JPH07145060A - 細胞遊走阻害剤 - Google Patents
細胞遊走阻害剤Info
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- JPH07145060A JPH07145060A JP29545693A JP29545693A JPH07145060A JP H07145060 A JPH07145060 A JP H07145060A JP 29545693 A JP29545693 A JP 29545693A JP 29545693 A JP29545693 A JP 29545693A JP H07145060 A JPH07145060 A JP H07145060A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 動脈硬化症等の治療剤及び／又は予防剤とし
て有用な細胞遊走阻害剤を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一
または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、または低級アシルオ
キシ基を表し、Ｘ及びＸ′は同一または異なって単結
合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―ＣＯＮＨ→、
―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―ＣＯＳ→または
―ＣＯ―Ｏ→を示し（→はアルキル鎖―（ＣＨ2 ）ｎ―
または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を示す）、ｎおよびｍ
は同一または異なって１〜５の整数を表す］で表される
ホモピペラジン誘導体及びその薬学的に許容される酸付
加体を有効成分として含有する、ケモカインにより惹起
される細胞遊走の阻害剤。
て有用な細胞遊走阻害剤を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一
または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、または低級アシルオ
キシ基を表し、Ｘ及びＸ′は同一または異なって単結
合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―ＣＯＮＨ→、
―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―ＣＯＳ→または
―ＣＯ―Ｏ→を示し（→はアルキル鎖―（ＣＨ2 ）ｎ―
または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を示す）、ｎおよびｍ
は同一または異なって１〜５の整数を表す］で表される
ホモピペラジン誘導体及びその薬学的に許容される酸付
加体を有効成分として含有する、ケモカインにより惹起
される細胞遊走の阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば動脈硬化症、関
節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症
など、血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病の治療薬
及び／または予防薬として有用な、細胞遊走阻害剤に関
する。
節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症
など、血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病の治療薬
及び／または予防薬として有用な、細胞遊走阻害剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥＳ；別
称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎症部位
の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、
分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩基
性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症／
免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性は細胞遊
走惹起活性であり、例えばインターロイキン―８、ＭＩ
Ｐ―１α／β（Macrophage Inflammatory Protein-1 α
／βの略称）、ＭＣＰ―１（Monocyte Chemotactic Pro
tein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急
性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイ
ン・ファミリーを形成している（例えば、MICHIEL, D.
（１９９３年）BIOTECHNOLOGY 第１１巻７３９頁、OPPE
NHEIM, J.J. ら（１９９１年）ANNUAL REVIEW OF IMMUN
OLOGY 第９巻６１７〜６４８頁、NEOTE, K. ら（１９９
３年）CELL第７２巻４１５〜４２５頁、SCHALL, T.J.
（１９９１年）CYTOKINE第３巻１６５〜〜１８３頁など
参照）。
称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎症部位
の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、
分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩基
性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症／
免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性は細胞遊
走惹起活性であり、例えばインターロイキン―８、ＭＩ
Ｐ―１α／β（Macrophage Inflammatory Protein-1 α
／βの略称）、ＭＣＰ―１（Monocyte Chemotactic Pro
tein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急
性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイ
ン・ファミリーを形成している（例えば、MICHIEL, D.
（１９９３年）BIOTECHNOLOGY 第１１巻７３９頁、OPPE
NHEIM, J.J. ら（１９９１年）ANNUAL REVIEW OF IMMUN
OLOGY 第９巻６１７〜６４８頁、NEOTE, K. ら（１９９
３年）CELL第７２巻４１５〜４２５頁、SCHALL, T.J.
（１９９１年）CYTOKINE第３巻１６５〜〜１８３頁など
参照）。
【０００３】これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ
―１（別称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACT
IVATING FACTORの略称）は、Ｔリンパ球、マクロファー
ジ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種
々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有す
るケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト
／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与してい
る、粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管内膜障
害後に発生する血管再狭窄、移植心に発症する動脈硬化
症、リウマチ性関節炎、糖尿病性細小血管症等の疾病に
おいて、病変部位への血中モノサイト／マクロファージ
の集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／マクロフ
ァージを活性化することにより、これらの病変の発症・
進展に深く関わっていることが強く示唆されている（例
えば、LEONARD, E.J. 及びYOSHIMURA, T. （１９９０）
IMMUNOLOGY TODAY第１１巻９７〜１０１頁、NELKEN, N.
A.ら、THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION （１９
９１）第８８巻１１２１〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION （１９９２）
第９０巻７７２〜７７９頁、HANAZAWA, S ら（１９９
３）THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻
９５２６〜９５３２頁、GRAVES, D.T.らAMERICAN JOURN
AL OF PATHOLOGY （１９９２）第１４０巻９〜１４頁、
EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY（１９９３）第１１
巻６７６〜６８１頁などを参照）。かかるＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、
動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、移植心臓に発症する
動脈硬化、糖尿病性血管障害、関節リウマチ、変形性関
節炎等の治療薬および／または予防薬として有用である
ことが期待されるが、かかる細胞遊走阻害活性を有する
低分子化合物の報告はない。
―１（別称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACT
IVATING FACTORの略称）は、Ｔリンパ球、マクロファー
ジ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種
々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有す
るケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト
／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与してい
る、粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管内膜障
害後に発生する血管再狭窄、移植心に発症する動脈硬化
症、リウマチ性関節炎、糖尿病性細小血管症等の疾病に
おいて、病変部位への血中モノサイト／マクロファージ
の集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／マクロフ
ァージを活性化することにより、これらの病変の発症・
進展に深く関わっていることが強く示唆されている（例
えば、LEONARD, E.J. 及びYOSHIMURA, T. （１９９０）
IMMUNOLOGY TODAY第１１巻９７〜１０１頁、NELKEN, N.
A.ら、THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION （１９
９１）第８８巻１１２１〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION （１９９２）
第９０巻７７２〜７７９頁、HANAZAWA, S ら（１９９
３）THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻
９５２６〜９５３２頁、GRAVES, D.T.らAMERICAN JOURN
AL OF PATHOLOGY （１９９２）第１４０巻９〜１４頁、
EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY（１９９３）第１１
巻６７６〜６８１頁などを参照）。かかるＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、
動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、移植心臓に発症する
動脈硬化、糖尿病性血管障害、関節リウマチ、変形性関
節炎等の治療薬および／または予防薬として有用である
ことが期待されるが、かかる細胞遊走阻害活性を有する
低分子化合物の報告はない。
【０００４】一方、ホモピペラジン誘導体の１つである
Ｄｉｌａｚｅｐ（ＵＳ３，５３２，６８５号）は冠状動
脈、脳動脈の虚血部領域の血流量を増加し、酸素供給量
を増大させる作用が知られている。この血流量増加の作
用機序としてはアデノシン増強作用、Ｃａ2+拮抗作用な
どが考えられている。［佐野宣之ら；基礎と臨床、８，
１３３１（１９７４）、河田光雄ら；薬理と治療、９，
４６９（１９８１）、清水貞宏ら；基礎と臨床、１４，
２４３７（１９８０）］さらに血小板粘着能・凝集能抑
制作用、赤血球変形能亢進作用、線溶能亢進作用が知ら
れている［葛谷文男ら；基礎と臨床、１２，１９４９
（１９７８）］。
Ｄｉｌａｚｅｐ（ＵＳ３，５３２，６８５号）は冠状動
脈、脳動脈の虚血部領域の血流量を増加し、酸素供給量
を増大させる作用が知られている。この血流量増加の作
用機序としてはアデノシン増強作用、Ｃａ2+拮抗作用な
どが考えられている。［佐野宣之ら；基礎と臨床、８，
１３３１（１９７４）、河田光雄ら；薬理と治療、９，
４６９（１９８１）、清水貞宏ら；基礎と臨床、１４，
２４３７（１９８０）］さらに血小板粘着能・凝集能抑
制作用、赤血球変形能亢進作用、線溶能亢進作用が知ら
れている［葛谷文男ら；基礎と臨床、１２，１９４９
（１９７８）］。
【０００５】また、ホモピペラジン誘導体の中には、脳
保護作用を有するものが知られている（特開平３―２１
４４号）。しかしこれらの化合物が、モノサイト遊走因
子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによって惹起される細胞遊走を
阻害することはまだ知られていない。
保護作用を有するものが知られている（特開平３―２１
４４号）。しかしこれらの化合物が、モノサイト遊走因
子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによって惹起される細胞遊走を
阻害することはまだ知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このような従来技術に
鑑みて、本発明者らはモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬
剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、ホモピペラジ
ン誘導体またはその薬学的に許容し得る酸付加体が、モ
ノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによって引き起
こされる細胞遊走を阻害する優れた活性、及び、モノサ
イト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの標的細胞への結合
を阻害する優れた活性を有していることを知見して本発
明を完成するに至った。
鑑みて、本発明者らはモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬
剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、ホモピペラジ
ン誘導体またはその薬学的に許容し得る酸付加体が、モ
ノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによって引き起
こされる細胞遊走を阻害する優れた活性、及び、モノサ
イト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの標的細胞への結合
を阻害する優れた活性を有していることを知見して本発
明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式［Ｉ］
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＲ6 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
は低級アシルオキシ基を表し、Ｘ及びＸ′は同一または
異なって単結合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―
ＣＯＮＨ→、―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―Ｃ
ＯＳ→または―ＣＯ―Ｏ→を示し（→はアルキル鎖―
（ＣＨ2 ）ｎ―または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を示
す）、ｎおよびｍは同一または異なって１〜５の整数を
表す］で表されるホモピペラジン誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加体を有効成分として含有する、ケモ
カインによって惹起される細胞遊走の阻害剤である。
びＲ6 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
は低級アシルオキシ基を表し、Ｘ及びＸ′は同一または
異なって単結合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―
ＣＯＮＨ→、―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―Ｃ
ＯＳ→または―ＣＯ―Ｏ→を示し（→はアルキル鎖―
（ＣＨ2 ）ｎ―または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を示
す）、ｎおよびｍは同一または異なって１〜５の整数を
表す］で表されるホモピペラジン誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加体を有効成分として含有する、ケモ
カインによって惹起される細胞遊走の阻害剤である。
【００１０】本発明のケモカインとしては、例えばＭＣ
Ｐ―１／ＭＣＡＦ、インターロイキン―８、ＭＩＰ―１
α／β等が挙げられるが、なかでもＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆをより好ましいものとして挙げることができる。
Ｐ―１／ＭＣＡＦ、インターロイキン―８、ＭＩＰ―１
α／β等が挙げられるが、なかでもＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆをより好ましいものとして挙げることができる。
【００１１】上記式［Ｉ］においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一または異なって、水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、または低級アシルオキシ基を表す。ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子などが挙げられる。その好適な具体例としては塩素原
子が挙げられる。低級アルキル基とは、例えばメチル、
エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔ―ブチル、イソブチル基等のＣ1 〜Ｃ
4 の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、その好適
な具体例としてはメチル、イソプロピル基などが挙げら
れる。
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一または異なって、水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、または低級アシルオキシ基を表す。ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子などが挙げられる。その好適な具体例としては塩素原
子が挙げられる。低級アルキル基とは、例えばメチル、
エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔ―ブチル、イソブチル基等のＣ1 〜Ｃ
4 の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、その好適
な具体例としてはメチル、イソプロピル基などが挙げら
れる。
【００１２】低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル
基とオキシ基とからなる基を意味し、好適な具体例とし
てはメトキシ基が挙げられる。低級アシルオキシ基とは
前記低級アルキル基とカルボニルオキシ基とからなる基
を意味し、好適な具体例としてはアセチルオキシ基、イ
ソプロピルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
基とオキシ基とからなる基を意味し、好適な具体例とし
てはメトキシ基が挙げられる。低級アシルオキシ基とは
前記低級アルキル基とカルボニルオキシ基とからなる基
を意味し、好適な具体例としてはアセチルオキシ基、イ
ソプロピルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００１３】式［Ｉ］におけるＸ及びＸ′は同一または
異なって単結合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―
ＣＯＮＨ→、―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―Ｃ
ＯＳ→、または、―ＣＯ―Ｏ→を示す。（→はアルキル
鎖―（ＣＨ2 ）ｎ―または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を
示す。）その好適な例としては、単結合、―Ｏ―、―Ｃ
Ｏ―Ｏ→、などが挙げられる。
異なって単結合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―
ＣＯＮＨ→、―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―Ｃ
ＯＳ→、または、―ＣＯ―Ｏ→を示す。（→はアルキル
鎖―（ＣＨ2 ）ｎ―または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を
示す。）その好適な例としては、単結合、―Ｏ―、―Ｃ
Ｏ―Ｏ→、などが挙げられる。
【００１４】式［Ｉ］におけるｎおよびｍは同一または
異なって１〜５の整数を表す。具体的にはｎおよびｍが
同一で３〜５の整数であることが望ましい。
異なって１〜５の整数を表す。具体的にはｎおよびｍが
同一で３〜５の整数であることが望ましい。
【００１５】本発明におけるホモピペラジン誘導体は、
酸付加体であってもよく、かかる酸として、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸
などの有機酸が挙げられる。
酸付加体であってもよく、かかる酸として、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸
などの有機酸が挙げられる。
【００１６】本発明によれば、前記式［Ｉ］で表される
ホモピペラジン誘導体の好適な具体例として下記の化合
物を挙げることができる。
ホモピペラジン誘導体の好適な具体例として下記の化合
物を挙げることができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】上記式［Ｉ］で表される本発明のホモピペ
ラジン誘導体は従来公知の化合物であり、例えばＢｒｉ
ｔ．ｐａｔ．１，１０７，４７０号、ＵＳ３，５３２，
６８５号明細書、特開平３―２１４４号公報等に記載さ
れた方法で得ることができる。
ラジン誘導体は従来公知の化合物であり、例えばＢｒｉ
ｔ．ｐａｔ．１，１０７，４７０号、ＵＳ３，５３２，
６８５号明細書、特開平３―２１４４号公報等に記載さ
れた方法で得ることができる。
【００１９】本発明の前記式［Ｉ］で表されるホモピペ
ラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体
は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体および
／または希釈剤とともに医薬組成物等とすることによっ
て本発明の細胞遊走阻害剤とすることができる。
ラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体
は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体および
／または希釈剤とともに医薬組成物等とすることによっ
て本発明の細胞遊走阻害剤とすることができる。
【００２０】すなわち、本発明のホモピペラジン誘導体
およびその薬学的に許容される酸付加体は経口的に、あ
るいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等非経口的
に投与することができる。
およびその薬学的に許容される酸付加体は経口的に、あ
るいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等非経口的
に投与することができる。
【００２１】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
【００２２】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
【００２３】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
【００２４】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
【００２５】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
【００２６】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。
セルなどの通常の座剤が用いられる。
【００２７】本発明のホモピペラジン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾患の種類、
投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって
異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日であ
る。
薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾患の種類、
投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって
異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日であ
る。
【００２８】
【発明の効果】本発明のホモピペラジン誘導体またはそ
の薬学的に許容される酸付加体を含有してなる細胞遊走
阻害剤は、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦに
よって引き起こされる細胞遊走を阻害する作用を有し、
従って血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病、例えば
動脈硬化症、関節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網
膜症、肺繊維症等の治療及び／または予防薬として有用
である。
の薬学的に許容される酸付加体を含有してなる細胞遊走
阻害剤は、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦに
よって引き起こされる細胞遊走を阻害する作用を有し、
従って血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病、例えば
動脈硬化症、関節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網
膜症、肺繊維症等の治療及び／または予防薬として有用
である。
【００２９】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００３０】［実施例１］Ｎ，Ｎ′―ビス―（２―フェニルエチル）ホモピペラジ
ン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．２）の合成 ホモピペラジンとフェニルアセチルクロライドとから合
成したＮ，Ｎ′―ビス―（フェニルアセチル）ホモピペ
ラジン３３６ｍｇを乾燥エーテル１０ｍＬに懸濁させ、
さらにＬｉＡｌＨ4 １００ｍｇを加えて室温で３日間激
しく攪拌して反応させた。反応液に水をゆっくりと５０
ｍＬ加えＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。得られた油状物質をＰＴＬＣプレートを用いて展開
溶媒（ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ3 Ｃｌ＝１：１０）で単離精製
した。標記目的物のＦｒｅｅ体を無色の固体として１５
０ｍｇ得た。これをエーテル３０ｍＬに溶かして不溶物
を濾過後ＨＣｌ飽和エーテルを加えてＨＣｌ塩とし、溶
媒を留去後乾燥して標記目的物（２ＨＣｌ塩）を得た。 化合物Ｎｏ．２（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．８７（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，１６
Ｈ），７．１５〜７．３１（ｍ，１０Ｈ）．
ン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．２）の合成 ホモピペラジンとフェニルアセチルクロライドとから合
成したＮ，Ｎ′―ビス―（フェニルアセチル）ホモピペ
ラジン３３６ｍｇを乾燥エーテル１０ｍＬに懸濁させ、
さらにＬｉＡｌＨ4 １００ｍｇを加えて室温で３日間激
しく攪拌して反応させた。反応液に水をゆっくりと５０
ｍＬ加えＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。得られた油状物質をＰＴＬＣプレートを用いて展開
溶媒（ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ3 Ｃｌ＝１：１０）で単離精製
した。標記目的物のＦｒｅｅ体を無色の固体として１５
０ｍｇ得た。これをエーテル３０ｍＬに溶かして不溶物
を濾過後ＨＣｌ飽和エーテルを加えてＨＣｌ塩とし、溶
媒を留去後乾燥して標記目的物（２ＨＣｌ塩）を得た。 化合物Ｎｏ．２（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．８７（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，１６
Ｈ），７．１５〜７．３１（ｍ，１０Ｈ）．
【００３１】［実施例２］Ｎ，Ｎ′―ビス―（３―フェニルプロピル）ホモピペラ
ジン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．３）の合成 ３―フェニルプロピオニルクロライドとホモピペラジン
とから合成したＮ，Ｎ′―ビス―（３―フェニルプロピ
オニル）ホモピペラジン３５０ｍｇを用い、実施例１と
同様の方法で標記化合物を１５３ｍｇ得た。 化合物Ｎｏ．３（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．７〜１．９（ｍ，４Ｈ），２．３〜２．５（ｍ，１
２Ｈ），２．５〜２．７（ｍ，４Ｈ），７．１〜７．３
（ｍ，１０Ｈ）．
ジン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．３）の合成 ３―フェニルプロピオニルクロライドとホモピペラジン
とから合成したＮ，Ｎ′―ビス―（３―フェニルプロピ
オニル）ホモピペラジン３５０ｍｇを用い、実施例１と
同様の方法で標記化合物を１５３ｍｇ得た。 化合物Ｎｏ．３（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．７〜１．９（ｍ，４Ｈ），２．３〜２．５（ｍ，１
２Ｈ），２．５〜２．７（ｍ，４Ｈ），７．１〜７．３
（ｍ，１０Ｈ）．
【００３２】［実施例３］Ｎ，Ｎ′―ビス―（２―フェノキシエチル）ホモピペラ
ジン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．４）の合成 フェノキシアセチルクロライドとホモピペラジンとから
合成したＮ，Ｎ′―ビス―（フェノキシアセチル）ホモ
ピペラジン２２８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法で
標記化合物を１４２ｍｇを得た。 化合物Ｎｏ．４（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．８〜１．９（ｍ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，８
Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，４Ｈ），４．
０７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，４Ｈ），６．８〜７．０
（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．６（ｍ，４Ｈ）．
ジン、２ＨＣｌ塩（化合物Ｎｏ．４）の合成 フェノキシアセチルクロライドとホモピペラジンとから
合成したＮ，Ｎ′―ビス―（フェノキシアセチル）ホモ
ピペラジン２２８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法で
標記化合物を１４２ｍｇを得た。 化合物Ｎｏ．４（Ｆｒｅｅ体）の 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ） １．８〜１．９（ｍ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，８
Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，４Ｈ），４．
０７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，４Ｈ），６．８〜７．０
（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．６（ｍ，４Ｈ）．
【００３３】［実施例４］細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１を遊走細胞として用い、Fallらの方法
（J. Immunol.Methods.３３，２３９―２４７（１９８
０）に準じて以下のように行った。なお、被験化合物と
して、化合物Ｎｏ．１はＮ，Ｎ′―ビス［３―（３，
４，５―トリメトキシベンゾイロキシ）プロピル］ホモ
ピペラジン（シグマ社製）を用い、化合物Ｎｏ．２〜４
については実施例１〜３によって得られたものを用い
た。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー
（Neuroprobe；登録商標）のチャンバー上室（２００μ
ｌ）にはＴＨＰ―１細胞を２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ
１６４０（Flow Laboratories 社製）＋１０％ＦＣＳで
懸濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リ
コンビナントＭＣＰ―１（Peprotech 社製）を最終濃度
２０ｎｇ/ ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室
の間にポリカルボネートフィルター（ＰＶＰ―free，Ne
uroprobe；登録商標）を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下
に２時間インキュベートを行った。フィルターを取り出
し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィ
ルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレー
トリーダー（Molecular Device社製）にて、測定波長５
５０ｎｍで測定し３穴の平均値を求めることにより、遊
走細胞数の指標とした。この時、被験化合物を上室にＴ
ＨＰ―１細胞とともに各種濃度にして添加し、細胞遊走
阻害活性（阻害度：ＩＣ50（μＭ））を求めた。阻害度
は｛（上室に被験化合物無添加の場合のＭＣＰ―１によ
る遊走細胞数）―（下室にＭＣＰ―１無添加の場合の遊
走細胞数）＝１００％｝としてその５０％の阻害を示し
た化合物の濃度をＩＣ50とし、結果を表１に示した。
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１を遊走細胞として用い、Fallらの方法
（J. Immunol.Methods.３３，２３９―２４７（１９８
０）に準じて以下のように行った。なお、被験化合物と
して、化合物Ｎｏ．１はＮ，Ｎ′―ビス［３―（３，
４，５―トリメトキシベンゾイロキシ）プロピル］ホモ
ピペラジン（シグマ社製）を用い、化合物Ｎｏ．２〜４
については実施例１〜３によって得られたものを用い
た。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー
（Neuroprobe；登録商標）のチャンバー上室（２００μ
ｌ）にはＴＨＰ―１細胞を２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ
１６４０（Flow Laboratories 社製）＋１０％ＦＣＳで
懸濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リ
コンビナントＭＣＰ―１（Peprotech 社製）を最終濃度
２０ｎｇ/ ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室
の間にポリカルボネートフィルター（ＰＶＰ―free，Ne
uroprobe；登録商標）を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下
に２時間インキュベートを行った。フィルターを取り出
し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィ
ルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレー
トリーダー（Molecular Device社製）にて、測定波長５
５０ｎｍで測定し３穴の平均値を求めることにより、遊
走細胞数の指標とした。この時、被験化合物を上室にＴ
ＨＰ―１細胞とともに各種濃度にして添加し、細胞遊走
阻害活性（阻害度：ＩＣ50（μＭ））を求めた。阻害度
は｛（上室に被験化合物無添加の場合のＭＣＰ―１によ
る遊走細胞数）―（下室にＭＣＰ―１無添加の場合の遊
走細胞数）＝１００％｝としてその５０％の阻害を示し
た化合物の濃度をＩＣ50とし、結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】
【００３５】［実施例５］ＴＨＰ―１細胞へのＭＣＰ―１の結合に対する阻害能の
測定 ヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ―１へのＭＣＰ―１の
結合に対する被験化合物の阻害能の測定は、Zachariae
らの方法に準じて行った（J. Exp. Med.（１９９０）１
７１，２１７７―８２）。
測定 ヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ―１へのＭＣＰ―１の
結合に対する被験化合物の阻害能の測定は、Zachariae
らの方法に準じて行った（J. Exp. Med.（１９９０）１
７１，２１７７―８２）。
【００３６】ＴＨＰ―１細胞を５×１０7 ｃｅｌｌｓ／
ｍｌになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ １６
４０（Flow Laboratories 社製）に１％ＢＳＡ、２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳを加えたもの）に懸濁し、ＲＩＡ用チュー
ブ（栄研科学社製）に２００μｌづつ分注した。［125
Ｉ］ＭＣＰ―１（ＮＥＮ社製）を上記のバッファーに１
μＣｉ／ｍｌになるよう溶かし、１０μｌ（０．０４ｎ
ｇのＭＣＰ―１にあたる）を各チューブに加え、同時に
表２記載の被験化合物を各種濃度にして加え、３７℃で
１５分間インキュベートした。２０００ｒｐｍで３分間
遠心した後上清を吸引除去し、ＰＢＳに１％ＢＳＡを添
加した溶液５００μｌを加え、ボルテックス後２０００
ｒｐｍで３分間遠心して上清を吸引除去する操作を３回
繰り返した後沈殿して残った細胞の 125Ｉ量をγカウン
ターで測定した。被験化合物の代わりにＭＣＰ―１ １
ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し
引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１０
０％として［ 125Ｉ］ＭＣＰ―１のＴＨＰ―１細胞への
結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。結果を表
２に示した。
ｍｌになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ １６
４０（Flow Laboratories 社製）に１％ＢＳＡ、２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳを加えたもの）に懸濁し、ＲＩＡ用チュー
ブ（栄研科学社製）に２００μｌづつ分注した。［125
Ｉ］ＭＣＰ―１（ＮＥＮ社製）を上記のバッファーに１
μＣｉ／ｍｌになるよう溶かし、１０μｌ（０．０４ｎ
ｇのＭＣＰ―１にあたる）を各チューブに加え、同時に
表２記載の被験化合物を各種濃度にして加え、３７℃で
１５分間インキュベートした。２０００ｒｐｍで３分間
遠心した後上清を吸引除去し、ＰＢＳに１％ＢＳＡを添
加した溶液５００μｌを加え、ボルテックス後２０００
ｒｐｍで３分間遠心して上清を吸引除去する操作を３回
繰り返した後沈殿して残った細胞の 125Ｉ量をγカウン
ターで測定した。被験化合物の代わりにＭＣＰ―１ １
ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し
引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１０
０％として［ 125Ｉ］ＭＣＰ―１のＴＨＰ―１細胞への
結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。結果を表
２に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】［実施例６］錠剤の製造 化合物Ｎｏ．１の塩酸塩を３０ｍｇ含有する錠剤を下記
処方により製造した。 化合物Ｎｏ．１（塩酸塩） ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
処方により製造した。 化合物Ｎｏ．１（塩酸塩） ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
【００３９】［実施例７］注射剤の製造 １ｍｌ中に化合物Ｎｏ．２の塩酸塩を０．３ｍｇ含有す
る注射用溶液を下記の処方により製造した。 化合物Ｎｏ．２（塩酸塩） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
る注射用溶液を下記の処方により製造した。 化合物Ｎｏ．２（塩酸塩） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 寛子 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 遠藤 則明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一
または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、または低級アシルオ
キシ基を表し、Ｘ及びＸ′は同一または異なって単結
合、―Ｏ―、―ＮＨ―、―ＮＨＣＯ→、―ＣＯＮＨ→、
―ＮＨＣＯＮＨ―、―ＳＯ2 ＮＨ→、―ＣＯＳ→または
―ＣＯ―Ｏ→を示し（→はアルキル鎖―（ＣＨ2 ）ｎ―
または―（ＣＨ2 ）ｍ―との結合を示す。）、ｎおよび
ｍは同一または異なって１〜５の整数を表す。］で表さ
れるホモピペラジン誘導体及びその薬学的に許容される
酸付加体を有効成分として含有する、ケモカインにより
惹起される細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項２】 ケモカインがＭＣＰ―１／ＭＣＡＦであ
る請求項１記載の、ケモカインにより惹起される細胞遊
走の阻害剤。 - 【請求項３】 式［Ｉ］においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 及びＲ6 がメトキシ基を表し、ＸおよびＸ′が
―ＣＯ―Ｏ→を表し、ｎおよびｍが３である請求項１又
は２に記載のホモピペラジン誘導体及びその薬学的に許
容される酸付加体を有効成分として含有する、ケモカイ
ンにより惹起される細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項４】 式［Ｉ］においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素原子を表し、ＸおよびＸ′が単
結合または―Ｏ―を表し、ｎおよびｍが２ないし３であ
る請求項１又は２に記載のホモピペラジン誘導体及びそ
の薬学的に許容される酸付加体を有効成分として含有す
る、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29545693A JPH07145060A (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | 細胞遊走阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29545693A JPH07145060A (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | 細胞遊走阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145060A true JPH07145060A (ja) | 1995-06-06 |
Family
ID=17820827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29545693A Pending JPH07145060A (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | 細胞遊走阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07145060A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007806A1 (fr) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Kowa Co., Ltd. | Agent de prevention ou remede contre les maladies des reins |
| WO1999007678A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Zeneca Limited | Indole derivatives as mcp-1 receptor antagonists |
| EP0899264A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | 7-Phenyl-1,4-diazepanderivate als Neurokininrezeptorantagonisten |
| WO2000069815A1 (en) * | 1999-05-13 | 2000-11-23 | Teijin Limited | Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug |
| US6391880B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-05-21 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| US6486154B1 (en) | 1997-07-29 | 2002-11-26 | Zeneca Limited | (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors |
-
1993
- 1993-11-25 JP JP29545693A patent/JPH07145060A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007806A1 (fr) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Kowa Co., Ltd. | Agent de prevention ou remede contre les maladies des reins |
| US5824675A (en) * | 1995-08-29 | 1998-10-20 | Kowa Co., Ltd. | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases |
| US6391880B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-05-21 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| US6486154B1 (en) | 1997-07-29 | 2002-11-26 | Zeneca Limited | (Hetero) aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor XA inhibitors |
| WO1999007678A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Zeneca Limited | Indole derivatives as mcp-1 receptor antagonists |
| EP0899264A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | 7-Phenyl-1,4-diazepanderivate als Neurokininrezeptorantagonisten |
| WO2000069815A1 (en) * | 1999-05-13 | 2000-11-23 | Teijin Limited | Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug |
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