JPH07133280A - Cephem compound, its production and antimicrobial composition - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound having excellent antimicrobial action on gram-positive and gram-negative bacteria, especially bacteria of the genus Pseudomonas, staphylococcus bacteria and MRSA bacteria. CONSTITUTION:A compound of formula I [R<1> is an amino; R<3> is a lower alkyl; A<+> is formula II (B is a six-membered aromatic heterocycle), etc.], e.g. 7beta-[2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(Z)-isopropoxyiminoacetamide]-3-(3-amino imidazo [1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl-cephem-carboxylate. The compound of formula I is obtained by reacting 7-amino compounds of formula III with a carboxylic acid derivative of formula IV. The compound of formula I has antimicrobial activity having broad spectrum and it is used for various diseases caused by pathogenic bacteria in human and mammal, e.g. respiratory tract infective diseases and urinary tract infective diseases.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はグラム陽性菌及びグラム
陰性菌、とりわけシュードモナス属の菌、ブドウ球菌及
びメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などに優れた
抗菌作用を有する新規なセフェム化合物、その製造法お
よび抗菌組成物に関する。The present invention relates to a novel cephem compound having an excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, particularly Pseudomonas bacteria, staphylococci and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and a method for producing the same. And an antibacterial composition.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来より、セフェム環の３位に置換され
ていてもよい２，３−位または３，４−位で縮合環を形
成するイミダゾール−１−イルメチル基を、７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２(Ｚ)−置換ア
ルコキシイミノアセトアミド基または２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２(Ｚ)−
置換アルコキシイミノアセトアミド基を合わせ持つセフ
ェム化合物は種々合成されている（特開昭６０−２３１
６８４号公報，特開昭６２−１４９６８２号公報，特開
平１−１３１１８５号公報）。すなわち、特開昭６０−
２３１６８４号公報においては一般式2. Description of the Related Art Conventionally, an imidazol-1-ylmethyl group which forms a condensed ring at the 2,3-position or 3,4-position, which may be substituted at the 3-position of the cephem ring, has a 2-position at the 7-position.
(2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) -substituted alkoxyiminoacetamide group or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-
Various cephem compounds having a substituted alkoxyiminoacetamide group have been synthesized (JP-A-60-231).
684, JP-A-62-149682, JP-A-1-131185). That is, JP-A-60-
In Japanese Patent No. 231684, the general formula

【化１２】 〔式中、Ｒ⁰は水素原子，含窒素複素環基，アシル基ま
たはエステル化されたカルボキシル基を、ＺはＳ，Ｓ→
Ｏ，ＯまたはＣＨ₂を、Ｒ⁴は水素原子，メトキシ基また
はホルムアミド基を、Ｒ¹³は水素原子，メチル基，水酸
基またはハロゲン原子を、Ａは置換されていてもよい
２，３−位または３，４−位で縮合環を形成するイミダ
ゾール−１−イル基を、それぞれ示す〕で表される化合
物またはその生理学的または薬学的に受容される塩もし
くはエステルが記載されており、具体的に合成されてい
る化合物は７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２(Ｚ)−イソプロポキシイミノアセトアミド基を
有するセフェム化合物であるが、７位に２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−４−イル）−２(Ｚ)
−分枝アルコキシイミノアセトアミド基を有するセフェ
ム化合物については化合物名ならびに合成例が具体的に
記載されておらず、その具体的抗菌作用についても全く
記載されていない。[Chemical 12] [Wherein R ⁰ represents a hydrogen atom, a nitrogen-containing heterocyclic group, an acyl group or an esterified carboxyl group, and Z represents S, S →
O, O or CH ₂ , R ⁴ is a hydrogen atom, a methoxy group or a formamide group, R ¹³ is a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or a halogen atom, and A is an optionally substituted 2,3-position or And a physiologically or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof represented by imidazole-1-yl group forming a condensed ring at the 3,4-position. The compound synthesized is a cephem compound having a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide group at the 7-position, but 2- (5-amino- 1,2,4-thiadiazol-4-yl) -2 (Z)
Regarding the cephem compound having a -branched alkoxyiminoacetamide group, the compound name and synthetic example are not specifically described, and its specific antibacterial action is not described at all.

【０００３】また、特開昭６２−１４９６８２号公報に
おいては一般式Further, in JP-A-62-149682, a general formula

【化１３】 〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ³は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素残基を、
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその生理学的または薬学的に受容される塩もしくはエ
ステルが記載されており、具体的に合成されている化合
物はＯＲ³がアルコキシ基を示すセフェム化合物である
が、ＯＲ³として分枝アルコキシ基を有するセフェム化
合物については化合物名ならびに合成例が具体的に記載
されておらず、その具体的抗菌作用についても全く記載
されていない。さらに、特開平１−１３１１８５号公報
においては一般式[Chemical 13] [In the formula, R ¹ represents an optionally protected amino group, R ³ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue,
Other symbols have the same meanings as defined above] or a physiologically or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and specifically synthesized compounds are those in which OR ³ is an alkoxy group. No compound name or synthetic example is specifically described for the cephem compound having a branched alkoxy group as OR ³ , and no specific antibacterial action is described at all. Further, in JP-A-1-131185, the general formula

【化１４】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基を示す〕で表されるセフ
ェム化合物またはその塩あるいはエステルが開示、合成
されているが、そのＲ¹で示される低級アルキル基が分
枝している化合物については化合物名ならびに合成例が
具体的に記載されておらず、その具体的抗菌作用につい
ても全く記載されていない。[Chemical 14] A cephem compound represented by the formula [wherein R ¹ represents a lower alkyl group] or a salt or ester thereof has been disclosed and synthesized, but a compound in which the lower alkyl group represented by R ¹ is branched Does not specifically describe the compound name and synthesis example, and does not describe its specific antibacterial action at all.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】現在迄に多種のセフェ
ム化合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌
活性は範囲及び強さの点でまだ十分に満足できるもので
はなく、グラム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対して幅
広く優れた抗菌作用を有し、とりわけ従来のセファロス
ポリン化合物に耐性を示すシュードモナス属の菌、ブド
ウ球菌およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等
に対して優れた抗菌作用を有する化合物の出現が望まれ
ている。To date, various cephem compounds are already on the market. However, their antibacterial activity is not yet fully satisfactory in terms of range and strength, has a wide range of excellent antibacterial activities against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and is particularly resistant to conventional cephalosporin compounds. It is desired to develop a compound having an excellent antibacterial action against Pseudomonas spp., Staphylococcus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and the like.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム環の３位
に式：Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the inventors of the present invention have conducted various studies, and as a result, the formula at the 3-position of the cephem ring:

【化１５】 （式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す）で表される２，３−位また
は３，４−位で縮合環を形成するイミダゾリウム−１−
イル基を示す〕で表される基を、７位に式：[Chemical 15] (In the formula, B represents a 6-membered aromatic heterocycle in which the hetero atom is 1 or 2 nitrogen atoms), and is an imidazolium forming a condensed ring at the 2,3-position or the 3,4-position. -1-
A group represented by the formula

【化１６】 〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ³は
低級分枝アルキル基を示す〕で表される基を有するセフ
ェム化合物またはその塩もしくはエステルを初めて合成
し、さらに合成された化合物が予想外にもシュードモナ
ス属菌を含むグラム陰性菌ならびに、ブドウ球菌および
ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して幅広く優れた抗菌
作用を有することを見い出し、これらに基づいて本発明
を完成した。[Chemical 16] [Wherein R ¹ represents an optionally protected amino group and R ³ represents a lower branched alkyl group], or a cephem compound or a salt or ester thereof having a group represented by It was found that these compounds unexpectedly have a wide range of excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria including Pseudomonas and Gram-positive bacteria including Staphylococcus and MRSA, and the present invention was completed based on these.

【０００６】すなわち、本発明は、 （１）一般式〔I〕：That is, the present invention provides (1) the general formula [I]:

【化１７】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物または
その塩もしくはエステル、 （２）一般式〔II〕：[Chemical 17] [Wherein the symbols in the formula are as defined above] or a salt or ester thereof, (2) general formula [II]:

【化１８】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物もしく
はそのエステルまたはその塩と一般式：[Chemical 18] [Wherein the symbols have the same meanings as defined above] or a compound or ester thereof or salt thereof and a general formula:

【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表されるカルボン酸ま
たはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させることを
特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、[Chemical 19] [Wherein the symbols in the formula have the same meanings as defined above] are reacted with a carboxylic acid or a salt or reactive derivative thereof, the method for producing the compound according to (1),

【０００７】（３）一般式〔III〕：(3) General formula [III]:

【化２０】 〔式中、Ｒ⁵は水酸基、アシルオキシ基、カルバモイル
オキシ基、置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子を示し、他の記号は前記と同意義〕で表される化合物
もしくはそのエステルまたはその塩と置換されていても
よい一般式〔IV〕：[Chemical 20] [Wherein R ⁵ represents a hydroxyl group, an acyloxy group, a carbamoyloxy group, a substituted carbamoyloxy group or a halogen atom, and other symbols have the same meanings as those defined above] General formula [IV]:

【化２１】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される２，３−位ま
たは３，４−位で縮合環を形成するイミダゾール化合物
またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（４）前記（１）記載の
化合物を含有する抗菌組成物に関する。[Chemical 21] [Wherein the symbols in the formula are as defined above] reacted with an imidazole compound forming a condensed ring at the 2,3-position or 3,4-position or a salt thereof (1) (4) An antibacterial composition containing the compound according to (1) above.

【０００８】本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ」第８４巻,３４００頁(１９６２年)に記載されて
いる「セファム」に基づいて命名された化合物群であり、
セフェム化合物はセファム化合物のうち３,４−位に二
重結合を有する化合物を意味する。なお、本発明の化合
物は遊離形を表している一般式〔I〕の化合物もしくは
そのエステルまたはその塩（化合物〔I〕の塩または化
合物〔I〕のエステルの塩）を含む。以下本願明細書に
おいては、特別の場合を除き、遊離形を表している一般
式〔I〕の化合物、その塩およびエステルを単に、化合
物〔I〕，抗菌化合物〔I〕あるいは一般式〔I〕で表さ
れる化合物とのみ略称する。従って本願明細書の化合物
〔I〕は通常、遊離形のみならずその塩およびエステル
を含むものとする。このことは、化合物〔I〕のみなら
ず、化合物〔II〕，〔III〕，〔V〕，〔VII〕，〔VII
I〕についても同様である。Ｒ¹は保護されていてもよい
アミノ基を表わす。β−ラクタムおよびペプチドの分野
ではアミノ基の保護基は充分に研究されていてその保護
法はすでに確立されており、本発明においてもアミノ基
の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用されう
る。アミノ基の保護基としてはたとえば、Ｃ_1-6アルカ
ノイル基,Ｃ_3-5アルケノイル基,Ｃ_6-10アリールカルボ
ニル基,フタロイル基,複素環カルボニル基,Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基,カンファースルホニル基,Ｃ_6-10アリー
ルスルホニル基,置換オキシカルボニル基,置換されてい
てもよいカルバモイル基,置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基,Ｃ_6-10アリール−メチル基,ジＣ_6-10アリ
ール−メチル基,トリＣ_6-10アリール−メチル基,Ｃ_6-10
アリール−メチレン基,Ｃ_6-10アリールチオ基,置換シリ
ル基,２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルー１−メチル
ー１−エテニル基などが用いられる。The cephem compound in the present specification is "the
Journal of the American Chemical Society "Vol. 84, page 3400 (1962), which is a group of compounds named based on" Cepham ",
The cephem compound means a compound having a double bond at the 3,4-position among the cepham compounds. The compound of the present invention includes a compound of the general formula [I] or an ester thereof or a salt thereof (a salt of the compound [I] or a salt of the ester of the compound [I]) in a free form. In the following description of the present application, except for special cases, the compound of the general formula [I] which represents the free form, its salt and ester are simply referred to as the compound [I], the antibacterial compound [I] or the general formula [I]. It is abbreviated only as a compound represented by. Therefore, the compound [I] in the present specification usually includes not only the free form but also salts and esters thereof. This means that not only the compound [I] but also the compounds [II], [III], [V], [VII], [VII]
The same applies to I]. R ¹ represents an optionally protected amino group. In the field of β-lactams and peptides, amino-protecting groups have been thoroughly studied and their protection methods have already been established, and in the present invention, those known as amino-protecting groups are appropriately adopted. sell. Examples of the amino-protecting group include C _1-6 alkanoyl group, C _3-5 alkenoyl group, C _6-10 arylcarbonyl group, phthaloyl group, heterocyclic carbonyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, camphorsulfonyl group. , C _6-10 arylsulfonyl group, substituted oxycarbonyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group, C _6-10 aryl-methyl group, di-C _6-10 aryl-methyl group Group, tri-C _6-10 aryl-methyl group, C _6-10
Aryl - methylene group, C _6-10 arylthio group, a substituted silyl group, 2-C _1-10 alkoxy - carbonyl-1-methyl-1-ethenyl group is used.

【０００９】「Ｃ_1-6アルカノイル基」としてはここでは
たとえば、ホルミル,アセチル,プロピオニル,ブチリル,
バレリル,ピバロイル,サクシニル,グルタリル,モノクロ
ロアセチル,ジクロロアセチル,トリクロロアセチル,モ
ノブロモアセチル,モノフルオロアセチル,ジフルオロア
セチル,トリフルオロアセチル,モノヨードアセチル,３
−オキソブチリル,４−クロロー３−オキソブチリル,フ
ェニルアセチル,p−クロロフェニルアセチル,フェノキ
シアセチル,p−クロロフェノキシアセチルなどが用いら
れる。「Ｃ_3-5アルケノイル基」としてはここではたとえ
ば、アクリロイル,クロトノイル,マレオイル,シンナモイ
ル,p−クロロシンナモイル,β−フェニルシンナモイル
などが用いられる。「Ｃ_6-10アリール−カルボニル基」と
してはここではたとえば、ベンゾイル,ナフトイル,p−ト
ルオイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−ヒドロキシベ
ンゾイル,p−メトキシベンゾイル,p−tert−ブトキシベ
ンゾイル,p−クロロベンゾイル,p−ニトロベンゾイルな
どが用いられる。Examples of the "C _1-6 alkanoyl group" include formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
Valeryl, pivaloyl, succinyl, glutaryl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, monobromoacetyl, monofluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, monoiodoacetyl, 3
-Oxobutyryl, 4-chloro-3-oxobutyryl, phenylacetyl, p-chlorophenylacetyl, phenoxyacetyl, p-chlorophenoxyacetyl and the like are used. As the “C _3-5 alkenoyl group”, for example, acryloyl, crotonoyl, maleoyl, cinnamoyl, p-chlorocinnamoyl, β-phenylcinnamoyl and the like are used here. Examples of the “C _6-10 aryl-carbonyl group” include benzoyl, naphthoyl, p-toluoyl, p-tert-butylbenzoyl, p-hydroxybenzoyl, p-methoxybenzoyl, p-tert-butoxybenzoyl, p- Chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl and the like are used.

【００１０】「複素環カルボニル基」における「複素環
基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を１個
とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はたと
えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい），酸素
原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましく
は１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環をいう。こ
のような複素環基としては具体的には２−または３−ピ
ロリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２−，４−
または５−イミダゾリル，１，２，３−または１，２，
４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル，
２−または３−フリル，２−または３−チエニル，２
−，４−または５−オキサゾリル，３−，４−または５
−イソキサゾリル，１，２，３−オキサジアゾール−４
−または５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３
−または５−イル，１，２，５−または１，３，４−オ
キサジアゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３
−，４−または５−イソチアゾリル，１，２，３−チア
ジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−チアジ
アゾール−３−または５−イル，１，２，５−または
１，３，４−チアジアゾル，２−または３−ピロリジニ
ル，２−，３−または４−ピリジル，２−，３−または
４−ピリジル−Ｎ−オキシド，３−または４−ピリダジ
ニル，３−または４−ピリダジニル−Ｎ−オキシド，２
−，４−または５−ピリミジニル，２−，４−または５
−ピリミジニル−Ｎ−オキシド，ピラジニル，２−，３
−または４−ピペリジニル，ピペラジニル，３Ｈ−イン
ドール−２−または３−イル，２−，３−または４−ピ
ラニル，２−，３−または４−チオピラニル，ベンゾピ
ラニル，キノリル，ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル，
１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−ま
たは２，７−ナフチリジル，チエノ〔２，３−ｄ〕ピリ
ジル，ピリミドピリジル，ピラジノキノリル，ベンゾピ
ラニルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルスルホニル
基」としてはたとえば、メタンスルホニル,エタンスルホ
ニルなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリールスルホニル基」
としてはここではたとえば、ベンゼンスルホニル,ナフタ
レンスルホニル,p−トルエンスルホニル,p−tert−ブチ
ルベンゼンスルホニル,p−メトキシベンゼンスルホニ
ル,p−クロロベンゼンスルホニル,p−ニトロベンゼンス
ルホニルなどが用いられる。The "heterocyclic group" in the "heterocyclic carbonyl group" refers to a group formed by removing one hydrogen atom bonded to a carbon atom of the heterocyclic ring, and such a heterocyclic ring is, for example, a nitrogen atom ( 5 to 8 membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 heteroatoms such as (optionally oxidized), oxygen atom and sulfur atom, or a condensed ring thereof. Specific examples of such a heterocyclic group include 2- or 3-pyrrolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4-
Or 5-imidazolyl, 1,2,3- or 1,2,
4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl,
2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2
-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5
-Isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazole-4
-Or 5-yl, 1,2,4-oxadiazole-3
-Or 5-yl, 1,2,5- or 1,3,4-oxadiazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3
-, 4- or 5-isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazol-4- or 5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or 5-yl, 1,2,5- or 1,3 4-thiadiazole, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3- or 4-pyridyl-N-oxide, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyridazinyl-N -Oxide, 2
-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 4- or 5
-Pyrimidinyl-N-oxide, pyrazinyl, 2,3
-Or 4-piperidinyl, piperazinyl, 3H-indol-2- or 3-yl, 2-, 3- or 4-pyranyl, 2-, 3- or 4-thiopyranyl, benzopyranyl, quinolyl, pyrido [2,3-d ] Pyrimidyl,
1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- or 2,7-naphthyridyl, thieno [2,3-d] pyridyl, pyrimidopyridyl, pyrazinoquinolyl, benzopyranyl and the like are used. . As the "C _1-6 alkylsulfonyl group", for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like are used. "C _6-10 arylsulfonyl group"
Here, for example, benzenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, p-tert-butylbenzenesulfonyl, p-methoxybenzenesulfonyl, p-chlorobenzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl and the like are used.

【００１１】「置換オキシカルボニル基」としてはＣ_1-10
アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,イソプ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,tert−ブ
トキシカルボニル,シクロプロピルオキシカルボニル，
シクロペンチルオキシカルボニル，シクロヘキシルオキ
シカルボニル,ノルボルニルオキシカルボニル等）,Ｃ
_6-10アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカ
ルボニル,ナフチルオキシカルボニル等）またはＣ_7-19
アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシ
カルボニル，ベンズヒドリルオキシカルボニル等）のほ
か、それらがさらにＣ_1-4アルコキシ基（例、メトキ
シ，エトキシ等），Ｃ_1-4アシル基（例、アセチル，プ
ロピオニル等），置換シリル基（後記する置換シリル
基、例、トリメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリ
ル等），Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例、メタンスル
ホニル，エタンスルホニル等），ハロゲン（例、フッ
素，塩素，臭素等），シアノ，Ｃ_1-4アルキル基（例、
メチル，エチル等），ニトロ等から選ばれる置換基を１
〜３個有しているものも含まれる。具体的には例えばメ
トキシメチルオキシカルボニル,アセチルメチルオキシ
カルボニル,２−トリメチルシリルエトキシカルボニル,
２−メタンスルホニルエトキシカルボニル,２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル,２−シアノエトキシカ
ルボニル,p−メチルフエノキシカルボニル,p−メトキシ
フエノキシカルボニル,p−クロロフエノキシカルボニ
ル,p−メチルベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル,p−クロロベンジルオキシカル
ボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが用い
られる。「置換されていてもよいカルバモイル基」として
は、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル，エチル等），フェ
ニル基，Ｃ_1-7アシル基（例、アセチル，プロピオニ
ル，ベンゾイル等），Ｃ_1-4アルコキシ−フェニル基
（例、メトキシフェニル等）等で１ないし２個置換され
ていてもよいカルバモイル基が用いられ、たとえば、Ｎ
−メチルカルバモイル,Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル,Ｎ−フェニルカルバモイル,Ｎ−アセチルカルバモイ
ル,Ｎ−ベンゾイルカルバモイル,Ｎ−(p−メトキシフェ
ニル)カルバモイルなどが用いられる。「置換されていて
もよいチオカルバモイル基」としては、Ｃ_1-4アルキル基
（例、メチル，エチル等），フェニル基等で１ないし２
個置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いら
れ、たとえば、チオカルバモイル,Ｎ−メチルチオカルバ
モイル,Ｎ−フェニルチオカルバモイルなどが用いられ
る。The "substituted oxycarbonyl group" is C _1-10
Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclopropyloxycarbonyl,
Cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, norbornyloxycarbonyl, etc.), C
_6-10 aryloxy-carbonyl group (eg, phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.) or C _7-19
In addition to aralkyloxy-carbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, etc.), they further include C _1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), C _1-4 acyl groups (eg, acetyl). , Propionyl, etc.), substituted silyl group (substituted silyl group described later, eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), C _1-4 alkylsulfonyl group (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), halogen (eg, fluorine) , Chlorine, bromine, etc., cyano, C _1-4 alkyl groups (eg,
Substituent selected from methyl, ethyl, etc.), nitro, etc. is 1
Those having 3 to 3 are also included. Specifically, for example, methoxymethyloxycarbonyl, acetylmethyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl,
2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-
Trichloroethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, p-methylphenoxycarbonyl, p-methoxyphenoxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-chloro Benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and the like are used. Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl etc.), phenyl group, C _1-7 acyl group (eg, acetyl, propionyl, benzoyl etc.), C _{1 -4} carbamoyl groups which may be substituted with 1 or 2 alkoxy-phenyl groups (eg, methoxyphenyl etc.) and the like can be used.
-Methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N
-Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-benzoylcarbamoyl, N- (p-methoxyphenyl) carbamoyl and the like are used. The “optionally substituted thiocarbamoyl group” is a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), a phenyl group, etc.
An optionally substituted thiocarbamoyl group is used, for example, thiocarbamoyl, N-methylthiocarbamoyl, N-phenylthiocarbamoyl and the like are used.

【００１２】「Ｃ_6-10アリール−メチル基」としてはたと
えば、ベンジル,ナフチルメチル,p−メチルベンジル,p−
メトキシベンジル,p−クロロベンジル,p−ニトロベンジ
ルなどが用いられる。「ジＣ_6-10アリール−メチル基」と
してはたとえば、ベンズヒドリル,ジ(p−トリル)メチル
などが用いられる。「トリＣ_6-10アリール−メチル基」と
してはたとえば、トリチル,トリ(p−トリル)メチルなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリール−メチレン基」としては
たとえば、ベンジリデン,p−メチルベンジリデン,p−ク
ロロベンジリデンなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリール
チオ基」としてはたとえば、o−ニトロフェニルチオなど
が用いられる。「置換シリル基」は保護されるアミノ基と
あわさって一般式Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸ＳiＮＨ−,(Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｓi)₂
Ｎ−またはExamples of the "C _6-10 aryl-methyl group" include benzyl, naphthylmethyl, p-methylbenzyl, p-
Methoxybenzyl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl and the like are used. Examples of the “di C _6-10 aryl-methyl group” include benzhydryl, di (p-tolyl) methyl and the like. Examples of the “tri C _6-10 aryl-methyl group” include trityl, tri (p-tolyl) methyl and the like. As the “C _6-10 aryl-methylene group”, for example, benzylidene, p-methylbenzylidene, p-chlorobenzylidene and the like can be used. As the "C _6-10 arylthio group", for example, o-nitrophenylthio and the like are used. The “substituted silyl group” refers to an amino group to be protected and is represented by the general formula R ⁶ R ⁷ R ⁸ SiNH —, (R ⁶ R ⁷ R ⁸ Si) ₂
N- or

【化２２】 〔式中、Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹,Ｒ¹⁰,Ｒ⁹′およびＲ¹⁰′はそ
れぞれＣ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を、
Ｚ′はＣ_1-3アルキレン基を示す〕で表わされるような
基を形成する。「Ｃ_1-6アルキル基」としては、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，ｎ−ペンチルなど直鎖状または分枝状のＣ_1-6アル
キル基が用いられる。「Ｃ_6-10アリール基」としては、
フェニル，ナフチル等が用いられる。「Ｃ_1-3アルキレ
ン基」としては、メチレン，エチレン，プロピレン等が
用いられる。置換シリル基として具体的にはトリメチル
シリル,tert−ブチルジメチルシリル,−Ｓi(ＣＨ₃)₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。「２−Ｃ_1-10
アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−エテニル
基」のＣ_1-10アルコキシ−カルボニル基は前記したもの
がよく、したがって２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
−１−メチル−１−エテニル基としてはたとえば、２−
メトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,２−
エトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,２−t
ert−ブトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,
２−シクロヘキシルオキシカルボニル−１−メチル−１
−エテニル,２−ノルボルニルオキシカルボニル−１−
メチル−１−エテニルなどが用いられる。Ｒ¹は抗菌活
性からみてアミノ基が好ましい。[Chemical formula 22] [Wherein R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ⁹ ′ and R ¹⁰ ′ are each a C _1-6 alkyl group or a C _6-10 aryl group,
Z'represents a C _1-3 alkylene group]. As the “C _1-6 alkyl group”, a linear or branched C _1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and n-pentyl is used. As the "C _6-10 aryl group",
Phenyl, naphthyl, etc. are used. As the "C _1-3 alkylene group", methylene, ethylene, propylene and the like are used. Specifically trimethylsilyl as substituted silyl group, tert- butyldimethylsilyl, -Si (CH _{3) 2} C
_{H 2 CH 2 Si (CH 3} ) 2 - , etc. can be used. "2-C _1-10
The C _1-10 alkoxy-carbonyl group of the "alkoxy-carbonyl-1-methyl-1-ethenyl group" is preferably the above-mentioned one, and therefore, the 2-C _1-10 alkoxy-carbonyl-1-methyl-1-ethenyl group is For example, 2-
Methoxycarbonyl-1-methyl-1-ethenyl, 2-
Ethoxycarbonyl-1-methyl-1-ethenyl, 2-t
ert-butoxycarbonyl-1-methyl-1-ethenyl,
2-cyclohexyloxycarbonyl-1-methyl-1
-Ethenyl, 2-norbornyloxycarbonyl-1-
Methyl-1-ethenyl and the like are used. R ¹ is preferably an amino group from the viewpoint of antibacterial activity.

【００１３】Ｒ³で示される低級分枝アルキル基として
は例えば、イソプロピル，１−メチルプロピル，２−メ
チルプロピル，１−エチルプロピル，１−メチルブチ
ル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，１−エチル
ブチル，２−エチルブチル，１−メチルペンチル，２−
メチルペンチル，３−メチルペンチル，１−エチルペン
チル，２−エチルペンチル，３−エチルペンチル，１−
ブチルペンチル，１−メチルヘキシル，２−メチルヘキ
シル，３−メチルヘキシル，１−エチルヘキシル，２−
エチルヘキシル，３−エチルヘキシル，１−プロピルヘ
キシル，２−プロピルヘキシル，３−プロピルヘキシ
ル，１−エチルヘプチル，１−メチルオクチルなど炭素
数３〜９の分枝アルキル基が用いられ、それらのうち特
にイソプロピル，１−メチルプロピル，１−メチルブチ
ル，１−エチルプロピル，２−メチルプロピルなどの炭
素数３〜５の分枝アルキル基などが好ましい。Ｒ³は抗
菌活性からみてとりわけイソプロピル，１−エチルプロ
ピルなどのα位で分岐した低級（炭素数３〜５が好まし
い）アルキル基などが好ましい。Examples of the lower branched alkyl group represented by R ³ include isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methylpentyl, 2-
Methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 1-
Butylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 1-ethylhexyl, 2-
A branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms such as ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 1-propylhexyl, 2-propylhexyl, 3-propylhexyl, 1-ethylheptyl, 1-methyloctyl is used, and among them, isopropyl is particularly preferable. A branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms such as 1-methylpropyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl and 2-methylpropyl is preferable. From the viewpoint of antibacterial activity, R ³ is particularly preferably a lower (preferably 3 to 5 carbon atoms) alkyl group branched at the α-position such as isopropyl and 1-ethylpropyl.

【化２３】 〔式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す〕で表される２，３−位また
は３，４−位で縮合環を形成するイミダゾリウム−１−
イル基を表す。[Chemical formula 23] [In the formula, B represents a 6-membered aromatic heterocycle in which the hetero atom is one or two nitrogen atoms], and imidazolium forming a condensed ring at the 2,3-position or 3,4-position. -1-
Represents an yl group.

【００１４】Ａ¹としては具体的にはつぎのようなもの
が用いられる。Specifically, the following is used as A ¹ .

【化２４】 Ａ²としては具体的にはつぎのようなものが用いられ
る。[Chemical formula 24] The following is specifically used as A ² .

【化２５】 [Chemical 25]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００１５】前記の式〔Ａ¹〕，〔Ａ²〕および具体的に
あげたＡ¹，Ａ²基においては置換Substitution in the above formulas [A ¹ ] and [A ² ] and the specific A ¹ and A ² groups

【化２７】 第４級窒素原子が１位の窒素原子にあてはめられる場合
もある。また１価の陽電荷がイミダゾール環に非局在化
している場合、さらに縮合環全体に非局在化している場
合もある。したがってたとえば上記の[Chemical 27] In some cases, a quaternary nitrogen atom may be applied to the 1st nitrogen atom. Further, in some cases, the monovalent positive charge is delocalized in the imidazole ring, and in some cases, it is also delocalized in the entire condensed ring. So for example

【化２８】 などのようにも表される。この陽電荷の存在位置は化合
物〔I〕の状態(固体か溶液中か),溶媒の種類・液性,温
度,置換基の種類などによって流動的に変化するので、
本発明は陽電荷が窒素原子に局在化した場合とイミダゾ
ール環または縮合環全体に非局在化した場合のすべてを
包含するものとする。[Chemical 28] It is also expressed as The position of this positive charge will change fluidly depending on the state of compound [I] (solid or solution), solvent type / liquidity, temperature, substituent group, etc.
The present invention includes both the case where the positive charge is localized at the nitrogen atom and the case where it is delocalized throughout the imidazole ring or the condensed ring.

【００１６】式〔Ａ¹〕または〔Ａ²〕で表される基は、
そのイミダゾール環または／および環Ｂに好ましくは１
または２個置換基を有していてもよい。かかる置換基と
してはたとえば水酸基,ヒドロキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ
_1-6アルキル基,Ｃ_2-6アルケニル基,Ｃ_2-6アルキニル基,
Ｃ_3-10シクロアルキル基,Ｃ_5-6シクロアルケニル基,Ｃ
_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_6-10アリール
基,Ｃ_7-12アラルキル基,複素環基,Ｃ_1-6アルコキシ基,
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基,アミノＣ_1-6アルコ
キシ基，Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基,Ｃ_6-10アリー
ルオキシ基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ基,メルカプト基,
メルカプトＣ_1-6アルキル基,スルホ基,スルホＣ_1-6アル
キル基,Ｃ_1-6アルキルチオ基,Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6
アルキル基,Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基,Ｃ_6-10アリー
ルチオ基,Ｃ_7-19アラルキルチオ基,アミノＣ_1-6アルキ
ルチオ基，アミノ基,アミノＣ_1-6アルキル基,モノＣ_1-6
アルキルアミノ基,ジＣ_1-6アルキルアミノ基,モノＣ_1-6
アルキルアミノＣ_1-6アルキル基,ジＣ_1-6アルキルアミ
ノＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ基,Ｃ
_6-10アリールアミノ基,Ｃ_7-19アラルキルアミノ基,環状
アミノ基,環状アミノＣ_1-6アルキル基,環状アミノＣ_1-6
アルキルアミノ基,アシルアミノ基，ウレイド基，Ｃ_1-6
アルキルウレイド基，アジド基,ニトロ基,ハロゲン原
子,ハロゲノＣ_1-6アルキル基,シアノ基,シアノＣ_1-6ア
ルキル基,カルボキシル基,カルボキシＣ_1-6アルキル基,
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基,Ｃ_1-10アルコキシ−
カルボニルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_6-10アリールオキシ−カ
ルボニル基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基,Ｃ
_6-10アリール−アシル基,Ｃ_1-6アルカノイル基,Ｃ_2-6ア
ルカノイルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-5アルケノイル基,Ｃ
_6-10アリール−アシルオキシ基,Ｃ_2-6アルカノイルオキ
シ基,Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-5
アルケノイルオキシ基,カルバモイルＣ_1-6アルキル基,
カルバモイル基,チオカルバモイル基,カルバモイルオキ
シ基,カルバモイルオキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ_1-6アルカ
ノイルアミノ基,Ｃ_6-10アリール−アシルアミノ基,スル
ホンアミド基,カルボキシアミノ基,Ｃ_1-10アルコキシ−
カルボキサミド基,Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサ
ミド基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基な
どが用いられる。The group represented by the formula [A ¹ ] or [A ² ] is
The imidazole ring or / and ring B is preferably 1
Alternatively, it may have two substituents. Examples of such substituents include hydroxyl group, hydroxy C _1-6 alkyl group, C
_1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, C _2-6 alkynyl group,
C _3-10 cycloalkyl group, C _5-6 cycloalkenyl group, C
_3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl group, C _7-12 aralkyl group, heterocyclic group, C _1-6 alkoxy group,
C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group, amino C _1-6 alkoxy group, C _3-10 cycloalkyloxy group, C _6-10 aryloxy group, C _7-19 aralkyloxy group, mercapto group,
Mercapto C _1-6 alkyl group, sulfo group, sulfo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylthio C _1-6
Alkyl group, C _3-10 cycloalkylthio group, C _6-10 arylthio group, C _7-19 aralkylthio group, amino C _1-6 alkylthio group, amino group, amino C _1-6 alkyl group, mono C _1-6
Alkylamino group, di-C _1-6 alkylamino group, mono-C _1-6
Alkylamino C _1-6 alkyl group, di C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl group, C _3-10 cycloalkylamino group, C
_6-10 arylamino group, C _7-19 aralkylamino group, cyclic amino group, cyclic amino C _1-6 alkyl group, cyclic amino C _1-6
Alkylamino group, acylamino group, ureido group, C _1-6
Alkylureido group, azido group, nitro group, halogen atom, halogeno C _1-6 alkyl group, cyano group, cyano C _1-6 alkyl group, carboxyl group, carboxy C _1-6 alkyl group,
C _1-10 alkoxy-carbonyl group, C _1-10 alkoxy-
Carbonyl C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryloxy-carbonyl group, C _7-19 aralkyloxy-carbonyl group, C
_6-10 aryl-acyl group, C _1-6 alkanoyl group, C _2-6 alkanoyl C _1-6 alkyl group, C _3-5 alkenoyl group, C
_6-10 aryl-acyloxy group, C _2-6 alkanoyloxy group, C _2-6 alkanoyloxy C _1-6 alkyl group, C _3-5
Alkenoyloxy group, carbamoyl C _1-6 alkyl group,
Carbamoyl group, thiocarbamoyl group, carbamoyloxy group, carbamoyloxy C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkanoylamino group, C _6-10 aryl-acylamino group, sulfonamide group, carboxyamino group, C _1-10 alkoxy −
A carboxamide group, a _C6-10 aryloxy-carboxamide group, a _C7-19 aralkyloxy-carboxamide group and the like are used.

【００１７】ここにおいて、「Ｃ_1-6アルキル基」として
は直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が好
ましく、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロ
ピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシルなどが用いられる。「Ｃ_2-6
アルケニル基」としては直鎖状または分枝状の炭素数２
〜６のアルケニル基が好ましく、たとえばビニル,アリ
ル,１−プロペニル,イソプロペニル,１−ブテニル,２−
ブテニル,３−ブテニル,メタリル,１,１−ジメチルアリ
ルなどが用いられる。「Ｃ_2-6アルキニル基」としては直
鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル基が好ま
しく、たとえばエチニル,１−プロピニル,プロパルギル
などが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキル基」は炭素数
３〜１０からなる３〜７員脂環状炭化水素基が好まし
く、たとえばシクロプロピル,シクロブチル,シクロペン
チル,シクロヘキシル,シクロヘプチル,ノルボルニル,ア
ダマンチルなどが用いられる。「Ｃ_5-6シクロアルケニル
基」としては二重結合を有する５〜６員脂環状炭化水素
基が好ましく、たとえばシクロペンテニル,シクロペン
タジエニル,シクロヘキセニル,シクロヘキサジエニルな
どが用いられる。Here, the "C _1-6 alkyl group" is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like are used. "C _2-6
An "alkenyl group" has a straight or branched carbon number of 2
Alkenyl groups of 6 are preferred, for example vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-
Butenyl, 3-butenyl, methallyl, 1,1-dimethylallyl and the like are used. As the “C _2-6 alkynyl group”, a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and for example, ethynyl, 1-propynyl, propargyl and the like can be used. The " _C3-10 cycloalkyl group" is preferably a 3- to 7-membered alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl and the like. The "C _5-6 cycloalkenyl group" is preferably a 5- or 6-membered alicyclic hydrocarbon group having a double bond, and examples thereof include cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like.

【００１８】「Ｃ_6-10アリール基」は炭素数６〜１０の芳
香族炭化水素基が好ましく、たとえばフェニル,α−ナ
フチル,β−ナフチル,ビフェニリルなどが用いられる。
「Ｃ_7-12アラルキル基」は炭素数７〜１２の芳香族置換ア
ルキル基が好ましく、たとえばベンジル,１−フェニル
エチル,２−フェニルエチル,フェニルプロピル,ナフチ
ルメチルなどが用いられる。「 Ｃ_1-6アルコキシ基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましく、Ｃ_1-6アルコキシ基としてはたとえ
ば、メトキシ,エトキシ,n−プロポキシ,イソプロポキ
シ,n−ブトキシ,tert−ブトキシ,アシルオキシ,ヘキシ
ルオキシなどが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルオ
キシ基」のシクロアルキル基は上記のＣ_3-10シクロアル
キル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基とし
てはたとえば、シクロプロピルオキシ,シクロペンチル
オキシ,シクロヘキシルオキシ,ノルボルニルオキシなど
が用いられる。「アミノＣ_1-6アルコキシ基」のアルコ
キシ基は上記のＣ_1-6アルコキシ基が好ましく、アミノ
Ｃ_1-6アルコキシ基としてはたとえば、アミノメトキ
シ，２−アミノエトキシ，３−アミノプロポキシなどが
用いられる。「Ｃ_6-10アリールオキシ基」のアリール基は
上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリールオ
キシ基としてはたとえば、フェノキシ,ナフチルオキシ
などが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルオキシ基」のアラ
ルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、Ｃ
_7-19アラルキルオキシ基としてはたとえば、ベンジルオ
キシ,１−フェニルエチルオキシ,２−フェニルエチルオ
キシ,ナフチルメチルオキシ,ベンズヒドリルオキシ,ト
リチルオキシなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルチオ
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、
Ｃ_1-6アルキルチオ基としてはたとえば、メチルチオ,エ
チルチオ,n−プロピルチオ,n−ブチルチオなどが用いら
れる。The "C _6-10 aryl group" is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, biphenylyl and the like.
The "C _7-12 aralkyl group" is preferably an aromatic substituted alkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl and the like are used. The alkyl group of the “C _1-6 alkoxy group” is preferably the above C _1-6 alkyl group, and examples of the C _1-6 alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert- Butoxy, acyloxy, hexyloxy and the like are used. The cycloalkyl group of the “C _3-10 cycloalkyloxy group” is preferably the above C _3-10 cycloalkyl group, and examples of the C _3-10 cycloalkyloxy group include cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, nor Bornyloxy and the like are used. Alkoxy group "amino C _1-6 alkoxy group" is a C _1-6 alkoxy group described above is preferred, for example, using an amino methoxy, 2-aminoethoxy, 3-aminopropoxy as the amino C _1-6 alkoxy group To be The aryl group of the “C _6-10 aryloxy group” is preferably the above C _6-10 aryl group, and examples of the C _6-10 aryloxy group include phenoxy and naphthyloxy. The aralkyl group of the “C _7-19 aralkyloxy group” is preferably the above C _7-19 aralkyl group, and C
_{As the 7-19} aralkyloxy group, for example, benzyloxy, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyloxy, naphthylmethyloxy, benzhydryloxy, trityloxy and the like can be used. The alkyl group of the “C _1-6 alkylthio group” is preferably the above C _1-6 alkyl group,
As the C _1-6 alkylthio group, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio and the like are used.

【００１９】「アミノＣ_1-6アルキルチオ基」のアルキル
チオ基は上記のＣ_1-6アルキルチオ基が好ましく、アミ
ノＣ_1-6アルキルチオ基としてはたとえば、アミノメチ
ルチオ,２−アミノエチルチオ,３−アミノプロピルチオ
などが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基」のシ
クロアルキル基は上記のＣ_3-10シクロアルキル基が好ま
しく、Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基としてはたとえば、
シクロプロピルチオ,シクロヘキシルチオなどが用いら
れる。「Ｃ_6-10アリールチオ基」のアリール基は上記のＣ
_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリールチオ基とし
てはたとえば、フェニルチオ,ナフチルチオなどが用い
られる。「Ｃ_7-19アラルキルチオ基」のアラルキル基は上
記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、Ｃ_7-19アラルキル
チオ基としてはたとえば、ベンジルチオ,フェニルエチ
ルチオ,ベンズヒドリルチオ,トリチルチオなどが用いら
れる。「ヒドロキシＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル基としてはたとえば、ヒドロキシメチル,１−ヒド
ロキシエチル,２−ヒドロキシエチル,３−ヒドロキシプ
ロピルなどが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルＣ
_1-6アルキル基」のシクロアルキル基は上記のＣ_3-10シ
クロアルキル基が好ましく、アルキル基は上記のＣ_1-6
アルキル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6ア
ルキル基としてはたとえば、シクロプロピルメチル，シ
クロプロピルエチル，シクロブチルメチルなどが用いら
れる。「メルカプトＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、メルカプトＣ_1-6アル
キル基としてはたとえばメルカプトメチル,１−メルカ
プトエチル,２−メルカプトエチルなどが用いられる。The alkylthio group of "an amino C _1-6 alkylthio group" C _1-6 alkylthio group described above is preferred, as the amino C _1-6 alkylthio group such as amino methyl thio, 2-aminoethylthio, 3-amino Propylthio and the like are used. Cycloalkyl group "C _3-10 cycloalkylthio group" C _3-10 cycloalkyl group mentioned above are preferred, as the C _3-10 cycloalkylthio groups such as,
Cyclopropylthio, cyclohexylthio and the like are used. The aryl group of the “C _6-10 arylthio group” is the above C
_{A 6-10} aryl group is preferred, and examples of the C _6-10 arylthio group include phenylthio and naphthylthio. Aralkyl groups C _7-19 aralkyl groups described above are preferable "C _7-19 aralkylthio group", as the C _7-19 aralkylthio group such as benzylthio, phenylethylthio, benzhydryl Lucio, such as tritylthio is used . Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "hydroxy C _1-6 alkyl group", as the hydroxy C _1-6 alkyl group such as hydroxy methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl or the like is used. "C _3-10 cycloalkyl C
The cycloalkyl group of " _1-6 alkyl group" is preferably the above C _3-10 cycloalkyl group, and the alkyl group is the above C _1-6
An alkyl group is preferable, and as the C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl and the like can be used. Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "mercapto C _1-6 alkyl group", mercapto C _1-6 alkyl as a group for example mercaptomethyl, 1-mercaptoethyl, 2-mercaptoethyl are used .

【００２０】「Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基」のア
ルコキシ基は上記のＣ_1-6アルコキシ基が、アルキル基
は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、Ｃ_1-6アルコキシ
Ｃ_1-6アルキル基としてはたとえば、メトキシメチル,エ
トキシメチル,２−メトキシエチルなどが用いられる。
「Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル基」のアルキルチオ基
は上記のＣ_1-6アルキルチオ基が、アルキル基は上記の
Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6
アルキル基としてはたとえば、メチルチオメチル,２−
メチルチオエチルなどが用いられる。「アミノＣ_1-6アル
キル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、アミノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、アミノ
メチル,２−アミノエチル,３−アミノプロピルなどが用
いられる。「モノＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル基」
としては、たとえばメチルアミノメチル,エチルアミノ
メチル,２−(Ｎ−メチルアミノ)エチル,３−(Ｎ−メチ
ルアミノ)プロピルなどが用いられる。「ジＣ_1-6アルキ
ルアミノＣ_1-6アルキル基」としては、たとえば、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノメチル,Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチ
ル,２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル,２−(Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノ)エチル,３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
プロピルなどが用いられる。「環状アミノＣ_1-6アルキル
基」の環状アミノ基は後記する環状アミノ基が好まし
く、またアルキル基は上記のＣ_1-6アミノ基が好まし
い。環状アミノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、ピ
ロリジノメチル,ピペリジノメチル,ピペラジノメチル,
モルホリノメチル,２−(モルホリノ)エチルなどが用い
られる。The alkoxy group of the "C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group" is preferably the above C _1-6 alkoxy group, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 alkyl group, and the C _1-6 alkoxy group is preferable. As the C _1-6 alkyl group, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl and the like are used.
The alkylthio group of the “C _1-6 alkylthio C _1-6 alkyl group” is preferably the above C _1-6 alkylthio group, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 alkyl group, and is a C _1-6 alkylthio C _1-6.
Examples of the alkyl group include methylthiomethyl, 2-
Methylthioethyl or the like is used. Alkyl group "amino C _1-6 alkyl group" is preferably C _1-6 alkyl groups described above, for example, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl is used as an amino C _1-6 alkyl group To be "Mono C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl group"
As such, for example, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 2- (N-methylamino) ethyl, 3- (N-methylamino) propyl and the like are used. Examples of the “di C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl group” include N, N
-Dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminomethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (N, N-
Diethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino)
Propyl or the like is used. The cyclic amino group of the “cyclic amino C _1-6 alkyl group” is preferably the cyclic amino group described later, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 amino group. Examples of the cyclic amino C _1-6 alkyl group include pyrrolidinomethyl, piperidinomethyl, piperazinomethyl,
Morpholinomethyl, 2- (morpholino) ethyl and the like are used.

【００２１】「環状アミノＣ_1-6アルキルアミノ基」の環
状アミノＣ_1-6アルキル基は上記の環状アミノＣ_1-6アル
キル基が好ましく、環状アミノＣ_1-6アルキルアミノ基
としてはたとえば、ピロリジノエチルアミノ,ピペリジ
ノエチルアミノ,ピペラジノエチルアミノ,モルホリノエ
チルアミノなどが用いられる。「ハロゲノＣ_1-6アルキル
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、
ハロゲノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、フルオロ
メチル,ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,クロロ
メチル,ジクロロメチル,トリクロロメチル,２−フルオ
ロエチル,２,２−ジフルオロエチル,２,２,２−トリフ
ルオロエチル,２−クロロエチル,２,２−ジクロロエチ
ル,２,２,２−トリクロロエチル,２−ブロモエチル,２
−ヨードエチルなどが用いられる。「シアノＣ_1-6アルキ
ル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、シアノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、シアノ
メチル,２−シアノエチルなどが用いられる。「カルボキ
シＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましく、カルボキシＣ_1-6アルキル基としては
たとえば、カルボキシメチル,１−カルボキシエチル,２
−カルボキシエチルなどが用いられる。「スルホＣ_1-6ア
ルキル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ま
しく、スルホＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、スル
ホメチル,２−スルホエチルなどが用いられる。「Ｃ_2-6
アルカノイルＣ_1-6アルキル基」のアルカノイル基は後記
するＣ_1-6アルカノイル基が好ましく、またアルキル基
は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましい。Ｃ_2-6アルカノイ
ルＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、アセチルメチル,
１−アセチルエチル,２−アセチルエチルなどが用いら
れる。「Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル基」のア
ルカノイルオキシ基は後記するＣ_2-6アルカノイルオキ
シ基が好ましく、またアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましい。Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキ
ル基としてはたとえば、アセトキシメチル,１−アセト
キシエチル,２−アセトキシエチルなどが用いられる。The cyclic amino C _1-6 alkyl group "cyclic amino C _1-6 alkylamino group" is the above-mentioned cyclic amino C _1-6 alkyl group is preferable, as the cyclic amino C _1-6 alkylamino group is, for example, Pyrrolidinoethylamino, piperidinoethylamino, piperazinoethylamino, morpholinoethylamino and the like are used. The alkyl group of the “halogeno C _1-6 alkyl group” is preferably the above C _1-6 alkyl group,
Examples of the halogeno C _1-6 alkyl group include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro. Ethyl, 2-chloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2
-Iodoethyl and the like are used. Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "cyano C _1-6 alkyl group", as the cyano C _1-6 alkyl group for example, cyanomethyl, 2-cyanoethyl is used. Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "carboxy C _1-6 alkyl group", as the carboxy C _1-6 alkyl group for example, carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2
-Carboxyethyl and the like are used. Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "sulfo C _1-6 alkyl group", as sulfo C _1-6 alkyl group for example, sulfomethyl, 2-sulfoethyl, is used. "C _2-6
The alkanoyl group of "alkanoyl C _1-6 alkyl group" is preferably the C _1-6 alkanoyl group described later, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 alkyl group. Examples of the C _2-6 alkanoyl C _1-6 alkyl group include acetylmethyl,
1-Acetylethyl, 2-acetylethyl and the like are used. The alkanoyloxy group of the "C _2-6 alkanoyloxy C _1-6 alkyl group" is preferably the C _2-6 alkanoyloxy group described later, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 alkyl group. Examples of the C _2-6 alkanoyloxy C _1-6 alkyl group include acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 2-acetoxyethyl and the like.

【００２２】「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルＣ_1-6アル
キル基」のアルコキシカルボニル基は後記するＣ_1-10ア
ルコキシ−カルボニル基が好ましく、またアルキル基は
上記のＣ_1-6アルキル基が好ましい。Ｃ_1-10アルコキシ
−カルボニルＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、メトキ
シカルボニルメチル,エトキシカルボニルメチル,tert−
ブトキシカルボニルメチルなどが用いられる。「カルバ
モイルオキシＣ_1-6アルキル基」のアルキル基はＣ_1-6ア
ルキル基が好ましく、カルバモイルオキシＣ_1-6アルキ
ル基としてはたとえば、カルバモイルオキシメチルなど
が用いられる。「モノＣ_1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、モノＣ_1-6ア
ルキルアミノ基としてはたとえば、メチルアミノ,エチ
ルアミノ,n−プロピルアミノ,n−ブチルアミノ,tert−
ブチルアミノ,n−ペンチルアミノ,n−ヘキシルアミノな
どが用いられる。「ジＣ_1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、ジＣ_1-6アル
キルアミノ基としてはたとえば、ジメチルアミノ,ジエ
チルアミノ,メチルエチルアミノ,ジ−(n−プロピル)ア
ミノ,ジ−(n−ブチル)アミノなどが用いられる。「Ｃ
_3-10シクロアルキルアミノ基」のシクロアルキル基は上
記のＣ_3-10シクロアルキル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロ
アルキルアミノ基としてはたとえば、シクロプロピルア
ミノ,シクロペンチルアミノ,シクロヘキシルアミノなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリールアミノ基」のアリール基
は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリール
アミノ基としてはたとえば、アニリノ,Ｎ−メチルアニ
リノなどが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルアミノ基」の
アラルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、
Ｃ_7-19アラルキルアミノ基としてはたとえば、ベンジル
アミノ,１−フェニルエチルアミノ,２−フェニルエチル
アミノ,ベンズヒドリルアミノ,トリチルアミノなどが用
いられる。「環状アミノ基」は後記するような含窒素複素
環またはその二重結合を飽和したものの環形成窒素原子
に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を
いい、たとえば１Ｈ−テトラゾール−１−イル,１Ｈ−
ピロール−１−イル,ピロリノ,ピロリジノ,１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル,イミダゾリノ,イミダゾリジノ,１
Ｈ−ピラゾール−１−イル,ピラゾリノ,ピラゾリジノ,
ピペリジノ,ピペラジノ,モルホリノなどが用いられる。The alkoxycarbonyl group of the "C _1-10 alkoxy-carbonyl C _1-6 alkyl group" is preferably the C _1-10 alkoxy-carbonyl group described later, and the alkyl group is preferably the above-mentioned C _1-6 alkyl group. . Examples of the C _1-10 alkoxy-carbonyl C _1-6 alkyl group include methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, tert-
Butoxycarbonylmethyl and the like are used. Alkyl group is preferably C _1-6 alkyl group "carbamoyloxy C _1-6 alkyl group", as carbamoyloxy C _1-6 alkyl group such as carbamoyloxy methyl is used. The alkyl group of the “mono C _1-6 alkylamino group” is preferably the above C _1-6 alkyl group, and examples of the mono C _1-6 alkylamino group include methylamino, ethylamino, n-propylamino, n- Butylamino, tert-
Butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino and the like are used. The alkyl group of the “diC _1-6 alkylamino group” is preferably the above C _1-6 alkyl group, and examples of the diC _1-6 alkylamino group include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, di- (n -Propyl) amino, di- (n-butyl) amino and the like are used. "C
_The cycloalkyl group of the “ _3-10 cycloalkylamino group” is preferably the above C _3-10 cycloalkyl group, and examples of the C _3-10 cycloalkylamino group include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like. . The aryl group of the “C _6-10 arylamino group” is preferably the above C _6-10 aryl group, and examples of the C _6-10 arylamino group include anilino and N-methylanilino. The aralkyl group of the “C _7-19 aralkylamino group” is preferably the above C _7-19 aralkyl group,
As the C _7-19 aralkylamino group, for example, benzylamino, 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, benzhydrylamino, tritylamino and the like can be used. "Cyclic amino group" refers to a group capable of removing one hydrogen atom bonded to a ring-forming nitrogen atom of a nitrogen-containing heterocyclic ring or a saturated double bond thereof as described later, for example, 1H-tetrazole- 1-yl, 1H-
Pyrrol-1-yl, pyrrolino, pyrrolidino, 1H-imidazol-1-yl, imidazolino, imidazolidino, 1
H-pyrazol-1-yl, pyrazolino, pyrazolidino,
Piperidino, piperazino, morpholino, etc. are used.

【００２３】「アシルアミノ基」におけるアシル基とし
ては、アルカノイル基（たとえばホルミル,アセチル,プ
ロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリル,イソバレ
リル,ピバロイルなどのＣ_1-6アルカノイル基等），アル
ケノイル基（たとえばアクリロイル,クロトノイル,マレ
オイルなどのＣ_3-5アルケノイル基等），シクロアルキ
ルカルボニル基（たとえば、シクロプロピルカルボニ
ル,シクロブチルカルボニル,シクロペンチルカルボニ
ル,シクロヘキシルカルボニル,シクロヘプチルカルボニ
ル,アダマンチルカルボニルなどのＣ_3-10シクロアルキ
ル−カルボニル基等），シクロアルケニルカルボニル基
（たとえば、シクロペンテニルカルボニル,シクロペン
タジエニルカルボニル,シクロヘキセニルカルボニル,シ
クロヘキサジエニルカルボニルなどのＣ_5-6シクロアル
ケニル−カルボニル基等），アリールカルボニル基（た
とえば、ベンゾイル,ナフトイルなどのＣ_6-10アリール
−カルボニル基等），アラルキルカルボニル基（たとえ
ば、フェニルアセチル,フェニルプロピオニル,α,α−
ジフェニルアセチル,α,α,α−トリフェニルアセチル
などのＣ_7-19アラルキル−カルボニル基等），アミノ酸
残基（アミノ酸のカルボキシル基の水酸基をとりのぞい
てできるアシル基、具体的にはたとえば、グリシル，ザ
ルコシル，アラニル，バリル，ロイシル，イソロイシ
ル，セリル，スレオニル，システィニル，シスチニル，
メチオニル，アスパラギル，グルタミル，リジル，アル
ギニル，フェニルグリシル，フェニルアラニル，チロシ
ル，ヒスチジル，トリプトファニル，プロリルなど），
アミノアルキルカルボニル基（例、２−アミノエチルカ
ルボニル，３−アミノプロピルカルボニルなどのアミノ
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基等），モノアルキルアミ
ノアルキルカルボニル基（例、メチルアミノメチルカル
ボニル，２−エチルアミノエチルカルボニルなどのモノ
Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−カルボニル基
等），ジアルキルアミノアルキルカルボニル基（例、ジ
メチルアミノメチルカルボニル，ジエチルアミノメチル
カルボニルなどのジＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル
−カルボニル基等），環状アミノアルキルカルボニル基
（環状アミノ基としては前記のものが用いられ、例え
ば、イミダゾリノメチル，ピラゾリノエチルなど）など
が用いられる。As the acyl group in the "acylamino group", an alkanoyl group (eg C _1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.), an alkenoyl group (eg acryloyl, crotonoyl). , C _3-5 alkenoyl groups such as maleoyl), cycloalkylcarbonyl groups (eg cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, adamantylcarbonyl etc., C _3-10 cycloalkyl-carbonyl) Groups, etc.), cycloalkenylcarbonyl groups (eg cyclopentenylcarbonyl, cyclopentadienylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, cyclohexadienylcarbonyl, Carbonyl group and the like), an arylcarbonyl group (e.g., benzoyl, C _6-10 aryl such as naphthoyl - - C _5-6 cycloalkenyl such as a carbonyl group), an aralkyl group (e.g., phenylacetyl, phenylpropionyl, alpha, alpha −
C _7-19 aralkyl-carbonyl group such as diphenylacetyl, α, α, α-triphenylacetyl, etc., amino acid residue (acyl group capable of removing hydroxyl group of amino acid carboxyl group, specifically, for example, glycyl , Sarcosyl, alanyl, valyl, leucyl, isoleucyl, ceryl, threonyl, cysteinyl, cystinyl,
Methionyl, asparagyl, glutamyl, lysyl, arginyl, phenylglycyl, phenylalanyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl, etc.),
Aminoalkylcarbonyl group (eg, amino C _1-6 alkyl-carbonyl group such as 2-aminoethylcarbonyl, 3-aminopropylcarbonyl, etc.), monoalkylaminoalkylcarbonyl group (eg, methylaminomethylcarbonyl, 2-ethylamino) Mono C _1-6 alkylamino C _1-6 alkyl-carbonyl group such as ethylcarbonyl), dialkylaminoalkylcarbonyl group (eg, di C _1-6 alkylamino C ₁ -such as dimethylaminomethylcarbonyl, diethylaminomethylcarbonyl) ₆ alkyl-carbonyl group and the like), cyclic aminoalkylcarbonyl group (the above-mentioned is used as the cyclic amino group, for example, imidazolinomethyl, pyrazolinoethyl, etc.) and the like.

【００２４】「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基」のアル
キル基はここでは炭素数１〜８の低級アルキル基のほ
か、上記のＣ_3-10シクロアルキル基も含む。Ｃ_1-10アル
コキシ−カルボニル基としてはたとえば、メトキシカル
ボニル,エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,
イソプロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,イ
ソブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル,シク
ロペンチルオキシカルボニル,シクロヘキシルオキシカ
ルボニル,ノルボルニルオキシカルボニルなどが用いら
れる。「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基」のアリー
ルオキシ基は上記のＣ_6-10アリールオキシ基が好まし
く、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基としてはたと
えば、フェノキシカルボニル,ナフチルオキシカルボニ
ルなどが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
ボニル基」のアラルキルオキシ基は上記のＣ_7-19アラル
キルオキシ基が好ましく、たとえばベンジルオキシカル
ボニル,ベンズヒドリルオキシカルボニル,トリチルオキ
シカルボニルなどが用いられる。スルホンアミド基の置
換スルホニル基としては、「アルキルスルホニル基」が
好ましく、そのアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が
好ましく、たとえば、メタンスルホニル，エタンスルホ
ニルなどが用いられる。The alkyl group of the "C _1-10 alkoxy-carbonyl group" includes a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and the above C _3-10 cycloalkyl group. Examples of the C _1-10 alkoxy-carbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, norbornyloxycarbonyl and the like are used. The aryloxy group of the “C _6-10 aryloxy-carbonyl group” is preferably the above C _6-10 aryloxy group, and examples of the C _6-10 aryloxy-carbonyl group include phenoxycarbonyl and naphthyloxycarbonyl. To be The aralkyloxy group of the "C _7-19 aralkyloxy-carbonyl group" is preferably the above C _7-19 aralkyloxy group, and for example, benzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl and the like can be used. The substituted sulfonyl group of the sulfonamide group is preferably an “alkylsulfonyl group”, and the alkyl group is preferably the above C _1-6 alkyl group, and for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like can be used.

【００２５】ハロゲン原子としてはここではフッ素，塩
素，臭素などが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルウレイド
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、Ｃ_1-6アルキルウレイド基としてはたとえば、メチ
ルウレイド，エチルウレイド，ｎ−プロピルウレイドな
どが用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシル基」のアリ
ール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシル基
は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好ましい。Ｃ
_6-10アリール−アシル基としてはたとえば、フェニルア
セチルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルカノイル基」と
してはたとえば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，
イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイルな
どが用いられる。「Ｃ_3-5アルケノイル基」としてはた
とえば、アクリロイル，クロトノイル，マレオイルなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシルオキシ基」の
アリール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシ
ル基は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好まし
い。Ｃ_6-10アリール−アシルオキシ基としてはたとえ
ば、フェニルアセチルオキシなどが用いられる。「Ｃ
_3-5アルケノイルオキシ基」のアルケノイル基は上記の
Ｃ_3-5アルケノイル基が好ましく、Ｃ_3-5アルケノイルオ
キシ基としてはたとえば、アクリロイルオキシ，クロト
ノイルオキシ，マレオイルオキシなどが用いられる。
「カルバモイルＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上記
のＣ_1-6アルキル基が好ましく、カルバモイルＣ_1-6アル
キル基としてはたとえば、カルバモイルメチル，２−カ
ルバモイルエチルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルカノ
イルアミノ基」のアルカノイル基は上記のＣ_1-6アルカ
ノイル基が好ましく、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基とし
てはたとえば、ホルミルアミノ，アセチルアミノなどが
用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシルアミノ基」のア
リール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシル
基は上記のアシル基が好ましい。Ｃ_6-10アリール−アシ
ルアミノ基としてはたとえば、フェニルアセチルアミノ
などが用いられる。「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミ
ド基」のアルコキシ基は上記のＣ_1-10アルコキシ基が好
ましく、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基としては
たとえば、メトキシカルボキサミド，エトキシカルボキ
サミドなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリールオキシ−カ
ルボキサミド基」のアリール基は上記のＣ_6-10アリール
基が好ましく、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド
としてはたとえば、フェニルオキシカルボキサミドなど
が用いられる。As the halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or the like is used here. The alkyl group of the “C _1-6 alkylureido group” is preferably the above C _1-6 alkyl group, and examples of the C _1-6 alkylureido group include methylureido, ethylureido, n-propylureido and the like. The aryl group of " _C6-10 aryl-acyl group" is preferably the above _C6-10 aryl group, and the acyl group is preferably the acyl group of "acylamino group" above. C
_{As the 6-10} aryl-acyl group, for example, phenylacetyl or the like is used. Examples of the “C _1-6 alkanoyl group” include acetyl, propionyl, butyryl,
Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like are used. As the "C _3-5 alkenoyl group", for example, acryloyl, crotonoyl, maleoyl and the like are used. The aryl group of the "C _6-10 aryl-acyloxy group" is preferably the above C _6-10 aryl group, and the acyl group is preferably the acyl group of the above "acylamino group". Examples of the C _6-10 aryl-acyloxy group include phenylacetyloxy and the like. "C
_3-5 alkenoyl group alkenoyloxy group "C _3-5 alkenoyl group mentioned above are preferred, as the C _3-5 alkenoyloxy group e.g., acryloyloxy, crotonoyloxy oxy, such as maleoyl oxy is used.
Alkyl groups C _1-6 alkyl group described above are preferable "carbamoyl C _1-6 alkyl group", carbamoyl C _1-6 alkyl group for example, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl is used. The alkanoyl group of the “C _1-6 alkanoylamino group” is preferably the above C _1-6 alkanoyl group, and examples of the C _1-6 alkanoylamino group include formylamino and acetylamino. The aryl group of the “C _6-10 aryl-acylamino group” is preferably the above C _6-10 aryl group, and the acyl group is preferably the above acyl group. Examples of the C _6-10 aryl-acylamino group include phenylacetylamino and the like. The alkoxy group of the “C _1-10 alkoxy-carboxamide group” is preferably the above C _1-10 alkoxy group, and examples of the C _1-10 alkoxy-carboxamide group include methoxycarboxamide and ethoxycarboxamide. The aryl group of the “C _6-10 aryloxy-carboxamide group” is preferably the above C _6-10 aryl group, and examples of the C _6-10 aryloxy-carboxamide include phenyloxycarboxamide and the like.

【００２６】「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミ
ド基」のアラルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好
ましく、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミドとし
てはたとえば、ベンジルオキシカルボキサミドなどが用
いられる。「複素環基」は複素環の炭素原子に結合して
いる水素原子を１個とりのぞいてできる基をいい、その
ような複素環はたとえば、窒素原子（オキシド化されて
いてもよい），酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原子を
１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはそ
の縮合環をいう。このような複素環基としては具体的に
は２−または３−ピロリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，１，２，
３−または１，２，４−トリアゾリル，１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル，２−または３−フリル，２−または
３−チエニル，２−，４−または５−オキサゾリル，３
−，４−または５−イソキサゾリル，１，２，３−オキ
サジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−オキ
サジアゾール−３−または５−イル，１，２，５−また
は１，３，４−オキサジアゾリル，２−，４−または５
−チアゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，
１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル，
１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル，
１，２，５−または１，３，４−チアジアゾル，２−ま
たは３−ピロリジニル，２−，３−または４−ピリジ
ル，２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド，３
−または４−ピリダジニル，３−または４−ピリダジニ
ル−Ｎ−オキシド，２−，４−または５−ピリミジニ
ル，２−，４−または５−ピリミジニル−Ｎ−オキシ
ド，ピラジニル，２−，３−または４−ピペリジニル，
ピペラジニル，３Ｈ−インドール−２−または３−イ
ル，２−，３−または４−ピラニル，２−，３−または
４−チオピラニル，ベンゾピラニル，キノリル，ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジル，１，５−，１，６−，１，
７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジ
ル，チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル，ピリミドピリジ
ル，ピラジノキノリル，ベンゾピラニルなどが用いられ
る。The aralkyl group of the “C _7-19 aralkyloxy-carboxamide group” is preferably the above C _7-19 aralkyl group, and examples of the C _7-19 aralkyloxy-carboxamide include benzyloxycarboxamide and the like. "Heterocyclic group" refers to a group formed by removing one hydrogen atom bonded to a carbon atom of a heterocycle, and such a heterocycle is, for example, a nitrogen atom (which may be oxidized), oxygen. A 5- to 8-membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 heteroatoms such as atoms and sulfur atoms, or a condensed ring thereof. Specific examples of such a heterocyclic group include 2- or 3-pyrrolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1, 2,
3-or 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2
H-tetrazolyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3
-, 4- or 5-isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or 5-yl, 1,2,5- or 1,3,4-oxadiazolyl, 2-, 4- or 5
-Thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl,
1,2,3-thiadiazol-4- or 5-yl,
1,2,4-thiadiazol-3- or 5-yl,
1,2,5- or 1,3,4-thiadiazole, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3- or 4-pyridyl-N-oxide, 3
-Or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyridazinyl-N-oxide, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl-N-oxide, pyrazinyl, 2-, 3- or 4 -Piperidinyl,
Piperazinyl, 3H-indol-2- or 3-yl, 2-, 3- or 4-pyranyl, 2-, 3- or 4-thiopyranyl, benzopyranyl, quinolyl, pyrido [2,3-d] pyrimidyl, 1,5 -, 1, 6-, 1,
7-, 1,8-, 2,6- or 2,7-naphthyridyl, thieno [2,3-d] pyridyl, pyrimidopyridyl, pyrazinoquinolyl, benzopyranyl and the like are used.

【化２９】 または、アミノ基，カルバモイル基，ウレイド基，グリ
シルアミノ基もしくはホルミルアミノ基で１〜２個置換
されているものが好ましい。[Chemical 29] Alternatively, those substituted with 1 to 2 amino groups, carbamoyl groups, ureido groups, glycylamino groups or formylamino groups are preferable.

【００２７】[0027]

【化３０】 シル基がカルボキシレートアニオンであって、置換基Ａ
上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成していること
を示す。一方、化合物〔I〕は薬理学的に受容される塩
もしくはエステルであってもよい。薬理学的に受容され
る塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基塩,
無機酸付加塩,有機酸付加塩,塩基性アミノ酸塩などが用
いられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としては
アルカリ金属(たとえばナトリウム,カリウムなど),アル
カリ土類金属(たとえばカルシウムなど)などが、有機塩
基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイ
ン,２ーフェニルエチルベンジルアミン,ジベンジルエチ
レンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールアミン,
トリスヒドロキシメチルアミノメタン,ポリヒドロキシ
アルキルアミン,Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無機
酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸,
臭化水素酸,硫酸,硝酸,リン酸などが、有機酸付加塩を
生成させうる有機酸としてはたとえばp−トルエンスル
ホン酸,メタンスルホン酸,ギ酸,トリフルオロ酢酸,マレ
イン酸などが、塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性
アミノ酸としてはたとえばリジン,アルギニン,オルニチ
ン,ヒスチジンなどが用いられる。これらの塩のうち塩
基塩(すなわち無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基塩,
塩基性アミノ酸塩)は化合物〔I〕の置換基Ｒ¹，Ｒ³もし
く[Chemical 30] The silyl group is a carboxylate anion and the substituent A
It shows that it forms an inner salt by pairing with the above positive charge. On the other hand, the compound [I] may be a pharmacologically acceptable salt or ester. As the pharmacologically acceptable salts, inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts,
Inorganic acid addition salts, organic acid addition salts, basic amino acid salts, etc. are used. Inorganic bases capable of forming inorganic base salts include alkali metals (eg sodium, potassium etc.), alkaline earth metals (eg calcium etc.) and organic bases capable of forming organic base salts eg procaine, 2-phenyl. Ethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine,
Trishydroxymethylaminomethane, polyhydroxyalkylamine, N-methylglucosamine and the like are inorganic acids capable of forming an inorganic acid addition salt, such as hydrochloric acid,
Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. are organic acids capable of forming organic acid addition salts, such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, etc. Examples of the basic amino acid capable of forming an amino acid salt include lysine, arginine, ornithine and histidine. Of these salts, base salts (that is, inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts,
The basic amino acid salt) is a substituent R ¹ or R ³ of the compound [I] or

【化３１】 ，モノアルキルアミノ基,ジアルキルアミノ基,シクロア
ルキルアミノ基,アリールアミノ基,アラルキルアミノ
基,環状アミノ基,含窒素複素環基などの塩基性基が存在
する場合に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加
塩としては化合[Chemical 31] Means an acid addition salt that can be formed when a basic group such as a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a cycloalkylamino group, an arylamino group, an aralkylamino group, a cyclic amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group is present. To do. Also, as an acid addition salt,

【化３２】 たとえばクロライドイオン，ブロマイドイオン,スルフ
ェートイオン,p−トルエンスルホネートイオン,メタン
スルホネートイオン,トリフルオロアセテートイオンな
ど〕となった塩も含まれる。化合物〔I〕または〔V〕の
エステル誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエ
ステル化することにより生成されうるエステルを意味
し、合成中間体として利用できるエステルおよび代謝上
不安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用
できるエステルとしては置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルエステル,Ｃ_2-6アルケニルエステル,Ｃ_3-10シク
ロアルキルエステル,Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキ
ルエステル,置換されていてもよいＣ_6-10アリールエス
テル,置換されていてもよいＣ_7-12アラルキルエステル,
ジＣ_6-10アリール−メチルエステル,トリＣ_6-10アリー
ル−メチルエステル,置換シリルエステルなどが用いら
れる。[Chemical 32] For example, chloride ion, bromide ion, sulfate ion, p-toluenesulfonate ion, methanesulfonate ion, trifluoroacetate ion, etc.] are also included. The ester derivative of the compound [I] or [V] means an ester that can be produced by esterifying a carboxyl group contained in the molecule, and is an ester that can be used as a synthetic intermediate and a metabolically unstable nontoxic ester. is there. As the ester that can be used as a synthetic intermediate, an optionally substituted C _1-6 alkyl ester, C _2-6 alkenyl ester, C _3-10 cycloalkyl ester, C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl ester, An _optionally substituted C _6-10 aryl ester, an _optionally substituted C _7-12 aralkyl ester,
Di C _6-10 aryl-methyl ester, tri C _6-10 aryl-methyl ester, substituted silyl ester and the like are used.

【００２８】置換されていてもよいＣ_1-6アルキルエス
テルとしてはたとえば、メチル,エチル,n−プロピル,イ
ソプロピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−
ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシル等が用いられ、それら
は例えば、ベンジルオキシ，Ｃ_1-4アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル等），トリメチルシリル，ハロ
ゲン（例、フッ素．塩素，臭素等），アセチル，ニトロ
ベンゾイル，メシルベンゾイル，フタルイミド，サクシ
ンイミド，ベンゼンスルホニル，フェニルチオ，ジＣ
_1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等），ピリジ
ル，Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィ
ニル等），シアノ等で１〜３個置換されていてもよく、
そのような基としては具体的には例えば、ベンジルオキ
シメチル,２ーメチルスルホニルエチル,２−トリメチル
シリルエチル,２,２,２−トリクロロエチル,２−ヨード
エチル,アセチルメチル,p−ニトロベンゾイルメチル,p
−メシルベンゾイルメチル,フタルイミドメチル,サクシ
ンイミドメチル,ベンゼンスルホニルメチル,フェニルチ
オメチル,ジメチルアミノエチル,ピリジン−１−オキシ
ド−２−メチル,メチルスルフィニルメチル,２−シアノ
−１,１−ジメチルエチルなどが用いられる。Ｃ_2-6アル
ケニルエステルを形成するＣ_2-6アルケニル基としては
ビニル,アリル,１−プロペニル,イソプロペニル,１−ブ
テニル,２−ブテニル,３−ブテニル,メタリル,１,１−
ジメチルアリル,３−メチル−３−ブテニルなどが用い
られる。Ｃ_3-10シクロアルキルエステルを形成するＣ
_3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル,シクロ
ブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチ
ル,ノルボルニル,アダマンチルなどが用いられる。Ｃ
_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキルエステルを形成する
Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキル基としてはシクロ
プロピルメチル,シクロペンチルメチル,シクロヘキシル
メチルなどが用いられる。Examples of the optionally substituted C _1-6 alkyl ester include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-
Butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like are used, for example, benzyloxy, C _1-4 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl etc.), trimethylsilyl, halogen (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), acetyl. , Nitrobenzoyl, mesylbenzoyl, phthalimide, succinimide, benzenesulfonyl, phenylthio, di-C
_1-3 alkylamino (eg, dimethylamino, etc.), pyridyl, C _1-4 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, etc.), cyano, etc. may be substituted one to three,
Specific examples of such a group include benzyloxymethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-iodoethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p
-Mesylbenzoylmethyl, phthalimidomethyl, succinimidomethyl, benzenesulfonylmethyl, phenylthiomethyl, dimethylaminoethyl, pyridine-1-oxide-2-methyl, methylsulfinylmethyl, 2-cyano-1,1-dimethylethyl, etc. Used. C _2-6 vinyl as C _2-6 alkenyl group forming the alkenyl ester, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, methallyl, 1,1
Dimethylallyl, 3-methyl-3-butenyl and the like are used. C _3-10 forming a cycloalkyl ester
_{As the 3-10} cycloalkyl group, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl and the like are used. C
_{Examples of} C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl group forming _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl ester include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.

【００２９】置換されていてもよいＣ_6-10アリールエス
テルを形成する「Ｃ_6-10アリール基」としてはたとえばフ
ェニル,α−ナフチル,β−ナフチル,ビフェニリル等が
用いられ、それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フ
ッ素，塩素，臭素等）等で１〜３個置換されていてもよ
く、そのような基として具体的には例えば、p−ニトロ
フェニル,p−クロロフェニルなどが用いられる。置換さ
れていてもよいＣ_7-12アラルキルエステルを形成する
「Ｃ_7-12アラルキル基」としてはたとえば、ベンジル,１−
フェニルエチル,２−フェニルエチル,フェニルプロピ
ル,ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニ
トロ，Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ等），Ｃ_1-4アル
キル（例、メチル，エチル等），ヒドロキシで１〜３個
置換されていてもよく、そのような基として具体的には
例えば、p−ニトロベンジル,p−メトキシベンジル,３,
５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどが用
いられる。ジＣ_6-10アリール−メチルエステルを形成す
るジＣ_6-10アリール−メチル基としてはベンズヒドリル
などが、トリＣ_6-10アリール−メチルエステルを形成す
るトリＣ_6-10アリール−メチル基としてはトリチルなど
が、置換シリルエステルを形成する置換シリル基として
はトリメチルシリル,tert−ブチルジメチルシリル,−Ｓ
i(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。
上記したエステルには４位のエステルも含まれる。この
ように４位が上記のエステル基であるものAs the "C _6-10 aryl group" forming an _optionally substituted C _6-10 aryl ester, for example, phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, biphenylyl and the like are used, and they are, for example, nitro. 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) may be substituted, and specific examples of such a group include p-nitrophenyl and p-chlorophenyl. Examples of the “C _7-12 aralkyl group” which forms an _optionally substituted C _7-12 aralkyl ester include benzyl, 1-
Phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl and the like are used, and examples thereof include nitro, C _1-4 alkoxy (eg, methoxy etc.), C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl etc.), It may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and specific examples of such a group include p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 3,
5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl and the like are used. Di C _6-10 aryl - di C _6-10 aryl to form a methyl ester - such as benzhydryl as methyl group, tri-C _6-10 aryl - The methyl - tri C _6-10 aryl to form the methyl ester Trityl and the like are substituted silyl groups forming a substituted silyl ester such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, -S
_{i (CH 3) 2 CH 2} CH 2 Si (CH 3) 2 - , etc. can be used.
The above-mentioned ester also includes the 4-position ester. In this way, 4-position is the above ester group

【化３３】 を形成している。[Chemical 33] Is formed.

【００３０】本発明は上記エステル誘導体のほかに、生
体内において化合物〔I〕に変換される薬理学的に受容
しうる化合物も包含する。The present invention includes, in addition to the above ester derivative, a pharmacologically acceptable compound which is converted into the compound [I] in vivo.

【化３４】 てアミノ基を有する場合、そのアミノ基は保護されてい
てもよい。このようなアミノ基の保護基としては、Ｒ¹
で示される保護されていてもよいアミノ基における保護
基がここでもそのまま用いられる。本発明の化合物
〔I〕もしくはそのエステルまたはその塩の製造法を以
下に詳しく述べる。[Chemical 34] And has an amino group, the amino group may be protected. Examples of such an amino-protecting group include R ¹
The protecting group for the optionally protected amino group represented by is also used as it is here. The method for producing the compound [I] of the present invention or its ester or its salt will be described in detail below.

【００３１】製造法(１）：たとえば、一般式〔ＩＩ〕Production method (1): For example, general formula [II]

【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義〕（以下Ｒ^bＯＨと略す）
で表されるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導
体とを反応させることにより化合物〔I〕を合成するこ
とができる。[Chemical 35] [The symbols in the formula have the same meanings as described above] (hereinafter abbreviated as R ^b OH)
Compound [I] can be synthesized by reacting with a carboxylic acid represented by or a salt or reactive derivative thereof.

【００３２】本法は７−アミノ化合物〔II〕をカルボン
酸Ｒ^bＯＨまたはその塩もしくは反応性誘導体でアシル
化する方法である。この方法においてカルボン酸Ｒ^bＯ
Ｈは遊離のままあるいはその塩もしくは反応性誘導体が
７−アミノ化合物〔II〕の７位アミノ基のアシル化剤と
して用いられる。すなわち遊離酸 Ｒ^bＯＨあるいは遊離
酸 Ｒ^bＯＨの無機塩基塩,有機塩基塩,酸ハライド,酸ア
ジド,酸無水物,混合酸無水物,活性アミド,活性エステ
ル,活性チオエステルなどの反応性誘導体がアシル化反
応に供される。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(た
とえばナトリウム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金
属塩(たとえばカルシウム塩など)などが,有機塩基塩と
してはたとえばトリメチルアミン塩,トリエチルアミン
塩,tert−ブチルジメチルアミン塩,ジベンジルメチルア
ミン塩,ベンジルジメチルアミン塩,Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン塩,ピリジン塩,キノリン塩などが,酸ハライドと
してはたとえば酸クロライド,酸ブロマイドなどが,混合
酸無水物としてはモノＣ_1-6アルキル炭酸混合酸無水物
(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨとモノメチル炭酸,モノエチル
炭酸,モノイソプロピル炭酸,モノイソブチル炭酸,モノt
ert−ブチル炭酸,モノベンジル炭酸,モノ(p−ニトロベ
ンジル)炭酸,モノアリル炭酸などとの混合酸無水物),Ｃ
_1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物(たとえば遊離酸Ｒ^b
ＯＨと酢酸,トリクロロ酢酸,シアノ酢酸,プロピオン酸,
酪酸,イソ酪酸,吉草酸,イソ吉草酸,ピバル酸,トリフル
オロ酢酸,トリクロロ酢酸,アセト酢酸などとの混合酸無
水物),Ｃ_7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物(たとえば
遊離酸Ｒ^bＯＨと安息香酸,p−トルイル酸,p−クロロ安
息香酸などとの混合酸無水物),有機スルホン酸混合酸無
水物(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨとメタンスルホン酸,エタ
ンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホ
ン酸などとの混合酸無水物)などが,活性アミドとしては
含窒素複素環化合物とのアミド(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨ
とピラゾール,イミダゾール,ベンゾトリアゾールなどと
の酸アミドで,これらの含窒素複素環化合物はＣ_1-6アル
キル基（例、メチル，エチル等）,Ｃ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ等）,ハロゲン原子（例、フ
ッ素，塩素，臭素等）,オキソ基,チオキソ基,Ｃ_1-6アル
キルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ等）などで置
換されていてもよい)などがあげられる。活性エステル
としてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものはすべて利用でき,たとえば有機
リン酸エステル(たとえばジエトキシリン酸エステル,ジ
フェノキシリン酸エステルなど)のほかp−ニトロフェニ
ルエステル,２,４−ジニトロフェニルエステル,シアノ
メチルエステル,ペンタクロロフェニルエステル,Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル,Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル,１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エステル,６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル,１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエ
ステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳
香族複素環チオール化合物とのエステル(たとえば２−
ピリジルチオールエステル,２−ベンゾチアゾリルチオ
ールエステルなどで,これらの複素環はＣ_1-6アルキル基
（例、メチル，エチル等）,Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メ
トキシ，エトキシ等）,ハロゲン原子（例、フッ素，塩
素，臭素等）,Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ，
エチルチオ等）などで置換されていてもよい)があげら
れる。一方,７−アミノ化合物〔II〕は遊離のまま,その
塩あるいはエステルとして用いられる。７−アミノ化合
物〔II〕の塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有機
塩基塩,無機酸付加塩,有機酸付加塩などがあげられる。
無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(たとえばナトリウ
ム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金属塩(たとえばカ
ルシウム塩など)などが、有機塩基塩としてはたとえば
トリメチルアミン塩,トリエチルアミン塩,tert−ブチル
ジメチルアミン塩, ジベンジルメチルアミン塩,ベンジ
ルジメチルアミン塩,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩,ピリ
ジン塩,キノリン塩などが、無機酸付加塩としてはたと
えば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,リン酸塩など
が、有機酸付加塩としてはギ酸塩,酢酸塩,トリフルオロ
酢酸塩,メタンスルホン酸塩, p−トルエンスルホン酸塩
などがあげられる。７−アミノ化合物〔II〕のエステル
としては化合物〔I〕のエステル誘導体としてすでに述
べたエステルがここでもそのままあげられる。すなわち
Ｃ_1-6アルキルエステル, Ｃ_2-6アルケニルエステル, Ｃ
_3-10シクロアルキルエステル, Ｃ_3-6シクロアルキルＣ
_1-6アルキルエステル, Ｃ_6-10アリールエステル, Ｃ
_7-12アラルキルエステル,ジＣ_6-10アリールメチルエス
テル,トリＣ_6-10アリールメチルエステル,Ｃ_2-6アルカ
ノイルオキシＣ_1-6アルキルエステルなどがあげられる。
原料物質Ｒ^bＯＨおよびその塩・反応性誘導体は公知の
方法（例えば、特開昭６０−２３１６８４号，特開昭６
２−１４９６８２号等に記載の方法）またはそれに準ず
る方法によって容易に製造できる。化合物Ｒ^bＯＨの反
応性誘導体は反応混合物から単離された物質として７−
アミノ化合物〔II〕と反応させてもよいし、または単離
前の化合物Ｒ^bＯＨの反応性誘導体を含有する反応混合
物をそのまま７−アミノ化合物〔II〕と反応させること
もできる。カルボン酸Ｒ^bＯＨを遊離酸または塩の状態
で使用する場合は適当な縮合剤を用いる。縮合剤として
はたとえばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのＮ,Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類,たとえばＮ,
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール,Ｎ,Ｎ′−チオカルボ
ニルジイミダゾールなどのアゾライド類,たとえばＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロ
キノリン,オキシ塩化リン,アルコキシアセチレンなどの
脱水剤,たとえば２−クロロピリジニウムメチルアイオ
ダイド,２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド
などの２−ハロゲノピリジニウム塩類などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸Ｒ
^bＯＨの反応性誘導体を経て進行すると考えられる。反
応は一般に溶媒中で行なわれ、反応を阻害しない溶媒が
適宜に選択される。このような溶媒としてはたとえばジ
オキサン,テトラヒドロフラン,ジエチルエーテル,tert
−ブチルメチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,エチ
レングリコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類,
たとえばギ酸エチル,酢酸エチル,酢酸n−ブチルなどの
エステル類,たとえばジクロロメタン,クロロホルム,四
塩化炭素,トリクレン,１,２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類,たとえばn−ヘキサン,ベンゼン,ト
ルエンなどの炭化水素類,たとえばホルムアミド,Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類,たとえばアセトン,メチルエチルケト
ン,メチルイソブチルケトンなどのケトン類,たとえばア
セトニトリル,プロピオニトリルなどのニトリル類など
のほか,ジメチルスルホキシド,スルホラン,ヘキサメチ
ルホスホルアミド,水なとが単独または混合溶媒として
用いられる。アシル化剤(Ｒ^bＯＨ)の使用量は７−アミ
ノ化合物〔II〕１モルに対して通常約１〜５モル,好ま
しくは約１〜２モルである。反応は約−80〜80℃,好ま
しくは約−40〜50℃,最も好ましくは約−30〜30℃の温
度範囲で行われる。反応時間は７−アミノ化合物〔II〕
およびカルボン酸Ｒ^bＯＨの種類,溶媒の種類(混合溶媒
の場合はその混合比も),反応温度などに依存し、通常約
１分〜72時間,好ましくは約15分〜３時間である。アシ
ル化剤として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロ
ゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下
に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては
たとえば炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸カルシウ
ム,炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基,たとえばトリエ
チルアミン,トリ(n−プロピル)アミン,トリ(n−ブチル)
アミン,ジイソプロピルエチルアミン,シクロヘキシルジ
メチルアミン,ピリジン,ルチジン,γ−コリジン,Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン,Ｎ−メチルピペジリン,Ｎ−メチル
ピロリジン,Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン,
たとえばプロピレンオキシド,エピクロルヒドリンなど
のアルキレンオキシドなとがあげられる。The present method is a method of acylating a 7-amino compound [II] with a carboxylic acid R ^b OH or a salt or reactive derivative thereof. In this method the carboxylic acid R ^b O
H is free or its salt or reactive derivative is used as an acylating agent for the 7-amino group of the 7-amino compound [II]. That is, the free acid R ^b OH or a reactive derivative of the free acid R ^b OH such as an inorganic base salt, an organic base salt, an acid halide, an acid azide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, an active amide, an active ester or an active thioester can be prepared. It is subjected to an acylation reaction. Inorganic base salts include alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (for example, calcium salt, etc.), and organic base salts include, for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, tert-butyldimethylamine salt. , Dibenzylmethylamine salt, benzyldimethylamine salt, N, N-dimethylaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like, acid halides such as acid chloride and acid bromide, and mixed acid anhydrides such as mono-C _{1 -6} alkyl carbonate mixed acid anhydride
(For example, free acid R ^b OH and monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, mono t
ert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mixed acid anhydride with mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallyl carbonate, etc., C
_1-6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride (for example, free acid R ^b
OH and acetic acid, trichloroacetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid,
Butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, mixed acid anhydride with acetoacetic acid, etc., C _7-12 aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride (for example, free acid R ^b OH and mixed acid anhydride of benzoic acid, p-toluic acid, p-chlorobenzoic acid, etc., organic sulfonic acid mixed acid anhydride (for example, free acid R ^b OH and methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfone) Acid, a mixed acid anhydride with p-toluenesulfonic acid, etc., is an amide with a nitrogen-containing heterocyclic compound as an active amide (for example, a free acid R ^b OH).
Acid pyramides such as pyrazole, imidazole and benzotriazole, and these nitrogen-containing heterocyclic compounds are C _1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), C _1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.) ), A halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), an oxo group, a thioxo group, a C _1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.) and the like) and the like. As the active ester, β-lactam and all those used for this purpose in the field of peptide synthesis can be used, for example, organic phosphates (for example, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.) and p-nitrophenyl ester, 2,4-Dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, 1-hydroxy -1H-2-pyridone ester and the like can be mentioned. As the active thioester, an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (for example, 2-
Pyridyl thiol ester, 2-benzothiazolyl thiol ester, etc., and these heterocycles are C _1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), C _1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), Halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), C _1-6 alkylthio group (eg, methylthio,
Ethylthio and the like) may be substituted). On the other hand, the 7-amino compound [II] is used as its salt or ester in a free state. Examples of salts of the 7-amino compound [II] include inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts, inorganic acid addition salts, organic acid addition salts and the like.
Inorganic base salts include alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (for example, calcium salt, etc.), and organic base salts include, for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, tert-butyldimethylamine salt. , Dibenzylmethylamine salt, benzyldimethylamine salt, N, N-dimethylaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like, and inorganic acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphorus. Examples of the acid addition salt include organic acid addition salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. As the ester of the 7-amino compound [II], the ester already described as the ester derivative of the compound [I] can be directly used here. That is, C _1-6 alkyl ester, C _2-6 alkenyl ester, C
_3-10 cycloalkyl ester, C _3-6 cycloalkyl C
_1-6 alkyl ester, C _6-10 aryl ester, C
_7-12 aralkyl ester, di C _6-10 arylmethyl ester, tri C _6-10 arylmethyl ester, C _2-6 alkanoyloxy C _1-6 alkyl ester and the like can be mentioned.
The raw material R ^b OH and its salt / reactive derivative are known methods (for example, JP-A-60-231684 and JP-A-6-26184).
It can be easily produced by the method described in JP-A-2-149682 or the like. The reactive derivative of compound R ^b OH is 7-as the material isolated from the reaction mixture.
It may be reacted with the amino compound [II], or the reaction mixture containing the reactive derivative of the compound R ^b OH before isolation may be directly reacted with the 7-amino compound [II]. When the carboxylic acid R ^b OH is used in the free acid or salt form, a suitable condensing agent is used. Examples of the condensing agent include N, N'-disubstituted carbodiimides such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Azolides such as N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thiocarbonyldiimidazole, such as N-
Dehydrating agents such as ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, and alkoxyacetylene, such as 2-halogenopyridinium salts such as 2-chloropyridinium methyl iodide and 2-fluoropyridinium methyl iodide. Used. When these condensing agents are used, the reaction is carboxylic acid R
^It is believed to proceed via the reactive derivative of ^b OH. The reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert.
-Butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether and other ethers,
Esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene and 1,2-dichloroethane, such as n-hexane, benzene and toluene. Hydrocarbons such as formamide, N, N
Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane and hexamethylphosphonate Lamide and water are used alone or as a mixed solvent. The amount of the acylating agent (R ^b OH) used is usually about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of the 7-amino compound [II]. The reaction is carried out in the temperature range of about -80 to 80 ° C, preferably about -40 to 50 ° C, most preferably about -30 to 30 ° C. The reaction time is 7-amino compound [II]
It is usually about 1 minute to 72 hours, preferably about 15 minutes to 3 hours, depending on the kind of carboxylic acid R ^b OH, the kind of solvent (also the mixing ratio in the case of a mixed solvent), the reaction temperature and the like. When an acid halide is used as the acylating agent, the reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing released hydrogen halide from the reaction system. Examples of such deoxidizers include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl).
Amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N
-Tertiary amines such as dimethylaniline, N-methylpiperzine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine,
Examples include alkylene oxides such as propylene oxide and epichlorohydrin.

【００３３】本反応の原料の７−アミノ化合物〔II〕も
しくはそのエステルまたはその塩はたとえば、一般式
〔VII〕The starting material for this reaction is a 7-amino compound [II] or its ester or salt thereof, for example, represented by the general formula [VII]

【化３６】 〔式中、Ｒ⁵は水酸基,アシルオキシ基,カルバモイルオ
キシ基,置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物もしくはそのエステルまた
はその塩と置換されていてもよい一般式〔IV〕[Chemical 36] [Wherein, R ⁵ represents a hydroxyl group, an acyloxy group, a carbamoyloxy group, a substituted carbamoyloxy group or a halogen atom] or a general formula which may be substituted with an ester or salt thereof [IV]

【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される２,３−位ま
たは３,４−位で縮合環を形成するイミダゾール化合物
またはその塩とを反応させることにより合成することが
できる。ここで原料となる化合物〔VII〕またはその塩
もしくはエステルは公知の方法（例えば、特開昭６０−
２３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載
の方法）もしくはそれに準ずる方法を用いて容易に入手
しうる化合物である。化合物〔VII〕の塩,エステルにつ
いては化合物〔II〕の塩,エステルと同じ塩,エステルが
ここでも用いられる。[Chemical 37] It can be synthesized by reacting with an imidazole compound or a salt thereof which forms a condensed ring at the 2,3-position or the 3,4-position represented by [the symbols in the formula are as defined above]. Here, the compound [VII] or its salt or ester as a raw material can be prepared by a known method (for example, JP-A-60-
No. 231684, JP-A No. 62-149682, etc.) or a method analogous thereto, and is a compound that can be easily obtained. Regarding the salt and ester of compound [VII], the same salt and ester as the salt and ester of compound [II] are used here.

【００３４】前記Ｒ⁵で表わされるアシルオキシ基とし
てはアセトキシ,クロロアセトキシ,プロピオニルオキ
シ,ブチリルオキシ,ピバロイルオキシ,３−オキソブチ
リルオキシ,４−クロロ−３−オキソブチリルオキシ,３
−カルボキシプロピオニルオキシ,４−カルボキシブチ
リルオキシ,３−エトキシカルバモイルプロピオニルオ
キシ,ベンゾイルオキシ,o−カルボキシベンゾイルオキ
シ,o−(エトキシカルボニルカルバモイル)ベンゾイルオ
キシ,o−(エトキシカルボニルスルファモイル)ベンゾイ
ルオキシなどが好ましい。記号Ｒ⁵で表わされる置換カ
ルバモイルオキシ基としてはメチルカルバモイルオキ
シ,Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシなどが好まし
い。記号Ｒ⁵で表わされるハロゲン原子は塩素,臭素,ヨ
ウ素などが好ましい。またイミダゾール化合物〔IV〕と
その塩については後に詳記する。本反応は７位−アミノ
基が保護されていても上記と同様に反応が進行する。反
応後、要すれば保護基の脱離を行うことにより７−アミ
ノ化合物〔II〕に導くことができる。The acyloxy group represented by R ⁵ includes acetoxy, chloroacetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, 3-oxobutyryloxy, 4-chloro-3-oxobutyryloxy, 3
-Carboxypropionyloxy, 4-carboxybutyryloxy, 3-ethoxycarbamoyl propionyloxy, benzoyloxy, o-carboxybenzoyloxy, o- (ethoxycarbonylcarbamoyl) benzoyloxy, o- (ethoxycarbonylsulfamoyl) benzoyloxy, etc. Is preferred. The substituted carbamoyloxy group represented by the symbol R ⁵ is preferably methylcarbamoyloxy, N, N-dimethylcarbamoyloxy or the like. The halogen atom represented by the symbol R ⁵ is preferably chlorine, bromine, iodine or the like. The imidazole compound [IV] and its salt will be described in detail later. In this reaction, the reaction proceeds in the same manner as above even if the 7-amino group is protected. After the reaction, if necessary, the protecting group can be removed to give a 7-amino compound [II].

【００３５】製造法(２)：一般式〔III〕Production method (2): general formula [III]

【化３８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と一般式〔IV〕で
表わされるイミダゾール化合物またはその塩とを反応さ
せることにより化合物〔I〕合成することができる。[Chemical 38] [Wherein the symbols have the same meanings as defined above] or a compound or ester thereof or a salt thereof and an imidazole compound or a salt thereof represented by the general formula [IV] are reacted to synthesize the compound [I] You can

【００３６】この反応は化合物〔III〕もしくはそのエ
ステルまたはその塩（以下化合物〔III〕と略称するこ
ともある）に対してイミダゾール化合物〔IV〕またはそ
の塩を反応させ、求核置換反応により化合物 〔I〕を合
成する方法である。化合物〔III〕は遊離のまま、その
塩あるいはエステルとして用いられる。化合物〔III〕
の塩,エステルとしては前記製造法(１)において７−ア
ミノ化合物〔II〕の塩,エステルとしてあげたものがこ
こでもそのままあてはめられる。化合物〔III〕,その塩
およびエステルは公知の方法（例えば、特開昭６０−２
３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載の
方法）またはそれに準ずる方法によって容易に製造でき
る。一方イミダゾール化合物〔IV〕としては具体的にはIn this reaction, the imidazole compound [IV] or its salt is reacted with the compound [III] or its ester or its salt (hereinafter sometimes abbreviated as compound [III]), and the compound is reacted by a nucleophilic substitution reaction. This is a method of synthesizing [I]. The compound [III] is used as its salt or ester as it is. Compound [III]
As the salt and ester of the above, those mentioned as the salt and ester of the 7-amino compound [II] in the above-mentioned production method (1) can be directly applied here. Compound [III], its salt and ester can be prepared by known methods (for example, JP-A-60-2).
No. 31684, JP-A No. 62-149682, etc.) or a method analogous thereto. On the other hand, as the imidazole compound [IV],

【化３９】 としてすでにあげたもの等がここでも用いられる。イミ
ダゾール化合物〔IV〕は塩としても用いられる。化合物
〔IV〕の塩としてはたとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸
塩,硝酸塩,リン酸塩などの無機酸付加塩,たとえばギ酸
塩,酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩,メタンスルホン酸塩,p
−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩などがあげ
られる。イミダゾール化合物〔IV〕およびその塩の一般
的合成法は既知であり、例えば、特開昭６０−２３１６
８４号，特開昭６２−１４９６８２号に記載の方法また
はそれに準ずる方法によって容易に製造できる。イミダ
ゾール化合物〔IV〕またはその塩による化合物〔III〕
への本求核置換反応は、通常溶媒中で行なわれる。この
反応に用いられる溶媒としては前記製造法(１)で使用さ
れるエーテル類,エステル類,ハロゲン化炭化水素類,炭
化水素類,アミド類,ケトン類,ニトリル類,水などの溶媒
がそのままあてはめられるが、これらのほかにたとえば
メタノール,エタノール,n−プロパノール,イソプロパノ
ール,エチレングリコール,２−メトキシエタノールなど
のアルコ−ル類等も用いられる。またイミダゾール化合
物〔IV〕が液体の場合、この化合物〔IV〕を化合物〔II
I〕に対して大過剰(たとえば10〜200倍モル)使用して溶
媒をも兼ねさせる場合がある。この場合、上記の溶媒を
使用しなくてもよいし、または上記の溶媒と〔IV〕とを
混合溶媒としてもよい。[Chemical Formula 39] Those already mentioned as above are also used here. The imidazole compound [IV] is also used as a salt. Examples of the salt of the compound [IV] include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate, such as formate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, p
-Organic acid addition salts such as toluene sulfonate and the like. General synthetic methods for imidazole compounds [IV] and salts thereof are known, and, for example, JP-A-60-2316.
No. 84, JP-A No. 62-149682, or a method analogous thereto. Imidazole compound [IV] or its salt compound [III]
This nucleophilic substitution reaction for is usually carried out in a solvent. As the solvent used in this reaction, the solvents such as ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles and water used in the above production method (1) can be directly applied. In addition to these, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethylene glycol, 2-methoxyethanol and the like can also be used. When the imidazole compound [IV] is a liquid, this compound [IV]
It may be used also as a solvent by using a large excess (for example, 10 to 200 times mol) with respect to I]. In this case, the above solvent may not be used, or the above solvent and [IV] may be used as a mixed solvent.

【００３７】化合物〔III〕においてＲ⁵がアシルオキシ
基,カルバモイルオキシ基,置換カルバモイルオキシ基の
場合：より好ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有
機溶媒と水との混合溶媒で、水と混合しうる有機溶媒の
うち、より好ましいものはアセトン,メチルエチルケト
ン,アセトニトリルなどである。求核試薬〔IV〕の使用
量は化合物〔III〕１モルに対して通常約１〜５モル,好
ましくは約１〜３モルである。反応は約10〜100℃,好ま
しくは約30〜80℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は
化合物〔III〕および化合物〔IV〕の種類,溶媒の種類
(混合溶媒の場合はその混合比),反応温度などに依存
し、通常約30分〜５日間, 好ましくは約１〜５時間であ
る。反応はpＨ２〜８,好ましくは中性付近すなわちpＨ
５〜８で行なうのが有利である。また本反応は通常２〜
30当量のヨウ化物またはチオシアン酸塩の存在下でより
容易に進行する。このような塩としてはヨウ化ナトリウ
ム,ヨウ化カリウム,チオシアン酸ナトリウム,チオシア
ン酸カリウムなどがあげられる。上記の塩のほか、たと
えばトリメチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリ
エチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリエチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキサイドのような界面活性作
用を有する第４級アンモニウム塩を添加することによっ
て反応を円滑に進行させうる場合もある。When R ⁵ is an acyloxy group, a carbamoyloxy group or a substituted carbamoyloxy group in the compound [III]: A more preferable solvent is water or a mixed solvent of water and an organic solvent which can be mixed with water, and the mixture is mixed with water. Among the organic solvents that can be used, more preferable ones are acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile and the like. The amount of the nucleophile [IV] to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-3 mol, relative to 1 mol of the compound [III]. The reaction is carried out in the temperature range of about 10-100 ° C, preferably about 30-80 ° C. The reaction time depends on the type of compound [III] and compound [IV], the type of solvent
(In the case of a mixed solvent, the mixing ratio thereof), the reaction temperature, etc., and is usually about 30 minutes to 5 days, preferably about 1 to 5 hours. The reaction is pH 2-8, preferably near neutral or pH
It is advantageous to carry out 5-8. This reaction is usually 2 to
It proceeds more easily in the presence of 30 equivalents of iodide or thiocyanate. Examples of such salts include sodium iodide, potassium iodide, sodium thiocyanate, potassium thiocyanate and the like. In some cases, in addition to the above salts, a quaternary ammonium salt having a surface-active action such as trimethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylammonium bromide and triethylbenzylammonium hydroxide can be added to allow the reaction to proceed smoothly. .

【００３８】化合物〔III〕においてＲ⁵が水酸基の場
合：たとえば日本国公開特許公報昭58−43979などに記
載された方法にしたがって有機リン化合物の存在下に行
う。ここで用いられる有機リン化合物としてはたとえば
o−フェニレンホスホロクロリデエイト、o−フェニレン
ホスホロフロリデイト、メチル o−フェニレンホスフ
ェイト、エチル o−フェニレンホスフェイト、 プロピ
ル o−フェニレンホスフェイト、イソプロピル o−フ
ェニレンホスフェイト、 ブチル o−フェニレンホスフ
ェイト、イソブチル o−フェニレンホスフェイト、 se
c−ブチル o−フェニレンホスフェイト、シクロヘキシ
ル o−フェニレンホスフェイト、フェニル o−フェニ
レンホスフェイト、p−クロロフェニル o−フェニレン
ホスフェイト、p−アセチル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−クロロエチル o−フェニレンホスフェイト、
２,２,２−トリクロロエチル o−フェニレンホスフェ
イト、エトキシカルボニルメチル o−フェニレンホス
フェイト、カルバモイルメチル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−シアノエチル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−メチルスルホニルエチル o−フェニレンホス
フェイト、ベンジル o−フェニレンホスフェイト、１,
１−ジメチル−２−プロペニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−プロペニル o−フェニレンホスフェイ
ト、３−メチル−２−ブテニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−チエニルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、２−フルフリルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、ビス−o−フェニレンピロホスフェイト、２−フ
ェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２−(p−クロロフェニル)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール−２−オキシド、２−ブチル−１,
３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２
−アニリノ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−フェニルチオ−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、２−メトキシ−５−メ
チル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキ
シド、２−クロロ−５−エトキシカルボニル−１,３,２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２−メト
キシ−５−エトキシカルボニル−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、５−エトキシカルボニ
ル−２−フェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホー
ル−２−オキシド、２,５−ジクロロ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール−２−オキシド、４−クロロ−２
−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−メトキシ−４−メチル−１,３,２−ベ
ンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２,３−ナフ
タレンメチルホスフェイト、５,６−ジメチル−２−メ
トキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラクロロ
−２,２,２−トリメトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラク
ロロ−２,2,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−エチレン
ジオキシ−２−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホ
スホール、２,２−ジヒドロ−２−ベンジル−２,２−ジ
メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−４,５−ベンゾ−２,２,２−トリメトキ
シ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−(o−フ
ェニレンジオキシ)−２−フェノキシ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール、２−クロロ−２,２−ジヒドロ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２−メトキシ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リクロロ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、９,1
0,−フェナンスレンジオキシトリメトキシホスホラス、
o−フェニレンホスホロクロリダイト、o−フェニレンホ
スホロブロミダイト、o−フェニレンホスホロフロリダ
イト、メチル o−フェニレンホスファイト、ブチル o
−フェニレンホスファイト、メトキシカルボニルメチル
o−フェニレンホスファイト、フェニル o−フェニレ
ンホスファイト、p−クロロ(またはp−ニトロ)フェニル
o−フェニレンホスファイト、２−フェニル−１,３,
２−ベンゾジオキサホスホール、ビス−o−フェニレン
ピロホスファイト、２−メトキシ−５−メチル−１,３,
２−ベンゾジオキサホスホール、５−アセチル−２−フ
ェノキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、９,1
0,−フェナンスレンホスホロクロリダイト、２−クロロ
−４−メチル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、
５−エトキシカルボニル−２−フェニル−１,３,２−ベ
ンゾジオキサホスホール、２−クロロ−２−チオキソ−
１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２−フェノキシ
−２−オキソ−１,３,２−ベンゾジアザホスホール、２
−フェノキシ−１,３,２−ベンゾジオキサアザホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２−メトキシ−４,
５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２
−ジヒドロ−２−オキソ−２−クロロ−４,５−ジメチ
ル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ
−２−オキソ−２−(１−イミダゾリル)−４,５−ジメ
チル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒド
ロ−２,２−エチレンジオキシ−２−メトキシ−４,５−
ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２−ジメトキシ−２−フェノキシ−４,５−
ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４,５−ジメチル−
１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,
２,２−トリフェノキシ−４,５−ジメチル−１,３,２−
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リエトキシ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキ
シ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２−メトキシ−４,
５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−１,３,２−ジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリ
メトキシ−４−フェニル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４−
メチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒ
ドロ−２,２,２−トリメトキシ−４−メチル−５−フェ
ニルカルバモイル−１,３,２−ジオキサホスホール、
２,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−２,２,２−トリメ
トキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,
２′−オキシビス(４,５−ジメチル−２,２−ジヒドロ
−１,３,２−ジオキサホスホール)、２,２′−オキシビ
ス(４,５−ジメチル−２,２−ジヒドロ−１,３,２−ジ
オキサホスホール−２−オキシド)などがあげられる。
反応に用いる溶媒は反応を阻害しないものであればよ
く、好ましくは前記したエーテル類,エステル類,ハロゲ
ン化炭化水素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,ニトリ
ル類などが単独または混合溶媒として用いられる。とり
わけ、たとえばジクロロメタン,アセトニトリル,ホルム
アミド,ホルムアミドとアセトニトリルの混合溶媒,ジク
ロロメタンとアセトニトリルの混合溶媒などを使用する
と好効果が得られる。求核試薬〔IV〕またはその塩およ
び有機リン化合物の使用量は化合物〔III〕１モルに対
してそれぞれ約１〜５モル,約１〜10モル,より好ましく
はそれぞれ約１〜３モル,約１〜６モルである。反応は
約−80〜50℃,好ましくは約−40〜40℃の温度範囲で行
なわれる。反応時間は通常約３０分〜４８時間,好まし
くは約１〜２４時間である。反応系に有機塩基を添加し
てもよい。このような有機塩基としてはたとえばトリエ
チルアミン,トリ(n−ブチル)アミン,ジ(n−ブチル)アミ
ン,ジイソブチルアミン,ジシクロヘキシルアミン,２,６
−ルチジンなどのアミン類があげられる。塩基の添加量
は化合物〔III〕１モルに対して約１〜５モルがよい。When R ⁵ is a hydroxyl group in the compound [III]: For example, it is carried out in the presence of an organophosphorus compound according to the method described in JP-A-58-43979. Examples of the organic phosphorus compound used here include
o-Phenylene phosphorochloridate, o-phenylene phosphorofluoride, methyl o-phenylene phosphate, ethyl o-phenylene phosphate, propyl o-phenylene phosphate, isopropyl o-phenylene phosphate, butyl o-phenylene phosphate , Isobutyl o-phenylene phosphate, se
c-butyl o-phenylene phosphate, cyclohexyl o-phenylene phosphate, phenyl o-phenylene phosphate, p-chlorophenyl o-phenylene phosphate, p-acetyl o-phenylene phosphate, 2-chloroethyl o-phenylene phosphate,
2,2,2-Trichloroethyl o-phenylene phosphate, ethoxycarbonylmethyl o-phenylene phosphate, carbamoylmethyl o-phenylene phosphate, 2-cyanoethyl o-phenylene phosphate, 2-methylsulfonylethyl o-phenylene phosphate , Benzyl o-phenylene phosphate, 1,
1-dimethyl-2-propenyl o-phenylene phosphate, 2-propenyl o-phenylene phosphate, 3-methyl-2-butenyl o-phenylene phosphate, 2-thienylmethyl o-phenylene phosphate, 2-furfurylmethyl o-phenylene phosphate, bis-o-phenylene pyrophosphate, 2-phenyl-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 2- (p-chlorophenyl) -1,3,2-benzo Dioxaphosphole-2-oxide, 2-butyl-1,
3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 2
-Anilino-1,3,2-benzodioxaphosphole-2
-Oxide, 2-phenylthio-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 2-methoxy-5-methyl-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 2-chloro -5-ethoxycarbonyl-1,3,2
-Benzodioxaphosphole-2-oxide, 2-methoxy-5-ethoxycarbonyl-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-1,3,2 -Benzodioxaphosphole-2-oxide, 2,5-dichloro-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 4-chloro-2
-Methoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole-2
-Oxide, 2-methoxy-4-methyl-1,3,2-benzodioxaphosphole-2-oxide, 2,3-naphthalenemethylphosphate, 5,6-dimethyl-2-methoxy-1,3, 2-Benzodioxaphosphole-2-oxide, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetrachloro-2,2,2-trimethoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2 , 2-Dihydro-4,5,6,7-tetrachloro-2,2,2-triphenoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2-ethylenedioxy 2-methoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2-benzyl-2,2-dimethoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2,
2-Dihydro-4,5-benzo-2,2,2-trimethoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-triphenoxy-1,3,2 -Benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2- (o-phenylenedioxy) -2-phenoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2-chloro-2,2-dihydro -2,2- (o-phenylenedioxy) -1,3,2-benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2-methoxy-2,2- (o-phenylenedioxy) -1,3 , 2-Benzodioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-trichloro-1,3,2-benzodioxaphosphole, 9,1
0, -phenanthrene dioxytrimethoxyphosphorus,
o-phenylene phosphorochloridite, o-phenylene phosphorobromidite, o-phenylene phosphorofluoridite, methyl o-phenylene phosphite, butyl o
-Phenylene phosphite, methoxycarbonylmethyl
o-phenylene phosphite, phenyl o-phenylene phosphite, p-chloro (or p-nitro) phenyl
o-phenylene phosphite, 2-phenyl-1,3,
2-benzodioxaphosphole, bis-o-phenylenepyrophosphite, 2-methoxy-5-methyl-1,3,
2-benzodioxaphosphole, 5-acetyl-2-phenoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole, 9,1
0, -phenanthrene phosphorochloridite, 2-chloro-4-methyl-1,3,2-benzodioxaphosphole,
5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-1,3,2-benzodioxaphosphole, 2-chloro-2-thioxo-
1,3,2-benzodioxaphosphole, 2-phenoxy-2-oxo-1,3,2-benzodiazaphosphole, 2
-Phenoxy-1,3,2-benzodioxaazaphosphole, 2,2-dihydro-2-oxo-2-methoxy-4,
5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2
-Dihydro-2-oxo-2-chloro-4,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2-oxo-2- (1-imidazolyl) -4,5- Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2-ethylenedioxy-2-methoxy-4,5-
Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2-dimethoxy-2-phenoxy-4,5-
Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-trimethoxy-4,5-dimethyl-
1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,
2,2-triphenoxy-4,5-dimethyl-1,3,2-
Dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-triethoxy-4,5-diphenyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-trimethoxy- 4,5-diphenyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2-oxo-2-methoxy-4,
5-diphenyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,
2-dihydro-2,2,2-trimethoxy-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-trimethoxy-4-phenyl-1,3,2-dioxaphos Hall, 2,2-dihydro-2,2,2-trimethoxy-4-
Methyl-1,3,2-dioxaphosphole, 2,2-dihydro-2,2,2-trimethoxy-4-methyl-5-phenylcarbamoyl-1,3,2-dioxaphosphole,
2,2,4,5,6,7-hexahydro-2,2,2-trimethoxy-1,3,2-benzodioxaphosphole 2,
2'-oxybis (4,5-dimethyl-2,2-dihydro-1,3,2-dioxaphosphole), 2,2'-oxybis (4,5-dimethyl-2,2-dihydro-1, 3,2-dioxaphosphole-2-oxide) and the like.
The solvent used in the reaction may be one that does not inhibit the reaction, preferably the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles etc. as a single solvent or a mixed solvent. Used. Especially, for example, dichloromethane, acetonitrile, formamide, a mixed solvent of formamide and acetonitrile, a mixed solvent of dichloromethane and acetonitrile, and the like can be used to obtain a favorable effect. The amount of the nucleophile [IV] or a salt thereof and the organic phosphorus compound used is about 1 to 5 mol, about 1 to 10 mol, and more preferably about 1 to 3 mol, and about 1 mol to 1 mol of the compound [III], respectively. It is 1 to 6 mol. The reaction is carried out in the temperature range of about -80 to 50 ° C, preferably about -40 to 40 ° C. The reaction time is usually about 30 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. An organic base may be added to the reaction system. Examples of such an organic base include triethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisobutylamine, dicyclohexylamine, 2,6
-Amines such as lutidine. The addition amount of the base is preferably about 1 to 5 mol per 1 mol of the compound [III].

【００３９】化合物〔III〕においてＲ⁵がハロゲン原子
の場合：好ましい溶媒は前記のエーテル類,エステル類,
ハロゲン化炭化水素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,
ニトリル類,アルコ−ル類,水などである。求核試薬〔I
V〕の使用量は化合物〔III〕１モルに対して通常約１〜
５モル,好ましくは約１〜３モルである。反応は約０〜8
0℃,好ましくは約20〜60℃の温度範囲で行なわれる。反
応時間は通常約30分〜15時間,好ましくは約１〜５時間
である。反応を促進するため脱ハロゲン剤の存在下に反
応を行うこともできる。このような脱ハロゲン剤として
は前記製造法(１)の項で述べた無機塩基,第３級アミン,
アルキレンオキシド類などの脱酸剤がここでもあげられ
るが、求核試薬〔IV〕自身を脱ハロゲン剤として働かせ
てもよい。この場合には化合物〔IV〕を化合物〔III〕
１モルに対して２モル以上使用する。Ｒ⁵で示されるハ
ロゲン原子は塩素,臭素,ヨウ素などであるが、好ましく
はヨウ素である。Ｒ⁵がヨウ素である化合物〔III〕はた
とえば日本国公開特許公報昭58−57390に記載の方法ま
たはそれに準ずる方法などを用いて容易に製造できる。
化合物〔III〕は公知の方法（例えば、特開昭６０−２
３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載の
方法）もしくはそれに準ずる方法により容易に製造する
ことができる。When R ⁵ is a halogen atom in the compound [III]: Preferred solvents are the above-mentioned ethers and esters,
Halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones,
Examples include nitriles, alcohols and water. Nucleophile [I
The amount of V] used is usually about 1 to 1 mol of the compound [III].
It is 5 mol, preferably about 1 to 3 mol. Reaction is about 0-8
It is carried out in a temperature range of 0 ° C, preferably about 20-60 ° C. The reaction time is usually about 30 minutes to 15 hours, preferably about 1 to 5 hours. The reaction can be carried out in the presence of a dehalogenating agent to accelerate the reaction. Examples of such a dehalogenating agent include the inorganic bases, tertiary amines, and
Deoxidizing agents such as alkylene oxides are also mentioned here, but the nucleophile [IV] itself may act as a dehalogenating agent. In this case, compound [IV] is replaced with compound [III]
Use 2 mol or more per 1 mol. The halogen atom represented by R ⁵ is chlorine, bromine, iodine or the like, preferably iodine. The compound [III] in which R ⁵ is iodine can be easily produced, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open No. 58-57390 or a method analogous thereto.
Compound [III] can be prepared by a known method (for example, JP-A-60-2).
No. 31684, JP-A No. 62-149682, etc.) or a method analogous thereto.

【００４０】また化合物〔I〕は上記の製造法（１）ま
たは（２）の方法のほか、下記の製造法（３）の方法に
よっても製造することができる。反応式は次のとおりで
ある。The compound [I] can be produced by the following production method (3) in addition to the above production method (1) or (2). The reaction formula is as follows.

【化４０】 本法はヒドロキシイミノ化合物〔V〕もしくはそのエス
テルまたは塩に対して一般式Ｒ³ＯＨで示される化合物
またはその反応性誘導体を反応させてエーテル化反応で
化合物〔I〕を合成する方法である。Ｒ³ＯＨはそのまま
あるいはその反応性誘導体として用いられる。Ｒ³ＯＨ
の反応性誘導体はヒドロキシイミノ化合物〔V〕の水素
原子をＲ³で置換することが出来るものであればよく、
たとえば一般式Ｒ³Ｙで表される化合物等が用いられ
る。ここで〔V〕の水素原子とともに脱離する基である
Ｙはたとえばハロゲン原子，スルホ基，モノ置換スルホ
ニルオキシ基などを示す。このようなハロゲン原子とし
ては塩素，臭素，ヨウ素などがあげられる。モノ置換ス
ルホニルオキシ基としてはたとえばメタンスルホニルオ
キシ，エタンスルホニルオキシ，ベンゼンスルホニルオ
キシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_1-6アル
キルスルホニルオキシ基，Ｃ_6-10アリールスルホニルオ
キシ基などがあげられる。[Chemical 40] This method is a method of synthesizing compound [I] by etherification by reacting hydroxyimino compound [V] or its ester or salt with a compound represented by the general formula R ³ OH or a reactive derivative thereof. R ³ OH is used as it is or as a reactive derivative thereof. R ³ OH
The reactive derivative may be any one capable of substituting the hydrogen atom of the hydroxyimino compound [V] with R ³ .
For example, a compound represented by the general formula R ³ Y is used. Here, Y, which is a group which leaves together with the hydrogen atom of [V], represents, for example, a halogen atom, a sulfo group, a mono-substituted sulfonyloxy group or the like. Examples of such a halogen atom include chlorine, bromine and iodine. Examples of the mono-substituted sulfonyloxy group include a C _1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy, a C _6-10 arylsulfonyloxy group and the like.

【００４１】化合物〔V〕は前記製造法（１）で述べた
アシル化反応または製造法（２）で述べた求核置換反応
に準じて合成することができる。すなわち、それぞれ次
の反応式で示される。The compound [V] can be synthesized according to the acylation reaction described in the above production method (1) or the nucleophilic substitution reaction described in the production method (2). That is, each is shown by the following reaction formulas.

【化４１】 また原料化合物〔IX〕および〔VIII〕も公知の方法（例
えば、特開昭６０−２３１６８４号，特開昭６２−１４
９６８２号等に記載の方法）またはそれに準ずる方法に
より容易に合成することができる。化合物Ｒ³ＯＨおよ
びその反応性誘導体も公知の方法（例えば、特開昭６０
−２３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記
載の方法）またはそれに準ずる方法により容易に合成す
ることができる。 （３−１）Ｒ³ＯＨを使用する場合：適当な脱水剤を用
いてヒドロキシイミノ化合物〔V〕と化合物Ｒ³ＯＨとを
反応させ化合物〔I〕を合成する。このような目的に使
用される脱水剤としてはたとえばオキシ塩化リン，塩化
チオニル，アゾジカルボン酸ジアルキル（通常、ホスフ
ィンとの共存で使用される），Ｎ，Ｎ′−ジシクロロヘ
キシルカルボジイミドなどがあげられ、好ましくはトリ
フェニルホスフィン共存下のアゾジカルボン酸ジエチル
である。トリフェニルホスフィン共存下でアゾジカルボ
ン酸ジエチルを用いる反応は通常、無水の溶媒中で行わ
れ、前記製造法（１）で例示したようなエーテル類，炭
化水素類などが使用される。ヒドロキシイミノ化合物
〔V〕１モルに対して化合物Ｒ³ＯＨ，アゾジカルボン酸
エチル，トリフェニルホスフィンはいずれも約１〜１．
５モル用いられる。約０〜５０℃の温度範囲で約１〜４
日間を要する。[Chemical 41] The starting compounds [IX] and [VIII] are also known methods (for example, JP-A-60-231684 and JP-A-62-14).
It can be easily synthesized by the method described in No. 9682 or the like. The compound R ³ OH and its reactive derivative are also known methods (see, for example, JP-A-60-60).
-2311684, JP-A-62-149682, etc.) or a method analogous thereto. (3-1) When R ³ OH is used: The hydroxyimino compound [V] is reacted with the compound R ³ OH using a suitable dehydrating agent to synthesize the compound [I]. Examples of the dehydrating agent used for such purpose include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, dialkyl azodicarboxylate (usually used in the coexistence with phosphine), N, N'-dicyclolohexylcarbodiimide and the like. , And preferably diethyl azodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine. The reaction using diethyl azodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine is usually carried out in an anhydrous solvent, and ethers, hydrocarbons and the like as exemplified in the above production method (1) are used. The compound R ³ OH, ethyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine are all about 1 to 1. 1 mol per 1 mol of the hydroxyimino compound [V].
5 mol is used. About 1 to 4 in a temperature range of about 0 to 50 ° C
It takes days.

【００４２】（３−２）Ｒ³Ｙを使用する場合：Ｒ³Ｙと
ヒドロキシイミノ化合物〔V〕との反応は通常のエーテ
ル化反応であって、溶媒中で行われる。溶媒としては前
記製造法（１）の項であげたエーテル類，エステル類，
ハロゲン化炭化水素類，炭化水素類，アミド類，ケトン
類，ニトリル類，アルコール類，水などの溶媒もしくは
混合溶媒がここでもあげられ、好ましくは水と混合しう
る溶媒と水との混合溶媒（たとえば含水メタノール，含
水エタノール，含水アセトン，含水ジメチルスルホキシ
ドなど）である。本反応は適当な塩基の存在下に円滑に
進行させることもできる。このような塩基としてはたと
えば炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属塩，たとえば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの無機
塩基があげられる。また本反応をｐＨ７．５〜８．５の
緩衝溶液（リン酸緩衝液等）中で行ってもよい。原料化
合物〔V〕１モルに対して使用する試薬Ｒ³Ｙおよび塩基
のモル数はそれぞれ約１〜５，約１〜１０，好ましくは
それぞれ約１〜３，約１〜５である。反応温度は約−３
０〜１００℃，好ましくは約０〜８０℃の範囲である。
反応時間は約１０分〜１５時間，好ましくは約３０分〜
５時間である。化合物〔V〕は抽出法，カラムクロマト
グラフィー，沈殿法，再結晶法などの公知の処理手段に
よって単離精製することができる。上記した製造法(１)
〜(３)の反応ののち、要すれば保護基の除去および精製
を行うことにより本発明の目的化合物〔I〕を得ること
ができる。以下に保護基の除去法および精製法について
説明する。(3-2) When R ³ Y is used: The reaction between R ³ Y and the hydroxyimino compound [V] is a usual etherification reaction and is carried out in a solvent. As the solvent, ethers and esters listed in the above-mentioned production method (1),
Solvents or mixed solvents such as halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, alcohols and water are also mentioned here, preferably, a mixed solvent of water and a solvent capable of mixing with water ( For example, water-containing methanol, water-containing ethanol, water-containing acetone, water-containing dimethyl sulfoxide, etc.). This reaction can also be allowed to proceed smoothly in the presence of a suitable base. Examples of such a base include alkali metal salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, such as sodium hydroxide,
Examples thereof include inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide. Further, this reaction may be carried out in a buffer solution (phosphate buffer solution or the like) having a pH of 7.5 to 8.5. The mole numbers of the reagent R ³ Y and the base used with respect to 1 mol of the raw material compound [V] are about 1-5, about 1-10, respectively, preferably about 1-3, about 1-5, respectively. Reaction temperature is about -3
It is in the range of 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 80 ° C.
The reaction time is about 10 minutes to 15 hours, preferably about 30 minutes.
5 hours. The compound [V] can be isolated and purified by a known treatment means such as an extraction method, a column chromatography, a precipitation method, a recrystallization method or the like. Manufacturing method (1)
After the reaction of (3) to (3), if desired, the protecting group is removed and purified to obtain the objective compound [I] of the present invention. The method for removing the protecting group and the method for purifying will be described below.

【００４３】保護基除去法:前記した通りβ−ラクタム
およびペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分
に研究されていてその保護法及び脱保護法はすでに確立
されている。本発明においても保護基の除去は従来の技
術をそのまま利用できる。たとえばモノハロゲノアセチ
ル基(クロロアセチル,ブロモアセチルなど)はチオ尿素
により,アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニルなど)は
酸(たとえば塩酸など)により,アラルキルオキシカルボ
ニル基(ベンジルオキシカルボニル,p−メチルベンジル
オキシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル
など)は接触還元により,２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニルは亜鉛と酸(たとえば酢酸など)により除去す
ることができる。一方、合成中間体として化合物〔I〕
がエステル化されている場合もそれ自体公知の方法また
はそれに準ずる方法によってエステル残基を除去するこ
とができる。たとえば２−メチルスルホニルエチルエス
テルはアルカリにより,アラルキルエステル(ベンジルエ
ステル,p−メトキシベンジルエステル,p−ニトロベンジ
ルエステルなど)は酸(たとえばトリフルオロ酢酸など)
または接触還元により,２,２,２−トリクロロエチルエ
ステルは亜鉛と酸 (たとえば酢酸など)により,シリルエ
ステル(トリメチルシリルエステル,tert−ブチルジメチ
ルシリルエステルなど)は水のみにより除去することが
できる。 化合物〔I〕の精製法 : 製造法(１)〜(３)に詳記した各
種製造法により、また要すれば上記の保護基除去法をつ
づいて行うことにより反応混合物中に生成した化合物
〔I〕は抽出法,カラムクロマトグラフィ−,沈澱法,再結
晶法などの公知の処理手段によって単離精製することが
できる。一方、単離された化合物〔I〕を公知の方法に
より所望の生理学的に受容される塩へと変換することも
できる。Protecting group removal method: As described above, the protecting group of amino group has been well studied in the field of β-lactam and peptide synthesis, and its protecting method and deprotecting method have already been established. Also in the present invention, the conventional technique can be used as it is for the removal of the protecting group. For example, a monohalogenoacetyl group (chloroacetyl, bromoacetyl, etc.) can be converted to an alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) are acidified (for example, hydrochloric acid, etc.), and aralkyloxycarbonyl groups (benzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc.) The 2,2-trichloroethoxycarbonyl can be removed with zinc and an acid (such as acetic acid). On the other hand, the compound [I] as a synthetic intermediate
Even when is esterified, the ester residue can be removed by a method known per se or a method analogous thereto. For example, 2-methylsulfonylethyl ester is alkali, and aralkyl ester (benzyl ester, p-methoxybenzyl ester, p-nitrobenzyl ester, etc.) is acid (for example, trifluoroacetic acid, etc.)
Alternatively, by catalytic reduction, 2,2,2-trichloroethyl ester can be removed with zinc and an acid (such as acetic acid), and silyl ester (trimethylsilyl ester, tert-butyldimethylsilyl ester, etc.) can be removed only with water. Purification method of compound [I]: Compound produced in the reaction mixture by various production methods detailed in Production methods (1) to (3) and, if necessary, the above protecting group removal method. I] can be isolated and purified by a known treatment means such as extraction method, column chromatography, precipitation method, recrystallization method and the like. On the other hand, the isolated compound [I] can be converted into a desired physiologically acceptable salt by a known method.

【００４４】本発明の化合物〔I〕はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および哺乳動物（例、マウス，ラッ
ト，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚等）における病原性細菌
により生ずる種々の疾病、たとえば気道感染,***
の予防ならびに治療のため安全に使用されうる。抗菌性
化合物〔I〕の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのよう
な点が挙げられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示
す。 (2) グラム陽性菌(たとえばスタフィロコッカス・アウ
レウス,コリネバクテリウム・ジフテリアエなど)に対し
て高い活性を有している。 (3) メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高
い活性を有している。 (4) 通常のセファロスポリン系抗生物質による治療に感
受性でないシュードモナス・エアルギノサに対して顕著
な効果を示す。 (5) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たと
えばエシェリヒア属,エンテロバクター属,セラチア属,
プロテウス属など)に対しても高い活性を有している。
特にシュードモナス属微生物に対しては従来からアミカ
シン，ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物
質が用いられてきたが、本発明の化合物〔I〕はこれら
のアミノグリコシド類に匹敵する抗菌力を示すばかりで
なく、人および動物に対する毒性がアミノグリコシド類
よりも格段に低いので、大きな利点を持っている。また
本発明の抗菌性化合物〔I〕は優れた安定性を有する、
血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が
顕著であるなどの特徴をも有している。The compound [I] of the present invention has a broad spectrum of antibacterial activity and is produced by various pathogenic bacteria in humans and mammals (eg, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, pig etc.). It can be safely used for the prevention and treatment of diseases such as respiratory tract infection and urinary tract infection. The features of the antibacterial spectrum of the antibacterial compound [I] are as follows. (1) Very high activity against various Gram-negative bacteria. (2) It has high activity against Gram-positive bacteria (eg Staphylococcus aureus, Corynebacterium diphtheriae, etc.). (3) It has high activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). (4) It shows a remarkable effect on Pseudomonas aeruginosa, which is not susceptible to treatment with usual cephalosporin antibiotics. (5) Many β-lactamase-producing Gram-negative bacteria (e.g., Escherichia, Enterobacter, Serratia,
It also has high activity against Proteus and the like).
In particular, aminoglycoside antibiotics such as amikacin and gentamicin have been used for Pseudomonas microorganisms, but the compound [I] of the present invention not only exhibits antibacterial activity comparable to these aminoglycosides, It also has great advantages as it is much less toxic to animals than aminoglycosides. Further, the antibacterial compound [I] of the present invention has excellent stability,
It also has features such as high blood concentration, long duration of effect, and remarkable tissue transferability.

【００４５】上記したような特徴を有する本発明の化合
物〔I〕のうち、以下(1)−(4)に示す構造を有するもの
は最も優れた化合物群である。Among the compounds [I] of the present invention having the above-mentioned characteristics, the compounds having the structures (1) to (4) below are the most excellent compounds.

【化４２】 〔式中、Ｒ^２およびＲ²'は同一または異なってアミノ
基、ウレイド基、カルバモイル基、グリシルアミノ基ま
たはホルミルアミノ基を示す〕で表される基である化合
物〔I〕である。本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリ
ン剤,セフアロスポリン剤と同様に注射剤,カプセル剤,
錠剤,顆粒剤として非経口または経口的に投与できる。
投与量は前記したような病原性細菌に感染した人および
動物の体重１kgあたり０．５〜８０mg／日,より好まし
くは１〜２０mg／日を１日３〜４回に分割して経口投与
すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、た
とえば蒸留水,生理食塩水などが用いられ、カプセル剤,
粉剤,顆粒剤,錠剤として用いられる場合は、公知の薬理
学的に許容される賦形剤(たとえばデンプン,乳糖,白糖,
炭酸カルシウム,リン酸カルシウムなど),結合剤(たとえ
ばデンプン,アラビアゴム,カルボキシメチルセルロ−
ス,ヒドロキシプロピルセルロ−ス,結晶セルロ−スな
ど),滑沢剤(たとえばステアリン酸マグネシウム,タルク
など),破壊剤(たとえばカルボキシメチルカルシウム,タ
ルクなど)と混合して用いられる。[Chemical 42] [Wherein R ² and R ² ′ are the same or different and each represents an amino group, a ureido group, a carbamoyl group, a glycylamino group or a formylamino group], which is a compound [I]. Compound (I) of the present invention is a known penicillin agent, injections, capsules, as well as cefalosporin agents,
It can be administered parenterally or orally as tablets and granules.
The dose is 0.5 to 80 mg / day, preferably 1 to 20 mg / day, more preferably 1 to 20 mg / day per 1 kg of body weight of a person or animal infected with the above-mentioned pathogenic bacteria, and orally administered in 3 to 4 divided doses per day. Good. As the carrier when used as an injection, for example, distilled water, physiological saline, etc. are used, and capsules,
When used as a powder, granules, tablets, known pharmacologically acceptable excipients (for example, starch, lactose, sucrose,
Calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg starch, gum arabic, carboxymethylcellulose)
, Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg magnesium stearate, talc etc.), and destructive agents (eg carboxymethyl calcium, talc etc.).

【００４６】[0046]

【実施例】本発明はさらに下記の参考例,実施例で詳し
く説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発
明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。参考例,実施例のカラム
クロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ (Ｔhin Ｌa
yer Ｃhromatography, 薄層クロマトグラフィー)によ
る観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣ
プレ−トとしてメルク(Ｍerck)社製の６０Ｆ₂₅₄を、展
開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒と
して用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用
した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキ−ゼ
ルゲル６０(７０〜２３０メッシュ)を用いた。“セファ
デックス"はファルマシア・ファイン・ケミカルズ社(Ｐ
harmacia Ｆine Ｃhemicals)製である。ＸＡＤ−２樹
脂はロ−ム・アンド・ハ−ス社製(Ｒohm ＆ Ｈaas
Ｃo．)製である。ＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐは三菱化成
製である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準とし
てテトラメチルシランを用いてＧemini ２００型スペク
トロメ−タ−で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比で
ある。また溶液における％は溶液１００ml中のg数を表
わす。また参考例,実施例中の記号は次のような意味で
ある。 s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) d．d :ダブル ダブレット(double doublet) m :マルチプレット(multiplet) bs :ブロ−ド シングレット(broad singlet) Ｊ :カップリング定数(coupling constant) Ｈz :ヘルツ(Ｈerz) DMSO:ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)EXAMPLES The present invention will be further described in detail with reference to the following Reference Examples and Examples. However, these examples are merely illustrative and do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. You may change it. Elution by column chromatography in Reference Examples and Examples was carried out by TLC (Thin La).
yer Chromatography, thin layer chromatography). In TLC observation, TLC
Pre - the 60F ₂₅₄ Merck (Merck) manufactured by the bets, the solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, employing a UV detector as a detection method. As the silica gel for the column, Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) also manufactured by Merck was used. "Sephadex" is Pharmacia Fine Chemicals (P
harmacia Fine Chemicals). XAD-2 resin is a product of Rohm & Haas (Rohm & Haas
Co. ) Made. MCI gel CHP-20P is manufactured by Mitsubishi Kasei. The NMR spectrum was measured with a Gemini 200 type spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external standard, and all δ values are shown in ppm. In the mixed solvent, the value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. Further,% in the solution represents the number of g in 100 ml of the solution. The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet ABq: AB type quartet d. d: double doublet m: multiplet bs: broad singlet J: coupling constant Hz: Herz DMSO: dimethyl sulfoxide

【００４７】試験例１ 試験化合物最小阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhibitory
concentration）は寒天希釈法（agar dilution metho
d）により決定された。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液１．０mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、
次にトリプティカーゼ ソイ アガー（Trypticase soy
agar）９．０mlを注いで混ぜた。その混合寒天プレー
ト上に、試験菌の懸濁液（約１０⁶ＣＦＵ／ml）を塗沫
した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試験菌
の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度をＭＩＣ
とした。 試験菌： (１)スタフィロコッカス アウレウス ３０８ Ａ−１ (Staphylococcus aureus ３０８ Ａ−１)（ＭＳＳ
Ａ） (２)スタフィロコッカス アウレウス Ｎ−１３３ (Staphylococcus aureus Ｎ−１３３)（ＭＲＳＡ） 対照化合物１：セフタジジム（ＣＡＺ） 対照化合物２：セフピロム（ＣＰＲ） この結果より、本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは臨床上重要視されている病原性
細菌の代表的な菌株に対してバランスよく優れた抗菌作
用を示すことが明らかである。Test Example 1 Test compound minimum inhibitory concentration (MIC)
concentration) is the agar dilution method
determined by d). That is, 1.0 ml of the diluted test compound aqueous solution was poured into a petri dish,
Next, trypticase soy agar
9.0 ml of agar) was poured and mixed. A suspension of the test bacteria (about 10 ⁶ CFU / ml) was spread on the mixed agar plate. After overnight incubation at 37 ° C, the minimum concentration of the test compound that completely inhibits the growth of the test strain was determined to be MIC.
And Test bacterium: (1) Staphylococcus aureus 308 A-1 (MSS
A) (2) Staphylococcus aureus N-133 (MRSA) Control Compound 1: Ceftazidime (CAZ) Control Compound 2: Cefpirome (CPR) From these results, the cephem compound [I] of the present invention or a salt or ester thereof is a representative strain of a pathogenic bacterium clinically regarded as important. On the other hand, it is clear that it exhibits a well-balanced and excellent antibacterial action.

【００４８】参考例１ Ｎ−イソプロポキシフタルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２０．４ｇ）をジメチル
スルホキシド（３５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１
７．３ｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。ついで
２−ブロモプロパン（１１．７ml）を加え、５０℃の浴
上で１時間かき混ぜた。２−ブロモプロパン（１１．７
ml）を追加し、５０℃の浴上でさらに２時間かき混ぜ氷
水（１リットル）中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え
析出した結晶をろ取し標題化合物（２４．６ｇ）を得
た。 融点：５２−５３℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.28(6H,d,J=6.2Hz), 4.44(1H,
m), 7.86(4H,s) 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，64.38 ； Ｈ，5.40 ； Ｎ，6.83 実測値：Ｃ，64.44 ； Ｈ，5.38 ； Ｎ，6.90Reference Example 1 N-isopropoxyphthalimide N-hydroxyphthalimide (20.4 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (350 ml) and potassium carbonate (1
7.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 2-bromopropane (11.7 ml) was added, and the mixture was stirred on the bath at 50 ° C for 1 hr. 2-bromopropane (11.7
ml) was added, and the mixture was stirred for another 2 hours on a bath at 50 ° C., added to ice water (1 liter), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, n-hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (24.6 g). Melting point: 52-53 ° C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.2Hz), 4.44 (1H,
m), 7.86 (4H, s) Elemental analysis value: Calculated value as C ₁₁ H ₁₁ NO ₃ : C, 64.38; H, 5.40; N, 6.83 Actual value: C, 64.44; H, 5.38; N, 6.90

【００４９】参考例２ イソプロポキシアミン塩酸塩 Ｎ−イソプロポキシフタルイミド（２２．０ｇ）をエタ
ノール（９５ml）に溶解し、ヒドラジン・１水和物
（５．２ml）を加え、５分間加熱還流した。ついで濃塩
酸（１１．４ml）を加え、さらに５分間加熱還流した
後、熱水（３７．０ml）を加え室温にもどした。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶して標題化合物を結晶として得た（１０．
５ｇ）。 融点：８７−８８℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.23(6H,d,J=6.2Hz), 4.35(1H,
m), 10.01(3H,bs) 元素分析値：Ｃ₃Ｈ₉ＮＯ・ＨＣlとして 計算値：Ｃ，32.30 ； Ｈ，9.03 ； Ｎ，12.55 実測値：Ｃ，32.59 ； Ｈ，8.88 ； Ｎ，１２．７０Reference Example 2 Isopropoxyamine Hydrochloride N-isopropoxyphthalimide (22.0 g) was dissolved in ethanol (95 ml), hydrazine monohydrate (5.2 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 minutes. Then, concentrated hydrochloric acid (11.4 ml) was added, the mixture was heated under reflux for further 5 minutes, then hot water (37.0 ml) was added and the mixture was returned to room temperature. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as crystals (10.
5g). Melting point: 87-88 ° C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.2Hz), 4.35 (1H,
m), 10.01 (3H, bs ) Elemental analysis: C ₃ H ₉ NO · HCl Calculated: C, 32.30; H, 9.03 ; N, 12.55 Found: C, 32.59; H, 8.88 ; N, 12. 70

【００５０】参考例３ ２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノ酢酸 ３−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）クマリン（７．０ｇ）をエタノール（５６ml）に懸
濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５７．１ml）を加え、４
０℃で１時間かき混ぜた。ついで氷冷下にクロロ炭酸エ
チル（２．８６ml）を加え、１５分間かき混ぜ、１Ｎ塩
酸（２８．６ml）及びジクロロメタン（８８ml）を加え
た。ジクロルメタン層を分取し水層は再度ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を合わせて、ドライアイス−アセ
トン浴で冷却下に１時間オゾンを通じた後、１５分間窒
素を通じ過剰のオゾンを除いた。酢酸ナトリウム（２．
３５ｇ）とメチルスルフィド（１４ml）を加え、ヨー化
カリウム−デンプン紙が陰性を示すまで室温でかき混ぜ
た。反応液を水で抽出し、抽出液は酢酸エチルで洗浄
し、イソプロポキシアミン塩酸塩（３．４７ｇ）、酢酸
ナトリウム（２．５７ｇ）を加えた。室温で１．５時間
かき混ぜた後、酢酸ナトリウム（０．７ｇ）を加え再び
酢酸エチルで洗浄した。氷冷下に濃塩酸でｐＨ１とし、
食塩を加えて飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽
出液は硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留
物にヘキサンを加え標題化合物を結晶として得た（４．
８６ｇ）。 融点：１５２−１５４℃ ＩＲ（KBr）cm^-1：3425, 2990, 1720, 1620 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.23(6H,d,J=6.2Hz), 4.40(1H,
m), 8.18(2H,s)Reference Example 3 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-
Yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetic acid 3- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) coumarin (7.0 g) was suspended in ethanol (56 ml), and 1N sodium hydroxide was added. (57.1 ml) was added and 4
Stir for 1 hour at 0 ° C. Then, ethyl chlorocarbonate (2.86 ml) was added under ice cooling, the mixture was stirred for 15 minutes, and 1N hydrochloric acid (28.6 ml) and dichloromethane (88 ml) were added. The dichloromethane layer was separated and the aqueous layer was extracted again with dichloromethane. The organic layers were combined, passed through ozone in a dry ice-acetone bath for 1 hour under cooling, and then passed through nitrogen for 15 minutes to remove excess ozone. Sodium acetate (2.
35 g) and methyl sulfide (14 ml) were added and stirred at room temperature until potassium iodide-starch paper showed negative. The reaction solution was extracted with water, the extract was washed with ethyl acetate, and isopropoxyamine hydrochloride (3.47 g) and sodium acetate (2.57 g) were added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, sodium acetate (0.7 g) was added and the mixture was washed again with ethyl acetate. Adjust the pH to 1 with concentrated hydrochloric acid under ice cooling,
After adding sodium chloride and saturating, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. Hexane was added to the residue to give the title compound as crystals (4.
86 g). Melting point: 152-154 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 3425, 2990, 1720, 1620 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.2Hz), 4.40 (1H,
m), 8.18 (2H, s)

【００５１】参考例４ ２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノチオ酢酸 Ｓ−
（２−ベンゾチアゾリル）エステル ２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノ酢酸（４．６
ｇ）をアセトニトリル（１２０ml）に懸濁し、トリｎ−
ブチルアミン（１０．０ml）を滴加した。ついで２−ベ
ンゾチアゾリルジスルフィド（８．６４ｇ）を加え、−
１０℃で亜リン酸トリエチル（５．１４ml）を滴加し
た。−１０°〜０℃で２時間かき混ぜ、析出した粉末を
ろ取し、冷アセトニトリル、ヘキサンで洗浄して標題化
合物を得た（５．５２ｇ）。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 3150, 2990, 1700, 1620 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.28(6H,d,J=6.4Hz), 4.50(1H,
m), 7.58(2H,m), 8.07(1H,m), 8.21(1H,m), 8.30(1H,s)Reference Example 4 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminothioacetic acid S-
(2-Benzothiazolyl) ester 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetic acid (4.6
g) was suspended in acetonitrile (120 ml) and tri-n-
Butylamine (10.0 ml) was added dropwise. Then 2-benzothiazolyl disulfide (8.64 g) was added,
Triethyl phosphite (5.14 ml) was added dropwise at 10 ° C. The mixture was stirred at -10 ° to 0 ° C for 2 hr, the precipitated powder was collected by filtration, and washed with cold acetonitrile and hexane to give the title compound (5.52 g). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 2990, 1700, 1620 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.4Hz), 4.50 (1H,
m), 7.58 (2H, m), 8.07 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.30 (1H, s)

【００５２】参考例５ ナトリウム ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（２．３０ｇ）を水（３０ml）に懸濁
し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨ８に調製し
た。ついで２−〔５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル〕−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノチオ
酢酸 Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル（４．１
７ｇ）及びテトラヒドロフラン（６５ml）を加え、室温
で１９時間かき混ぜた。テトラヒドロフランを減圧下に
留去し、不溶物をろ去した。ろ液は酢酸エチルで洗浄
後、約１０mlまで減圧濃縮し、ＭＣＩゲルＣＨＰ−２０
Ｐカラムクロマトグラフィーに付した。水で溶出し目的
分画を集め減圧濃縮、凍結乾燥して３．３２ｇの標題化
合物を得た。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1760, 1660, 1600 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.27(3H,
d,J=4.4Hz), 3.77と4.16(2H,ABq,J=12.4Hz), 4.39(1H,
m), 4.93(1H,d,J=5.2Hz), 5.98(1H,dd,J=5.2Hzと8.8H
z), 6.10(1H,bs), 8.15(2H,s), 9.39(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂Ｎa・１.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，36.66 ； Ｈ，4.10 ； Ｎ，17.10 実測値：Ｃ，36.58 ； Ｈ，4.22 ； Ｎ，17.28Reference Example 5 Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carboxylate 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid (2.30 g) was suspended in water (30 ml), and 1N sodium hydroxide was added under ice cooling to adjust the pH to 8. Then, 2- [5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl] -2 (Z) -isopropoxyiminothioacetic acid S- (2-benzothiazolyl) ester (4.1
7 g) and tetrahydrofuran (65 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hr. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the insoluble matter was filtered off. The filtrate was washed with ethyl acetate and then concentrated under reduced pressure to about 10 ml, and MCI gel CHP-20 was used.
It was subjected to P column chromatography. After elution with water, the target fractions were collected, concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain 3.32 g of the title compound. IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 1760, 1660, 1600 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.27 (3H,
d, J = 4.4Hz), 3.77 and 4.16 (2H, ABq, J = 12.4Hz), 4.39 (1H,
m), 4.93 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.98 (1H, dd, J = 5.2Hz and 8.8H
z), 6.10 (1H, bs), 8.15 (2H, s), 9.39 (1H, d, J = 8.8Hz) Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₇ N ₆ O ₆ S ₂ Na ・ 1.5H ₂ O Calculated value: C, 36.66; H, 4.10; N, 17.10 Measured value: C, 36.58; H, 4.22; N, 17.28

【００５３】参考例６ Ｎ−（１−エチルプロポキシ）フタルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３９．６ｇ）、３−ペン
タノール（２１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（６
３．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下ジエチル
アゾジカルボン酸（４２．３ｇ）を滴下した。室温で２
時間かき混ぜ、さらにジエチルアゾジカルボン酸（４．
２３ｇ）を追加した。室温で２４時間かき混ぜ減圧下に
溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え
析出した結晶を濾去。濾液は減圧濃縮し酢酸エチル（１
リットル）に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
しジクロルメタン−メタノール（３０：１）で溶出し目
的分画を集め標題化合物を油状物として得た（２８．０
ｇ）。 ＩＲ(neat)cm^-1：2960, 2940, 2875, 1780, 1730 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.05(6H,t,J=7.2Hz), 1.73(4H, m),
4.15(1H, m), 7.73(2H,m), 7.85(2H,m)Reference Example 6 N- (1-ethylpropoxy) phthalimide N-hydroxyphthalimide (39.6 g), 3-pentanol (21.4 g), triphenylphosphine (6
Diethylazodicarboxylic acid (42.3 g) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution of 3.7 g) under ice cooling. 2 at room temperature
Stir for a while, and add diethyl azodicarboxylic acid (4.
23 g) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure with stirring at room temperature for 24 hours. Isopropyl ether was added to the residue and the precipitated crystals were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate (1
Liter), and the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was subjected to silica gel chromatography and eluted with dichloromethane-methanol (30: 1) to collect the desired fractions to give the title compound as an oil (28.0).
g). IR (neat) cm ⁻¹ : 2960, 2940, 2875, 1780, 1730 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.05 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.73 (4H, m),
4.15 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.85 (2H, m)

【００５４】参考例７ １−エチルプロポキシアミン塩酸塩 Ｎ−（１−エチルプロポキシ）フタルイミド及びヒドラ
ジンから参考例２と同様にして標題化合物を得た（収率
５９．５％）。 融点：５６−５８℃ ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.86(6H,t,J=7.2Hz), 1.59(4H,m),
3.99(1H,m), 11.04(3H,bs)Reference Example 7 1-Ethylpropoxyamine Hydrochloride The title compound was obtained from N- (1-ethylpropoxy) phthalimide and hydrazine in the same manner as in Reference Example 2 (yield 59.5%). Melting point: 56-58 ° C NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.59 (4H, m),
3.99 (1H, m), 11.04 (3H, bs)

【００５５】参考例８ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）酢
酸 ３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）クマリン及び１−エチルプロポキシアミン塩酸塩
から参考例３と同様にして標題化合物を結晶として得
た。融点：１３６−１３７℃ ＩＲ(KBr)cm^-1：3300, 3200, 1720, 1620 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.87(6H,t,J=7.4Hz), 1.58(4H,m),
4.02(1H,m), 8.18(2H,s)Reference Example 8 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazole-3-
Yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetic acid 3- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-
The title compound was obtained as crystals from (yl) coumarin and 1-ethylpropoxyamine hydrochloride in the same manner as in Reference Example 3. Melting point: 136-137 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3300, 3200, 1720, 1620 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.58 (4H, m),
4.02 (1H, m), 8.18 (2H, s)

【００５６】参考例９ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）チ
オ酢酸 Ｓ−（２−ベンゾチアゾール）エステル ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）酢
酸から参考例４と同様にして定量的に標題化合物を得
た。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3250, 3100, 2950, 1700, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.89(6H,t,J=7.2Hz), 1.64(4H,m),
4.15(1H,m), 7.60(2H,m), 8.06(1H,m), 8.22(1H,m),
8.32(2H,s)Reference Example 9 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazole-3-
Yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) thioacetic acid S- (2-benzothiazole) ester 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-
In the same manner as in Reference Example 4, the title compound was obtained quantitatively from (yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetic acid. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3250, 3100, 2950, 1700, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.64 (4H, m),
4.15 (1H, m), 7.60 (2H, m), 8.06 (1H, m), 8.22 (1H, m),
8.32 (2H, s)

【００５７】参考例１０ ナトリウム ７β〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプ
ロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸及び２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）チオ酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル
から参考例５と同様にして標題化合物を得た（４１．８
％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：2920, 2360, 1760, 1665 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.88(6H,m), 1.60(4H,m), 3.21と
3.45(2H,ABq,J=17.6Hz),3.73と4.14(2H,ABq,J=12.6Hz),
3.99(1H,m), 4.93(1H,d,J=4.8Hz), 5.57(1H,dd,J=4.8
と8.4Hz), 6.23(1H,bs), 8.15(2H,ｓ), 9.35(1H,d,J=8.
4Hz) 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂Ｎａ・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，３７．３６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．３
８ 実測値：Ｃ，３７．５３；Ｈ，４．８７；Ｎ，１５．５
７Reference Example 10 Sodium 7β [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3-hydroxymethyl-3 -Cephem-4-carboxylate 7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-
In the same manner as in Reference Example 5 from 4-carboxylic acid and 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) thioacetic acid S- (2-benzothiazolyl) ester. Gave the title compound (41.8)
%). IR (KBr) cm ⁻¹ : 2920, 2360, 1760, 1665 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.88 (6H, m), 1.60 (4H, m), 3.21 and
3.45 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 3.73 and 4.14 (2H, ABq, J = 12.6Hz),
3.99 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.57 (1H, dd, J = 4.8
And 8.4Hz), 6.23 (1H, bs), 8.15 (2H, s), 9.35 (1H, d, J = 8.
4 Hz) Elemental _{analysis: C 17 H 21 N 6 O} 6 S 2 Na · 3H 2 O Calculated: C, 37.36; H, 4.98 ; N, 15.3
8 Found: C, 37.53; H, 4.87; N, 15.5.
7

【００５８】実施例１ ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートExample 1 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (3-formylaminoimidazo [1 , 2
-B] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate

【化４３】 ナトリウム ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（６９７mg），３−ホルミルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（２９２mg）の
ジメチルスルホキシド（１１ml）溶液に、エチル−ｏ−
フェニレンホスフェート（９００mg）のＤＭＳＯ（０．
３ml）溶液を滴加し、室温で２４時間かき混ぜた。エー
テルを加え上澄み液を除き、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。アセトンついで含水アセ
トン（３０〜３５％）で溶出し目的分画を集め減圧濃縮
した。残留物をＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマ
トグラフィーに付し、２０％エタノールで溶出して目的
分画を集め減圧濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物（２
２５mg）を得た。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1670, 1640, 1600 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.19(6H,d,J=6.2Hz), 3.05と3.4
0(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.33(1H,m), 4.99(1H,d,J=4.4H
z), 5.27と5.55(2H,ABq,J=15.8Hz), 5.66(1H,dd,J=4.4H
zと8.0Hz), 7.92(1H,dd,J=4.4Hzと9.8Hz), 8.11(2H,s),
8.52(1H,s), 8.84(1H,s), 9.10(1H,d,J=4.4Hz), 9.37
(1H,d,J=9.8Hz), 9.47(1H,d,J=8.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・２.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，41.78 ； Ｈ，4.51 ； Ｎ，２３．２０ 実測値：Ｃ，４１．４８ ； Ｈ，4.37 ； Ｎ，23.47[Chemical 43] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyacetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate (697 mg) A solution of 3,3-formylaminoimidazo [1,2-b] pyridazine (292 mg) in dimethyl sulfoxide (11 ml) was treated with ethyl-o-
Phenylene phosphate (900 mg) in DMSO (0.
3 ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 24 hours. Ether was added, the supernatant was removed, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Acetone was then eluted with water-containing acetone (30 to 35%) to collect the target fractions and concentrate under reduced pressure. The residue was subjected to MCI gel CHP-20P column chromatography, and eluted with 20% ethanol to collect the target fraction, which was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (2
25 mg) was obtained. IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 1770, 1670, 1640, 1600 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.2Hz), 3.05 and 3.4
0 (2H, ABq, J = 18.4Hz), 4.33 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.4H
z), 5.27 and 5.55 (2H, ABq, J = 15.8Hz), 5.66 (1H, dd, J = 4.4H)
z and 8.0Hz), 7.92 (1H, dd, J = 4.4Hz and 9.8Hz), 8.11 (2H, s),
8.52 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 4.4Hz), 9.37
(1H, d, J = 9.8Hz ), 9.47 (1H, d, J = 8.0Hz) Elemental _{analysis: C 21 H 22 N 10 O} 5 S 2 · 2.5H 2 O Calculated: C, 41.78; H, 4.51; N, 23.20 Found: C, 41.48; H, 4.37; N, 23.47

【００５９】実施例２ ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートExample 2 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (3-aminoimidazo [1, 2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-
Carboxylate

【化４４】 ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（１７０mg）をメタノール
（７．５ml）に懸濁し、氷冷下１Ｎ塩酸（３．８ml）を
加え室温で７時間かき混ぜた。１Ｎ水酸化ナトリウムで
ｐＨ４に調製後、メタノールを減圧留去し、残留物をＭ
ＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付
した。２０％エタノールで溶出する目的分画を集め減圧
濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物（１２０mg）を得
た。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1660, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.20(6H,d,J=6.4Hz), 3.02と3.4
0(2H,ABq,J=16Hz), 4.36(1H,m), 4.99(1H,d,J=4.8Hz),
5.15と5.35(2H,ABq,J=15.4Hz), 5.64(1H,dd,J=4.8Hzと
8.0Hz), 6.39(2H,s), 7.65(1H,dd,J=3.2Hzと9.6Hz), 7.
87(1H,s), 8.14(2H,s), 8.90(1H,d,J=3.2Hz), 8.98(1H,
d,J=9.6Hz), 9.43(1H,d,J=8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，43.74 ； Ｈ，4.20 ； Ｎ，24.29 実測値：Ｃ，43.77 ； Ｈ，4.47 ； Ｎ，２４．５８[Chemical 44] 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (3-formylaminoimidazo [1,2]
-B] Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate (170 mg) was suspended in methanol (7.5 ml), 1N hydrochloric acid (3.8 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hr. It was After adjusting to pH 4 with 1N sodium hydroxide, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with M
It was subjected to CI gel CHP-20P column chromatography. The target fractions eluted with 20% ethanol were collected, concentrated under reduced pressure and then freeze-dried to obtain the title compound (120 mg). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 1770, 1660, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.4Hz), 3.02 and 3.4
0 (2H, ABq, J = 16Hz), 4.36 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.8Hz),
5.15 and 5.35 (2H, ABq, J = 15.4Hz), 5.64 (1H, dd, J = 4.8Hz and
8.0Hz), 6.39 (2H, s), 7.65 (1H, dd, J = 3.2Hz and 9.6Hz), 7.
87 (1H, s), 8.14 (2H, s), 8.90 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.98 (1H,
d, J = 9.6Hz), 9.43 (1H, d, J = 8Hz) Elemental analysis value: Calculated as C ₂₁ H ₂₂ N ₁₀ O ₅ S ₂ · H ₂ O: C, 43.74; H, 4.20; N, 24.29 Found: C, 43.77; H, 4.47; N, 24.58.

【００６０】実施例３ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−（６−アミノ−３−ホルミルアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートExample 3 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3- (6-amino-3-formyl) Aminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate

【化４５】 ナトリウム ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、６−アミノ−３−ホルミルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチル−ｏ
−フェニレンホスフェートから実施例１と同様にして標
題化合物を得た（収率２１．７％）。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 3.06と3.3
8(2H,ABq,J=17.2Hz), 4.35(1H,m), 4.98(1H,d,J=4.6H
z), 5.14と5.38(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.65(1H,dd,J=4.6H
zと8.4Hz), 7.16(2H,s), 7.18(1H,d,J=9.8Hz), 8.11(2
H,s), 8.43(2H,s), 8.80(1H,d,J=9.8Hz), 9.46(1H,d,J=
8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₁₁Ｏ₆Ｓ₂・４.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，38.71 ； Ｈ，4.72 ； Ｎ，22.57 実測値：Ｃ，38.96 ； Ｈ，4.85 ； Ｎ，22.38[Chemical formula 45] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyacetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate, 6- Amino-3-formylaminoimidazo [1,2-b] pyridazine and ethyl-o
The title compound was obtained from phenylene phosphate in the same manner as in Example 1 (yield 21.7%). IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 1770, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.2Hz), 3.06 and 3.3
8 (2H, ABq, J = 17.2Hz), 4.35 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.6H
z), 5.14 and 5.38 (2H, ABq, J = 14.2Hz), 5.65 (1H, dd, J = 4.6H
z and 8.4Hz), 7.16 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 9.8Hz), 8.11 (2
H, s), 8.43 (2H, s), 8.80 (1H, d, J = 9.8Hz), 9.46 (1H, d, J =
8.4 Hz) Elemental _{analysis: C 22 H 23 N 11 O} 6 S 2 · 4.5H 2 O Calculated: C, 38.71; H, 4.72 ; N, 22.57 Found: C, 38.96; H, 4.85 ; N ， 22.38

【００６１】実施例４ ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３，６−ジアミノイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートExample 4 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (3,6-diaminoimidazo [ 1,2-
b] Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate

【化４６】 ７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（６−アミノ−３−ホルミルアミノイミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートを実施例２と同
様にして標題化合物を得た（収率５６．４％）。 ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 2.98と3.3
6(2H,ABq,J=17.2Hz), 4.34(1H,m), 4.98(1H,d,J=4.8H
z), 5.02と5.21(2H,ABq,J=14Hz), 5.63(1H,dd,J=4.8Hz
と8.4Hz), 5.75(2H,s), 6.97(2H,s), 6.98(1H,d,J=9.8H
z), 7.51(1H,s), 8.12(2H,s), 8.52(1H,d,J=9.8Hz), 9.
41(1H,d,J=8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₁₁Ｏ₅Ｓ₂・３.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，39.62 ； Ｈ，4.75 ； Ｎ，24.20 実測値：Ｃ，39.45 ； Ｈ，4.83 ； Ｎ，24.04[Chemical formula 46] 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3- (6-amino-3-formylaminoimidazo [1,2] -B] Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (yield 56.4%). IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 1770, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.2Hz), 2.98 and 3.3
6 (2H, ABq, J = 17.2Hz), 4.34 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.8H
z), 5.02 and 5.21 (2H, ABq, J = 14Hz), 5.63 (1H, dd, J = 4.8Hz
And 8.4Hz), 5.75 (2H, s), 6.97 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.8H
z), 7.51 (1H, s), 8.12 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 9.8Hz), 9.
41 (1H, d, J = 8.4Hz) Elemental _{analysis: C 21 H 23 N 11 O} 5 S 2 · 3.5H 2 O Calculated: C, 39.62; H, 4.75 ; N, 24.20 Found: C , 39.45; H, 4.83; N, 24.04

【００６２】実施例５ ７β〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウ
ム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートExample 5 7β [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (imidazo [1,2-b]] Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate

【化４７】 ７β−アミノ−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（９１８ｍｇ）を５０％アセトン水溶液（９ｍｌ）
に溶解し、氷冷下にトリｎ−ブチルアミン（０．９５１
ｍｌ）、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（イソプロポキシイミノ）
チオ酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル（４１
７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えた。
室温で２時間かき混ぜシリカゲルクロマトグラフィーに
付し含水アセトンで溶出した。目的分画を集め減圧下に
アセトンを除き、残留物をＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐク
ロマトグラフィーに付し、２０％エタノールで溶出して
目的分画を集め減圧濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物
（２５７ｍｇ）を得た。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 4.34(1H,m),
5.00(1H,d,J=4.6Hz), 5.27と5.48(2H,ABq,J=14.4Hz),
5.67(1H,dd,J=4.6と8.8Hz), 7.97(1H,dd,J=4.9と9.2H
z), 8.15(2H,s), 8.77(2H,s), 9.06(1H,d,J=4.4), 9.33
(1H,d,J=9.2Hz),9.46(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₉Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，42.20 ； Ｈ，4.55 ； Ｎ，21.09 実測値：Ｃ，42.15 ； Ｈ，4.36 ； Ｎ，21.23[Chemical 47] 7β-Amino-3- (imidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (918 mg) was added to 50% acetone aqueous solution (9 ml).
And tri-n-butylamine (0.951
ml), 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(isopropoxyimino)
Thioacetic acid S- (2-benzothiazolyl) ester (41
7 mg) and tetrahydrofuran (6 ml) were added.
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, subjected to silica gel chromatography, and eluted with hydrous acetone. The target fractions were collected, acetone was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to MCI gel CHP-20P chromatography, eluted with 20% ethanol to collect the target fractions, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (257 mg). Got IR (KBr) cm ⁻¹ : 3400, 1770, 1670, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.2Hz), 4.34 (1H, m),
5.00 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.27 and 5.48 (2H, ABq, J = 14.4Hz),
5.67 (1H, dd, J = 4.6 and 8.8Hz), 7.97 (1H, dd, J = 4.9 and 9.2H
z), 8.15 (2H, s), 8.77 (2H, s), 9.06 (1H, d, J = 4.4), 9.33
(1H, d, J = 9.2Hz ), 9.46 (1H, d, J = 8.8Hz) Elemental _{analysis: C 21 H 21 N 9 O} 5 S 2 · 3H 2 O Calculated: C, 42.20; H, 4.55; N, 21.09 Found: C, 42.15; H, 4.36; N, 21.23

【００６３】実施例６ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートExample 6 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (6-aminoimidazo [1, 2-b]
Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4
-Carboxylate

【化４８】 ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フェニレンホ
スフェートから実施例１と同様にして標題化合物を得た
（収率２９．２％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 3.03と3.36
(2H,ABq,J=18.2Hz), 4.33(1H,m), 4.98(1H,d,J=5.2Hz),
5.13と5.31(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.65(1H,dd,J=5.2と8.
8Hz), 7.23(3H,m), 8.15(2H,s), 8.18(1H,d,J=1.8Hz),
8.33(1H,d,J=1.8Hz), 8.76(1H,d,J=9.6Hz), 9.47(1H,d,
J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・２．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，41.78 ； Ｈ，4.51 ； Ｎ，23.20 実測値：Ｃ，41.48 ； Ｈ，4.38 ； Ｎ，23.47[Chemical 48] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate, 6 The title compound was obtained from -aminoimidazo [1,2-b] pyridazine and ethyl o-phenylene phosphate in the same manner as in Example 1 (yield 29.2%). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 1770, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.2Hz), 3.03 and 3.36
(2H, ABq, J = 18.2Hz), 4.33 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 5.2Hz),
5.13 and 5.31 (2H, ABq, J = 15.0Hz), 5.65 (1H, dd, J = 5.2 and 8.
8Hz), 7.23 (3H, m), 8.15 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.8Hz),
8.33 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.6Hz), 9.47 (1H, d,
J = 8.8 Hz) Elemental _{analysis: C 21 H 22 N 10 O} 5 S 2 · 2.5H 2 O Calculated: C, 41.78; H, 4.51 ; N, 23.20 Found: C, 41.48; H, 4.38 ; N, 23.47

【００６４】実施例７ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−（１−エチルプロポキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（３−ホルミルアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートExample 7 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamide] -3- (3- Formylaminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate

【化４９】 ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、３−ホル
ミルアミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチ
ルｏ−フェニレンホスフェートから実施例１と同様にし
て標題化合物を得た（収率２５．５％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 2970, 1760, 1660 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.83(6H,t,J=6.6Hz), 1.54(4H,m),
3.05と3.38(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.96(1H,m), 4.98(1H,
d,J=5.0Hz), 5.28と5.52(2H,ABq,J=13.8Hz), 5.65(1H,d
d,J=5.0と8.8Hz), 7.92(1H,dd,J=4.2と9.8Hz), 8.11(2
H,s), 8.82(1H,s),9.09(1H,d,J=4.2Hz), 9.33(1H,d,J=
9.8Hz), 9.44(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₆Ｓ₂・４．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，41.43 ； Ｈ，5.07 ； Ｎ，20.13 実測値：Ｃ，41.92 ； Ｈ，5.18 ； Ｎ，20.01[Chemical 49] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from -carboxylate, 3-formylaminoimidazo [1,2-b] pyridazine and ethyl o-phenylene phosphate (yield 25.5%). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 2970, 1760, 1660 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.83 (6H, t, J = 6.6Hz), 1.54 (4H, m),
3.05 and 3.38 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 3.96 (1H, m), 4.98 (1H,
d, J = 5.0Hz), 5.28 and 5.52 (2H, ABq, J = 13.8Hz), 5.65 (1H, d
d, J = 5.0 and 8.8Hz), 7.92 (1H, dd, J = 4.2 and 9.8Hz), 8.11 (2
H, s), 8.82 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 4.2Hz), 9.33 (1H, d, J =
9.8Hz), 9.44 (1H, d, J = 8.8Hz) Elemental analysis value: C ₂₄ H ₂₆ N ₁₀ O ₆ S ₂ · 4.5H ₂ O Calculated value: C, 41.43; H, 5.07; N, 20.13 Found: C, 41.92; H, 5.18; N, 20.01.

【００６５】実施例８ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（３−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートExample 8 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3- (3-amino Imidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3
-Cephem-4-carboxylate

【化５０】 ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートを出発原料とし
て実施例２と同様にして標題化合物を得た（５９．２
％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 3180, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.84(6H,t,J=7.2Hz), 1.54(4H,m),
3.01と3.39(1H,d,J=16.8Hz), 4.98(1H,d,J=5.2Hz),5.1
5と5.34(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.65(1H,dd,J=5.2と8.0H
z), 6.39(2H,s), 7.64(1H,dd,J=4.0と9.6Hz), 7.87(1H,
s), 8.10(2H,s), 8.90(1H,d,J=4.0Hz), 8.97(1H,d,J=9.
6Hz), 9.40(1H,d,J=8.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，43.12 ； Ｈ，5.03 ； Ｎ，21.86 実測値：Ｃ，43.17 ； Ｈ，5.07 ； Ｎ，21.64[Chemical 50] 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3- (3-formylaminoimidazo [1,2] -B] Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate was used as the starting material in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (59.2).
%). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 3180, 1770, 1670, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.84 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.54 (4H, m),
3.01 and 3.39 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.1
5 and 5.34 (2H, ABq, J = 14.2Hz), 5.65 (1H, dd, J = 5.2 and 8.0H
z), 6.39 (2H, s), 7.64 (1H, dd, J = 4.0 and 9.6Hz), 7.87 (1H,
s), 8.10 (2H, s), 8.90 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.97 (1H, d, J = 9.
6Hz), 9.40 (1H, d , J = 8.0Hz) Elemental _{analysis: C 23 H 26 N 10 O} 5 S 2 · 3H 2 O Calculated: C, 43.12; H, 5.03 ; N, 21.86 Found: C, 43.17; H, 5.07; N, 21.64.

【００６６】実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートExample 9 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3- (6-amino) Imidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3
-Cephem-4-carboxylate

【化５１】 ナトリウム ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、６−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フ
ェニレンホスフェートから実施例１と同様にして標題化
合物を得た（収率２１．８％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3350, 3180, 2970, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.85(6H,t,J=7.6Hz), 1.59(4H,m),
3.02と3.37(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.95(1H,m), 4.98(1H,
d,J=4.8Hz), 5.14と5.30(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.65(1H,d
d,J=4.8と8.4Hz), 7.20(1H,d,J=9.6Hz), 7.21(2H,s),
8.12(2H,s), 8.15((1H,d,J=1.8Hz), 8.31(1H,d,J=1.8H
z), 8.75(1H,d,J=9.6Hz), 9.42(1H,d,J=8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，43.12 ； Ｈ，5.03 ； Ｎ，21.86 実測値：Ｃ，42.90 ； Ｈ，4.92 ； Ｎ，21.63[Chemical 51] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-
Thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate, 6-aminoimidazo [1,2-b] pyridazine and ethyl The title compound was obtained from o-phenylene phosphate in the same manner as in Example 1 (yield 21.8%). IR (KBr) cm ^-1 : 3350, 3180, 2970, 1770, 1670, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.6Hz), 1.59 (4H, m),
3.02 and 3.37 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 3.95 (1H, m), 4.98 (1H,
d, J = 4.8Hz), 5.14 and 5.30 (2H, ABq, J = 14.6Hz), 5.65 (1H, d
d, J = 4.8 and 8.4Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.21 (2H, s),
8.12 (2H, s), 8.15 ((1H, d, J = 1.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8H
z), 8.75 (1H, d , J = 9.6Hz), 9.42 (1H, d, J = 8.4Hz) Elemental _{analysis: C 23 H 26 N 10 O} 5 S 2 · 3H calcd ₂ O: C, 43.12; H, 5.03; N, 21.86 Found: C, 42.90; H, 4.92; N, 21.63

【００６７】実施例１０ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートExample 10 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamide] -3- (imidazo [1 , 2-b]
Pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4
-Carboxylate

【化５２】 ナトリウム ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フェニレンホ
スフェートから実施例１と同様にして標題化合物を得た
（３１．０％）。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 3170, 1770, 1665, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.84(6H,t,J=7.4Hz), 1.56(4H,m),
3.06と3.53(2H,ABq,J=17.0Hz), 3.95(1H,m), 4.99(1H,
d,J=4.8), 5.30と5.47(2H,ABq,J=14.4Hz),5.68(1H,dd,J
=4.8と8.6Hz), 7.96(1H,dd,J=4.6と9.4Hz), 8.13(2H,
s), 8.76(2H,s), 9.05(1H,d,J=4.6Hz), 9.30(1H,d,J=9.
4Hz), 9.44(1H,d,J=8.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₉Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，44.15 ； Ｈ，4.99 ； Ｎ，20.15 実測値：Ｃ，44.21 ； Ｈ，5.01 ； Ｎ，21.36[Chemical 52] Sodium 7β- [2- (5-amino-1,2,4-
Thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate, imidazo [1,2-b] pyridazine and ethyl o-phenylene The title compound was obtained from phosphate in the same manner as in Example 1 (31.0%). IR (KBr) cm ^-1 : 3400, 3170, 1770, 1665, 1610 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.84 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.56 (4H, m),
3.06 and 3.53 (2H, ABq, J = 17.0Hz), 3.95 (1H, m), 4.99 (1H,
d, J = 4.8), 5.30 and 5.47 (2H, ABq, J = 14.4Hz), 5.68 (1H, dd, J
= 4.8 and 8.6Hz), 7.96 (1H, dd, J = 4.6 and 9.4Hz), 8.13 (2H,
s), 8.76 (2H, s), 9.05 (1H, d, J = 4.6Hz), 9.30 (1H, d, J = 9.
4Hz), 9.44 (1H, d , J = 8.6Hz) Elemental _{analysis: C 23 H 25 N 9 O} 5 S 2 · 3H 2 O Calculated: C, 44.15; H, 4.99 ; N, 20.15 Found: C, 44.21; H, 5.01; N, 21.36

【００６８】[0068]

【発明の効果】本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは、シュードモナス属の菌を含む
グラム陰性菌ならびに、ブドウ球菌およびＭＲＳＡを含
むグラム陽性に対して広範囲の抗菌スペクトルと優れた
抗菌作用を有しており、これらの菌に基づく感染症に対
し有効な抗菌剤を提供することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The cephem compound [I] or a salt or ester thereof of the present invention has a broad antibacterial spectrum and an excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria including Pseudomonas spp. An antibacterial agent having an action and effective against infectious diseases based on these bacteria can be provided.

Claims (21)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式： 【化１】 （式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す）で表される基を示す〕で表
される化合物もしくはそのエステルまたはその塩。1. A general formula: (In the formula, B represents a 6-membered aromatic heterocycle in which the hetero atom is 1 or 2 nitrogen atoms). 【請求項２】Ｒ³がα位で分岐した低級アルキル基であ
る請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a lower alkyl group branched at the α-position. 【請求項３】Ｒ³がイソプロピルである請求項１記載の
化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ³ is isopropyl. 【請求項４】Ｒ³が１−エチルプロピルである請求項１
記載の化合物。4. The method of claim 1 R ³ is 1-ethylpropyl
The described compound. 【請求項５】 【化２】 ル基である請求項１記載の化合物。5. A chemical formula: The compound according to claim 1, which is a group. 【請求項６】 【化３】 イル基である請求項１記載の化合物。6. A chemical formula: The compound according to claim 1, which is an yl group. 【請求項７】 【化４】 ル基である請求項１記載の化合物。7. embedded image The compound according to claim 1, which is a group. 【請求項８】 【化５】 イル基である請求項１記載の化合物。8. A chemical formula: The compound according to claim 1, which is an yl group. 【請求項９】 【化６】 ルミルアミノ基で置換されていてもよい請求項１記載の
化合物。9. embedded image The compound according to claim 1, which may be substituted with a rumilamino group. 【請求項１０】Ｒ¹がアミノ基で、Ｒ³がイソプロピルま
たは１−エチルプロピル 【化７】 〔式中、Ｒ²およびＲ²'は同一または異なって水素原
子，アミノ基，カルバモイル基，ウレイド基，グリシル
アミノ基またはホルミルアミノ基を示す〕で表される基
である請求項１記載の化合物。10. R ¹ is an amino group and R ³ is isopropyl or 1-ethylpropyl. The compound according to claim 1, wherein R ² and R ² 'are the same or different and each represents a hydrogen atom, an amino group, a carbamoyl group, a ureido group, a glycylamino group or a formylamino group. 【請求項１１】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（３−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載
の化合物。11. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3- (3-aminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3
-Cephem-4-carboxylate. 【請求項１２】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（３，６−ジアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項
１記載の化合物。12. 7β- [2- (5-amino-1,2,4
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (3,6-diaminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate The compound according to claim 1, which is 【請求項１３】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
求項１記載の化合物。13. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3- (3-aminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl)
The compound according to claim 1, which is methyl-3-cephem-4-carboxylate. 【請求項１４】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３，６−
ジアミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートで
ある請求項１記載の化合物。14. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamide] -3- (3,6-
Diaminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-
2. A compound according to claim 1 which is yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate. 【請求項１５】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載
の化合物。15. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3- (6-aminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3
-Cephem-4-carboxylate. 【請求項１６】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（５−アミノイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジニウムー１−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載の
化合物。16. β- [2- (5-amino-1,2,4
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamido] -3- (5-aminoimidazo [1,2-a] pyridinium-1-yl) methyl-3-
The compound according to claim 1, which is cephem-4-carboxylate. 【請求項１７】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（６−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
求項１記載の化合物。17. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z)-(1-ethylpropoxyimino) acetamido] -3- (6-aminoimidazo [1,2-b] pyridazinium-1-yl)
The compound according to claim 1, which is methyl-3-cephem-4-carboxylate. 【請求項１８】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートである請求項１記載の化合物。18. β- [2- (5-amino-1,2,4)
-Thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -isopropoxyiminoacetamide] -3- (imidazo [1,2-
The compound according to claim 1, which is b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylate. 【請求項１９】一般式： 【化８】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
物またはその塩もしくはエステルと一般式： 【化９】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表されるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ
ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。19. A general formula: [Wherein the symbols have the same meaning as in claim 1] or a salt or ester thereof and a compound of the general formula: The method for producing a compound according to claim 1, wherein a carboxylic acid represented by the formula has the same meaning as in claim 1 or a salt or reactive derivative thereof. 【請求項２０】一般式： 【化１０】 〔式中、Ｒ⁵は水酸基、アシルオキシ基、カルバモイル
オキシ基、置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子を示し、他の記号は請求項１記載と同意義〕で表され
る化合物もしくはそのエステルまたはその塩と置換され
ていてもよい一般式： 【化１１】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項
１記載の化合物の製造法。20. The general formula: [Wherein, R ⁵ represents a hydroxyl group, an acyloxy group, a carbamoyloxy group, a substituted carbamoyloxy group or a halogen atom, and other symbols have the same meanings as defined in claim 1] or an ester or salt thereof. General formula which may be substituted: The method for producing the compound according to claim 1, wherein the compound represented by the formula has the same meaning as in claim 1 or a salt thereof. 【請求項２１】請求項１記載の化合物を含有する抗菌組
成物。21. An antibacterial composition containing the compound according to claim 1.