JPH07145062A - Synovial cell proliferation suppressant and therapeutic agent for chronic articular pheumatism - Google Patents
Synovial cell proliferation suppressant and therapeutic agent for chronic articular pheumatismInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、滑膜細胞増殖抑制剤及
び慢性関節リウマチ治療剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a synovial cell proliferation inhibitor and a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
【０００２】[0002]
【従来の技術】慢性関節リウマチ（rheumatoid arthrit
is）は、関節滑膜を炎症の主座とし、軟骨や骨の破壊を
引き起こす原因不明の慢性疾患である。慢性関節リウマ
チの滑膜組織には、リンパ球浸潤、血管新生とともに滑
膜細胞の増殖を伴う滑膜表層の重層化が認められる。軟
骨、骨に浸潤するパンヌスと呼ばれる肉芽組織では、マ
クロファージ様のＡ型滑膜細胞とともに線維芽細胞様の
Ｂ型滑膜細胞の増殖が著明である。BACKGROUND OF THE INVENTION Rheumatoid arthritis
is a chronic disease of unknown cause that causes destruction of cartilage and bone, with joint synovium as the main site of inflammation. In the synovial tissue of rheumatoid arthritis, stratification of the synovial surface layer accompanied by proliferation of synovial cells is observed along with lymphocyte infiltration and angiogenesis. In granulation tissue called pannus that infiltrate cartilage and bone, proliferation of macrophage-like A type synovial cells and fibroblast-like B type synovial cells is remarkable.
【０００３】一方、滑膜局所からは種々のサイトカイン
が検出され、血管増生、好中球，活性化Ｔ細胞，マクロ
ファージという炎症細胞の走化，集積、Ｂ細胞の抗体産
生、骨吸収による関節破壊などの組織障害に加えて、滑
膜細胞増殖にこれらのサイトカインが働くと考えられ
る。On the other hand, various cytokines are detected locally in the synovium, and vascular hyperplasia, neutrophils, activated T cells, chemotaxis and accumulation of inflammatory cells such as macrophages, antibody production of B cells, and joint destruction by bone resorption. These cytokines are thought to act on synovial cell proliferation in addition to tissue damage such as.
【０００４】以上の知見から、滑膜細胞の増殖を阻害す
ることができれば、慢性関節リウマチの対症的な治療が
可能になると考えられる。しかしながら、滑膜細胞の増
殖を抑制する物質はほとんど知られておらず、わずかに
ステロイド系の薬剤が高濃度で抑制作用を有することが
知られているが、その作用は十分でなく、副作用等の問
題もあって、実用的な治療方法は知られていないのが現
状である。From the above findings, it is considered that symptomatic treatment of rheumatoid arthritis will be possible if the growth of synovial cells can be inhibited. However, almost no substance that suppresses the proliferation of synovial cells is known, and it is known that steroidal drugs have an inhibitory effect at a slightly high concentration, but the effect is not sufficient, and side effects, etc. Due to this problem, no practical treatment method is known at present.
【０００５】ところで、ビタミンＤ3はコレカルシフェ
ロールとも呼ばれ、魚類の肝、魚肉、バター、卵黄等の
食品中に含まれるビタミンＤを構成する主要な成分であ
り、摂取されると小腸、腎、骨等の標的器官に運ばれ
て、カルシウム代謝に関与するタンパクの合成を促進
し、生理活性を発現することが知られている。この生理
活性としては、小腸粘膜上皮細胞へのカルシウム、リン
酸の吸収促進、腎の尿細管上皮細胞へのカルシウム、リ
ン酸の再吸収促進、骨での骨塩の動員促進、類骨組織の
石灰化等が知られており、これらの生理作用によって、
生体のカルシウム及びリンの代謝平衡の維持を行ってい
る。By the way, vitamin D 3 is also called cholecalciferol, and is a main component constituting vitamin D contained in foods such as fish liver, fish meat, butter and egg yolk, and when ingested, small intestine and kidney. It is known that it is transported to target organs such as bone and promotes the synthesis of proteins involved in calcium metabolism and expresses physiological activity. This physiological activity includes promotion of absorption of calcium and phosphate into the small intestinal mucosal epithelial cells, promotion of reabsorption of calcium and phosphate into renal tubular epithelial cells of the kidney, promotion of mobilization of bone mineral in bone, and bone formation of osteoid tissue. Calcification and the like are known, and by these physiological actions,
It maintains the metabolic balance of calcium and phosphorus in the body.
【０００６】また、ビタミンＤ3は単球の前駆細胞に対
して増殖を抑制し、マクロファージへの分化を促進する
こと（Abe,E., et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78,49
90-4994,1981、Hozumi,M., Adv.Cancer Res.,38,121-16
9,1983、Suda,T.,et al., inVitamin D, Basic and Cli
nical Aspects (ed. by Kumar,R), Martinus Nijhoff P
ublishing,p.343-363,1984）が知られている。さらに、
最近、抗腫瘍効果が知られるようになり、ビタミンＤ3
を主成分とする薬剤が開発されている。しかしながら、
ビタミンＤ3が滑膜細胞に対してどのような作用を有す
るかについては知られていない。[0006] Vitamin D 3 suppresses proliferation of monocyte progenitor cells and promotes differentiation into macrophages (Abe, E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78,49
90-4994,1981, Hozumi, M., Adv.Cancer Res., 38,121-16
9,1983, Suda, T., et al., InVitamin D, Basic and Cli
nical Aspects (ed. by Kumar, R), Martinus Nijhoff P
ublishing, p.343-363, 1984) is known. further,
Recently, antitumor effect has become known, and vitamin D 3
Drugs based on are being developed. However,
It is not known what effect vitamin D 3 has on synovial cells.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】上記のように、現状で
は慢性関節リウマチの実用的な治療方法は知られておら
ず、有効な治療薬が望まれている。本発明は、かかる観
点からなされたものであり、有効かつ安全な滑膜細胞増
殖抑制剤及び慢性関節リウマチの治療剤を提供すること
を課題とする。As described above, at present, a practical treatment method for rheumatoid arthritis is not known, and an effective therapeutic drug is desired. The present invention has been made from such a viewpoint, and an object thereof is to provide an effective and safe synovial cell proliferation inhibitor and a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を行った結果、ビタミンＤ3及
びその誘導体が滑膜細胞の増殖を抑制する作用を有する
ことを見いだし、本発明に至った。As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that vitamin D 3 and its derivatives have an action of suppressing the proliferation of synovial cells, The present invention has been completed.
【０００９】すなわち本発明は、ビタミンＤ3及びその
誘導体から選ばれる１種又は２種以上からなる滑膜細胞
増殖抑制剤、及びこの滑膜細胞増殖抑制剤を有効成分と
して含有する慢性関節リウマチ治療剤である。以下、本
発明を詳細に説明する。That is, the present invention provides a synovial cell proliferation inhibitor comprising one or more selected from vitamin D 3 and its derivatives, and treatment of rheumatoid arthritis containing the synovial cell proliferation inhibitor as an active ingredient. It is an agent. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【００１０】＜１＞滑膜細胞増殖抑制剤 本発明の滑膜細胞増殖抑制剤は、ビタミンＤ3及びその
誘導体から選ばれる１種又は２種以上からなる。ビタミ
ンＤ3は、魚類の肝、魚肉、バター、卵黄等の食品中に
含まれるビタミンＤを構成する主要な成分であり、これ
らの食品から単離することができる。さらに、ビタミン
Ｄ3の誘導体も同様に本発明に使用することができる。<1> Synovial Cell Growth Inhibitor The synovial cell growth inhibitor of the present invention comprises one or more selected from vitamin D 3 and its derivatives. Vitamin D 3 is a main component constituting vitamin D contained in foods such as fish liver, fish meat, butter and egg yolk, and can be isolated from these foods. Furthermore, it can be used likewise present invention derivatives of vitamin D 3.
【００１１】また、ビタミンＤ3は、体内に摂取される
と活性化型の１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールに代謝されて生理活性を発揮する。本発明において
は、上記ビタミンＤ3の誘導体とはこのような活性化型
も含み、さらに、これらの生理学上許容される塩も包含
される。When ingested in the body, vitamin D 3 is metabolized into activated 1,25-dihydroxycholecalciferol to exert physiological activity. In the present invention, the above-mentioned derivative of vitamin D 3 also includes such an activated form, and further includes physiologically acceptable salts thereof.
【００１２】ビタミンＤ3の誘導体としては、例えば化
１で表されるＳＴ−６３０等が挙げられる。ＳＴ−６３
０は、ビタミンＤ作用が強い活性化型ビタミンＤ3誘導
体として知られている（M.Inaba et al., Arch. Bioche
m. Biophys. 258, 421-425,1987)。Examples of the vitamin D 3 derivative include ST-630 represented by Chemical formula 1 and the like. ST-63
0 is known as an activated vitamin D 3 derivative having a strong vitamin D action (M. Inaba et al., Arch. Bioche
m. Biophys. 258, 421-425, 1987).
【００１３】[0013]
【化１】 [Chemical 1]
【００１４】上記の化合物のうち、１，２５−ジヒドロ
キシコレカルシフェロールは市販されているので、それ
を使用してもよい。また、ＳＴ−６３０は、大正製薬株
式会社及び住友製薬株式会社から入手できる。Of the above compounds, 1,25-dihydroxycholecalciferol is commercially available and may be used. ST-630 can be obtained from Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. and Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.
【００１５】＜２＞慢性関節リウマチ治療剤 本発明の慢性関節リウマチ治療剤は、上記滑膜細胞増殖
抑制剤を有効成分として含有するものであり、滑膜細胞
増殖抑制剤以外に、薬剤学的に許容される担体を基剤と
して用いてもよい。担体としては、具体的には、結晶性
セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、植物性および動物
性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール等が
挙げられる。この場合、製剤全量に対するビタミンＤ3
及びその誘導体の配合量は、１０-4〜１０-7重量％が好
ましい。<2> Therapeutic Agent for Rheumatoid Arthritis The therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention contains the above synovial cell proliferation inhibitor as an active ingredient, and other than synovial cell proliferation inhibitor, it is pharmaceutically An acceptable carrier may be used as a base. Specific examples of the carrier include crystalline cellulose, gelatin, lactose, starch, vegetable and animal fats and oils, gums, polyalkylene glycols and the like. In this case, vitamin D 3 based on the total amount of the preparation
The compounding amount of the derivative and its derivative is preferably 10 −4 to 10 −7 wt%.
【００１６】また、本発明の治療剤は、経口、経腸また
は経静脈投与による製剤のいずれの製剤も適用できる。
具体的剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、シロップ剤、座薬、軟膏剤等、さらには関節腔内注
入剤などの注射剤等が挙げられる。Further, the therapeutic agent of the present invention can be applied to any preparation which is orally, enterally or intravenously administered.
Specific dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, syrups, suppositories, ointments, and injections such as intra-articular cavity injections.
【００１７】さらに、本発明の慢性関節リウマチ治療剤
は、ビタミンＤ3及び／又はその誘導体以外の医薬であ
って混和できるもの、例えばデンプン、マンニトール、
乳糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み
合わせてを含んでいてもよい。Further, the therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention is a medicine other than vitamin D 3 and / or its derivative, which is miscible, for example, starch, mannitol,
It contains an appropriate combination of excipients such as lactose, sodium carboxymethyl cellulose, binders such as hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, lubricants such as calcium carboxymethyl cellulose, and fluidity improvers such as light anhydrous silicic acid. Good.
【００１８】本発明の治療剤の投与量は、年齢及び患者
の症状等によっても異なるが、通常は、ビタミンＤ3及
び／又はその誘導体の量として、成人１日当り０．０１
２５〜１．０μｇ以上であり、好ましくは０．１２５〜
０．５μｇである。この範囲で使用することにより、所
期の効果が期待でき、上記範囲の量を１日１〜３回に分
けて投与するのが好ましい。また、関節腔内注入剤は、
水性懸濁注射液として用い、投与間隔は２〜４週間とす
るのが好ましい。Although the dose of the therapeutic agent of the present invention varies depending on the age and the symptoms of the patient, it is usually 0.01 as an amount of vitamin D 3 and / or its derivative per adult per day.
25 to 1.0 μg or more, preferably 0.125 to
It is 0.5 μg. By using in this range, the desired effect can be expected, and it is preferable to administer the dose in the above range in 1 to 3 times per day. In addition, the intra-articular cavity injection is
It is used as an aqueous suspension injection, and the administration interval is preferably 2 to 4 weeks.
【００１９】[0019]
【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。EXAMPLES Examples of the present invention will be described below.
【００２０】[0020]
【製造例１】 錠剤 （組成） ビタミンＤ3及び／又はその誘導体 １μｇ 乳糖 １４０ｇ 結晶セルロース ２５ｇ トウモロコシ澱粉 ２５ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ[Production Example 1] Tablet (composition) Vitamin D 3 and / or its derivative 1 μg Lactose 140 g Crystalline cellulose 25 g Corn starch 25 g 3% Hydroxypropylcellulose aqueous solution 100 ml Magnesium stearate 2 g
【００２１】（製法）ビタミンＤ3及び／又はその誘導
体に、乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシ澱粉を６
０メッシュのふるいで篩過し、均一に混合した後、練合
機に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液
を注加して練合する。ついで、１６メッシュのふるいで
造粒し、５０℃で送風乾燥する。乾燥後、１６メッシュ
のふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウ
ムを混合し、打錠機で重量薬２００ｍｇの錠剤にする。(Production method) Lactose, crystalline cellulose and corn starch were added to vitamin D 3 and / or its derivative in 6 parts.
After sieving through a 0 mesh sieve and mixing uniformly, the mixture is put into a kneading machine, and a 3% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added to knead. Then, the mixture is granulated with a 16-mesh sieve and blow-dried at 50 ° C. After drying, the mixture is sieved through a 16-mesh sieve, mixed with magnesium stearate, and made into tablets with a weight of 200 mg by a tableting machine.
【００２２】[0022]
【製造例２】 カプセル剤 （組成） ビタミンＤ3及び／又はその誘導体 ０．５μｇ 乳糖 １４８ｇ コーンスターチ ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ[Production Example 2] Capsule (composition) Vitamin D 3 and / or its derivative 0.5 μg Lactose 148 g Corn starch 50 g Magnesium stearate 1.5 g
【００２３】（製法）上記成分を細かく粉末にし、均一
な混合物になるように十分撹拌した後、これを０．２ｇ
づつゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とする。(Production method) The above components were finely pulverized and sufficiently stirred so as to form a uniform mixture, and 0.2 g of this mixture was added.
Each is filled in a gelatin capsule to make a capsule.
【００２４】[0024]
【製造例３】 水性懸濁剤 （組成） ビタミンＤ3及び／又はその誘導体 １μｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３５ｍｇ ポリソルベート８０ ２５ｍｇ ベンジルアルコール ７０ｍｇ 注射用精製水 （全体として）１００ｍｌ[Production Example 3] Aqueous suspension (composition) Vitamin D 3 and / or its derivative 1 μg Sodium carboxymethyl cellulose 35 mg Polysorbate 80 25 mg Benzyl alcohol 70 mg Purified water for injection 100 ml (as a whole)
【００２５】（製法）上記成分を半量の注射用精製水に
撹拌しながら加え、十分撹拌した後、残りの半量の注射
用精製水を加えて再び撹拌する。約１時間撹拌後、１ｍ
ｌの容量に充填し、関節注入用の水性懸濁剤とする。(Manufacturing Method) The above components are added to half of the purified water for injection with stirring, and after sufficiently stirring, the remaining half of the purified water for injection is added and stirred again. After stirring for about 1 hour, 1m
Fill in a volume of 1 to make an aqueous suspension for joint injection.
【００２６】（本発明の滑膜細胞増殖抑制剤の評価） ＜１＞滑膜細胞増殖抑制作用 慢性関節リウマチ患者８人（患者１〜８）及び変形性関
節症患者２人（患者９、１０）について、膝関節置換術
時に得られた生検滑膜より滑膜細胞を調製し、この細胞
を用いて本発明の滑膜細胞増殖抑制剤の評価を行った。(Evaluation of Synovial Cell Proliferation Inhibitor of the Present Invention) <1> Synovial Cell Proliferation Inhibitory Action 8 rheumatoid arthritis patients (patients 1 to 8) and 2 osteoarthritis patients (patients 9 and 10) For), synovial cells were prepared from the biopsy synovium obtained during knee joint replacement surgery, and the synovial cell growth inhibitor of the present invention was evaluated using the cells.
【００２７】（１）使用した細胞 滑膜細胞は次のようにして調製した。ＴＫＲ（Total kn
ee replacement）手術によって得た患者の膝関節滑膜の
脂肪部を除去し、組織を細かく切削した後、組織細胞分
散酵素溶液ディスパーゾル（Dispersol：collagenase/D
Nase, ＩＢＬ社）で、３７℃、１時間酵素処理を行っ
て、滑膜細胞を分散させた。(1) Used cells Synovial cells were prepared as follows. TKR (Total kn
ee replacement) After removing the fat part of the synovium of the knee joint of the patient obtained by surgery and finely cutting the tissue, the tissue cell dispersed enzyme solution Dispersol (collagenase / D)
Nase, IBL) was used for enzyme treatment at 37 ° C. for 1 hour to disperse synovial cells.
【００２８】分散させた細胞を、メッシュに通し単一細
胞にした後、ＲＰＭＩ−１６４０培地で洗滌した。得ら
れた細胞懸濁液をフィコール（株式会社ナカライ製）を
用いた濃度勾配に重層、遠心分離することにより単核球
分画を回収した。これを再び洗滌した後、無血清培地
（１％ ＩＴＳ Ｐｒｅｍｉｘ（コラボレイティブ リサ
ーチ社製）添加ＲＰＭＩ−１６４０培地）に、４×１０
5個細胞／ｍｌとなるように懸濁した。The dispersed cells were passed through a mesh to form a single cell, which was then washed with RPMI-1640 medium. The cell suspension thus obtained was layered and centrifuged in a concentration gradient using Ficoll (manufactured by Nakarai Co., Ltd.) to collect a mononuclear cell fraction. This was washed again, and then added to serum-free medium (RPMI-1640 medium supplemented with 1% ITS Premix (Collaborative Research)) at 4 × 10 4.
The cells were suspended at 5 cells / ml.
【００２９】一方、コントロールには、ヒト線維芽細胞
株としてＷＩ３８細胞及びトランスフォームしたＷＩ３
８細胞ＶＡ１３株、ウサギ滑膜細胞株としてＨｉｇ８２
細胞を用いた。On the other hand, as controls, WI38 cells as human fibroblast cell line and transformed WI3 cells were used.
8-cell VA13 strain, Hig82 as rabbit synovial cell line
Cells were used.
【００３０】（２）滑膜細胞増殖に対するビタミンＤ3
及びその誘導体の影響 ５〜８回継代した滑膜細胞を、２０％ウシ血清アルブミ
ン、１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシ
ン、１００μＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４
０培地に、２×１０5個／ｍｌとなるように懸濁し、９
６ウエルプレートに１００μｌづつ播種した。同時に、
１０-6〜１０-11Ｍの種々の濃度の活性化型ビタミンＤ3
（1,25-シ゛ヒト゛ロキシコレカルシフェロール）あるいはＳＴ６３０を添
加した。(2) Vitamin D 3 for proliferation of synovial cells
And the effect of its derivative Synovial cells that had been passaged 5 to 8 times were treated with RPMI164 containing 20% bovine serum albumin, 100 µg / ml penicillin / streptomycin, and 100 µM L-glutamine.
Suspend at 2 × 10 5 cells / ml in 0 medium, and
100 μl of each was seeded on a 6-well plate. at the same time,
Activated vitamin D 3 at various concentrations from 10 −6 to 10 −11 M
(1,25-Dichtoyloxycholecalciferol) or ST630 was added.
【００３１】４８時間後に、１μＣｉ／ウエルの
［3Ｈ］−サイミジン（７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、
１６時間後に細胞に取り込まれた3Ｈの放射活性を液体
シンチレーションカウンタで測定した。尚、培養中に浮
遊細胞はほとんど認められず、トリパンブルー染色によ
ってもほとんどの細胞が死滅していないことが確認され
た。After 48 hours, 1 μCi / well of [ 3 H] -thymidine (70 Ci / mmol) was added,
The radioactivity of 3 H incorporated into cells after 16 hours was measured by a liquid scintillation counter. Floating cells were hardly observed in the culture, and it was confirmed that most of the cells were not killed by trypan blue staining.
【００３２】各種濃度で活性化型ビタミンＤ3及びＳＴ
６３０を添加したときに滑膜細胞に取り込まれた3Ｈの
放射活性の、ビタミンＤ3あるいはＳＴ６３０を添加し
なかったときの放射活性に対する割合（％）を、図１に
示す。Activated vitamin D 3 and ST at various concentrations
FIG. 1 shows the ratio (%) of the radioactivity of 3 H incorporated into synovial cells when 630 was added to the radioactivity when vitamin D 3 or ST630 was not added.
【００３３】また、表１に、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ
50：3Ｈの取り込みが、活性化型ビタミンＤ3及びＳＴ６
３０を加えなかったときの取り込みの５０％となるとき
の濃度）、及び活性化型ビタミンＤ3及びＳＴ６３０を
加えなかったときの取り込みを示す。Table 1 shows the 50% growth inhibitory concentration (IC
50 : 3 H uptake results in activated vitamin D 3 and ST6
(Concentration at which it becomes 50% of the uptake without addition of 30), and uptake without the activated vitamin D 3 and ST630 are shown.
【００３４】[0034]
【表１】 [Table 1]
【００３５】以上の結果から、本発明に用いるビタミン
Ｄ3及びその誘導体は、ほとんどの患者の滑膜細胞の増
殖に対して抑制作用があることが明らかである。また、
この抑制作用は、特に慢性関節リウマチ患者の滑膜細胞
に対して低濃度で働く。さらに、線維芽細胞系には増殖
抑制作用をほとんど示さない。From the above results, it is clear that vitamin D 3 and its derivatives used in the present invention have an inhibitory effect on the proliferation of synovial cells of most patients. Also,
This inhibitory action works at a low concentration particularly on synovial cells of patients with rheumatoid arthritis. Furthermore, it shows almost no growth inhibitory effect on fibroblast cell lines.
【００３６】＜２＞サイトカイン抑制作用 上記と同様にして調製した慢性関節リウマチ患者の滑膜
細胞を、種々の濃度の活性型ビタミンＤ3（１０-9〜１
０-7）を含む２０％血清含有ＲＰＭＩ培地で２日間培養
した。３日目に同濃度の活性型ビタミンＤ3を含む無血
清培地に交換した後、１０μｇ／ｍｌＬＰＳを添加し、
その２４時間後に培地を含む細胞を３回凍結−融解して
細胞を破砕した。これを遠心分離して上清を得た。<2> Cytokine inhibitory action Synovial cells of patients with rheumatoid arthritis prepared in the same manner as above were treated with various concentrations of active vitamin D 3 (10 -9 to 1).
The cells were cultured in RPMI medium containing 20% serum containing 0-7) for 2 days. On the 3rd day, the medium was exchanged with a serum-free medium containing the same concentration of active vitamin D 3 , and then 10 μg / ml LPS was added,
24 hours later, the cells containing the medium were freeze-thawed three times to disrupt the cells. This was centrifuged to obtain a supernatant.
【００３７】上記のようにして得られた上清のインター
ロイキン１β（ＩＬ−１β）を、抗ＩＬ−１βモノクロ
ーナル抗体を用いたＥＬＩＳＡ（enzyme-linked immuno
sorbent assay）キット（大塚アッセイ製）で定量し
た。上記患者４で得られた結果を図２に示す。The interleukin 1β (IL-1β) in the supernatant obtained as described above was subjected to ELISA (enzyme-linked immuno) using an anti-IL-1β monoclonal antibody.
sorbent assay) kit (manufactured by Otsuka assay). The results obtained for Patient 4 above are shown in FIG.
【００３８】この結果から、ビタミンＤ3が滑膜細胞に
おけるＩＬ−１βの産生量を抑制することが明らかであ
り、この作用からも滑膜細胞の増殖及び活性化を抑制す
るものと考えられる。From these results, it is clear that vitamin D 3 suppresses the production of IL-1β in synovial cells, and it is considered that this action also suppresses the proliferation and activation of synovial cells.
【００３９】[0039]
【発明の効果】本発明の滑膜細胞増殖抑制剤は、滑膜細
胞に特異的に増殖抑制効果を有するので、これを含有す
る慢性関節リウマチ治療剤は、慢性関節リウマチの治療
に有効であると期待される。EFFECTS OF THE INVENTION Since the synovial cell proliferation inhibitor of the present invention has a proliferation inhibitory effect specifically on synovial cells, a therapeutic agent for chronic rheumatoid arthritis containing the same is effective for treating rheumatoid arthritis. Is expected.
【図１】 活性化型ビタミンＤ3又はその誘導体存在下
での滑膜細胞の増殖を示す図。FIG. 1 shows proliferation of synovial cells in the presence of activated vitamin D 3 or its derivative.
【図２】 活性化型ビタミンＤ3によるＩＬ−１βの抑
制を示す図。FIG. 2 is a view showing suppression of IL-1β by activated vitamin D 3 .
図中、ＶＤ３は、活性化型ビタミンＤ3を表す。In the figure, VD3 represents the activated vitamin D 3.
Claims (2)
る１種又は２種以上からなる滑膜細胞増殖抑制剤1. A synovial cell proliferation inhibitor comprising one or more selected from vitamin D 3 and its derivatives.
効成分として含有する慢性関節リウマチ治療剤。2. A therapeutic agent for rheumatoid arthritis containing the synovial cell proliferation inhibitor according to claim 1 as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30426893A JPH07145062A (en) | 1993-09-29 | 1993-12-03 | Synovial cell proliferation suppressant and therapeutic agent for chronic articular pheumatism |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24311893 | 1993-09-29 | ||
| JP5-243118 | 1993-09-29 | ||
| JP30426893A JPH07145062A (en) | 1993-09-29 | 1993-12-03 | Synovial cell proliferation suppressant and therapeutic agent for chronic articular pheumatism |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145062A true JPH07145062A (en) | 1995-06-06 |
Family
ID=26536106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30426893A Pending JPH07145062A (en) | 1993-09-29 | 1993-12-03 | Synovial cell proliferation suppressant and therapeutic agent for chronic articular pheumatism |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07145062A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005089800A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Locomogene, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING hsHRD3 |
| JP2017525719A (en) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | シルべストリ、 ファブリツィオ デ | Use of minocycline, acycloguanosine, atorvastatin and vitamin D in a single pill, tablet or capsule in the treatment of rheumatoid arthritis |
-
1993
- 1993-12-03 JP JP30426893A patent/JPH07145062A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005089800A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Locomogene, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING hsHRD3 |
| JP2017525719A (en) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | シルべストリ、 ファブリツィオ デ | Use of minocycline, acycloguanosine, atorvastatin and vitamin D in a single pill, tablet or capsule in the treatment of rheumatoid arthritis |
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