JPH07138189A - エチルセルローズ水性分散液で被覆した放出制御製剤 - Google Patents
エチルセルローズ水性分散液で被覆した放出制御製剤Info
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Abstract
件下に曝されても、薬剤が制御された状態で初期状態と
変わることなく安定的に溶出が行われる剤型、製剤とそ
の製法を提供することを目的とする。 【構成】 疎水性重合体の水性分散液から誘導されるコ
ーティングを有する安定化固体制御放出製剤は、全身活
性治療剤、局所活性治療剤、消毒衛生剤、洗浄剤、フレ
グランスおよび肥料よりなる選択される活性剤を含む基
体を可塑化された疎水性重合体の水性分散液でオーバー
コーティングすること、次いで、加速化された保存条件
に曝した後でも変化しないで活性剤の安定した溶出をコ
ーティングされた基体がもたらすような硬化終点に達す
るまで可塑化疎水性重合体のガラス転移点より高温でコ
ーティングされた支持体を硬化させることにより得られ
る。上述の硬化終点は、硬化直後の製剤の溶出特性を、
温度37℃で相対湿度80%に於ける少なくとも1か月加速
化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較す
ることにより測定する。
Description
度および湿度に曝されても、含有する治療活性剤などの
溶出状態が初期に於けるそれと比較して殆んど変動しな
いことを特徴とする活性剤の放出が安定した形で制御さ
れた剤型、製剤およびその製剤を得る方法に係るもので
ある。
び承認に関する重要な1側面は長期間に亘るそれら形態
の安定性に関係している。特定の投与形態に関して得ら
れる安定性データはその保存寿命に直接影響を与える。
製薬的投与形態の安定性は、特定の容器および環境下で
保存されるとき、物理的、化学的、微生物学的、治療
的、および毒性学的特性に関係がある。安定性試験の要
件は、例えば、医薬品製造管理及び品質管理に関する基
準(GMP)、米国薬局方(USP)、並びに或る投与
形態を上市する承認が請求されている国の規制要件に網
羅されている。米国では、或る医薬品または医薬品製剤
を試験し、最終的に上市する請求は新薬承認申請(ND
A)、簡略新薬承認申請(ANDA)または新薬治験申
請(IND)によって行うことができる。
ばしば、保存中の物理的安定性に関して特別の問題を提
起する。例えば、このような製剤で使用されてきたワッ
クスは長期間の維持により物理的変化を受けることが知
られているので、製造時にワックスを安定化させるかま
たは変化が生じるのを防止するような予防措置が取られ
る。脂肪およびワックス様物質は、純粋な状態で使用す
ると、不安定な形態で結晶し、製造時およびその後の保
存中での安定性試験中の利用率の予測不可的な変化を生
じさせることが知られている。
得るためには一定の戦略、例えば、個々の物質がそれら
を製品に導入する前に安定な形態でありそして加工によ
ってこの状態が変化しないことを保証すること、更なる
添加剤を含めることによって不安定性を阻止すること、
および投与形態の個々の物質を安定状態に至らしめた後
に製品を最終的に完成させることを採用できることが知
られている。
与えることが認識されている。エチルセルローズのよう
なポリマーフィルムの水和値の変化によって水透過性お
よび医薬品利用率が変わることがある。更に、アカシア
のような結合剤は、水分や熱に曝されたとき溶出性が低
下することが知られている。しかし乍ら、製品の水分含
量は加工方法を制御しそして製品を適切に包装すること
によってかなり上首尾に制御することができる。
に、疎水性ポリマー、例えば或る種のセルローズ誘導
体、ゼイン、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アル
コールおよびポリ乳酸およびポリグリコール酸が先行技
術で使用されてきた。錠剤、カプセル、坐剤、粒剤、ビ
ーズまたは細粒剤のような放出制御投与形態を開発する
ためにこれらのポリマーを使用する方法は、これらの疎
水性ポリマーで個々の投与単位を被覆することである。
これらの疎水性被覆は溶液、分散液または乾燥状態のい
ずれからでも適用され得ることが知られている。これら
のポリマーの大部分は水での溶出性が低いので、通常
は、ポリマーを有機溶媒に溶出させそしてこの溶液を個
々の医薬品形態(例えば、ビーズまたは錠剤)に噴霧
し、そしてこの溶媒を蒸発除去することによって適用さ
れる。
ような美的理由または味を隠すために製薬投与形態を被
覆する場合には、疎水性ポリマーの水性分散液が先行技
術で使用されてきた。しかし乍ら、これらの投与形態は
投与形態中に含まれている活性医薬品を直ちに放出投与
するために使用される。
用することは、可燃性、発癌性、環境的懸念および一般
的な安全性に関する固有の問題のために、望ましくない
と考えられている。しかし乍ら、エチルセルローズのよ
うな疎水性材料の水性分散液から誘導される放出制御被
覆物を提供することは非常に望ましいと当該技術分野で
考えられている。
ために水性分散液から誘導される疎水性被覆物に依存す
る多数の製剤が実験的には製造されているが、残念なこ
とに、このような製剤が商業的に実施可能であることは
安定性の問題の故に証明されていない。ポリマーの水性
分散液は安定な放出制御投与形態を製造するために使用
されてきたが、これは遅延特性を得るためにポリマーの
水性分散液被覆物を使用することによってではなくて、
投与形態のマトリックス内への上記分散液の導入のよう
な他の方法によってだけ可能であった。
所望の放出プロフィールを得るためにポリマーの水性分
散液を使用して被覆したとき、時間の経過によって、例
えば、被覆した最終製品を、周囲条件を超える高温およ
び/または湿気に曝される可能性のある或る期間保存し
たとき、溶出放出プロフィールは変化することが先行技
術で知られている。この問題は、例えば、ドレスマン
(Dressman)等、Proceed. Intern. Symp. Control. Re
l. Bioact. Mater. 、18(1991年)、654 〜655頁、コ
ントロールド リリース ソサイアティー インコーポ
レーテッド(Controlled Release Society, Inc.)によ
って示されており、エチルセルローズを基剤とするフィ
ルムで被覆したフェニルプロパノールアミンHCl ペレ
ットは周囲湿度条件下で室温で安定であるにすぎないと
彼は報告した。ムンデイ(Munday)等、Drug Devel. an
d Indus. Phar.、17(15)2135〜2143(1991年)も同様
に、エチルセルローズとPEG(2:1)、およびエチ
ルセルローズとオイドラギット(Eudragit)L(2:1)
でフィルムコーティングしたフィルムコーティングテオ
フィリンミニ錠剤が圧力条件下での保存により溶出を妨
げ、その放出低下の程度は温度に正比例するといわれ、
一方相対湿度(RH)の影響は僅かであるように思われ
ると報告した。ムンデイ等は、放出率の低下はポリマー
被覆材料を通過する医薬品の分子拡散率の低下によるも
のであると結論し、そしてこの変化は実験的保存中に生
じるポリマーの透過性の顕著な変化によるものであるこ
とを示唆した。
媒溶液から適用したときには存在しないことが知られて
いる。
の目的は、使用環境に置いたとき活性物質の安定な溶出
プロフィールがあるように、疎水性ポリマー、例えば、
アルキルセルローズまたはアクリルポリマーの水性分散
液で被覆した活性物質、例えば、治療的に活性の物質、
消毒物質、洗浄物質、清浄化物質および肥料を含有する
コアからなる放出制御錠剤を提供することである。
物質からなり疎水性ポリマーの水性分散液で被覆されて
いる多数の不活性ビーズからなり、加速化された保存条
件に曝されても再現可能な安定な溶出性を提供する放出
制御製剤を提供することである。
保存条件に曝されたにも拘わらず、使用環境下に置いた
とき活性物質の安定な溶出プロフィールがあるように、
疎水性ポリマーの水性分散液で被覆した活性物質を含有
するコアからなる放出制御錠剤を製造する方法を提供す
ることである。
た製剤が周囲条件を超えて高い温度および/または湿度
の保存条件に曝される可能性のある或る期間保存された
後であっても、使用環境下に置いたとき活性物質の安定
な溶出プロフィールがあるように、疎水性ポリマー水性
分散液で被覆した活性物質を含有する基質からなる放出
制御錠剤を提供することである。
れた保存条件に曝されたにも拘わらず、製剤中に含有さ
れた活性物質の安定な溶出を提供するエチルセルローズ
のような疎水性ポリマーの水性分散液による製剤上の被
覆物によって制御された放出が生じ、その結果上記溶出
が有効期限日を付与する目的で米国食品医薬品庁(FD
A)のような政府規制当局によって受け入れられると思
われる放出制御製剤を提供することである。
って達成され、そして本発明は、使用される或る環境下
で所望の効果をもたらすのに十分な量の活性物質を含有
する基質からなる放出制御製剤に一部関係しており、該
基質は、上記製剤を或る環境液体に曝したとき上記活性
物質の制御された放出を得るのに十分な量の可塑化した
エチルセルローズの水性分散液で被覆されている。被覆
された基質は可塑化したエチルセルローズの水性分散液
のガラス遷移温度より高い温度および約60%から約100
%までの相対湿度で、上記被覆された基質が加速化され
た保存条件に曝された後に変化していない安定化された
上記活性物質の溶出を提供する硬化終了点に達するまで
の十分な時間硬化させ、その際上記終了点は硬化直後の
製剤の溶出プロフィールを、例えば、37℃の温度および
80%の相対湿度で1〜3カ月の加速化された保存条件に
曝後の製剤の溶出プロフィールと比較することによって
決定される。或る好ましい実施態様では、基質は重量が
約2%から約25%まで増加するように被覆される。
化したエチルセルローズの水性分散液のガラス遷移温度
より高い温度および約60%から約100 %までの相対湿度
で硬化させて上記被覆物中の個々のエチルセルローズ粒
子を癒着させ、そして或る環境液体に曝したとき上記活
性物質の放出を徐々に低下させ、最後には試験管内(in
vitro)での溶出に付したとき、硬化され被覆された基
質が硬化前の上記の被覆された基質の試験管内溶出と比
較するとき、溶出曲線に沿ってどの時点でも放出される
活性物質の総量の約20%より多くは変動しない量で上記
活性物質を放出する終了点に達する。
化した製剤は加速化された保存条件に曝された後に変化
していない安定化された上記活性物質の溶出を提供し、
その際安定化された溶出は上記製剤の有効期限日を付与
する目的で米国食品医薬品庁によって適切であると考え
られる。
された放出を得るために有効量のエチルセルローズの水
性分散液で被覆した基質からなる放出制御投与製剤に関
係しており、該製剤は、40℃/75%相対湿度で少なくと
も1カ月の加速化された保存条件に曝された後に、保存
前に行った試験管内(インビトロ)での溶出と比較する
とき、どの溶出時点でも、放出される治療的活性物質の
総量の約20%より多くは変動しない治療的活性物質の量
を放出する。
管内(インビトロ)での溶出試験において、加速化され
た保存条件に曝された後に、加速化された保存条件に曝
される前の溶出プロフィールと比較するとき、どの時点
でも約20%以上広くないバンド範囲を提供する。
所的に活性の治療物質、消毒剤、洗浄物質、芳香剤、肥
料、防臭剤、染料、動物忌避剤、防虫剤、農薬、除草
剤、殺菌剤および植物生長刺激剤を含むがこれらに限定
されない多種多様な用途のために選択することができ
る。
剤を経口的に投与するとき、所望の治療効果をもたらす
のに十分な量の全身的に活性の治療物質を含有する基質
からなる固形の放出制御経口投与製剤に関係するもので
ある。基質は可塑化されたエチルセルローズの水性分散
液で被覆され、そして可塑化されたエチルセルローズの
水性分散液のガラス遷移温度より高い温度および約60%
から約100 %までの相対湿度で、900ml の水性緩衝液
(1.6 から7.2 の間のpH)、37℃、100rpmで米国薬局
方パドル(Paddle)法によって測定するとき、1時間後
に約5%から約42.5%(重量)までの活性物質が放出さ
れ、2時間後に約15%から約60%(重量)までの活性物
質が放出され、4時間後に約17%から約75%(重量)ま
での活性物質が放出され、そして8時間後に約20%から
約90%(重量)までの活性物質が放出される上記活性物
質の制御された放出を得るのに十分な期間硬化させ、そ
の際被覆された基質は、環境液体に曝したとき個々のエ
チルセルローズ粒子を上記被覆内で癒着させそして上記
活性物質の放出を徐々に低下させるように硬化させ、そ
して最後には硬化され被覆された基質を37℃および80%
の相対湿度で1〜3カ月間の加速化された保存条件に曝
した後に得られる放出率(例えば、試験管内での溶出)
が、硬化直後に得られる放出率と比較するとき、安定し
ている終了点に達する。投与形態は好ましくは、治療効
果を約24時間提供する。本発明は更に、上記投与形態の
製造方法に関するものである。
る方法に関するものでもあり、その際該方法は活性物質
からなる固形基質を製造し、環境液体に曝するとき活性
物質の予め定めた放出制御を得るのに十分な量の可塑化
したエチルセルローズの水性分散液で上記基質を被覆
し、そして可塑化したエチルセルローズの水性分散液の
ガラス遷移温度より高い温度および約60%から約100 %
までの相対湿度で、上記被覆基質が加速保存条件に曝さ
れた後に変化していない安定化された上記活性物質の溶
出を提供する硬化終了点に達するまで硬化させることか
らなる。終了点は例えば、硬化直後の製剤の溶出プロフ
ィールを、例えば37℃および80%の相対湿度で1〜3カ
月の加速化された保存条件に曝された後の製剤の溶出プ
ロフィールと比較して決定される。
態で患者を治療する方法に関するものである。この方法
においては、本発明は更に、硬化され被覆された基質か
らなる固形の経口投与形態を患者に投与し、それによっ
て約12時間から約24時間所望の治療効果を得ることから
なる。特に好ましい実施態様では、本発明の固形の経口
投与形態は所望の治療効果を約24時間提供する。
発癌性、環境的懸念、一般的な安全性)を有する有機溶
媒の回避、並びに保存寿命および有効期限日の延長をも
たらす安定性の延長を含むが、これらに限定されない先
行技術の被覆物を超える多数の利点を提供する。
用される疎水性ポリマーの水性分散液は、活性物質の所
望の放出制御を得るために、錠剤、粒剤(またはビー
ズ)、細粒剤、種子、ペレット、イオン交換樹脂ビー
ズ、および他の多粒子系のような基質を被覆するために
使用することができる。本発明に従って製造された顆
粒、粒剤またはペレット等はカプセルまたは他の任意の
適当な投与形態で提供することができる。本発明の錠剤
は、丸形、卵形、両凹形、半球形、正方形、長四辺形お
よび五角形のような多角形、等のような適当な形状であ
ることができる。
物質からなる基質を十分な量の疎水性ポリマー、例えば
エチルセルローズの水性分散液で被覆して約2から約25
%までの重量増加値を得なければならないが、該被覆は
例えば、活性物質の物理特性および所望の放出率、可塑
剤の水性分散液への添加および可塑剤の添加方法に依存
してより少ないかまたはより多くなることがある。
および周囲湿度で長時間保存したとき(例えば、長期
(実時間)試験)および加速化された保存条件下で試験
したとき、安定な溶出プロフィール(例えば、使用環境
における活性物質の放出)を提供する。
「硬化終了点」は本発明の目的では、硬化され被覆され
た基質を加速化された保存条件に曝した後であっても、
使用環境下に置かれたとき、硬化され被覆された基質が
活性物質の放出を変化させることなく再現可能的に提供
することを意味するものとして定義される。当該技術分
野の熟練者は「変化していない」の語によって、硬化さ
れ被覆された製剤から得られる活性物質の放出の変化が
所望の効果に関しては取るに足らないと考えられること
を意味すると認識するであろう。製薬製剤では、安定性
は製剤の有効期限日を付与する目的で、例えば米国の食
品医薬品庁(FDA)のような規制当局によって決定さ
れる。
て、例えば、高温および/または高い相対湿度の保存条
件が意味される。好ましくは、「加速化された保存条
件」は、規制承認(例えば、米国でのFDA承認)およ
び有効期限日を得る目的で最終の医薬品製剤を付す保存
条件を言う。
一定の条件下で保存した場合、製品(例えば、硬化され
被覆された基質)のバッチがその間は説明書の範囲内に
留まることが期待される期日を示し、そしてその日の後
は使用すべきでない日として定義される。
nd range)は、被覆された製品(保存前)の製造終了時
の製剤によって得られる溶出プロフィール(曲線)と被
覆された製品を加速化された保存条件に曝した後に得ら
れる溶出プロフィールを比較するときの放出制御製剤の
試験管内での溶出測定における差異として定義され、溶
出曲線に沿って任意の溶出時点での被覆製品から放出さ
れる活性物質の変動%として表わされる。
な規制当局が要求する試験期間および保存試験条件は、
保存、輸送およびその後の使用をカバーするのに十分な
ものである。認められる保存試験条件は製品の特性に依
存して変動させることができる。例えば、温度に敏感な
医薬品物質は別の、より低い温度条件下で保存しなけれ
ばならず、そしてそれ故これは長期試験保存温度である
ように思われる。このような場合には、加速化された試
験は一般的に、長期保存温度と称される温度を少なくと
も15℃超える温度で且つこの温度での適切な相対湿度条
件で実施すべきである。
れている加速化された試験は、80%の相対湿度(RH)
および37℃での医薬品製品の保存(例えば、その容器お
よび包装内での)に関するものである(1985年のFDA
指針)。製品が、例えば、これらの状態(化学的安定
性、溶出および物理特性)で3カ月持続した場合には、
医薬品製品は、例えば、2年の有効期限日が与えられる
であろう。この加速化された試験は、75%のRHおよび
40℃(1987年のFDA指針)で実施される場合現在でも
容認されると考えられる。長期保存試験は製薬製剤では
25℃±2℃で、少なくとも60%±5%のRHで最低12カ
月間実施することが最近提案されている。加速化された
試験は製薬製剤では40℃±2℃、75%±5%のRHで最
低6カ月間実施することが更に提案されている。上記し
た加速化された試験の基準や他の基準は全て本発明の目
的では、安定性の決定および硬化終了点の決定に関して
同等であるように思われる。
の水性分散液からなっている。エチルセルローズは、本
発明の放出制御被覆物で使用するのに特に好ましい疎水
性ポリマーであるが、他の疎水性セルローズ誘導体(他
のアルキルセルローズを含む)も使用することができ、
そしてこれらは上記特許請求の範囲によって包含される
と考えられる。
散液に加えると、フィルムの物理特性が更に改善される
であろう。例えば、エチルセルローズは比較的高いガラ
ス遷移温度を有しておりそして通常の被覆条件下では柔
軟性のフィルムを形成しないので、エチルセルローズを
被覆材料として使用する前にエチルセルローズを可塑化
することが必要である。
塑化」および「外部可塑化」のどちらによっても達成す
ることができる。可塑剤の適切性はポリマーに対する親
和性または溶媒和力およびポリマーとポリマーの付着を
妨げる可塑剤の有効性に依存している。このような活性
は分子の硬直性を和らげることによって所望の柔軟性を
付与する。一般的に、被覆溶液に含まれる可塑剤の量は
フィルム形成剤の濃度に基づいており、例えば、最も普
通にはフィルム形成剤の約1から約50重量パーセントま
でである。しかし乍ら、可塑剤の濃度は特定の被覆溶液
および適用方法で注意深く実験した後にしか適切には決
定できない。
要なパラメーターはポリマーのガラス転移温度(Tg )
に関係している。ガラス転移温度は、ポリマーの物理特
性における根本的な変化がある温度または温度範囲に関
係がある。この変化は状態の変化ではなくて、むしろポ
リマーの高分子移動性の変化を反映している。
く制限される。それ故、Tg が室温を超える或るポリマ
ーでは、ポリマーは堅く、柔軟でなくそしてむしろ砕け
やすいガラスとして挙動し、そして被覆された投与形態
は或る量の外圧に付されることがあるので、上記特性は
フィルム被覆で幾分制限的なものとなり得よう。
えるとTg を効果的に低下させ、その結果フィルムは周
囲温度条件下でより柔らかで、より柔軟で、そしてしば
しばより強力であり、そしてそれ故機械的圧力により良
く抵抗することができる。
チルセルローズの良好な「膨張剤」として作用できるこ
と、および可塑剤の水不溶性が含まれる。
エチルセルローズ)の適当な可塑剤の例には、セバシン
酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、
クエン酸トリブチルおよびトリアセチンのような水不溶
性の可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤(例え
ば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒ
マシ油等)を使用することもできる。クエン酸トリエチ
ルは本発明のエチルセルローズ水性分散液の特に好まし
い可塑剤である。
工中の粘着傾向を低下させ、そして研磨剤として作用す
ることが更に見い出された。
ト(Aquacoat)(登録商標)(FMCCorp. 、米国ペンシ
ルベニア州フィラデルフィアから入手できるエチルセル
ロース水性分散液)では、エチルセルローズは水と混合
しない有機溶媒に溶出され、そしてその後界面活性剤お
よび安定化剤の存在下で水に乳化されている。ミクロン
以下の小滴を生成するように均質化した後、真空下で有
機溶媒を留去して擬似ラテックスが形成させられる。可
塑剤は製造段階中には擬似ラテックスに添加されていな
い。それ故、アクアコート(登録商標)を被覆物として
使用する前に、これを適当な可塑剤と使用前に良く混合
しなければならない。もう1つのエチルセルローズ水性
分散液はサーレリース(Surelease )(登録商標)(Co
lorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイン
ト)として市販で入手可能である。この製品は製造工程
中に分散液に可塑剤を加えることによって製造されてい
る。ポリマー、可塑剤(セバシン酸ジブチル)、および
安定化剤(オレイン酸)の熱熔融物は均質混合物として
調製され、これを次にアルカリ溶液で希釈して、基質に
直接適用できる水性分散液が得られる。
はアクアコート(登録商標)が15℃未満または35℃以上
の温度に長期間曝されると粘度が上昇するが、この粘度
は剪断力を適用して(例えば、プロペラタイプの混合
機)100cps未満に低下させることができると述べてい
る。FMCは更に、連続フィルムは、個々のラテックス
粒子が癒着して可塑化したエチルセルローズポリマーの
連続フィルムが形成される漸進的癒着として知られる方
法で形成させることができると述べている。この期間の
後に、特性は一定で保たれると言われている。より高い
被覆温度または高温「硬化」段階は上記方法を加速する
とFMCは言っている。癒着方法が完全でない場合、放
出率の変動性が生じるとFMCは述べている。
えば、使用環境中の環境液体に置いたとき、活性物質を
徐々に放出する。「環境液体」の語によって、水性溶液
(例えば、試験管内での溶出)、模擬胃液(例えば、U
SPのバスケットの方法(即ち、37℃、100 RPM、最
初の1時間はpH1.2 の胃液700ml 、次にpH7.5 の胃
液900ml に変える)に従って)、または胃腸液(インビ
ボ)中に製剤を入れることが意味される。
例えば、疎水性ポリマー水性分散液による被覆量を変え
て、可塑剤を疎水性ポリマー水性分散液に添加する方法
を変えて、疎水性ポリマーに対応する可塑剤の量を変え
て、追加的物質または賦形剤を加えて、製造方法を変え
て、等によって変えることができる。
出制御投与形態は放出制御被覆物で被覆された活性成分
を含有する製薬的に受容可能なビーズ(例えば、粒剤)
からなる。用語「粒剤」は製薬技術分野で知られてお
り、そして例えば、0.2mm から2.5mm の間、特に0.5mm
から2mmの間の直径を有する球形顆粒を意味する。この
ようなビーズの市販で入手できる適当な例はニュー パ
リエル(nu pariel )18/20 ビーズである。
た)放出制御粒剤はその後、摂取されそして胃液と接触
したとき効果的な放出制御投与量を提供するのに十分な
量でゼラチンカプセル内に入れることができる。
はビーズは、例えば治療的活性物質を水に溶出させそし
てその後ワースター(Wurster )挿入機を使用してこの
溶液を基質、例えばニュー パリエル 18/20 ビーズに
噴霧して調製することができる。任意に、ヒドロモルホ
ンのビーズへの結合を助け、および/または溶液を着色
する等のためにビーズを被覆する前に追加的な物質を添
加することもできる。例えば、着色剤を有してまたは有
さないでヒドロキシプロピルメチルセルローズ等を含有
する製品を上記溶液に加え、そしてこの溶液をビーズに
適用する前に混合することができる(例えば、約1時
間)。この実施例のビーズでは、次に、得られた被覆基
質を障壁物質で任意に被覆して治療的活性物質を疎水性
の放出制御被覆物と分離させることができる。適当な障
壁物質の1例はヒドロキシプロピルメチルセルローズ
(HPMC)からなるものである。しかし乍ら、当該技
術分野で知られている任意のフィルム形成剤を使用する
ことができる。障壁物質は最終製品の溶出率に影響を与
えないことが好ましい。
ドロモルホンビーズは疎水性ポリマー水性分散液で被覆
することができる。疎水性ポリマー水性分散液は好まし
くは更に、有効量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチ
ルを含有している。予め処方されたエチルセルローズ水
性分散液、例えばアクアコート(登録商標)またはサー
レリース(登録商標)を使用することができる。サーレ
リース(登録商標)を使用する場合、可塑剤を別個に添
加する必要はない。
製品の特異性を提供するために、フィルム形成剤、可塑
剤および溶媒系(即ち、水)に加えて、着色料を含有す
る。疎水性ポリマー水性溶液の代わりに、またはそれに
加えて色を治療的活性物質の溶液に加えることができ
る。例えば、剪断力を用いて色を水溶性ポリマー溶液に
添加しそしてその後可塑化したアクアコート(登録商
標)に小さい剪断力を使用することによって、アルコー
ルまたはプロピレングリコールを基剤とする色分散液、
製粉したアルミニウムレーキおよび二酸化チタンのよう
な不透明化剤を使用して色をアクアコート(登録商標)
に加えることができる。或いは、本発明の製剤に色を提
供する任意の適当な方法を使用することができる。アク
リルポリマー水性分散液を使用するとき、製剤に色を提
供する適当な物質には二酸化チタンおよび着色顔料、例
えば酸化鉄顔料が含まれる。しかし乍ら、顔料を加える
と被覆物の遅延効果を増加させることがある。
は、当該技術分野で知られている任意の適当な噴霧装置
を使用して噴霧することによって活性物質からなる基質
に適用することができる。好ましい方法では、ワースタ
ー(Wurster)の液体床系が使用され、その際疎水性ポリ
マー被覆物に噴霧している間に下から注入された空気ジ
ェットがコア物質を液体化しそして乾燥させる。上記の
被覆された基質を使用環境に曝したとき、上記活性物質
の予め制御された放出を得るのに十分な量の疎水性ポリ
マー水性分散液は好ましくは、活性物質の物理特性、可
塑剤の導入方法のような事項を考慮に入れて適用され
る。疎水性ポリマーで被覆した後、オパドライ(Opadr
y)(登録商標)のようなフィルム形成剤による被覆が
ビーズに任意に更に適用される。この被覆は、提供され
るとすれば、ビーズの集塊化を実質的に減少させるため
に提供される。
された放出率を得るために硬化させる。
の硬化値は実験的に決定される。基質が、医薬品を被覆
されている製薬的に受容可能なビーズである場合の本発
明の或る実施例では、可塑化されたエチルセルローズの
水性分散液で被覆されているビーズは約60℃の温度およ
び約60%から約100 %までの相対湿度で約48から約72時
間までの時間実施されたオーブン硬化によって安定化さ
れる。このことは、以下に提供した実施例に記載された
ヒドロモルホンビーズに関して証明する。
要な硬化条件が製剤に導入された特定の医薬品、並びに
放出制御被覆物の厚さ、基質の大きさ(例えば、錠剤と
比べたビーズ)によって影響を受けることを認識してい
る。
必要な時間は実際には上記した48〜72時間より長くまた
は短くて良いことが特に予期される。安定化された製剤
の意図した結果を達成するような硬化時間は本願の特許
請求の範囲に包含されるものと考えられる。更に、当該
技術分野の熟練者は、被覆された基質が安定な溶出プロ
フィールを提供する終了点に到達するために、本発明の
水性分散液で被覆された基質を他の方法で硬化させ得る
ことを認めるであろう。安定化された製剤の意図した結
果を達成する上記のような追加的な硬化方法も本願の特
許請求の範囲によって包含されるものと考えられる。
れた基質(例えば、「製剤」)の溶出プロフィール(以
下、「初期溶出プロフィール」と称する)を加速化され
た保存条件に曝した後の製剤の溶出プロフィールと比較
して決定することができる。一般的に、硬化終了点は、
例えば、37℃/80%のRHまたは40℃/75%のRHで1
カ月の加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出プ
ロフィールを初期溶出プロフィールと比較することによ
って決定することができる。しかし乍ら、硬化終了点
は、硬化され被覆された製剤を加速化された保存条件に
更に或る時間曝し続けそして例えば2カ月および/また
は3カ月更に曝した後の製剤の溶出プロフィールを得ら
れた初期溶出プロフィールと比較することによって更に
確認することができる。
場合の本発明の或る好ましい実施態様では、硬化終了点
は、例えば1〜3カ月の加速化された条件に曝された後
に得られる溶出曲線のグラフに沿ってプロットされたデ
ータ点が、どの一定の時間点ででも、保存前に実施され
た試験管内での溶出と比較するとき、放出される活性物
質の総量の約20%より多くは変動していない活性物質の
放出を示したときに達成される。試験管内での溶出曲線
でのこのような差異は、当該技術分野では、例えば20%
の「バンド範囲」または「バンド幅」と称される。一般
的に、保存前および加速化された条件への曝後の試験管
内での溶出がせいぜい、例えば放出される活性物質の総
量の約20%しか変動しない場合、米国FDAのような政
府規制当局が安定性懸念および有効期限日について考慮
するとき、この製剤は許容可能であると考えられる。許
容可能なバンド範囲はケースバイケースでFDAが決定
し、そしてこのような政府規制当局が許容可能であると
考える特定の薬剤の任意のバンド範囲は本願の特許請求
の範囲の範囲内に入るものと考えられよう。好ましい実
施態様では、上記のバンド範囲は放出される活性物質の
総量のせいぜい15%である。更に好ましい実施態様で
は、バンド範囲は放出される活性物質の総量のせいぜい
10%である。下記実施例では、バンド範囲はしばしば有
意に10%未満である。
出には、1つまたはそれ以上の放出修正剤を添加するこ
とによって、または被覆物を通過する1つまたはそれ以
上の通路を提供することによって更に影響を与えること
ができる。即ち、所望の速度に調整することができる。
機または有機であることができ、そして使用環境下で被
覆物から溶出されるか、抽出されるかまたは漉されるこ
とができる材料が含まれる。
正するために1つまたはそれ以上の水溶性の親水性ポリ
マーからなることができる。適当な親水性ポリマーの例
にはヒドロキシプロピルメチルセルローズ、セルローズ
エーテル、アクリル樹脂およびタンパク質に由来する物
質が含まれる。これらのポリマーのうちで、セルローズ
エーテル、特にヒドロキシアルキルセルローズおよびカ
ルボキシアルキルセルローズが好ましい。更に、ポリビ
ニルピロリドン、交差結合ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレンオキシド等、および多糖類、例えば、プルラ
ン、デキストラン等のような合成の水溶性ポリマーを使
用することができる。本発明の或る好ましい実施態様で
は、親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーズからなる。
W)の値まで溶出する水溶性ポリデキストローズを放出
制御被覆物中に導入することができる。
類、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、
酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が含まれる。適
当な多糖類にはスクローズ、グルコース、フルクトー
ス、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクト
ース、ソルビトール等が含まれる。孔形成固形物はま
た、カーボワックス(Carbowaxes)(登録商標)、カー
ボポール(Carbopol)(登録商標)等のような使用環境
下で溶出するポリマーであることもできる。孔形成剤に
はジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキ
レングリコール、ポリグリコール、ポリ(a−w)アル
キレンジオール等が含まれる。孔形成剤は非毒性であり
そしてそれらを薄層から除去すると、薄層が使用環境に
存在する液体で満たされてみぞや孔が形成される。
して製剤の放出特性を変化させることもできる。このよ
うな半透過性ポリマーには、例えばセルローズアシレー
ト、セルローズジアシレート、セルローズトリアシレー
ト、セルローズアセテート、セルローズジアセテート、
セルローズトリアセテート、ベータ−グルカンアセテー
ト、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルローズ
アセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレ
タン、スルホン化ポリスチレン、セルローズアセテート
フタレート、セルローズアセテートメチルカルバメー
ト、セルローズアセテートサクシネート、セルローズア
セテートジメチルアミノアセテート、セルローズアセテ
ートクロロアセテート、セルローズジパルミテート、セ
ルローズジオクタノエート、セルローズジカプリレー
ト、セルローズジペンタンレート、セルローズアセテー
トバレレート、セルローズアセテート p−トルエンス
ルホネート、セルローズアセテートブチレート、および
米国特許第4,285,987 号(参照として本願明細書に組み
入れる)に記載されているような他の半透過性ポリマ
ー、並びに米国特許第3,173,876 号、第 3,276,586号、
第3,541,005 号、第3,541,006 号および第3,546,142 号
(参照として本願明細書に組み入れる)に開示されてい
る多価陽イオンおよび多価陰イオンの共沈によって形成
される選択的透過性ポリマーが含まれる。
2,196,768 号(参照として本願明細書に組み入れる)に
開示されているような、セルローズアセテートフタレー
トのような他の放出修正物質も含まれる。本発明の放出
制御被覆物に含めることができる他の適当な放出制御物
質にはセラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローズフタレート、サンダラック、修正セラック等が
含まれる。
ーンスターチ、コメ澱粉、α澱粉、カルボキシメチル澱
粉、ジャガイモ澱粉および他の植物澱粉を含むがこれら
に限定されない)、修正澱粉および澱粉誘導体のような
侵食を促進する放出修正物質(即ち、侵食促進物質)も
含有することができる。この範疇にはゴムのような他の
侵食促進物質も含めるように意図されており、キサンタ
ンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイ
ト、ビーガム、寒天、グア、ローカストビーンガム、ア
ラビアゴム、マルメロ、車前子、亜麻仁、オクラゴム、
アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレ
ログルカン、デキストラン、アミローズ、アミロペクチ
ン、デキストリン等、交差結合ポリビニルピロリドン、
イオン交換樹脂、例えばカリウムポリメタクリレート、
カラゲエニン、カッパ−カラゲエニン、ラムダカラゲエ
ニン、カラヤゴム、生合成ゴム等を含むがこれらに限定
されない。
下で微小孔薄層を作るのに有用である放出制御物質、例
えば炭酸基がポリマー鎖中に再び生じる炭酸ポリエステ
ルからなる線状ポリカーボネート、ビスフェノールのよ
うなジヒドロキシル芳香族のホスゲン付加によって製造
される微小孔物質、微小孔ポリ(塩化ビニル)、ポリヘ
キサメチレンアジパミドのような微小孔ポリアミド、ポ
リ(塩化ビニル)とアクリロニトリルから形成されるも
のを含む微小孔モダクリルコポリマー、微小孔スチレン
−アクリルおよびそのコポリマー、線状鎖中にジフェニ
レンスルホンを有する多孔ポリスルホン、ハロゲン化ポ
リ(ビニリデン)、ポリクロロエーテル、アセタールポ
リマー、ジカルボン酸または無水物とアルキレンポリオ
ールとのエステル化によって製造されるポリエステル、
ポリ(アルキレンサルファイド)、フェノール性物、ポ
リエステル、水および生物学的液体の通過に対して透過
性低下を示すヒドログルコース単位で置換されている微
小孔多糖類、非対称孔ポリマー、交差結合オレフィンポ
リマー、バルク密度が減少している疎水性または親水性
の微小孔ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリ
マー、並びに米国特許第3,595,752; 3,643,178; 3,654,
066; 3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224;
3,852,388; および3,853,601 号(これらは全て参照と
して本願明細書に組み入れる); 英国特許第1,126,849;
およびChem. Abst. 71巻、427F、22573F、1969年に記
載されている物質も含有することができる。
に、ポリ(ウレタン)、交差結合した鎖延長ポリ(ウレ
タン)、ポリ(イミド)、ポリ(ベンズイミダゾー
ル)、コロジオン、再生タンパク質、半固形の交差結合
ポリ(ビニルピロリドン)、多価陽イオンを高分子電解
質ゾル中に拡散させて製造された微小孔物質、ポリ(ナ
トリウム−スチレンスルホネート)のようなポリ(スチ
レン)の微小孔誘導体、ポリ(ビニルベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリド)、微小孔セルローズアクリレ
ート並びに米国特許第3,524,753 号、第 3,565,259号、
第3,276,589 号、第 3,541,055号、第 3,541,006号、第
3,546,142号、第 3,615,024号、第 3,646,178号および
第3,852,224 号(これらは全て参照として本願明細書に
組み入れる)に記載されている物質のような微小孔ポリ
マーが含まれる。
修正物質はヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ラク
トース、金属ステアレート、またはそれらの混合物であ
る。
される放出修正物質の量は、疎水性ポリマー(例えば、
エチルセルローズ)と放出修正物質を合わせた重量に対
して約0.1 %から約80重量%までであることができる。
一般的に、疎水性ポリマー対親水性ポリマーの重量比は
約99:1から約20:80までである。或る好ましい実施態
様では、本発明の放出制御製剤は、疎水性ポリマーと放
出修正物質を合わせた重量に対して約0.1 %から約50重
量%、そして最も好ましい実施態様では約0.1%から約2
5重量%までを含有することができる。
も1つの通路または孔等からなる出口手段を含有するこ
ともできる。通路は米国特許第3,845,770 号、第3,916,
889号、第4,063,064 号および第4,088,864 号(これら
は全て参照として本願明細書に組み入れる)に開示され
ているような方法によって製造することができる。通路
は丸形、三角形、正方形、楕円形、不規則形のような任
意の形状を有することができる。
には全身的に活性の治療物質、局所的に活性の治療物
質、消毒剤、化学含浸物質、洗浄物質、消臭剤、芳香
剤、染料、動物忌避剤、防虫剤、肥料、殺虫剤、除草
剤、殺菌剤、および植物成長刺激剤等が含まれる。
して使用することができる。本発明の組成物中で使用で
きる治療的活性物質(例えば、薬剤物質)には水溶性お
よび水不溶性医薬品の両方が含まれる。このような治療
的活性物質の例には抗ヒスタミン剤(例えば、ジメンヒ
ドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン
およびマレイン酸デクスクロルフェニラミン)、鎮痛剤
(例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロ
モルホン、オキシコドン等)、非ステロイド系抗炎症剤
(例えば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメ
タシン、イブプロフェン、スリンダック)、抗催吐剤
(例えば、メトクロプラミド)、抗てんかん剤(例え
ば、フェニトイン、メプロバメートおよびニトレゼパ
ム)、血管拡張剤(例えば、ニフェジピン、パパベリ
ン、ジルチアゼムおよびニカルジリン)、鎮咳去痰剤
(例えば、リン酸コデイン)、抗喘息薬(例えば、テオ
フィリン)、制酸薬、鎮痙剤(例えば、アトロピン、ス
コポラミン)、抗糖尿病薬(例えば、インスリン)、利
尿剤(例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド)、
抗低血圧剤(例えば、プロプラノロール、クロニジ
ン)、抗高血圧剤(例えば、クロニジン、メチルドー
パ)、気管支拡張剤(例えば、アルブテロール)、ステ
ロイド(例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロ
ン、プレドニゾン)、抗生物質(例えば、テトラサイク
リン)、抗出血剤、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液破
壊薬、鎮痛剤、充血除去剤、緩下剤、ビタミン、刺激剤
(フェニルプロパノールアミンのような食欲抑制剤を含
む)が含まれる。上記のリストは排他的であるように意
味するものではない。
質はヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイ
ン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノ
ルフィン、上記のいずれかの塩、上記のいずれかの混合
物等からなる。
は、活性物質は局所的に活性の治療物質であり、そして
使用環境は、例えば胃腸管または体腔、例えば口腔、歯
周ポケット、外科外傷、直腸または膣であることができ
る。
(例えば、アンホテリシンB、クロトリマゾール、ナイ
スタチン、ケトコナゾール、ミコナゾール等)、抗生物
質剤(ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシ
ン、テトラサイクリン、アミノグリコシド等)、抗ウイ
ルス剤(例えば、アシクロビア、イドクスウリジン
等)、息清涼化剤(例えば、クロロフィル)、鎮咳剤
(例えば、塩酸デキストロメトルファン)、抗齲蝕性化
合物(例えば、フッ化物の金属塩、ナトリウムモノフル
オロホスフェート、フッ化第一スズ、フッ化アミン)、
鎮痛剤(例えば、メチルサリチレート、サリチル酸
等)、局所麻酔剤(例えば、ベンゾカイン)、口内防腐
剤(例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、ヘキシル
レゾルシノール、塩化デグアリニウム、塩化セチルピリ
ジニウム)、抗炎症剤(例えば、デキサメサゾン、ベタ
メサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシ
ノロン、ヒドロコルチゾン等)、ホルモン剤(エストリ
オール)、抗プラーク剤(例えば、クロルヘキシジンお
よびその塩、オクテニジン、およびチモール、メントー
ル、メチルサリチレート、オイカリプトールの混合
物)、酸性度低下剤(例えば、二塩基性リン酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウムおよびカリウム等のような緩衝化剤)、および歯知
覚鈍麻剤(硝酸カリウム)が含まれる。このリストは排
他的であるように意味するものではない。
とき、錠剤のコア(例えば、基質)は製薬的に許容可能
な不活性の製薬的充填剤(希釈剤)材料と一緒になった
活性物質からなることができ、そしてこれら材料はスク
ローズ、デキストローズ、ラクトース、マイクロクリス
タリンセルローズ、キシリトール、フルクトース、ソル
ビトール、それらの混合物等からなることができるがそ
れらに限定されない。更に、カルシウムまたはマグネシ
ウム石鹸を含む、一般的に許容された製薬的潤滑剤の有
効量を、錠剤コア物質を圧縮する前に上記賦形剤に添加
することができる。固形投与形態の約0.2 〜3重量%の
量のステアリン酸マグネシウムが最も好ましい。
は、活性物質は消毒剤、例えば次亜塩素酸カルシウムの
ような塩素化合物であり、そして使用環境は身体を取り
巻く水、例えば娯楽用プールである。
では、活性物質は少なくとも1つの洗浄物質、殺菌剤、
防臭剤、界面活性剤、芳香剤、香料、清浄化剤、および
/または染料からなり、そして使用環境は水性溶液、例
えば小便器または便器である。
は、活性物質は化学含浸剤、例えば、肥料、動物忌避
剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物生長刺激剤
であり、そして使用環境は、例えば、家庭の周囲のどこ
か、例えば、土、木等である。肥料は、例えば、尿素、
尿素ホルムアルデヒド複合体、硝酸カリウムのような窒
素含有化合物、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸アン
モニウム、硫酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウ
ム、リン酸二アンモニウム、アンモニア化したスーパー
リン酸、痕跡量の鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ素、モ
リブデンのような微量栄養成分、および上記のいずれか
の混合物であることができる。肥料は、例えば顆粒状で
あることができる。
細菌および藻類汚染と戦うための被覆された塩素錠であ
るとき、基質は、トリクロロイソシアヌル酸、ジクロロ
シアヌル酸ナトリウム、次亜塩素酸リチウム、粉末石灰
および/または等を有するかまたは有していない市販等
級の次亜塩素酸カルシウムからなることができる。
次亜塩素酸カルシウムおよび約1.5重量%の粉末石灰か
らなることができる。基質はまた、米国特許第4,192,76
3 号(参照として本願明細書に組み入れる)に記載され
ているような、約69%の有効塩素量並びに約57gの質量
および約40mmの直径を有する、市販の次亜塩素酸カルシ
ウム顆粒、20重量%までの石灰塩化物、および1%のス
テアリン酸亜鉛からなることもできる。次に、可塑化し
た疎水性ポリマーの水性分散液で基質を被覆して、所望
の溶出率に依拠して約3から約30%までの重量増加と
し、そして次に、被覆された錠剤を本発明に従って硬化
させて、硬化され被覆された錠剤が再現可能的に安定な
溶出プロフィールを提供する終了点に到達させる。
するのに適する組成物からなるとき、基質は次亜塩素酸
カルシウムおよび/またはトリクロロイソシアヌル酸の
ような周知の消毒剤を含有することができる。活性物質
は或いは、米国特許第4,654,341 号(参照として本願明
細書に組み入れる)に記載されているような、ジクロロ
イソシアヌル酸のアルカリ金属塩および塩化カルシウム
や塩化バリウムのような塩化物塩からなることができ
る。
0.5 〜5%の芳香剤、1〜10%の染料、10〜40%の界面
活性剤(これは非イオン性、陽イオン性、陰イオン性ま
たは両性のイオン界面活性剤であることができる)から
なる基質、並びに殺菌剤、消毒剤,加工助剤のような他
の任意の成分、および当該技術分野の熟練者に知られて
いる通常含有される他の成分を含有することができよ
う。このような活性物質は、洗浄剤、界面活性剤、香
料、染料のような他の周知の成分および必要な任意の充
填剤と一緒に、錠剤からなる基質中に導入することがで
きる。
料65%(Hilton Davidから市販で入手可能な染料)1
g、プルロニック(Pluronic)F−127 (酸化エチレン
と、酸化プロピレンとエチレンジアミンの反応から得ら
れる生成物との縮合生成物からなる非イオン界面活性
剤; BASF-Wyandote Chemicals から市販で入手可能)1
g、カーボワックス 8000 (固形ポリエチレングリコー
ル、分子量 8000; Union Carbideから市販で入手可能)
38g、およびケマミド(Kemamide)U(オレイルアミド
界面活性剤; Witco から市販で入手可能)40g、並びに
任意の芳香剤(例えば、0.5 重量%のシトラスパイン芳
香剤)を一緒に均質に混合しそしてその後、塊をヌード
ルにし、小分けし、押出しそして切断しそして押しつぶ
してペレットを形成させるような慣用の方法によって上
記成分をペレットに加工することによって製造されるペ
レットからなることができる。任意に、ペレットはま
た、ペレットをタンクの底に沈めるのに適当な量の無機
塩およびグアゴムのような1つまたは複数の結合剤を含
有することもできる。次に、可塑化した疎水性ポリマー
の水性分散液でペレットを被覆して、所望の溶出率に依
拠して約2から約30%までの重量増加とし、そして次
に、被覆されたペレットは本発明に従って硬化させて、
硬化され被覆されたペレットが再現可能的に安定な溶出
プロフィールを提供する終了点に到達させる。
1つの例は、米国特許第5,043,090号(参照として本願
明細書に組み入れる)に記載されている、ポビドンヨウ
素のようなヨードホールからなるものである。
の慣用の市販で入手できる香油、例えば、エステル、エ
ーテル、アルデヒド、アルコール、不飽和炭化水素、テ
ルペン、および当該技術分野に周知の他の成分を含有す
る揮発性化合物であることができる。それらのタイプお
よび適合性は、当該技術分野の熟練者が決定できるとお
り、それらの適合性および望ましさによってだけ限定さ
れる。
組成物からなるとき、活性物質は約2から約30%重量ま
での重量増加を得るように、本発明に従って、可塑化し
た疎水性ポリマーの水性分散液で被覆されそしてその後
硬化されている顆粒状尿素であることができる。尿素丸
剤製造では、水中で70%の固形物濃度の尿素を加熱して
実質的に全ての水を除去する。次に、熔融した尿素を小
滴として空気冷却塔に注入しそこで尿素は堅い丸剤また
はビーズとして形成され、そして次にこれを本発明に従
って被覆しそして硬化させる。
はペレット、ボール状、微粒子またはスティック形態で
あることができ、そしてホルムアルデヒドやパラホルム
アルデヒドのような土壌真菌抑制物質等と一緒にジベレ
リン酸のような成長促進物質を追加的に含有することが
できる。
質は疎水性ポリマー水性分散液からなる放出制御被覆物
かまたは放出制御被覆物の外部表面に被覆された更なる
被覆物かのどちらかに含有された活性物質の更なる投与
量を含有している。例えば、製剤が先ず胃液に曝される
とき、活性物質の治療的に有効な血液値を提供するため
に治療的活性物質の負荷投与量が必要であるとき、上記
のことは望ましいと思われる。
テオフィリンビーズの18,000倍で撮った走査型電子顕微
鏡写真(SEM)である。被覆物は、重量が5%増加す
るまで被覆したエチルセルローズ水性分散液である。S
EMは被覆物上の明確なエチルセルローズ粒子を示して
いる。被覆物中の裂け目または孔のため、環境液体は、
下にあって活性物質が存在しているコアにまで被覆物を
通過できるようになる。
時間の期間オーブン中でビーズを硬化させた後に撮っ
た、図1に見られるテオフィリンビーズのSEMであ
る。図2のSEMは15,000倍で撮っている。個々のエチ
ルセルローズ粒子は、水性分散液のガラス遷移温度より
高い温度で且つ約60%から約100 %までの相対湿度に更
に曝しても、被覆された基質の溶出プロフィールを更に
変化させる更なる癒着または融合が生じない程度にまで
癒着しそして融合している。
て、いかなる方法によってもこの発明の請求範囲を制限
するものと解釈すべきではない。溶出試験の結果を掲げ
た次の諸表において、下線が施された数字は試験時間を
示しそれら下線数字の下の縦欄の数字は活性成分の溶出
率を示す。
出した溶液に、(登録商標名)Opadry Y-5-1442 ライト
ピンク(米国ペンシルベニア、ウエストポイントのコロ
ロン社からの市販品であり、ヒドロオキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロオキシプロピルセルローズ、二酸
化チタン、ポリエチレングリコール、D&C Red No.30 ア
ルミニュームレーキとを含有する)20%w/w を加えて約
1時間混和し、ついでワルスター(Wurster) の挿入装置
を使ってニューパリエル(Nu-Pariel)18/20ビーズに噴霧
して製造した。その結果コートされたビーズをOpadry Y
-5-1442 ライトピンク (15%w/w)でオーバーコートし
た。生成した製品の処方は下表1に記載された通りであ
る:
(登録商標名)Aquacoat(クエン酸トリエチル
を含む)でオーバーコートし終わり、硬化した後 Op
adryライトピンク5%w/w でオーバーコートした
(表2参照)。高湿度で硬化されたビーズは、流動床で
乾燥後、最終オーバーコートが施された。
したビーズを30ccのアンバーガラス製びんに入れ、60℃
/85 %RH(相対湿度)に保持されたオーブン中で72時間
硬化した。比較例1Aにおいてはコートしたビーズを乾
燥条件下60℃で24時間硬化した。比較例1Bにおいては
コートしたビーズを乾燥条件下60℃で72時間硬化した。
比較例1Cにおいてはコートしたビーズを60℃/85 %RH
(相対湿度)で24時間硬化した。
ついて次の条件下で安定性を試験をした:室温;37℃乾
燥;37℃/85 %(相対湿度ーRH);50℃乾燥;60℃乾
燥;および60℃/85 %(RH)。
相対湿度は次のように決定した。まず、約500gの精製水
をプラスチック製デシケーターに注入して金属ガードを
挿入する。ガード上部に湿度計/温度指示器を取付け終
わりデシケーターの蓋をして60℃オーブン中に24時間置
く。24時間後、デシケーター内の相対湿度は85%になり
温度は60℃に維持された。60℃オーブン中に湿度計だけ
を24時間置いた場合相対湿度は60℃において9%であっ
た。
ち、37℃, 100 RPM,試験液としての胃液は初期時700 ml
(pH 1.2)ついで 900 ml (pH 7.5)に増量)によって
実施した。各場合において、溶出は規定量の硬化ビーズ
(ヒドロモルホン HCl 8 mg,ビーズ 209 mg ±10%)を
含有せる開放カプセルを容器に取付けて行った。
条件に関して変化がみられることを除けば、下記の加速
条件下では変化は観測されなかった。
57.5 64.6 82.7 91.6
7.4 58.4 71.1 80.6 89.3
たにもかかわらず各時間点で放出されるヒドロモルホン
の量的変化は微小であったことを示している。最大のバ
ンド範囲は(2ヶ月後の)24時間に現れており、そこで
の放出量の差は1.5 %である。
溶出プロフィールはすべての加速化された条件において
継続して緩慢化(例えば、硬化)した。結果は表9,1
0および11にそれぞれ掲載する。比較例1Aについて
バンド範囲が最大幅となる点は22.4%(4時間溶出時)
であった。比較例1Bついてバンド範囲が最大幅となる
点は17.3%(12時間溶出時)である。対照的に、比較例
1Cについてバンド範囲が最大幅となる点は9.1 %(18
時間溶出時)にすぎない。比較例1Cの結果は比較例1
Aおよび1Bと比べ実質的に改善されていることを表し
ているが、この事実は単に高い相対湿度条件での硬化効
果を利用した比較実施例であって驚くほどのことではな
い。
3.6 78.8 86.7 94.7 94.2 室温 8週間 8.79 mg 18.4 35.9 58.2
76.3 88.7 97 *37℃乾燥 8週間 8.50 mg 14 36.5 59.1 81.1 91.4 99.4 *37℃/80 %RH 8週間 8.15 mg 6.6 23.6 41.2 60.7 72.3 83.1 *50℃乾燥 8週間 8.45 mg 17.3 36 56.1 78.1 89.1 97.1 102.6 60℃乾燥 8週間 8.65 mg 7.3 28.5 48.9 64.4 82 92.3 99.1 60℃/100%RH 8週間 5.81 mg 17.5 22.6 28.8 36.5 41.7 46.5 50.3
フィールと37℃/80 %RHで8週間保管後の溶出プロフィ
ールとを比較して図解的に表示したものである。
期時の溶出プロフィールと37℃/80%RHで8週間保管後
の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したもの
である。
期時の溶出プロフィールと37℃/80%RHで8週間保管後
の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したもの
である。
期時の溶出プロフィールと37℃/80%RHで8週間保管後
の溶出プロフィールとを比較して図解的に表示したもの
である。
−6(比較例全て)に表された結果とを比較すれば、37
℃/80 %RHの保管条件下で初期時と8週間の溶出プロフ
ィールが実質的に一致するのは実施例1においてのみで
あることは明白である。
時の溶出プロフィールと種々の条件下(室温;37℃/80
%RH;および60℃乾燥)で8週間保管後に得られた溶出
プロフィールとを比較して図解的に表示したものであ
る。
での2時間硬化(従来技術); 60℃/85 %RH-72 時間
(実施例1);60℃乾燥−24時間(比較例1A);60℃
乾燥−72時間(比較例1B);60℃/85 %RH−24時間
(比較例1C))に関して得られた初期時の溶出プロフ
ィールを図解的に表示したものである。
較的長い乾燥 実施例2では、60℃/85 %RHでの硬化によって達成され
た安定な初期溶出が湿度を加えずに硬化時間を長くして
も達成できるかどうかを確定するため、ヒドロモルホン
HClビーズを実施例1に従って製造した。ビーズは(登
録商標名)Aquacoatでコートした後、さらに(登録商標
名)Opadry Y-5-1442 ライトピンクでオーバーコートし
た。コートされた製品は下表12に掲載の組成を有し
た:
ブン内で硬化して60℃乾燥加熱状態で保管した。硬化さ
れたビーズを規定量の硬化ビーズ(約8mgのヒドロモル
ホン HCl)用開放ゼラチンカプセル内に収め、溶出プロ
フィールの安定性を測定するため溶出調査を実施例1の
方法により3サンプルについて次の時間点で行った:ス
タート時、1日、2日、7日、および21日。溶出調査は
3サンプルについて上記のように詳細に実施された。平
均結果を下表13に掲載する:
放出率に大幅の低下がなかったことは上表13の結果か
ら明かである。この大幅の低下は、例えば表3−8(実
施例1)における薬品の初期溶出と表13(実施例2)
の薬品の初期溶出(例えば、1時間後の放出では0%:
15.6%;2時間後の放出では 4.6%:43.8%;4時間後
の放出では 29.5 % : 68.7 %、等々)を比べれば明か
である。しかしながら、実施例2の薬品に関する放出率
は、加速化した保管条件に曝されれば、結果的に実施例
1により近い率まで低下することになろう。換言すれ
ば、溶出プロフィールが実施例1の基準レベルと釣合う
終点までは到達しなかった。
の完全な凝結を確保できないという前提に立って、Aqua
coatでコートされたヒドロモルホン HClを別の手段で安
定化することを試みた。可塑剤とAquacoatを混合(及び
結合)する標準的時間は、FMC の奨励では30分である。
実施例3では、可塑剤(クエン酸トリエチル)とエチル
セルローズの重合体分散(Aquacoat)とを接触させる時
間を24時間に延長した。
し、ついで30ccのアンバーガラス製びんに入れて60℃加
熱オーブン中で硬化した。ついで3サンプルについて次
の時間点で溶出調査を行った:1日、2日、7日、およ
び11日。平均結果を下表14に掲載する:
べ、実施例3のサンプルの放出率に大幅の低下がなかっ
たことは上表14の結果から明かである。換言すれば、
溶出プロフィールが実施例1の基準レベルと釣合う終点
までは到達しなかった。この大幅の低下は、例えば表3
−8(実施例1)における薬品の初期溶出と1日保管後
の薬品の初期溶出(例えば、1時間後の放出では0%:
27.7%;2時間後の放出では 4.6%:53.3%;4時間後
の放出では 29.%:77.3%、等々)を比べれば明かであ
る。
溶出した溶液に、(登録商標名)Opadry を加えて約1
時間混合し、ついでワルスターの挿入装置を使ってニュ
ーパリエル18/20 ビーズに噴霧して製造した。次いで、
得られたコート済みビーズをOpadry Y-5-1442 ライトピ
ンク (15%w/w)でオーバーコートした。ついでそのビー
ズを下表15に従って重量が15%増になるまでAquacoat
の水性分散液でコートした:
の20%レベルに可塑化されたAquacoatについてはTgを越
えているので、文献の提案およびFMC の推奨に従いビー
ズを流動床で60℃−2時間の条件で硬化した。
れ、溶出調査がスタート時と3カ月目に行われた。サン
プルは37℃/80 %RHにも保管され・調査された。平均結
果を表16に提示する:
7 97.0 2カ月 287.3 0.6 25.1 50.7 70.3 81.6 92.2 98.8 3カ月 293.7 1.2 23.7 48.6 65.6 74.5 80.2 83.5 表16に与えられた結果から、室温で保管されたサンプ
ルの溶出プロフィールは満足できるものであったことが
わかる。しかし、37℃/80 %RHに保管された場合、サン
プルの溶出は劇的に遅くなった。このサンプルのバンド
範囲は、例えば1時間溶出点(37℃/80 %RH保管)およ
びその他の無数の点において満足しがたい程幅広であっ
た。
管し、ついで乾燥条件下(37℃)および湿潤条件下(37
℃/80 %RH)で熱処理に供した。溶出結果を下表17に
掲げる:
は37℃/80 %RHと同一の終点に到達しなかったことは明
かである。故に、硬化を完了するには湿気と熱の両方を
組合わせる必要があった。
る方法としての高温(60℃)−高湿硬化法の有効性を試
験するため、実施例5−7ではAquacoatの負荷レベルを
変えて実施した。
ズは実施例1に従って作成した。その後、表18−20
に記載の処方に従って実施例5−7に対し5% w/w, 10
%w/w および15%w/w のオーバーコートをそれぞれ施し
た。
シケーターの中で硬化した。HPMCでオーバーコートされ
たヒドロモルホンHCl ビーズにAquacoat膜をコートした
後これらのバッチサンプルをそれぞれのデシケーターの
スクリーントレイに置き、ついでAquacoatでコート済み
のビーズを入れたデシケーターを60℃オーブン内に72時
間放置し、その後バッチサンプルをオーブンから取り出
した。ビーズは湿気を帯びているため、実験ラインの流
動床乾燥器で1時間乾燥した。ついでそれらをワルスタ
ーの挿入装置内で5%w/w のOpadry Y-5-1442 ライトピ
ンクでオーバーコートした。
は、初期溶出は37℃/80 %RHの条件に置かれたサンプル
の溶出と同一であることが示されている。その結果を下
表21−23に掲げる:
67.8 77.9 85.9 90.9
ドロモルホンビーズを実施例6に従って製造した。実施
例8のヒドロモルホンビーズは下表24に掲げた処方を
有する:
試験するため、上記ビーズを37℃に於いて60%RH(85%
RHよりも低い)で72時間硬化した。実施例6と比べて類
似の初期結果が実施例8について得られており、このこ
とはより低い相対湿度においても硬化処置を完了し得る
ことを示している。その結果を下表25に掲げる:
-5-1442 ライトピンク(20%w/w )との分散液をニュー
パリエル18/20 ビーズ上に噴霧することによりヒドロモ
ルホン HCl ビーズを作成した。ついで、これらのビー
ズを更に Opadry Y-5-1442 ライトピンク(15%w/w )
でコートし、更に重量10%増を基準に(登録商標名)Su
release でコートした。コートされたビーズの処方を表
26に掲げる:
は、60℃/85 %RHで3日間(72時間)硬化し、ついで流
動床乾燥器内で60℃−30分間乾燥し余分の湿気を取り除
いた。ついでこのビーズを5%のOpadryライトピンクで
オーバーコートした。実施例10では硬化処理をしなか
った。
プセルにカプセル当りヒドロモルホン4mgの量を充填
し、37℃/100%RHで3カ月間保管した。両実施例9−1
0についてスタート時および37℃/100%RHで3カ月間保
管後に再度(実施例1の方法によって)溶出調査を行っ
た。下表27−28にその結果を掲げる:
uacoatに対してSurelease )の水性分散液を使うことに
よって初期放出率に差異が生じるだろうと予測された
が、実施例10の未硬化製品と比べ上述の実施例9での
硬化処置によって製品は依然として顕著に安定化された
ことである。Surelease に比べAquacoatを使用する実施
例での放出制御速度が相対的に早くなるのは硬化製剤を
作成中の可塑化の程度がより少ないことによるものであ
ろう。しかし、どちらの硬化法を採用する製品でも改良
され満足のいく結果を得ることが可能であろう。
説明するものである。硫酸モルヒネとHPMC(Opadry 透明
Y-5-7095)との分散液をワルスターの挿入装置を用いて
流動床造粒機内の18/20 メッシュ・ニューパリエルビー
ズに60℃で適用した。ついでHPMCの紫色の分散液(Opad
ry 薄紫 YS-1-4729)をオーバーコート剤として同一温
度で適用した。ついでビーズをAquacoatと可塑剤として
のクエン酸トリエチルにより入口温度60℃で重量増5%
までオーバーコートした。次に、ビーズを60℃/100%RH
に設定したオーブン中で3日間硬化した。ついでビーズ
を流動床造粒機内で60℃で乾燥した後、それにHPMCの紫
色のオーバーコート剤をワルスターの挿入装置を使って
適用した。
セル当り硫酸モルヒネ30mg相当圧で充填した。最終的処
方は表29に掲げたものとなった:
0 mlの水中で回転数100rpmで行い、37℃/100%RHおよび
60℃乾燥でそれぞれ1カ月保管後に再度行った。その結
果を表30に掲げる:
って行ったが、薬品効果を遅らせるAquzcoat層を15%の
重量増になるまで適用して徐放性モルヒネ製品を開発し
た。最終処方を表31に掲げる:
に記述されたように行い、37℃/100%RHおよび60℃乾燥
でそれぞれ1カ月保管後に再度行った。安定な製品が製
造されたことがここでも認められた。結果を下表32に
掲げる:
物理特性を有する別の薬剤、即ちテオフィリンの適用性
を論証する。
酸化ケイ素とを高剪断ミキサーで混合し、ついでジェッ
トふるいを使ってふるい分けし流動性を高めた。回転翼
プロセッサを装備した流動床造粒機を使用し、PVP(C-6
0) 溶液を用いてテオフィリンとコロイド状の二酸化ケ
イ素との混合物で糖球を堆積した。堆積は約78%の積量
になるまで続けた。
填したときの処方は下表33に示す通りである:
ム中で5%重量増までセバシン酸ジブチルで可塑化され
たAquacoat ECD 30 の緩速剤を用いてオーバーコートし
た。糖球の一部は硬化処理をせず、他は60℃/100%RHに
72時間保管した。図34に掲げる結果を得た:
はなく、硬化処理を要することが上記より決定された。
60℃/100%RHで72時間保管後は溶出率に劇的降下があっ
た;しかしそうした条件は場合によれば安定な製品を形
成するための「理想的」硬化条件を意味するものとみて
よい。この目標を考慮した場合、60℃/100%RHで72時間
保管後の溶出率はテオフィリンにしては遅すぎる溶出プ
ロフィールを示している。
わせて製剤の溶出プロフィール改善を試み、12時間でテ
オフィリン100 %溶出まで溶出率を増すべくコーティン
グ法を変更した。
例13で記述されたようにしてテオフィリン散剤の堆積
ビーズを作成し、ついでこの実施例では10%のHPMC(ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズ)を包含した可塑化
Aquacoat ECD 30 緩速剤でオーバーコートした。これ
はテオフィリンの放出を実施例13より早めるために行っ
た。溶出を増進するためにHPMCを包含させることは従来
技術で知られている。緩速剤の層も流動床造粒機内のワ
ルスターカラム中で6%重量増までコートした。
72時間硬化した。溶出試験はスタート時と37℃/80 %RH
で3カ月保管後再度行った。実施例14で調合されたテ
オフィリンの溶出の安定性は実施例13に比して劇的に
改善されていることが判明した。更に、緩速剤の層にAq
uacoat ECD 30 (固形): HPMC=9:1の比率でHPMCを
包含させて6%重量増までコートすることによって製剤
の溶出率が12時間でテオフィリン100 %溶出まで増大す
ることが観測された。結果を下表35に掲げる:
ルホン HClを水に溶出した溶液に、Opadry Y-5-1442 ラ
イトピンク(米国ペンシルベニア、ウエストポイントの
コロロン社からの市販品であり、ヒドロオキシプロピル
メチルセルローズ、ヒドロオキシプロピルセルローズ、
二酸化チタン、ポリエチレングリコール、D&C Red No.3
0 アルミニュームレーキとを含有する)を加え且つ20%
w/w の分散液を得るため約1時間混合して製造した。つ
いでこの分散液をワルスターの挿入装置を使ってニュー
パリエル18/20 メッシュビーズに噴霧した。
ヒドロモルホンビーズは次いでワルスターの挿入装置を
使い Opadry ライトピンクで5% w/w増までオーバーコ
ートした。このオーバーコートは保護コーティングとし
て適用されたもので即放性のヒドロモルホンビーズを提
供するものである。下表36参照:
ヒドロモルホンビーズに緩速コート剤とクエン酸トリエ
チル(可塑剤)とを(Aquacoatの乾燥重量を基準とし
て)重量増5%,10%および15%までコートした。ワル
スターの挿入装置を使ってコーティング用分散液を適用
した。
ズを100 %相対湿度を維持するために水盆を内蔵した60
℃オーブンに入れた。3組のバッチサンプル全てを72時
間硬化させた。
ビーズを湿度オーブンから取り出し、流動床乾燥器で約
1 時間乾燥した。ついで乾燥した硬化ビーズをワルスタ
ーの挿入装置を使い Opadry ライトピンクで5% w/w増
までオーバーコートした。このオーバーコートは保護コ
ーティングとして適用された。5%,10%および15%の
Aquacoatコーティングを有するビーズについての最終処
方を下表37,38および39にそれぞれ示す:
ゼラチンカプセルに次の組合わせを使いカプセル当りヒ
ドロモルホン HClが合計8mgになるよう充填された: 実施例15: ビーズは全て5%Aquacoatコーティング
を有する 実施例16: 10%Aquacoatコーティングを有するビー
ズ75%と即放性ビーズ25% 実施例17: 15%Aquacoatコーティングを有するビー
ズ75%と即放性ビーズ25% 実施例15−17のAquacoatでコートされたヒドロモル
ホンビーズについては初期時および28日後に溶出試験を
行った。その結果を下表40−42に掲げる:
ホンビーズの安定度試験から上記説明の通り初期の溶出
と37℃/80 %RHに置かれたサンプルの溶出とは同じくな
ることがわかる。
与6通り無作為交差試験(1週間洗出し)を行い即放性
製剤の等価用量で得られる結果と比較した。血液サンプ
ルは血漿濃度を決めるため投与後直ぐ、0.25, 0.5, 0.7
5, 1, 1.5, 2,2.5,3, 3.5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24,
30, 36 および48時間後に採取した。比較例18Aはヒ
ドロモルホン即放性製剤8mg(Knoll 社から市販されて
いる(登録商標名)Dilaudid 4 mg 錠剤2錠)である。
実施例18は実施例15のカプセル被包されたヒドロモ
ルホンビーズの投与量8mgである。実施例19は実施例
16のカプセル被包されたヒドロモルホンビーズの投与
量8mgである。実施例20は実施例17のカプセル被包
されたヒドロモルホンビーズの投与量8mgである。
す。比較例18から得られた結果を図10に示す。比較
例19から得られた結果を図11に示す。比較例20A
から得られた結果を図12に示す。更に、実施例18−
20についての結果を下表43に掲げる;この表によっ
てカーブ(生物学的利用能)領域、最高血漿濃度(Cma
x)および最高血漿濃度に到達するまでの時間(Tmax)
に関するデータが提供される。
ている。Dilaudid8mgを投与して6時間は血中濃度は約
300 pg/ml ヒドロモルホンである。それ故、循環濃度約
300 pg/ml は血液中の有効鎮痛濃度とみるべきであろ
う。
時間目でヒドロモルホンの血中濃度は500 pg/ml ヒドロ
モルホンを越え、投与して24時間目でヒドロモルホンの
血中濃度は300 pg/ml ヒドロモルホンを十分越えたこと
が分かった。それ故、この製品は1日1回投与が適切で
あると考えられる。
で300 pg/ml を越える濃度となり、投与して24時間目で
約250 pg/ml の濃度を示した。それ故、この製品は1日
2回投与に向いており、多分1日1回投与でも有効であ
ろうと考えられる。
しそのコーティング剤のうち穿孔剤として7%のHPMCを
包含する硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次のように製造
する。
を使って作成する。制御放出コーティングが適用される
硫酸モルヒネビーズの基本処方を下表44に掲げる:
Methocel E5 Premium(HPMC)を十分な精製水中で分散、
溶出し2% w/wの溶液を作る。
分間可塑化する。30分後HPMC分散を可塑化Aquacoat分散
に混ぜ、さらに15−20分間混合する。硫酸モルヒネビー
ズの用量を1.2 mmの流体ノズルを備えたユニグラットワ
ルスター挿入装置にかける。ついでビーズに5%の重量
増になるまで(93:7の比率で)Aquacoat/HPMC コーテ
ィングを施す。
ングの処方を下表45に掲げる:
をワルスター挿入装置から硬化用トレイに取り出し、60
℃/80 %RHに保持された温湿度チャンバー内で72時間硬
化する。この硬化処理終了後、ビーズを4%以下のLOD
に乾燥し終わり、ユニグラットワルスター挿入装置を使
用してOpadry Red YS-1-1841(15%w/w溶液)による最
終オーバーコートを施す。次に、ビーズはカプセル充填
装置を用いて硬ゼラチンカプセルに充填され最終製品を
得る。
ドル法)−−100rpm,37℃、(酵素無し)想定胃液 700
mlで1時間、ついで最初の1時間後(酵素無し)想定胃
液 900 ml −−による溶出試験にかけられる。
月間保管された後、並びに加速化された保管条件下(40
℃/75 %RH)で1カ月、2カ月および3カ月間保管され
た後にも溶出試験にかけられる。その結果を下表46に
掲げる:
加速化された保管条件に3カ月間さらされようと実施例
21のカプセルにより安定な溶出プロフィールが得られ
る。
し(そのコーティング剤の重量に対して穿孔剤として5
%のHPMCを包含する)硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次
のように製造する。
4gのバッチサンプルを5% w/wの制御放出コーティング
と5%のHPMCオーバーコートとで作る。制御放出コーテ
ィングが適用される硫酸モルヒネビーズの処方は実施例
21で記述されたように準備する。その後は制御放出コ
ーティングを作成し、ビーズに適用する。実施例22の
製剤についてのより詳細な情報を下表47に提示する:
被包技術は実施例21に対するものと同一であるが、異
なるところは硫酸モルヒネビーズのフィルムコーティン
グに使われるAquacoat/HPMC 分散の比が実施例22では
95:5となる。
溶出試験の結果を下表48に示す:
49.6 76.6 89.0 3カ月 29.95 13.9 27.4
49.8 76.6 88.9 表48に与えられた溶出結果から分かるように、実施例
22のカプセルでは得られる溶出は実施例21のそれよ
り遅くなる。更に、このカプセルによりたとえ加速化さ
れた保管条件にさらされようと安定な溶出プロフィール
が得られる。
し(そのコーティング剤の重量に対して穿孔剤として3
%のHPMCを包含する)硫酸モルヒネ制御放出ビーズを次
のように製造する。
4 g のバッチサンプルを5% w/wの制御放出コーティン
グと5%のHPMCオーバーコートとで作る。制御放出コー
ティングが適用される硫酸モルヒネビーズの処方は実施
例21で記述されたように準備する。その後は制御放出
コーティングを作成し、5%重量増までビーズに適用す
る。実施例23の製剤についてのより詳細な情報を下表
49に提示する:
被包技術は実施例21に対するものと同一であるが、異
なるところは硫酸モルヒネビーズのフィルムコーティン
グに使われるAquacoat/HPMC 分散の比が実施例23では
97:3となる。
溶出試験の結果を下表50に示す:
3のカプセルでは得られる溶出は実施例22のそれより
遅くなる。更に、このカプセルによりたとえ加速条件に
さらされようと安定な溶出プロフィールが得られる。
2で製造された30mg硫酸モルヒネ制御放出カプセルと参
照標準サンプル、(商標名)MS Contin 30mg錠(1日2
回投与用として市販)とを比較して行われた。調査は正
常な男性志願者を使い用量は絶食条件下で投与し洗い流
し期間を1週間とした3通り交差調査とした。15人の
志願者で調査を完了した。
下表51に示す:
n 、実施例21および22)の試験管内(in vitro)溶
出パーセントを図式的に表示したものである。図14は
各々の製剤について志願者体内の血中濃度を図式的に表
示したものである。
ルヒネ制御放出カプセル(Aquacoat/HPMC の分散比 9
5:5)2個が一度に投与されるとすれば得られるであ
ろう)理論的血中濃度曲線に対してMSコンチン(Contin)
で得られた血中濃度をプロットした曲線である。実施例
22の理論的曲線(ここでは実施例22のカプセル1個
で得られる血中濃度は各時間点で二倍である)によって
実施例22のカプセルはヒトの患者に対し1日1回の投
与が適切であることが示される。これはまさに驚くべき
結果である。何故なら、試験管内での溶出試験ではその
製剤は1日2回の投与のみが適切であると指摘している
ように見えたからである(試験管内での溶出曲線を示し
ている図13参照)。
がAquacoatの5%コーティング剤(HPMC分散比--95:
5)でコートされる)実施例22のカプセルによって1
日1回投与が適切であると思われる血液プロフィールが
与えられたことである。しかし、そのデータの指摘する
ところによれば、穿孔剤(HPMC)の量をわずか減らせば
1日1回製品についてさらに良好な用量処方を得ること
ができたであろう。それ故、ヒトへの生物学的利用能の
調査は、実施例22のカプセルおよび参照用のMSコンチ
ン30mgとともに3%の穿孔剤を包含する実施例23で製
造されたカプセルを使用して行われた。同じ調査で食物
と共に投与する効果も検討された。得られた結果の要約
を表52に提示する:
得られた試験管内での溶出曲線が比較されている。
施例23(食物供与時および絶食時とも)の投与後に得
られた代表的血中濃度が示されている。
ルヒネ制御放出カプセル(Aquacoat/HPMC の分散比 9
5:5)2個が一度に投与されるとすれば得られるであ
ろう)理論的血中濃度曲線に対してMSコンチンで得られ
た血中濃度をプロットした曲線である。実施例23の理
論的曲線(ここでは実施例22のカプセル1個で得られ
る血中濃度は各時間点で二倍である)によって実施例2
3のカプセルはヒトの患者に対し1日1回の投与が適切
であることが示される。これはまさに驚くべき結果であ
る。何故なら、試験管内での溶出試験ではその製剤は1
日2回投与のみが適切であると指摘しているように見え
たからである(試験管内での溶出曲線を示している図1
3参照)。
この発明に従い次のように作る。先ず、(商標名)コム
パプ コアース U(Compap coarse U )を約555.6 mg
の重量の錠剤核に圧縮して即放性を有するAPAPの核を作
る。Compap coarse L は、結合剤、崩壊剤および潤滑剤
を含む薬剤等級の粘性物質と共に約90%のAPAPを含んで
おり、ミズーリ州、センルイスのMallinckrodt社より市
販されている直接圧縮可能物質である。APAP錠剤の核に
はAPAP約500mg が含まれている。Compap coarse L は7/
16" 球状、標準凹形のキャップ、平板治具を備えた回転
式錠剤プレスを用いて圧縮される。核は理論的重み555.
6mg および硬度約8〜9kgで圧縮した。
核はこの発明の制御放出コーティング法によって以下の
ようにコートする。(商標名)Methocel E5 premiun を
その重量の3倍の精製水の熱湯にミキサーで分散し、つ
いで室温の精製水を加えて約1時間混和する。その混和
物を冷却させる。加えられる室温の精製水の量は最終的
なコーティング分散液が固形ポリマーと可塑剤で約20%
の濃度を有するように計算して決める。
ECD-30 と混ぜて約15分間混和する。ついでAquacoat/
クエン酸トリエチルの分散液をMethocelの分散液に加え
て十分混合する。適量のAPAP錠剤核を(商標名)Accell
a Cotaのコーティング皿に載せる。Aquacoat/ クエン酸
トリエチルのコーティング分散液を適当なスプレーガン
を用いて錠剤当り10%の重量増に達するまで噴霧する。
情報を下表53に掲げる:
硬化トレイに入れ60℃/80%RHに調節された温度/湿
度チャンバー内で72時間硬化して安定な制御放出製剤を
得る。試験管内での溶出試験はUSP の100 回転バスケッ
ト法を使って37℃の想定腸内液で実施する。結果を下表
54に示す:
放出APAP錠剤を作る。
従って準備する。その後、即放性APAP錠剤コアーを穿孔
剤として50%のHPMCを含んでいるエチルセルロースの水
性分散から得られた制御放出コーティング剤で15%重量
増までコートすることによりAPAPの制御放出錠剤を製造
する。コートしたAPAP錠剤核の処方を下表55に示す:
実施例26で説明したものと同一である。コーティング
分散液は錠剤当り所要の重量増が達成されるまで適用す
る。その後、コートした錠剤を実施例26に関連して説
明した手順に従って硬化する。次いで、剤皮を施した硬
化済みAPAPの制御放出製剤の試験管内での溶出試験を実
施例26と同様の方法で実施する。その結果を下表56
に示す:
6の制御放出APAP製剤の放出速度を上げる。この実施例
では即放性APAP錠剤コアーを実施例26に従って準備す
る。その後、即放性APAP錠剤コアーに穿孔剤として60%
のHPMCを含んでいるエチルセルロースの水性分散液から
なる制御放出コーティングを施す。
に関連して説明した方法で錠剤コアーに適用する。コー
ティング分散液は錠剤当り所要の重量増が達成されるま
で適用する。実施例28の製剤に関するより詳細な情報
を下表57に掲げる:
剤を硬化する。実施例28の剤皮を施した硬化済み錠剤
の試験管内での溶出結果を下表58に示す:
の量を70%まで増やすことにより実施例26の錠剤の溶
出率を上げる。
26に関連して説明した手順に従って準備する。その
後、即放性錠剤コアーに穿孔剤として70% のHPMCを含ん
でいるエチルセルロースの水性分散からなる制御放出コ
ーティングを施す。コーティングは10%重量増が達成さ
れるまで適用する。コートしたAPAP錠剤核に関する処方
を下表59に掲げる:
の条件下で硬化させる。ついで試験管内での溶出試験を
実施例26にならって実施する。その結果を下表60に掲
げる:
この発明についての種々の変更態様は当業者に明らかに
なるであろう。
薬ビーズの走査型電子顕微鏡(SEM)写真である。
ビーズの走査型電子顕微鏡(SEM)写真である。
すものである。
ものである。
ものである。
ものである。
較した実施例1の溶出安定性結果を図面で示すものであ
る。
ールを図面で示すものである。
ものである。
である。
である。
である。
して実施例22および23の試験管内での放出を比較し
て図面で示すものである。
して実施例22および23の放出制御製剤で得られた血
中濃度を図面で示すものである。
較して、実施例23の30mgカプセルを2カプセル投与し
たときに得られる血中濃度を図面で示すものである。
4の試験管内での放出を比較して図面で示すものであ
る。
4で得られた血中濃度を図面で示すものである。
例の24の30mgカプセルを2カプセル同時に投与したと
きに得られる血中濃度を図面で示すものである。
Claims (46)
- 【請求項1】 治療活性剤を有効量含有する固体基体を
含んでなり、該固体基体は、コーティングされた基体が
胃腸液に曝される場合に上記治療活性剤を制御して放出
させるのに有効な量のエチルセルローズ水性分散液で制
御されており、上記のコーティングされた基体は、温度
40℃で相対湿度が75%に於いて少なくとも1カ月間加速
化された保存条件下に曝された後に試験管内での溶出に
付された場合に保存前に行なった試験管内での溶出の場
合と比較して、何れの所定の溶出時点に於いても放出さ
れる治療活性剤の総量の約20%より多くは変動しないよ
うに治療活性剤の量を放出する、制御放出剤型。 - 【請求項2】 コーティングが、少なくとも12時間の間
治療活性剤の有効な血中濃度を与えるのに十分であり、
コーティングされた基体が、試験管内での溶出試験の際
に、温度40℃で相対湿度が75%に於いて少なくとも1カ
月間加速化された保存条件下に曝した後の溶出特性を、
このような加速化された条件下に曝す前の溶出特性と比
較した場合に、何れの時点においても放出される総活性
剤の約20%より広くはないようなバンド範囲を与えるこ
とを特徴とする請求項1記載の剤型。 - 【請求項3】 コーティングされた基体を、可塑化され
たエチルセルローズの水性分散液のガラス転移点より高
い温度、および、約60〜約100 %の相対湿度に於いて硬
化させることにより、コーティング中の個々のエチルセ
ルローズ粒子を凝集させ、そしてある環境液体に曝した
場合にバンド範囲が得られるまで徐々に活性剤の放出を
遅延させることを特徴とする請求項2記載の剤型。 - 【請求項4】 製剤を経口投与した場合に所望の治療効
果を与えるのに十分な量の全身活性治療剤を含有する基
体を含んでなり、該基体は約2〜約25%の重量増加とな
るまで可塑化されたエチルセルローズの水性分散液でコ
ーティングされており、そのコーティングは100rpmの撹
拌でpH1.6 〜7.2 の水性緩衝液900ml を使用し37℃の
条件下にUSPパドル法で測定した場合に、1時間後の
活性剤放出が約12.5〜約42.5重量%、2時間後の活性剤
放出が約25〜約55重量%、4時間後の活性剤放出が約45
〜約75重量%、そして8時間後の活性剤放出が約55〜約
85重量%となるような活性剤の制御放出を得るのに十分
であり、上記のコーティングされた基体は、40℃で相対
湿度が75%に於いて少なくとも1カ月間加速化された保
存条件下に付された場合、保存前に行なった試験管内で
の溶出と比較して、何れの時点でも放出される治療活性
剤の総量の約20%より多くは変動しないような量の治療
活性剤を試験管内での溶出の際に放出する固体の制御放
出経口剤型。 - 【請求項5】 経口投与された場合に、少なくとも24時
間治療に有効な血中濃度を与える請求項1〜4のいずれ
か1項に記載の剤型。 - 【請求項6】 重量増が約2〜約25%となるまで基体が
コーティングされている請求項1〜5のいずれか1項に
記載の剤型。 - 【請求項7】 治療活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛
剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸薬、制吐剤、抗てんか
ん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗喘息剤、ホルモ
ン、利尿剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、
抗生物質、抗ウイルス剤、抗痔核剤、ステロイド、催眠
剤、向精神剤、抗下痢剤、粘液分解剤、鎮静剤、鬱血除
去剤、緩下剤、ビタミンおよび興奮剤よりなる群から選
択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項8】 基体が薬学的に許容されるビーズであ
り、水溶液と接触した場合に有効な制御放出用量を与え
るのに十分な量で複数のコーティングされ硬化されたビ
ーズがカプセル中に収納されている、請求項1〜7のい
ずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項9】 基体が錠剤コアである請求項1〜8のい
ずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項10】 治療活性剤が、ヒドロモルヒネ、オキ
シコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メ
ペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジ
ヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、これらの塩、およ
び混合物よりなる群から選択される請求項1〜8のいず
れか1項に記載の剤型。 - 【請求項11】 相対湿度約85%で約48〜約72時間の期
間中コーティングを硬化させる請求項3記載の剤型。 - 【請求項12】 コーティングが更に、硬化されコーテ
ィングされた基体からの活性剤の放出速度を調節するの
に有効な量の放出調節剤を含んでなることを特徴とする
請求項1〜11のいずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項13】 放出調節剤が親水性重合体、半透過性
重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成すること
のできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物より
なる群から選択される請求項12記載の剤型。 - 【請求項14】 コーティングが放出調節剤を約0.1 〜
約70%含有する請求項12又は13のいずれか1項に記
載の剤型。 - 【請求項15】 コーティングが放出調節剤を約0.1 〜
約50%含んでなる請求項12記載の剤型。 - 【請求項16】 コーティングが放出調節剤を約0.1 〜
約25%含有する請求項12記載の剤型。 - 【請求項17】 コーティングされた基体が、全身活性
治療剤の放出を調節するコーティングの中を通る通路を
少なくとも1つ含む請求項1〜4のいずれか1項に記載
の剤型。 - 【請求項18】 放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこ
れらの混合物よりなる群から選択される請求項12記載
の剤型。 - 【請求項19】 温度40℃で相対湿度が75%に於いて3
カ月間加速化された保存条件に曝した後にも変化しない
活性剤の安定化された溶出をもたらす請求項1〜4のい
ずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項20】 製剤に含まれる活性剤の量の一部を基
体のコーティングに配合する請求項4,5,7又は10
のいずれか1項に記載の剤型。 - 【請求項21】 温度40℃相対湿度75%で少なくとも1
カ月間の加速化された保存条件に曝した後の溶出特性
を、加速化された保存条件に曝す前の溶出特性と比較し
た場合、バンド範囲が約15%より大きくは変動しないこ
とを特徴とする請求項2記載の剤型。 - 【請求項22】 温度40℃相対湿度75%で少なくとも1
カ月間加速化された保存条件に曝した後の溶出特性を加
速化された保存条件に曝す前の溶出特性と比較した場
合、バンド範囲が約10%より大きくは変動しないことを
特徴とする請求項2記載の剤型。 - 【請求項23】 請求項1〜22の経口固体剤型を経口
投与することを含んでなるヒト患者の治療方法。 - 【請求項24】 使用環境において所望の効果を与える
のに十分な量の活性剤を含有する基体を含んでなり、上
記活性剤は局所活性治療剤、消毒剤、洗浄剤、フレグラ
ンス、肥料、デオドラント、染料、動物忌避剤、昆虫忌
避剤、農薬、除草剤、殺カビ剤および植物生育促進剤よ
りなる群から選択され、上記基体は、製剤が環境液中に
曝された場合に活性剤の制御放出をもたらすのに十分な
量の可塑化されたエチルセルローズの水性分散液でコー
ティングされ、上記コーティングされた基体は、加速化
された保存条件に曝した後にも変化しない活性剤の安定
化された溶出をもたらすような硬化終点に達するまで、
十分な期間、可塑化されたエチルセルローズの水性分散
液のガラス転移温度より高温に於いて相対湿度約60〜約
100 %で硬化され、上記の硬化された終点は、硬化直後
の製剤の溶出特性を温度37℃相対湿度80%で少なくとも
1か月間加速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出
特性と比較することにより測定されることによりなる制
御放出製剤。 - 【請求項25】 重量増が約2〜約30%となるまで基体
をコーティングする請求項24記載の製剤。 - 【請求項26】 局所活性治療剤が、殺カビ剤、抗生物
質、抗ウイルス剤、呼気清浄剤、鎮咳剤、抗齲食剤、鎮
痛剤、局所麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、ホルモン剤、抗
歯垢剤、酸度低下剤、歯科用知覚低下剤よりなる群から
選択される請求項24記載の製剤。 - 【請求項27】 基体が錠剤コアである請求項24記載
の製剤。 - 【請求項28】 硬化の終点に達するまで相対湿度約85
%で約48〜約72時間の期間コーティングを硬化させる請
求項24記載の製剤。 - 【請求項29】 コーティングが更に、硬化されコーテ
ィングされた基体からの活性剤の放出速度を調節するの
に有効な量の放出調節剤を含んでなる請求項24記載の
製剤。 - 【請求項30】 放出調節剤が親水性重合体、半透過性
重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成すること
のできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物より
なる群から選択される請求項29記載の製剤。 - 【請求項31】 コーティングが放出調節剤を約0.1 〜
約70%を含んでなる請求項29又は30のいずれか1項
に記載の製剤。 - 【請求項32】 放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこ
れらの混合物よりなる群から選択される請求項29記載
の剤型。 - 【請求項33】 約12〜約24時間患者に治療上有効な血
中濃度を与えるのに十分な量の治療活性剤を含有する固
体基体を調製すること、 上記基体を十分な量の可塑化されたエチルセルローズ水
性分散液でコーティングして、コーティングされた基体
が環境液に曝された場合に活性剤の予め定めた制御放出
が得られるようにすること、 加速化された保存条件に曝した後も変化しないような活
性剤の安定化溶出をコーティングされた基体がもたらす
ような硬化終点に達するまで、可塑化されたエチルセル
ローズ水性分散液のガラス転移点より高温で相対湿度約
60〜約100 %でコーティングされた基体を硬化するこ
と、ここで、上記終点は硬化直後の製剤の溶出特性を温
度37℃相対湿度80%に於いて少なくとも1カ月間加速化
された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較する
ことにより測定すること、 並びに、患者に硬化されコーティングされた基体を含有
する経口固体剤型を投与することにより約12〜約24時間
所望の治療作用を得ることの段階を含んでなる所定時間
に亘り治療活性剤の有効な血中濃度を与える制御放出経
口固体剤型で患者を治療する方法。 - 【請求項34】 活性剤を含有する固体基体を調節する
こと、 上記基体を十分な量の可塑化されたエチルセルローズの
水性分散液でコーティングして、コーティングされた基
体が環境液に曝された場合に活性剤の予め定めた制御放
出が得られるようにすること、 加速化された保存条件に曝した後も変化しないような活
性剤の安定化溶出をコーティングされた基体がもたらす
ような硬化終点に達するまで、可塑化されたエチルセル
ローズ水性分散液のガラス転移点より高温で相対湿度約
60〜約100 %でコーティングされた基体を硬化するこ
と、ここで、上記硬化終点は硬化直後の製剤の溶出特性
を温度37℃相対湿度80%に於いて少なくとも1カ月間加
速化された保存条件に曝した後の製剤の溶出特性と比較
することにより測定することの段階を含んでなる活性剤
の制御放出製剤を得るための方法。 - 【請求項35】 活性剤が、全身活性治療剤、局所活性
治療剤、消毒剤、洗浄剤、フレグランス、肥料、デオド
ラント、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、農薬、除草
剤、殺カビ剤および植物生育促進剤よりなる群から選択
される請求項34記載の方法。 - 【請求項36】 局所活性治療剤が、殺カビ剤、抗生物
質、抗ウイルス剤、呼気清浄剤、鎮咳剤、抗齲食剤、鎮
痛剤、局所麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、ホルモン剤、抗
歯垢剤、酸度低下剤、歯科用知覚低下剤よりなる群から
選択される請求項34記載の方法。 - 【請求項37】 治療活性剤を不活性ビーズの表面上に
コーティングすること、および、十分な量の硬化されコ
ーティングされたビーズをカプセル中に入れることによ
り経口剤型を調製することを更に含んでなる、基体が薬
学的に許容される不活性ビーズを含有することを特徴と
する請求項33又は34のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項38】 錠剤中に治療活性剤を配合することに
より経口投与のための基体を調製することを更に含んで
なる請求項33記載の方法。 - 【請求項39】 硬化終点に達するまで約48〜約72時
間、コーティングされた基体を硬化させる請求項33又
は34のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項40】 重量増約2〜約25%まで基体をコーテ
ィングすることを更に含んでなる請求項33又は34の
いずれか1項に記載の方法。 - 【請求項41】 治療活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛
剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸薬、制吐剤、抗てんか
ん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗喘息剤、ホルモ
ン、利尿剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、
抗生物質、抗ウイルス剤、抗痔核剤、ステロイド、催眠
剤、向精神剤、抗下痢剤、粘液分解剤、鎮静剤、鬱血除
去剤、緩下剤、ビタミンおよび興奮剤よりなる群から選
択される請求項33又は34のいずれか1項に記載の方
法。 - 【請求項42】 治療活性剤が、ヒドロモルヒネ、オキ
シコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メ
ペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジ
ヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、これらの塩、およ
び混合物よりなる群から選択される請求項33又は34
のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項43】 経口固体剤型が約24時間所望の治療効
果を与えるような、請求項33又は34又は37〜42
のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項44】 硬化されコーティングされた基体から
の活性剤の放出速度を調節するのに有効となるような量
に、エチルセルローズの水性分散液中に放出調節剤を配
合することを更に含んでなる請求項33又は34のいず
れか1項に記載の方法。 - 【請求項45】 放出調節剤が親水性重合体、半透過性
重合体、腐食促進性重合体、微孔性薄層を形成すること
のできる薬剤、多孔形成物質およびこれらの混合物より
なる群から選択される請求項44記載の方法。 - 【請求項46】 放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、およびこ
れらの混合物よりなる群から選択される請求項44記載
の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/081,618 US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1993-06-23 | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US08/081,618 | 1993-06-23 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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