触水素添加すると、式(Ｖ)で示されるジヒドロキノリン
が得られる。次いで、このようにして得られた式(Ｖ)で
示される化合物を、例えばテトラヒドロフランといった
ような溶媒中でボランと反応させることにより、式(VI)
で示されるテトラヒドロキノリンが得られ、これを、例
えばトルエンといったような溶媒中でクロロカルボニル
スルフェニルクロリドと反応させることにより、式(VI
I)で示される化合物が得られ、これをアルコール性水酸
化カリウムで処理した後、アルミナで処理すると、式(V
III)で示される化合物が得られる。最後に、硫酸の存在
下、式(VIII)で示される化合物を過酸化水素で処理する
と、式(Ia)で示されるスルホン酸が得られる。式(Ib)で
示される酸クロリドを得るには、トリフェニルホスフィ
ンとトリエチルアミンといったような塩基の存在下、式
(Ia)で示される酸を、例えばジクロロメタンといったよ
うな溶媒中で塩化スルフリルと反応させる。[Chemical 11] In the presence of a mixture of zinc, copper, and dimethylacetamide as a catalyst, the formula (II) [wherein R 4 has the same meaning as above, and R 5 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group. The compound represented by the formula] is reacted with 1-iodo-2-nitrobenzene represented by the formula (III) in a solvent such as benzene. This gives the compound of formula (IV) which can be catalytically hydrogenated at 50 psi in the presence of a catalyst such as platinum oxide to give the dihydroquinoline of formula (V). The compound of formula (V) thus obtained is then reacted with borane in a solvent such as tetrahydrofuran to give a compound of formula (VI)
To give tetrahydroquinoline, which is reacted with chlorocarbonylsulfenyl chloride in a solvent such as toluene to give a compound of formula (VI
A compound of formula (I) is obtained, which is treated with alcoholic potassium hydroxide and then with alumina to give the compound of formula (V
The compound of formula III) is obtained. Finally, the compound of formula (VIII) is treated with hydrogen peroxide in the presence of sulfuric acid to give the sulfonic acid of formula (Ia). To obtain the acid chloride represented by the formula (Ib), a compound such as triphenylphosphine and a base such as triethylamine can be prepared by
The acid of formula (Ia) is reacted with sulfuryl chloride in a solvent such as dichloromethane.
【０００５】他の製法では、亜鉛と銅の存在下、式(II)
で示される化合物を、例えばベンゼンといったような溶
媒中で２−ヨードアニリンおよび触媒としてのジメチル
アセタミドと反応させることにより、式(Ｖ)で示される
化合物を製造することができる。Another process involves the formula (II) in the presence of zinc and copper.
The compound represented by the formula (V) can be produced by reacting the compound represented by with 2-iodoaniline and dimethylacetamide as a catalyst in a solvent such as benzene.
【０００６】光学的に純粋な化合物を得るには、式(II)
で示される光学的に純粋な化合物を使用して、反応式１
に記載した本発明の製法を行う。To obtain optically pure compounds, the formula (II)
Using an optically pure compound represented by
The manufacturing method of the present invention described in 1. is performed.
【０００７】出発物質は、市販されているか、または文
献に記載されており、あるいはその文献中に記載されて
いる方法か、もしくは当業者に既知の方法により製造す
ることができる。そこで、ナカムラ(Ｎakamura)らのテ
トラヘドロン・レターズ［(Ｔetrahedron Ｌetters)、
(１９８７年)、２８、Ｎo.３、３３７〜３４０頁］に記
載されている方法により、Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパン酸メチルからＲ−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチルを製造する。The starting materials are either commercially available or are described in the literature or can be prepared by the methods described therein or by methods known to the person skilled in the art. Therefore, Nakamura et al.'S Tetrahedron Letters [(Tetrahedron Letters),
(1987), 28, No. 3, pp. 337-340], methyl R-3-iodo-2-methylpropanoate is converted from methyl S-3-hydroxy-2-methylpropanoate. To manufacture.
【０００８】本発明の化合物の製造を以下の実施例で詳
細に説明する。得られた化合物の構造は、微量分析およ
びＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって確かめる。The preparation of the compounds of the invention is illustrated in detail in the examples below. The structure of the compound obtained is confirmed by microanalysis and IR and NMR spectra.
【０００９】[0009]
【実施例】実施例 １ (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸 １.１. (Ｓ)−α−メチル−２−ニトロベンゼンプロパ
ン酸メチル 窒素雰囲気下、亜鉛(銅)カップル４.４ｇとジメチルア
セタミド５.５mlを含むベンゼン９０ml中に、(Ｒ)−３
−ヨード−２−メチルプロパン酸メチル９.５ｇ(４２mm
ol)を撹拌しながら入れる。室温で１５分間撹拌した
後、６０℃で３時間加熱する。次いで、その混合物を放
置して室温に戻し、ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)
パラジウムアセテート１ｇを含むベンゼンの懸濁液２ml
を添加した後、１−ヨード−２−ニトロベンゼン７.５
ｇ(３０mmol)のベンゼン溶液２０mlを添加する。得られ
た混合物を加熱し、６０℃で１時間放置して、酢酸エチ
ル１００mlを添加した後、その反応混合物をセライトを
通して濾過する。濾液を１Ｎ塩酸溶液１００mlで洗浄し
た後、水１００mlで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶離剤がヘキサン／酢酸エチル(９０／１０)混合
物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製する。油状物質として生成物３ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。EXAMPLES Example 1 (S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid 1.1. Methyl (S) -α-methyl-2-nitrobenzenepropanoate Nitrogen atmosphere Below, (R) -3 was added to 90 ml of benzene containing 4.4 g of zinc (copper) couple and 5.5 ml of dimethylacetamide.
-Methyl iodo-2-methylpropanoate 9.5 g (42 mm
ol) with stirring. After stirring for 15 minutes at room temperature, heat at 60 ° C. for 3 hours. The mixture was then allowed to come to room temperature and bis (tri-O-tolylphosphine)
2 ml of benzene suspension containing 1 g of palladium acetate
After addition of 1-iodo-2-nitrobenzene 7.5
20 ml of a benzene solution of g (30 mmol) are added. The mixture obtained is heated and left at 60 ° C. for 1 hour, 100 ml of ethyl acetate are added and then the reaction mixture is filtered through Celite. The filtrate is washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid solution, then with 100 ml of water and dried over magnesium sulfate. The residue is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being a hexane / ethyl acetate (90/10) mixture. 3 g of product are obtained as an oil which is used in the next step.
【００１０】１.２. (Ｓ)−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロキノール−２(１Ｈ)−オン 〈方法 １〉前段階で得られた生成物３ｇ(１４mmol)を
メタノール４０ml中に入れて、酸化白金１００mgを添加
する。５０psiの圧力下、パール(Ｐarr)の装置中で８時
間水素添加した後、得られた混合物を濾過し、触媒を乾
燥して、濾液を蒸発乾固する。その残渣を回収して、エ
ーテル中でトリチュレートする。これをエチルエーテル
から再結晶する。結晶として生成物１.５ｇが得られ
る。 融点＝１１７〜１１９℃1.2. (S) -3-Methyl-3,4-dihydroquinol-2 (1H) -one <Method 1> 3 g (14 mmol) of the product obtained in the previous step was put in 40 ml of methanol. Then, 100 mg of platinum oxide is added. After hydrogenating under a pressure of 50 psi in a Parr apparatus for 8 hours, the mixture obtained is filtered, the catalyst is dried and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is collected and triturated in ether. It is recrystallized from ethyl ether. 1.5 g of product are obtained as crystals. Melting point = 117 to 119 ° C.
【００１１】〈方法 ２〉窒素雰囲気下、亜鉛(銅)カッ
プル１９.７５ｇとジメチルアセタミド２０.３mlを含む
ベンゼン３１０ml中に、(Ｒ)−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチル３１ｇ(１３５mmol)を撹拌しながら入
れる。その混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温ま
で冷却する。ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)パラジ
ウムアセテート２.９２ｇを一度に添加した後、２−ヨ
ードアニリン１９.７５ｇ(９０mmol)のベンゼン溶液５
０mlを添加する。その混合物を５０℃で１時間加熱した
後、室温に戻す。セライトを通して濾過し、酢酸エチル
１００mlで２回洗浄して、濾液を合わせる。引き続き、
合わせた濾液を１Ｎ 塩酸溶液１００mlで２回洗浄し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで洗浄して、飽和塩
化ナトリウム溶液５０mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固する。ジクロロメタンで溶離するシ
リカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。生成物４.９ｇが得られる。 融点＝１１８〜１２０℃<Method 2> In a nitrogen atmosphere, in 31 ml of benzene containing 19.75 g of zinc (copper) couple and 20.3 ml of dimethylacetamide, 31 g of methyl (R) -3-iodo-2-methylpropanoate ( (135 mmol) with stirring. The mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. After adding 2.92 g of bis (tri-O-tolylphosphine) palladium acetate at once, a solution of 2-iodoaniline (19.75 g, 90 mmol) in benzene 5 was added.
Add 0 ml. The mixture is heated at 50 ° C. for 1 hour and then allowed to come to room temperature. Filter through Celite, wash twice with 100 ml ethyl acetate and combine the filtrates. Continuing,
The combined filtrate was washed twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid solution,
Wash with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution. Dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness. The residue is purified by chromatography using a silica gel column eluting with dichloromethane. 4.9 g of product are obtained. Melting point = 118 to 120 ° C.
【００１２】１.３. (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン 前段階で得られた化合物０.８ｇ(５mmol)をテトラヒド
ロフラン６ml中に入れて、窒素雰囲気下、０℃でボラン
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７.５mlを添加する。
その混合物を１時間加熱還流して、水５mlを徐々に添加
する。次いで、得られた反応混合物のpＨが１となるよ
う、１Ｎ 塩酸溶液で調節した後、２時間加熱還流す
る。その混合物を放冷し、蒸発させ、その残渣を酢酸エ
チル５０ml中にとり、重炭酸ナトリウム溶液５０mlで２
回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発
乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲルカ
ラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマト
グラフィーにより精製する。油状物質として０.６ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。 [α]D ＝ ＋７９°［ｃ＝３，メタノール］1.3. (S) -3-Methyl-1,2,3
4-Tetrahydroquinoline 0.8 g (5 mmol) of the compound obtained in the previous step is taken up in 6 ml of tetrahydrofuran and 17.5 ml of a 1M solution of borane in tetrahydrofuran at 0 ° C. are added under a nitrogen atmosphere.
The mixture is heated at reflux for 1 hour and 5 ml of water are slowly added. Then, the pH of the obtained reaction mixture is adjusted to 1 with a 1N hydrochloric acid solution, and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The mixture is allowed to cool, evaporated and the residue taken up in 50 ml of ethyl acetate and taken up in 2 x 50 ml of sodium bicarbonate solution.
Wash twice. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue thus obtained is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being dichloromethane. 0.6 g is obtained as an oil which is used in the next step. [α] D = + 79 ° [c = 3, methanol]
【００１３】１.４. (Ｓ)−５−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−チアゾロ[５，４，３−ij]キノール
−２−オン 窒素雰囲気下、トルエン４０.５mlを撹拌しながら入れ
た後、クロロカルボニルスルフェニルクロリド２.２８m
l(２７mmol)を撹拌しながら入れる。その反応混合物を
−５０℃まで冷却した後、前段階で得られた化合物３.
５ｇ(２３mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン３.
２４ｇ(２８mmol)との混合物のトルエン溶液１３０mlを
徐々に添加する。その混合物を放置して室温に戻し、ト
ルエン１００mlを添加して、その混合物を８０℃で３時
間加熱する。得られた混合物を放冷し、１Ｎ 塩酸溶液
１００mlで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液１
００mlで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸
発乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲル
カラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマ
トグラフィーにより精製する。生成物４.３ｇが得られ
る。 融点＝５４〜５６℃1.4. (S) -5-Methyl-5,6-dihydro-2H, 4H-thiazolo [5,4,3-ij] quinol-2-one 40.5 ml of toluene was stirred under a nitrogen atmosphere. After adding while, 2.28m of chlorocarbonylsulfenyl chloride
1 (27 mmol) is added with stirring. After cooling the reaction mixture to -50 ° C, the compound obtained in the previous step 3.
5 g (23 mmol) and N, N-dimethylbenzenamine 3.
130 ml of a toluene solution of a mixture with 24 g (28 mmol) is added slowly. The mixture is left to come to room temperature, 100 ml of toluene are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 3 hours. The resulting mixture was allowed to cool, washed twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid solution and then saturated sodium chloride solution 1
Wash with 00 ml. After drying over magnesium sulfate, it is evaporated to dryness. The residue thus obtained is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being dichloromethane. 4.3 g of product are obtained. Melting point = 54 to 56 ° C.
【００１４】１.５. (Ｓ)−８，８'−ジチオビス(３−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン) 前段階で得られた化合物１.４ｇ(６.８mmol)を３Ｎ ア
ルコール性水酸化カリウム１４ml中に入れ、６時間加熱
還流する。その反応混合物を水５０ml中に注ぎ入れ、得
られた混合物のpＨが４〜５となるよう、塩酸で調節す
る。その混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を合わ
せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。その
残渣をベンゼン５０ml中にとり、アルミナ１０ｇを添加
する。その混合物を空気にさらしながら１８時間撹拌
し、アルミナを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。
濾液を合わせて、蒸発乾固する。溶離剤がシクロヘキサ
ン／酢酸エチル(９５／５)混合物であるシリカゲルカラ
ムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。黄色の生成物０.８ｇが得られる。 融点＝７８〜８０℃1.5. (S) -8,8'-dithiobis (3-
Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline) 1.4 g (6.8 mmol) of the compound obtained in the previous step is put into 14 ml of 3N alcoholic potassium hydroxide and heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture is poured into 50 ml of water and the pH of the resulting mixture is adjusted to 4-5 with hydrochloric acid. The mixture is extracted with ether, the ether phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is taken up in 50 ml of benzene and 10 g of alumina are added. The mixture is stirred for 18 hours while exposing to air, the alumina is filtered and washed with dichloromethane.
The filtrates are combined and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being a cyclohexane / ethyl acetate (95/5) mixture. 0.8 g of a yellow product is obtained. Melting point = 78-80 ° C.
【００１５】１.６. (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸 前段階で得られた化合物０.８ｇ(４.５mmol)を９５％硫
酸溶液４.５１ｇ中に溶解し、その反応混合物を氷浴中
に入れて、３５％過酸化水素１.４９mlを徐々に添加す
る。続いて、その反応混合物に水を添加した後、氷を添
加して、生成した沈殿物を濾過する。引き続き、これを
氷冷水５mlで洗浄し、エーテル２０mlで３回洗浄した
後、氷冷メタノール１０mlで洗浄する。最後に、エーテ
ルですすぎ、減圧下、オーブンの中で乾燥する。生成物
０.５ｇが得られる。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ ＋３８°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］1.6. (S) -3-methyl-1,2,3,3
4-Tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid 0.8 g (4.5 mmol) of the compound obtained in the previous step was dissolved in 4.51 g of 95% sulfuric acid solution and the reaction mixture was placed in an ice bath to give 35%. Gradually add 1.49 ml of hydrogen peroxide. Subsequently, water is added to the reaction mixture, ice is added, and the formed precipitate is filtered. Subsequently, it is washed with 5 ml of ice-cold water, 3 times with 20 ml of ether and then with 10 ml of ice-cold methanol. Finally, rinse with ether and dry in an oven under reduced pressure. 0.5 g of product is obtained. Melting point = 255 ° C. (decomposition) [α] D = + 38 ° [c = 0.2, methanol / water (50
/ 50)]]
【００１６】実施例 ２ (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸クロリド トリフェニルホスフィン１.０７ｇをジクロロメタン７.
５ml中に０℃で溶解する。窒素雰囲気下、０℃で塩化ス
ルフリル０.３mlを滴加した後、その混合物を放置して
室温に戻す。次いで、前段階で得られた酸０.４７ｇ
(２.１mmol)、トリエチルアミン０.３ml、およびジクロ
ロメタン１２mlを含む溶液を徐々に添加する。室温で１
時間撹拌した後、その反応混合物をペンタン２００ml中
に注ぎ入れる。濾過し、濾液を蒸発乾固して、残渣をペ
ンタン１００ml中にとり、蒸発乾固する。生成物０.４
ｇが得られ、これを次の段階で使用する。 Example 2 (S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid chloride 1.07 g of triphenylphosphine was added to dichloromethane 7.
Dissolve in 5 ml at 0 ° C. After adding 0.3 ml of sulfuryl chloride dropwise at 0 ° C. under nitrogen atmosphere, the mixture is left to come to room temperature. Then 0.47 g of the acid obtained in the previous step
A solution containing (2.1 mmol), 0.3 ml of triethylamine, and 12 ml of dichloromethane is added slowly. 1 at room temperature
After stirring for a period of time, the reaction mixture is poured into 200 ml of pentane. It is filtered, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in 100 ml of pentane and evaporated to dryness. Product 0.4
g is obtained, which is used in the next step.
【００１７】実施例 ３ (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸 実施例１に記載した方法により、(Ｓ)−３−ヨード−２
−メチルプロパン酸メチルから(Ｒ)−３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸を
得る。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ −３９°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］ Example 3 (R) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid By the method described in Example 1, (S) -3-iodo-2
-Methyl propanoate to (R) -3-methyl-1,
2,3,4-Tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid is obtained. Melting point = 255 ° C. (decomposition) [α] D = −39 ° [c = 0.2, methanol / water (50
/ 50)]]
【００１８】実施例 ４ (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸クロリド 実施例２に記載した方法により、実施例３で得られた化
合物から(Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−スルホン酸クロリドを得る。 Example 4 (R) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid chloride By the method described in Example 2, from the compound obtained in Example 3 (R ) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid chloride is obtained.
【００１９】本発明の化合物は、欧州特許第０,００８,
７４６号に記載されているような化合物、例えば、アル
ガトロバン(argatroban)といったような化合物、また式
(１)The compounds of the present invention are described in European Patent 0,008,
No. 746, a compound such as argatroban, and a compound of formula
(1)
【化１２】 ［式中、Ｒ1は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を
表し、Ｒ2は種々の置換基を表し、Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アル
キル基を表し、またＲ4は先と同意義である］で示され
る化合物といったような、抗トロンビン活性を有する化
合物の合成に有用である。[Chemical 12] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, R 2 represents various substituents, R 3 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and R 4 Are the same as those defined above] and are useful for the synthesis of compounds having antithrombin activity.
【００２０】Ｒ2が水素原子、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
キシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカル
ボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基［式中、Ｒ
4は水素原子であるか、もしくはＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アシル基である］、または−ＣＯＮ
Ｒ5Ｒ6基、または−ＣＮ4Ｒ5基［式中、Ｒ5は水素原子
であるか、もしくはＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基であ
り、またＲ6は水素原子であるか、もしくはＲ6は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシルあるいは(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルコキシもしくは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシフェニル基であ
る］のいずれかを表す、式(１)で示される化合物は、欧
州特許出願第０,５６５,３９６号に記載されている。R 2 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a sodium carboxylate group, or a —CH 2 OR 4 group.
4 is a hydrogen atom, or R 4 is a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 1 -C 4 ) acyl group], or —CON
R 5 R 6 group, or —CN 4 R 5 group [wherein, R 5 is a hydrogen atom, or R 5 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and R 6 is a hydrogen atom. Or, R 6 is (C 1 ~
C 4 ) alkyl or hydroxyl or a (C 1 -C 4 ) alkoxy or a (C 1 -C 3 ) alkoxyphenyl group], the compound of formula (1) , 565,396.
【００２１】式(１)で示される化合物の、本発明の化合
物からの合成を反応式２に記載する。The synthesis of the compound of formula (1) from the compound of the present invention is described in reaction scheme 2.
【化１３】 [Chemical 13]
【００２２】酢酸の存在下、式(Ib)［Ｒ4は先と同意義
である］で示される化合物を式(２)［式中、Ｒ1、Ｒ2、
およびＲ3は先と同意義である］で示される化合物と熱
時反応させることにより、脱保護された式(３)で示され
る化合物が得られる。In the presence of acetic acid, a compound represented by the formula (Ib) [R 4 has the same meaning as above] is converted into the compound of the formula (2) [wherein R 1 , R 2 ,
And R 3 have the same meanings as above], and a deprotected compound represented by the formula (3) is obtained by reacting with a compound represented by the above.
【００２３】式(１)で示される化合物の、本発明の化合
物からの合成を実施例Ａで説明する。The synthesis of compounds of formula (1) from compounds of the invention is described in Example A.
【００２４】実施例 Ａ [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，４β]]−１−[５−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル
ピペリジン−２−メタノール Example A [2R- [1 (2S, 3S), 2α, 4β]]-1- [5- (1
H-imidazol-4-yl) -2-[[(3-methyl-
1,2,3,4-Tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopentyl] -4-methylpiperidine-2-methanol
【００２５】Ａ.１. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]ピペ
リド−２−イル]メチルアセテートA.1. [2R- [1 (2S, 3S), 2α,
4β]]-[4-Methyl-1- [2-[[(3-methyl-1,
2,3,4-Tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxo-5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentyl] piperid-2-yl] methyl acetate
【００２６】Ａ.１.１. [２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，４
β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
チル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテー
ト塩酸塩A.1.1. [2R- [1 (2S), 2α, 4
β]]-[1- [2-Amino-1-oxo-5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentyl] -4-methylpiperid-2-yl] methyl acetate hydrochloride
【００２７】Ａ.１.１.１. トリフェニル[[１−(トリフ
ェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチ
ル]ホスホニウムクロリド ４−(クロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール１０５.５ｇ(２９４mmol)のジメチルホ
ルムアミド溶液６７０mlに、トリフェニルホスフィン７
７.７ｇ(２９６mmol)を添加する。その混合物を８０℃
で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテ
ル中にとってトリチュレートする。沈殿物を濾過し、減
圧下、五酸化リンで乾燥する。黄色味がかった結晶とし
て生成物１６２ｇが得られる。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％A.1.1.1.1. Triphenyl [[1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl] phosphonium chloride 4- (chloromethyl) -1- (triphenylmethyl)- 1H
-To 670 ml of a solution of 105.5 g (294 mmol) of imidazole in dimethylformamide, triphenylphosphine 7
7.7 g (296 mmol) are added. The mixture at 80 ° C.
Heat for 3 hours. The solvent is evaporated and the crude product is triturated in ether. The precipitate is filtered and dried under reduced pressure with phosphorus pentoxide. 162 g of product are obtained as yellowish crystals. Melting point = 210 ° C. Yield = 89%
【００２８】Ａ.１.１.２. １，１−ジメチルエチル
(Ｓ，Ｅ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンタ−４−エノエート アルゴン雰囲気下、トリフェニル[[１−(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホス
ホニウムクロリド５０.９３ｇ(８２０mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液３３３mlを３ツ頸丸底フラスコに入れ
る。ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５１.２
ml(８２０mmol)を−７０℃で滴加する。−７０℃で３０
分間撹拌した後、その反応混合物を、−７０℃まで冷却
した１，１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−オキソ−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタノエート
の０.２５３Ｍテトラヒドロフラン溶液２７０ml(６８３
mmol)中にすばやく注ぎ入れる。得られた混合物を一晩
放置して室温に戻す。その混合物を飽和塩化ナトリウム
水溶液２８０mlで加水分解する。水相を有機相から分離
し、酢酸エチル１４０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がヘキサン／酢酸エチルのグラジエントであるシリカ
ゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。シスとトランスのオレフィン混合物が得られる。 〈シス体〉 融点＝６６℃ Ｒf ＝ ０.３０［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 〈トランス体〉 Ｒf ＝ ０.１５［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 収率＝４０％A.1.1.2,1,1-dimethylethyl
(S, E) -2-[[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pent-4-enoate Triphenyl [ 333 ml of a tetrahydrofuran solution containing 50.93 g (820 mmol) of [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl] phosphonium chloride is placed in a three-necked round bottom flask. 1.6 M hexane solution of n-butyllithium 51.2
ml (820 mmol) is added dropwise at -70 ° C. 30 at -70 ° C
After stirring for 1 minute, the reaction mixture was cooled to -70 ° C with 1,1-dimethylethyl (S) -4-oxo-2-.
270 ml of a 0.253 M tetrahydrofuran solution of [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] butanoate (683
Pour into (mmol) rapidly. The resulting mixture is allowed to come to room temperature overnight. The mixture is hydrolyzed with 280 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The aqueous phase is separated from the organic phase and extracted twice with 140 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. Purify by chromatography using a silica gel column with an eluent gradient of hexane / ethyl acetate. A mixture of cis and trans olefins is obtained. <Cis isomer> Melting point = 66 ° C. R f = 0.30 [hexane / ethyl acetate (60/40)] <trans isomer> R f = 0.15 [hexane / ethyl acetate (60/40)] Yield = 40 %
【００２９】Ａ.１.１.３. (Ｓ，Ｅ)−２−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−５−[1-(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタ−４−
エノン酸 前段階で得られたトランス化合物３.９ｇ(６.３７mmol)
をベンゼン８０ml中に入れて、塩化水素ガスの蒸気を０
℃で飽和するまで通す。次いで、その混合物を室温で４
時間撹拌し続けた後、蒸発乾固する。その残渣をジクロ
ロメタン２０ml中にとり、アンモニアで中和して、溶離
剤がジクロロメタン／メタノール(９０／１０)混合物で
あるシリカゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーに
より精製する。生成物３ｇが得られる。 融点＝１８０℃（分解）A.1.1.3. (S, E) -2-[[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] penta -4-
Enonic acid 3.9 g (6.37 mmol) of the trans compound obtained in the previous step
Is put in 80 ml of benzene, and the vapor of hydrogen chloride gas is reduced to 0.
Pass at ℃ until saturated. Then the mixture is stirred at room temperature for 4
After stirring for a period of time, evaporate to dryness. The residue is taken up in 20 ml of dichloromethane, neutralized with ammonia and purified by chromatography on a silica gel column with the eluent being a dichloromethane / methanol (90/10) mixture. 3 g of product are obtained. Melting point = 180 ° C (decomposition)
【００３０】Ａ.１.１.４. フェニルメチル [２Ｒ−[１
(１Ｓ)，２α，４β]]−[１−[[(２−アセチルオキシ)
メチル]−４−メチルピペリド−１−イル]カルボニル]
−４−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ブタ−３−エニル]カルバメート (２Ｒ−トランス)−(４−メチルピペリド−２−イル)メ
チルアセテートトリフルオロアセテート１.１４ｇ(３mm
ol)のジクロロメタン溶液２０mlに、０℃で、前段階で
得られた化合物１.６７ｇ(３mmol)を添加し、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン１.５mlを添加した後、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１.５ｇ
(３.３mmol)を添加する。その混合物を室温で一晩放置
した後、酢酸エチル１００ml中に注ぎ入れる。引き続
き、０.１Ｎ 塩酸溶液１００mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１００mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥して、蒸発乾固する。固形物として生成物１.４ｇが
得られる。 融点＝５９℃A.1.1.4. Phenylmethyl [2R- [1
(1S), 2α, 4β]]-[1-[[(2-Acetyloxy))
Methyl] -4-methylpiperidin-1-yl] carbonyl]
-4- [1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] but-3-enyl] carbamate (2R-trans)-(4-methylpiperid-2-yl) methyl acetate trifluoroacetate 1.14 g (3 mm
1.67 g (3 mmol) of the compound obtained in the previous step was added to 20 ml of a dichloromethane solution of
After adding 1.5 ml of diisopropylethylamine, 1.5 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
(3.3 mmol) is added. The mixture is left at room temperature overnight and then poured into 100 ml of ethyl acetate. Subsequently, it is washed with 100 ml of 0.1N hydrochloric acid solution, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 1.4 g of product are obtained as a solid. Melting point = 59 ° C
【００３１】Ａ.１.１.５. [２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，
４β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(ト
リフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート塩酸塩 前段階で得られた化合物１.３ｇ(１.８mmol)をパールフ
ラスコに入れ、エタノール３０mlと１０％パラジウム−
炭素０.４ｇを添加する。５０psiで８時間水素添加した
後、得られた混合物を濾過して、残った触媒を吸引し尽
くす。濾液を合わせて、蒸発乾固する。その残渣を塩化
水素の０.１Ｎ イソプロパノール溶液２０ml中にとった
後、蒸発乾固する。塩酸塩形態の生成物１.１２ｇが得
られる。 Ｒf ＝ ０.５５［メチルイソブチルケトン／酢酸／水
(６０／２０／２０)］A.1.1.5. [2R- [1 (2S), 2α,
4β]]-[1- [2-Amino-1-oxo-5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentyl] -4-methylpiperid-2-yl] methyl acetate hydrochloride 1.3 g (1.8 mmol) of the compound obtained in the previous step was placed in a Parr flask and 30 ml of ethanol and 10% palladium-
0.4 g of carbon is added. After hydrogenating at 50 psi for 8 hours, the mixture obtained is filtered and the residual catalyst is sucked off. The filtrates are combined and evaporated to dryness. The residue is taken up in 20 ml of a 0.1N solution of hydrogen chloride in isopropanol and then evaporated to dryness. 1.12 g of product in hydrochloride form are obtained. R f = 0.55 [methyl isobutyl ketone / acetic acid / water
(60/20/20)]
【００３２】Ａ.１.２. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２
α，４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
ピペリド−２−イル]メチルアセテート 上記方法で得られた[２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，４β]]−
[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテート塩
酸塩０.６ｇ(０.９mmol)に、実施例２で得られた化合物
０.４ｇのジクロロメタン溶液１０mlとトリエチルアミ
ン０.３８mlのジクロロメタン溶液１０mlとを０℃で添
加する。その混合物を室温で一晩撹拌し続けた後、引き
続き、０.２Ｎ 塩酸溶液１０mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１０mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリウ
ム溶液１０mlで洗浄する。得られた反応混合物を濾過
し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がジクロロメタン／エタノール(９６／４)混合物であ
るシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物０.９６ｇが得られる。 融点＝４９℃A.1.2. [2R- [1 (2S, 3S), 2
α, 4β]]-[4-Methyl-1- [2-[[(3-methyl-
1,2,3,4-Tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxo-5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentyl]
Piperid-2-yl] methyl acetate [2R- [1 (2S), 2α, 4β]]-obtained by the above method
[1- [2-amino-1-oxo-5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentyl]
To 0.6 g (0.9 mmol) of 4-methylpiperid-2-yl] methylacetate hydrochloride was added 0 ml of a solution of 0.4 g of the compound obtained in Example 2 in dichloromethane and 10 ml of triethylamine 0.38 ml in dichloromethane. Add at ° C. The mixture is kept stirring at room temperature overnight and subsequently washed with 10 ml of 0.2N hydrochloric acid solution, 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 10 ml of saturated sodium chloride solution. The reaction mixture obtained is filtered, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being a dichloromethane / ethanol (96/4) mixture. 0.96 g of product is obtained. Melting point = 49 ° C
【００３３】Ａ.２. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−[１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート 前段階で得られた化合物０.６５ｇ(０.７４mmol)を酢酸
１０ml中に入れる。水２mlとテトラヒドロフラン８mlを
添加した後、その混合物を８０℃で１時間加熱する。得
られた反応混合物を蒸発乾固し、溶離剤がジクロロメタ
ン／エタノール(９０／１０)混合物であるシリカゲルカ
ラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。純生成物０.４ｇが得られる。 融点＝４７℃A.2. [2R- [1 (2S, 3S), 2α,
4β]]-[1- [5- (1H-imidazol-4-yl)-
2-[[(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopentyl] -4-methylpiperid-2-yl] methyl acetate Obtained in the previous step 0.65 g (0.74 mmol) of the compound obtained are placed in 10 ml of acetic acid. After adding 2 ml of water and 8 ml of tetrahydrofuran, the mixture is heated at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture obtained is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography using a silica gel column with the eluent being a dichloromethane / ethanol (90/10) mixture. 0.4 g of pure product is obtained. Melting point = 47 ° C
【００３４】Ａ.３. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリジン−２−メタノール 前段階で得られた化合物０.４ｇ(０.７５mmol)をメタノ
ール２ml中に入れ、０℃まで冷却して、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム溶液１.５mlを滴加する。その混合物を０℃で
２時間撹拌し続け、メタノールを蒸発させて、その残渣
をジクロロメタン／水(５０／５０)中に懸濁させる。有
機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固
する。その残渣を１当量の１Ｎ 塩酸溶液中にとり、溶
離剤が０.０１Ｎ 塩酸およびアセトニトリルのグラジエ
ント(アセトニトリル中、０〜１００％)であるシリカゲ
ルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥する。生成物
０.３ｇが得られる。 融点＝９０℃ [α]D ＝ ＋１１０°［ｃ＝０.２，メタノール］A.3. [2R- [1 (2S, 3S), 2α,
4β]]-1- [5- (1H-imidazol-4-yl)-
2-[[(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopentyl] -4-methylpiperidine-2-methanol Compound obtained in the previous step 0.4 g (0.75 mmol) are taken up in 2 ml of methanol, cooled to 0 ° C. and 1.5 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise. The mixture is kept stirring at 0 ° C. for 2 hours, the methanol is evaporated and the residue is suspended in dichloromethane / water (50/50). The organic phase is collected, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is taken up in 1 equivalent of a 1N hydrochloric acid solution and purified by chromatography using a silica gel column with an eluent gradient of 0.01N hydrochloric acid and acetonitrile (0-100% in acetonitrile). Fractions containing product are combined and lyophilized. 0.3 g of product is obtained. Melting point = 90 ° C. [α] D = + 110 ° [c = 0.2, methanol]
Claims (9)
を表し、またＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される化合物。1. A compound of formula (I): [Wherein R represents either a chlorine atom or a hydroxyl group, and R 4 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group].
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸。2. (S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid.
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロリド。3. (S) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid chloride.
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸。4. (R) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid.
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロリド。5. (R) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid chloride.
て、触媒の存在下、式(II) 【化２】 ［式中、Ｒ4は先と同意義であり、またＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)
アルキル基を表す］で示される化合物を非プロトン性溶
媒中で１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させるこ
とにより、式(IV) 【化３】 で示される化合物を得て、これを接触水素添加すること
により、式(Ｖ) 【化４】 で示されるジヒドロキノリンを得て、これを非プロトン
性溶媒中でボランと反応させることにより、式(VI) 【化５】 で示されるテトラヒドロキノリンを得て、これを非プロ
トン性溶媒中でクロロカルボニルスルフェニルクロリド
と反応させることにより、式（ＶＩＩ） 【化６】 で示される化合物を得て、これをアルコール性水酸化カ
リウムで処理した後、アルミナで処理することにより、
式（ＶＩＩＩ） 【化７】 で示される化合物を得て、硫酸の存在下、これを過酸化
水素で処理することにより、式(Ia) 【化８】 で示される硫酸化合物を得るが、これはＲがヒドロキシ
基を表す場合の式(Ｉ)を示すものであり、Ｒが塩素原子
を表す式(Ｉ)で示される化合物を製造するには、トリフ
ェニルホスフィンと塩基の存在下、非プロトン性溶媒中
で式(Ia)で示される化合物を塩化スルフリルと反応させ
ることにより、式(Ib) 【化９】 で示される化合物を得ることを特徴とする製法。6. A method for producing the compound according to claim 1, wherein the compound of the formula (II): [In the formula, R 4 has the same meaning as above, and R 5 is (C 1 -C 4 ).
Representing an alkyl group] is reacted with 1-iodo-2-nitrobenzene in an aprotic solvent to give a compound of formula (IV) A compound of formula (V) embedded image was obtained by catalytic hydrogenation of the compound of formula To obtain a dihydroquinoline represented by the formula (VI) and reacting it with borane in an aprotic solvent. By obtaining tetrahydroquinoline represented by the formula (II) and reacting it with chlorocarbonylsulfenyl chloride in an aprotic solvent, the compound of formula (VII): By obtaining a compound represented by, after treating this with alcoholic potassium hydroxide, by treating with alumina,
Formula (VIII): A compound of formula (Ia) embedded image was obtained by treating the compound with hydrogen peroxide in the presence of sulfuric acid. A sulfuric acid compound represented by the formula (I) is obtained when R represents a hydroxy group. To prepare the compound represented by the formula (I) in which R represents a chlorine atom, By reacting a compound of formula (Ia) with sulfuryl chloride in the presence of phenylphosphine and a base in an aprotic solvent, a compound of formula (Ib) A process for producing a compound represented by:
ド−２−メチルプロパン酸メチルであることを特徴とす
る、請求項６に記載の製法。7. The method according to claim 6, wherein the compound represented by the formula (II) is methyl R-3-iodo-2-methylpropanoate.
ド−２−メチルプロパン酸メチルであることを特徴とす
る、請求項６に記載の製法。8. The method according to claim 6, wherein the compound represented by the formula (II) is methyl S-3-iodo-2-methylpropanoate.
するための、請求項１に記載した化合物の用途。9. Use of the compound according to claim 1 for producing a compound having antithrombin activity.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9310905 | 1993-09-14 | ||
| FR9310905A FR2710061B1 (en) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | Acids and chlorides of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acids, and their use as synthesis intermediates. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149729A true JPH07149729A (en) | 1995-06-13 |
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ID=9450828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6218669A Pending JPH07149729A (en) | 1993-09-14 | 1994-09-13 | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonic acid, its chloride, their preparation and their use as synthesis intermediates |
Country Status (8)
| Country | Link |
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