JPH07126169A - Thrombosis inhibitor and composition containing the same - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a thrombosis inhibitor having excellent safety, containing a 1, 2-dihydroxy-4-(2-hydroxyethyl)benzene derivative. CONSTITUTION:This thrombosis inhibitor contains a compound of formula I (R1 to R3 are H or acyl; R4 and R5 are H or short chain alkyl; R6 is H or short chain alkyloxy; Rham is rhamnose residue of formula II) and/or its salt as an active ingredient. The thrombosis inhibitor shows high blood platelet control ratio, excellent inhibitory effect on thrombosis and is effective for preventing and treating thrombosis. One or more of the thrombosis inhibitors are mixed to give a composition of medicine, food, etc. The mixed amount of the thrombosis inhibitor for a daily intake per adult is 1-1,000mg/kg calculated as the amount of the thrombosis inhibitor. The compound of formula I is obtained by extracting the whole plant of Stachys riederi of labiate plant with a solvent, filtering and purifying.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、血栓抑制剤及び血栓抑
制作用を有する医薬品、食品等の組成物に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a thrombus inhibitor and a composition such as a drug, a food or the like having a thrombus inhibitory action.

【０００２】[0002]

【従来の技術】近年、生活のスタイルが欧米化するに従
って、日本における疾病の出現率のパターンと死亡原因
も変化してきた。すなわち、死亡原因のトップであった
感染症は著しく低下し、代わって高血圧や脳卒中の様な
循環器の疾病と癌とが大幅に増加してきた。2. Description of the Related Art In recent years, as the lifestyle has become westernized, the patterns of disease incidence and causes of death have changed in Japan. That is, infectious diseases, which were the leading cause of death, have been significantly reduced, and instead, cardiovascular diseases such as hypertension and stroke and cancer have been greatly increased.

【０００３】このうち、高血圧については、ラウオルフ
ィア系薬物、節遮断剤、ヒドララジン系薬物等種々の薬
剤が開発されているが、脳卒中等の血栓症については、
わずかにジクマロール系薬剤のワルファリンカリウムが
知られるのみである。しかし、このワルファリンカリウ
ムには、ジンマシン、発熱、嘔吐、悪心、悪寒、皮膚炎
等の副作用がある上に、先天性異常も誘発することが報
告されており、未だに、十分な薬効と安全性とを兼ね備
えた血栓症治療薬が得られないのが現状である。Of these, various drugs such as lauolphia type drugs, node blockers, and hydralazine type drugs have been developed for hypertension, but for thrombosis such as stroke,
Only the dicoumarol drug warfarin potassium is known. However, it has been reported that this warfarin potassium has side effects such as gin machine, fever, vomiting, nausea, chills, and dermatitis, and also induces congenital abnormalities, and still has sufficient efficacy and safety. The current situation is that a drug for treating thrombosis that combines the above is not available.

【０００４】一方、１，２−ジヒドロキシ−４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体は、シソ科の植物で
あるイヌゴマの抽出物に多く含まれていることで知られ
る化合物である。このイヌゴマは、日本に自生してお
り、日本のほとんどの地方で見つけることが出来る植物
であり、そのほとんどどの部位からの抽出物にも上記成
分は存在する。On the other hand, 1,2-dihydroxy-4- (2-
The hydroxyethyl) benzene derivative is a compound known to be contained in a large amount in the extract of sesame, a plant of the Labiatae family. This sesame seed is a plant that grows naturally in Japan and can be found in most parts of Japan, and the above components are present in extracts from almost any part of the plant.

【０００５】しかし、イヌゴマ抽出物あるいは１，２−
ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン
誘導体が血栓抑制作用を有することは知られておらず、
またこれらを利用して血栓症の予防、治療を行おうとす
る試みは未だ報告されていない。However, the sesame extract or 1,2-
It is not known that the dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative has a thrombosis-inhibiting effect,
In addition, no attempts have been reported to prevent or treat thrombosis using these substances.

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、十分な血栓抑制作用を有し、か
つ安全性に優れた血栓抑制剤を提供し、さらに、安全に
血栓症の予防、治療を行うことができる医薬品または食
品等の組成物を提供することを課題とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made from the above viewpoint, provides a thrombosis inhibitor having a sufficient thrombus-inhibiting effect and excellent in safety, and further provides safe thrombosis. An object of the present invention is to provide a composition such as a drug or food capable of preventing or treating the above.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために、安全性を考慮して、各種植物抽出物及
びその精製物について、血小板凝集抑制作用を血栓抑制
の指標としてスクリーニングを重ねた結果、イヌゴマ
（スタキス リーデリ（Ｓｔａｃｈｙｓ ｒｉｅｄｅｒ
ｉ））の温湯抽出物に、血小板凝集抑制作用を有する成
分が含まれていることを見出し、更に、精製を続け検討
を重ねた結果、抽出物中の１，２−ジヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体が強い血小板
抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。In order to solve the above problems, the present inventor screened various plant extracts and their purified products in consideration of safety, using a platelet aggregation inhibitory action as an index of thrombosis inhibition. As a result of repeating the above, Inukoma (Stachys Rieder)
It was found that the hot water extract of i)) contained a component having an inhibitory effect on platelet aggregation, and as a result of further purification and further investigation, 1,2-dihydroxy-4-
The inventors have found that the (2-hydroxyethyl) benzene derivative has a strong platelet-suppressing action, and completed the present invention.

【０００８】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）に示
される１，２−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ベンゼン誘導体及び／又はその塩からなる血栓抑
制剤、及びこれを含有する組成物である。That is, the present invention is a thrombus inhibitor comprising a 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative represented by the following general formula (I) and / or a salt thereof, and a composition containing the same. It is a thing.

【０００９】[0009]

【化５】 [Chemical 5]

【００１０】ただし、化５中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原
子又はアシル基を示し、Ｒ₄、Ｒ₅は水素原子又は短鎖長
アルキル基を示し、Ｒ₆は水素原子又は短鎖長アルキル
オキシ基を示し、Ｒｈａｍは化６で表されるラムノース
残基を示す。In the chemical formula 5, R ₁ , R ₂ and R ₃ represent a hydrogen atom or an acyl group, R ₄ and R ₅ represent a hydrogen atom or a short chain alkyl group, and R ₆ represents a hydrogen atom or a short chain. A chain length alkyloxy group is shown, and Rham is a rhamnose residue represented by Chemical formula 6.

【００１１】[0011]

【化６】 [Chemical 6]

【００１２】以下、本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.

【００１３】＜１＞本発明の血栓抑制剤 本発明の血栓抑制剤は、上記一般式（Ｉ）に表される
１，２−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）
ベンゼン誘導体及び／又はその塩からなる。<1> Thrombus Inhibitor of the Present Invention The thrombus inhibitor of the present invention is 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) represented by the above general formula (I).
It consists of a benzene derivative and / or its salt.

【００１４】ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合
物中、Ｒ₄、Ｒ₅は、水素原子又は短鎖長アルキル基を、
Ｒ₆は水素原子又は短鎖長アルキルオキシ基を示すが、
これらのうちアルキル部分を有する基においてはいずれ
も、その炭素数が１〜１０であることが好ましく、更に
は、その炭素数は１〜４であることがより好ましい。Here, in the compound represented by the general formula (I), R ₄ and R ₅ are each a hydrogen atom or a short chain length alkyl group,
R ₆ represents a hydrogen atom or a short chain length alkyloxy group,
Of these, all of the groups having an alkyl moiety preferably have 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.

【００１５】また、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して
水素原子又はアシル基を示すが、本発明においてこのア
シル基は、化７で表される基であることが好ましい。Further, R ₁ , R ₂ and R ₃ each independently represent a hydrogen atom or an acyl group, but in the present invention, the acyl group is preferably a group represented by Chemical formula 7.

【００１６】[0016]

【化７】 [Chemical 7]

【００１７】ただし、化７中、Ｒ₇は短鎖長アルキル
基、アラルキル基又はアラルキル基誘導体から選ばれる
基を示す。ここで、上記短鎖長アルキル基の炭素数は、
好ましくは１〜１０であり、更に好ましくは１〜４であ
る。また、アラルキル基又はアラルキル基誘導体は、化
８で表される基であることが本発明においてはより好ま
しい。However, in the chemical formula ₇ , R ₇ represents a group selected from a short chain length alkyl group, an aralkyl group and an aralkyl group derivative. Here, the carbon number of the short chain alkyl group is
It is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 4. Further, in the present invention, the aralkyl group or the aralkyl group derivative is preferably a group represented by Chemical formula 8.

【００１８】[0018]

【化８】 [Chemical 8]

【００１９】ただし、化８中、Ｒ₈、Ｒ₉は、水素原子又
は短鎖長アルキル基を示す。ここで、この短鎖長アルキ
ル基の炭素数は１〜１０であることが好ましく、更に１
〜４であることがより好ましい。However, in Chemical formula 8, R ₈ and R ₉ represent a hydrogen atom or a short chain length alkyl group. Here, the short chain length alkyl group preferably has 1 to 10 carbon atoms, and further 1
More preferably, it is from 4 to 4.

【００２０】上記１，２−ジヒドロキシ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ベンゼン誘導体を、例えば、イヌゴマ
より得る方法としては、生または乾燥したイヌゴマの全
草を溶媒で抽出し、この抽出物から濾過等で不溶物を取
り除き、得られた濾液から溶媒を留去してから、カラム
クロマトグラフィーの様な通常の手段で精製する等の方
法が挙げられる。The above-mentioned 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative can be obtained, for example, from dog sesame, by extracting whole grass of raw or dried dog sesame with a solvent and filtering from this extract. And the like, and the solvent is distilled off from the obtained filtrate, followed by purification by a usual means such as column chromatography.

【００２１】この場合、抽出はバッチ式で行っても、連
続式で行ってもよく、好ましい抽出方法としては、室温
において、イヌゴマの全草または全草の乾燥物を溶媒に
数日浸漬しておく方法や、沸点付近の温度で数時間浸漬
しておく方法が挙げられる。In this case, the extraction may be carried out in a batch system or a continuous system. A preferable extraction method is to soak whole sesame seeds or a dried whole plant in a solvent at room temperature for several days. Examples of the method include a method of placing it and a method of soaking it at a temperature near the boiling point for several hours.

【００２２】抽出に用いる溶媒としては、極性溶媒が好
ましく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、水
等が挙げられるが、これらの溶媒の１種を単独で用いて
も、又は２種以上を混合して用いてもよい。The solvent used for the extraction is preferably a polar solvent, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and water. One of these solvents is used alone. Alternatively, two or more kinds may be mixed and used.

【００２３】本発明の血栓抑制剤には、上記の様にして
得られる１，２−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ベンゼン誘導体の他にこの化合物の塩を用いる
こともできる。この場合、１，２−ジヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体及びその塩の
１種を単独で用いても、又は２種以上を混合して用いて
もよい。In addition to the 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative obtained as described above, a salt of this compound can be used in the thrombotic inhibitor of the present invention. In this case 1,2-dihydroxy-4-
One of the (2-hydroxyethyl) benzene derivative and its salt may be used alone, or two or more thereof may be mixed and used.

【００２４】また、この様な塩としては、１，２−ジヒ
ドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導
体と無機、有機の塩基をモル比で作用させて得られる、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アン
モニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の
アミン類との塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ
酸類との塩等が例示できる。Further, such a salt can be obtained by reacting a 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative with an inorganic or organic base in a molar ratio.
Salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with amines such as ammonia, triethylamine and triethanolamine, and basic amino acids such as arginine and lysine Examples thereof include salts.

【００２５】＜２＞本発明の血栓抑制剤を含有する組成
物 本発明の組成物は、上記血栓抑制剤の１種又は２種以上
を、常法に従って配合したものであり、例えば、食品、
医薬品等が挙げられる。<2> Composition Containing Thrombosis Inhibitor of the Present Invention The composition of the present invention is a composition prepared by blending one or more of the above thrombosis inhibitors according to a conventional method.
Examples include pharmaceutical products.

【００２６】食品に、上記血栓抑制剤を用いる場合に
は、一般食品として、各々の食品原料に所要量を加え、
通常の製造方法により加工製造することにより使用する
ことができる。When the above thrombotic inhibitor is used in foods, as a general food, the required amount is added to each food material,
It can be used by being processed and manufactured by an ordinary manufacturing method.

【００２７】本発明の医薬品の剤型は、特に限定されな
いが、一般に製剤上許容される無害の一種、或は数種の
ベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑
沢剤、被覆剤、矯味矯臭剤、着色剤等とともに、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、水薬、坐剤、注射剤等に、
従来公知の技術を用いて製剤化することができる。注射
剤の投与経路としては、動脈内投与、静脈内投与、皮下
投与、筋肉内投与等が例示できる。The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but is generally one or more generally acceptable pharmaceutically acceptable vehicles, carriers, excipients, binders, disintegrating agents, dispersing agents, lubricants and the like. Tablets, along with lubricants, coating agents, flavoring agents, coloring agents, etc.
For capsules, granules, powders, drenches, suppositories, injections, etc.
It can be formulated using conventionally known techniques. Examples of administration routes of injections include intraarterial administration, intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration and the like.

【００２８】これらの組成物における上記血栓抑制剤の
配合量は、通常は、成人１日当りの摂取量（これは患者
の症状、体重、年齢、性別などにより異なるが）が、血
栓抑制剤の量として、１〜１０００ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに配合するのが好ましい。The amount of the thrombus suppressor compounded in these compositions is usually the amount of the thrombus suppressor agent, although the daily intake of an adult (this depends on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc.). It is preferable to add 1 to 1000 mg / kg.

【００２９】[0029]

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。はじめ
に、本発明の血栓抑制剤の実施例を説明する。EXAMPLES Examples of the present invention will be described below. First, examples of the thrombus inhibitor of the present invention will be described.

【００３０】[0030]

【実施例１】イヌゴマの乾燥物１０ｋｇを５〜１０ｍｍ
に細切し、これに５ｌのエタノールと５ｌの精製水を加
え、撹拌しながら３時間加熱還流した。その後、抽出液
を冷却し、濾過して不溶物を取り除いた後、濾液を減圧
濃縮して溶媒を除去した。得られた抽出物を精製水に溶
かし、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成（株）製）を
充填したカラムに流し、更に精製水２ｌを流しこれを洗
浄した。Example 1 10 kg of dried sesame seeds were added to 5-10 mm
The mixture was cut into small pieces, to which 5 l of ethanol and 5 l of purified water were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours with stirring. Then, the extract was cooled, filtered to remove insoluble matter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The obtained extract was dissolved in purified water and poured into a column filled with Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), and further 2 l of purified water was flowed to wash it.

【００３１】その後、カラム吸着物をエタノール２ｌで
溶出させ、これを減圧濃縮した後、分取高速液体クロマ
トグラフィー（（株）東ソー製、ＨＬＣ８３７、ＯＤＳ
カラム、溶出溶媒；５％→５０％アセトニトリル水溶
液、紫外部２２０ｎｍ）で精製して、本発明の血栓抑制
剤として、以下に示す８種類の１，２−ジヒドロキシ−
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体を以下の
収量で得た。Then, the column adsorbate was eluted with 2 l of ethanol, concentrated under reduced pressure, and then subjected to preparative high performance liquid chromatography (manufactured by Tosoh Corp., HLC837, ODS).
Column, elution solvent: 5% → 50% acetonitrile aqueous solution, UV 220 nm) and purified as a thrombosis inhibitor of the present invention, the following eight types of 1,2-dihydroxy-
The 4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative was obtained in the following yields.

【００３２】（化合物１）化９で表される１−（２−
（５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシシンナモイル）
−３−ラムノシルグルコシル）エチル）−３，４−ジヒ
ドロキシベンゼン（３４１ｍｇ）(Compound 1) 1- (2-
(5- (3-hydroxy-4-methoxycinnamoyl)
-3-Rhamnosylglucosyl) ethyl) -3,4-dihydroxybenzene (341 mg)

【００３３】[0033]

【化９】 [Chemical 9]

【００３４】（化合物２）化１０で表される１−（２−
（５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−３−ラ
ムノシルグルコシル）エチル）−３，４−ジヒドロキシ
ベンゼン（４４３ｍｇ）(Compound 2) 1- (2-
(5- (3,4-Dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3,4-dihydroxybenzene (443 mg)

【００３５】[0035]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３６】（化合物３）化１１で表される１−（２−
（４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−３−ラ
ムノシルグルコシル）エチル）−３，４−ジヒドロキシ
ベンゼン（２０７ｍｇ）(Compound 3) 1- (2-
(4- (3,4-Dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3,4-dihydroxybenzene (207 mg)

【００３７】[0037]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３８】（化合物４）化１２で表される１−（２−
（４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−３−ラ
ムノシルグルコシル）エチル）−３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゼン（２１５ｍｇ）(Compound 4) 1- (2-
(4- (3,4-dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3-hydroxy-4-
Methoxybenzene (215mg)

【００３９】[0039]

【化１２】 [Chemical 12]

【００４０】（化合物５）化１３で表される１−（２−
（５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−３−ラ
ムノシルグルコシル）エチル）−３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゼン（２３８ｍｇ）(Compound 5) 1- (2-
(5- (3,4-dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3-hydroxy-4-
Methoxybenzene (238mg)

【００４１】[0041]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４２】（化合物６）化１４で表される１−（２−
（２−アセチル−４−（３，４−ジヒドロキシシンナモ
イル）−３−ラムノシルグルコシル）エチル）−３，４
−ジヒドロキシベンゼン（１２４ｍｇ）(Compound 6) 1- (2-
(2-Acetyl-4- (3,4-dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3,4
-Dihydroxybenzene (124 mg)

【００４３】[0043]

【化１４】 [Chemical 14]

【００４４】（化合物７）化１５で表される１−（２−
（４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−３−ラ
ムノシルグルコシル）−１−メトキシエチル）−３，４
−ジヒドロキシベンゼン（１０３ｍｇ）(Compound 7) 1- (2-
(4- (3,4-dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) -1-methoxyethyl) -3,4
-Dihydroxybenzene (103 mg)

【００４５】[0045]

【化１５】 [Chemical 15]

【００４６】（化合物８）化１６で表される１−（２−
（２−アセチル−５−（３，４−ジヒドロキシシンナモ
イル）−３−ラムノシルグルコシル）エチル）−３，４
−ジヒドロキシベンゼン（９８ｍｇ）(Compound 8) 1- (2-
(2-Acetyl-5- (3,4-dihydroxycinnamoyl) -3-rhamnosylglucosyl) ethyl) -3,4
-Dihydroxybenzene (98 mg)

【００４７】[0047]

【化１６】 [Chemical 16]

【００４８】＜本発明の血栓抑制剤の評価＞上記実施例
１で得られた化合物１〜８の血栓抑制剤について、急性
毒性試験及び血栓抑制効果に関する試験を行った。<Evaluation of Thrombosis Inhibitors of the Present Invention> With respect to the thrombosis inhibitors of Compounds 1 to 8 obtained in Example 1 above, an acute toxicity test and a test for thrombus inhibition effect were conducted.

【００４９】（１）急性毒性試験 ６匹づつ８群のＩＣＲマウス（雄性、体重２５〜３５
ｇ）の腹腔内に、実施例１で得られた各血栓抑制剤（化
合物１〜８）の１０％生理食塩水溶液を、それぞれ１０
００ｍｇ／ｋｇ注射した。投与後１４日に生死を判定し
たが、死亡例は認められなかった。これより、本発明の
血栓抑制剤は、ＬＤ₅₀値が１０００ｍｇ以上であり、安
全性が高いことが判る。(1) Acute toxicity test: 6 groups of 8 ICR mice (male, body weight 25-35)
g) in the abdominal cavity, 10% saline solution of each thrombotic inhibitor (Compounds 1 to 8) obtained in Example 1 was added 10 times.
It was injected with 00 mg / kg. Life or death was determined 14 days after administration, but no death was observed. From this, it can be seen that the thrombotic inhibitor of the present invention has an LD ₅₀ value of 1000 mg or more and is highly safe.

【００５０】（２）血栓抑制効果 血栓抑制効果は、以下の方法で血小板凝集抑制率を測定
することにより、これを指標として評価した。(2) Thrombus Inhibitory Effect The thrombus inhibitory effect was evaluated by measuring the platelet aggregation inhibitory rate by the following method, using this as an index.

【００５１】ウサギから血液を９ｍｌ採取し、これに
３．８重量％のクエン酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加
え、よく撹拌し、その後、９５０ｒｐｍで１０分間の遠
心分離を行った。この上清から得られた多血小板血漿を
０．２ｍｌづつとり、そのそれぞれに、３７℃で、実施
例１の各血栓抑制剤の１％水溶液を０．０１ｍｌ加え３
分間撹拌した。コントロールとして、上記多血小板血漿
０．２ｍｌと精製水０．０１ｍｌを用いて、上記と同様
に調整したものを用意した。9 ml of blood was collected from a rabbit, 1 ml of a 3.8 wt% sodium citrate aqueous solution was added thereto, and the mixture was stirred well and then centrifuged at 950 rpm for 10 minutes. 0.2 ml of platelet-rich plasma obtained from this supernatant was taken, and 0.01 ml of a 1% aqueous solution of each thrombosis inhibitor of Example 1 was added to each of them at 37 ° C. 3
Stir for minutes. As a control, 0.2 ml of the above platelet-rich plasma and 0.01 ml of purified water were prepared in the same manner as above, and prepared.

【００５２】これらに血小板凝集惹起剤として２μＭア
デノシン５’２リン酸１ナトリウム塩（ベーリンガーマ
ンハイムジャパン社製）をそれぞれ０．０２ｍｌづつ加
えて、７分間撹拌した後、血小板凝集能測定装置（ヘマ
トレーサー６０１、二光バイオサイエンス社製）を用い
て血小板凝集度を測定した。また、血小板凝集惹起剤と
して２μｇ／ｍｌコラーゲン溶液（ホルモンヘミーミュ
ンヘン社製）を用いて、同様の操作及び測定を行った。To each of these, 0.02 ml of 2 μM adenosine 5'2 phosphate monosodium salt (manufactured by Boehringer Mannheim Japan) was added as a platelet aggregation inducer, and after stirring for 7 minutes, a platelet aggregation measuring device (hematracer 601, manufactured by Nikko Bioscience Co., Ltd.) was used to measure the degree of platelet aggregation. In addition, the same operation and measurement were performed using a 2 μg / ml collagen solution (hormone Chemie Munich) as a platelet aggregation inducer.

【００５３】血栓抑制効果の指標となる血小板凝集抑制
率は、検体の血小板凝集度をコントロールの血小板凝集
度で除した値を１００から引くことにより算出した。結
果を表１に示す。The platelet aggregation inhibitory rate, which is an index of thrombotic inhibitory effect, was calculated by subtracting the value obtained by dividing the platelet aggregation degree of the sample by the control platelet aggregation degree from 100. The results are shown in Table 1.

【００５４】[0054]

【表１】 [Table 1]

【００５５】これより本発明の血栓抑制剤は、強い血小
板抑制率を示しており、優れた血栓抑制効果があること
が明白である。次に、上記実施例で得られた血栓抑制剤
を含有する本発明の組成物の実施例を示す。なお、以下
に用いる配合量は全て重量部である。From the above, it is clear that the thrombus inhibitor of the present invention shows a strong platelet inhibition rate and has an excellent thrombus inhibitory effect. Next, examples of the composition of the present invention containing the thrombosis inhibitor obtained in the above examples will be shown. In addition, all compounding amounts used below are parts by weight.

【００５６】[0056]

【実施例２〜９】 注射剤 実施例１で得られた化合物１の血栓抑制剤を１％の濃度
に精製水に溶解し、無菌濾過し、無菌状態でバイアル中
に充填、凍結乾燥、封印し注射用のバイアル剤を得た。
同様にして化合物２〜８の血栓抑制剤をそれぞれ含有す
る注射剤を製造した。Examples 2 to 9 Injections The thrombus suppressor of Compound 1 obtained in Example 1 was dissolved in purified water to a concentration of 1%, sterile filtered, and aseptically filled in vials, freeze-dried and sealed. Then, a vial for injection was obtained.
In the same manner, injections containing the thrombotic inhibitors of Compounds 2 to 8 were produced.

【００５７】[0057]

【実施例１０】 顆粒剤 表２に示す処方成分をニューマルメライザー（不二パウ
ダル社製）にいれ、加湿しながら造粒し、送風乾燥し整
粒して、顆粒剤を得た。Example 10 Granules The formulation components shown in Table 2 were put in a Numal Melizer (manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd.), granulated while moistening, and dried by blowing air to obtain granules.

【００５８】[0058]

【表２】 [Table 2]

【００５９】[0059]

【実施例１１】 腸溶性顆粒剤 表３に示すＡ成分をニューマルメライザー中で、加湿、
造粒し、乾燥した後、Ｂ成分をエタノールと塩化メチレ
ンの混液に溶かしたものをこれに徐々に噴霧してコーテ
ィングした。これを送風乾燥し整粒して腸溶性顆粒剤を
得た。Example 11 Enteric coated granules A component shown in Table 3 was moistened in a new mulmelizer,
After granulating and drying, a solution in which the component B was dissolved in a mixed solution of ethanol and methylene chloride was gradually sprayed and coated. This was blow-dried and sized to obtain an enteric-coated granule.

【００６０】[0060]

【表３】 [Table 3]

【００６１】[0061]

【実施例１２】 徐放性顆粒剤 実施例１０の顆粒剤と実施例１１の腸溶性顆粒剤を等量
よく混合して徐放性顆粒剤を得た。Example 12 Sustained Release Granules The granules of Example 10 and the enteric coated granules of Example 11 were mixed in equal amounts to obtain sustained release granules.

【００６２】[0062]

【実施例１３〜２０】 キャンディー 表４のＡ成分を１５０℃で加熱溶解した後、１２０℃に
冷却し、これにＢ成分を加えた。これを撹拌均一化し、
成型してキャンディーを得た。Examples 13 to 20 Candy Component A in Table 4 was heated and dissolved at 150 ° C., then cooled to 120 ° C., and Component B was added thereto. Stir it evenly,
It was molded to obtain a candy.

【００６３】[0063]

【表４】 [Table 4]

【００６４】[0064]

【実施例２１】 グミ 表５のＡ成分を１１０℃で加熱溶解し、これに別途膨潤
溶解させたＢ成分を添加し、更にＣ成分を添加して型に
流し込み、１昼夜放置後、型から外してグミを得た。Example 21 Gummy A component of Table 5 was dissolved by heating at 110 ° C., B component separately swollen and dissolved was added thereto, and further C component was added and poured into a mold, and left for one day and night, then from the mold. Removed and got a gummy.

【００６５】[0065]

【表５】 [Table 5]

【００６６】[0066]

【発明の効果】本発明の血栓抑制剤は、十分な血栓抑制
作用を有し、かつ安全性に優れている。また、本発明の
組成物は、この血栓抑制剤を含有することで、血栓症の
予防、治療を有効且つ安全に行うことができる。The thrombus inhibitor of the present invention has a sufficient thrombus inhibitory action and is excellent in safety. In addition, the composition of the present invention can prevent and treat thrombosis effectively and safely by containing this thrombosis inhibitor.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 信 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 宮瀬 敏男 静岡県静岡市中田４丁目５−29 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Shin Yamamoto 560 Pola Kasei Co., Ltd., Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Totsuka Laboratory Co., Ltd. (72) Inventor Toshio Miyase 4-chome, Nakada, Shizuoka-shi 5-29

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）に示される１，２−ジ
ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン誘
導体及び／又はその塩からなる血栓抑制剤。 【化１】 ただし、化１中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子又はアシル
基を示し、Ｒ₄、Ｒ₅は水素原子又は短鎖長アルキル基を
示し、Ｒ₆は水素原子又は短鎖長アルキルオキシ基を示
し、Ｒｈａｍは化２で表されるラムノース残基を示す。 【化２】 1. A thrombosis inhibitor comprising a 1,2-dihydroxy-4- (2-hydroxyethyl) benzene derivative represented by the following general formula (I) and / or a salt thereof. [Chemical 1] However, in Chemical formula ₁ , R ₁ , R ₂ and R ₃ represent a hydrogen atom or an acyl group, R ₄ and R ₅ represent a hydrogen atom or a short chain length alkyl group, and R ₆ represents a hydrogen atom or a short chain length alkyl group. An oxy group is shown, and Rham is a rhamnose residue represented by Chemical formula 2. [Chemical 2] 【請求項２】 前記アシル基が化３で表されることを特
徴とする請求項１記載の血栓抑制剤。 【化３】 ただし、化３中、Ｒ₇は短鎖長アルキル基、アラルキル
基又はアラルキル基誘導体から選ばれる基を示す。2. The thrombotic inhibitor according to claim 1, wherein the acyl group is represented by Chemical formula 3. [Chemical 3] However, in Chemical formula 3, R ₇ represents a group selected from a short chain alkyl group, an aralkyl group, and an aralkyl group derivative. 【請求項３】 前記アラルキル基又はアラルキル基誘導
体が化４で表されることを特徴とする請求項１又は２記
載の血栓抑制剤。 【化４】 ただし、化４中、Ｒ₈、Ｒ₉は、水素原子又は短鎖長アル
キル基を示す。3. The thrombosis inhibitor according to claim 1, wherein the aralkyl group or the aralkyl group derivative is represented by Chemical formula 4. [Chemical 4] However, in Chemical formula 4, R ₈ and R ₉ represent a hydrogen atom or a short chain length alkyl group. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の血
栓抑制剤を含む組成物。4. A composition containing the thrombosis inhibitor according to claim 1.