JPH07118272A - ４−ヒドロキシピラゾロトリアジン誘導体およびその光学活性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示す）で表される化合物に、一般式： 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１または２を示す〕で
表される化合物を反応させて４−ヒドロキシピラゾロ
〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導体を得
る。また、該誘導体の光学活性体も得るものである。 【効果】 ４−ヒドロキシピラゾロトリアジン誘導体を
純度よくかつ高収率で製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４−ヒドロキシピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導体およ
びその光学活性体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】４−
ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジン誘導体は、医薬として有用なものであり、その製
造法は特開昭６４−７９１８４公報に記載されている
が、生成物の純度および収率に問題があった。また、上
記誘導体の光学活性体の分取方法としては、光学活性な
カラムクロマトグラフィーによる方法が存在するのみで
あり、それ以外の製造方法については何ら報告されてい
ない。しかるに、上記カラムクロマトグラフィーを用い
て、目的化合物１ｇを分取するためには、化合物の溶解
性の問題から約１３００〜１６００リットルもの流出溶
媒を必要とするため、この流出溶媒の量、流出時間等に
おいて目的化合物の大量分取には問題があった。

【０００３】本発明は上記トリアジン誘導体を純度よく
かつ高収率で製造する方法を提供すること、ならびにそ
の光学活性体の分取法に見られる欠点を解消して、殊に
収率よく安価にしかも短時間で目的とするトリアジン誘
導体の光学活性体を製造する方法を提供することを目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、上記目的に合致す
る４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジン誘導体の製造方法およびその光学活性体の
製造方法を見出し、ここに本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明によれば、一般式：

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示す）で表される４−ヒドロ
キシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
誘導体に、一般式：

【０００８】

【化８】

【０００９】（式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１または
２を示す〕で表される化合物を酸の存在下にて反応させ
ることを特徴とする、一般式：

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒ¹ およびｎは前記に同じ）で表
される４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジン誘導体の製造方法、および一般式：

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、Ｒ² は基：

【００１４】

【化１１】

【００１５】で示される光学活性な環状化合物の残基、
Ｒ³ は低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級
アルキル基を示す）で表される４−ヒドロキシピラゾロ
〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導体の塩を
そのまま、または硝酸塩に変換した後、加水分解または
熱分解することを特徴とする、一般式：

【００１６】

【化１２】

【００１７】（式中、Ｒ¹ は前記に同じ）で表される４
−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジン誘導体の光学活性体の製造方法が提供される。
上記一般式において示される各基を、より具体的に説明
すると以下のとおりである。

【００１８】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルプロピ
ル、１−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，１−メ
チルペンチル、３，３−ジメタルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル基等の炭素数が１
〜６のアルキル基があげられる。

【００１９】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、α−フェネチル、β−フェネチル、１−フェ
ニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプ
ロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル
−２−フェニルエチル、１−フェニルブチル、２−フェ
ニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチ
ル、１−メチル−１−フェニルプロピル、１−メチル−
２−フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロ
ピル、１−メチル−３−フェニルプロピル、１−フェニ
ルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペン
チル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、
１−メチル−１−フェニルブチル、１，２−ジメチル−
１−フェニルプロピル、１−メチル−２−フェニルブチ
ル、１−メチル−３−フェニルブチル、１−メチル−４
−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニルブチル、
２−メチル−３−フェニルブチル、２−メチル−４−フ
ェニルブチル、３−メチル−３−フェニルブチル、１−
フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニ
ルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキ
シル、６−フェニルヘキシル、１−メチル−１−フェニ
ルペンチル、１−エチル−１−フェニルブチル、１−メ
チル−２−フェニルペンチル、１−メチル−３−フェニ
ルペンチル、１−メチル−４−フェニルペンチル、１−
メチル−５−フェニルペンチル、２−メチル−２−フェ
ニルペンチル、３−メチル−２−フェニルペンチル、３
−エチル−２−フェニルペンチル、４−メチル−４−フ
ェニルペンチル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
フェニル低級アルキル基があげられる。

【００２０】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルブトキ
シ、ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−
メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１
−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、
２，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ
基等があげられる。

【００２１】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ
る。以下、本発明の方法をより詳細に説明する。 反応行程式１

【００２２】

【化１３】

【００２３】（式中、Ｒ¹ _, Ｘ，ｎは前記に同じ）一般
式(2) の化合物と一般式(3) の化合物との反応は、適当
な溶媒中、酸の存在下にて行われる。溶媒としては、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素、クロロベンゼ
ン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素があげられる。

【００２４】酸としては、例えば塩化アルミニウム、四
塩化チタン、塩化第二スズ、塩化亜鉛等のルイス酸があ
げられる。酸の使用量は、一般式(2) の化合物に対して
２〜１０倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度がよ
い。一般式(3) の化合物の使用量は、一般式(2) の化合
物に対して１〜５倍モル程度、好ましくは１〜３倍モル
程度がよい。

【００２５】上記反応は、０〜８０℃程度、好ましくは
１０〜２０℃で行われ、反応は２〜１０時間で終了す
る。出発原料である一般式(2) の化合物は、例えば特開
昭６４−７９１８４号公報記載の方法にて製造すること
ができる。 反応行程式２

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｘは前記に同
じ）一般式(6) の化合物と一般式(7) の化合物の反応は
適当な溶媒中、上記各化合物と共に有機塩基を溶解さ
せ、冷却後、ハロゲン酸化剤を反応させることにより行
われる。反応終了後、塩を単離するために適当な溶媒を
加えることにより一般式(4) の４−ヒドロキシピラゾロ
〔１，５−ａ〕−トリアジン誘導体の塩を得ることがで
きる。

【００２８】一般式(6) 化合物と一般式(7) の化合物と
の反応に使用する溶媒としては、通常の不活性溶媒が使
用でき、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルイミダゾリドン、ヘキサメチルホスファト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒、プロピオニトリ
ル、アセトニトリル等の極性溶媒、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン炭
化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル、またはそれらの混合溶媒があげられ、好ましくは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンがよ
い。

【００２９】有機塩基としては、例えばピリジン、４−
シアノピリジン、４，５−ジシアノイミダゾール、４−
シアノイソキノリン、５−ニトロキノリン、３−シアノ
ピリジン、イソオキサゾール、２，３−ジシアノピラジ
ン、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルピリ
ジン、３，４−ジシアノピリジン、２−シアノピリジ
ン、ピラジン、２−シアノメチルスルホニルピリジン、
ピリダジン、２，３，５，６−テトラフロロ−４−シア
ノピリジン、４−ピリジンカルボン酸メチルエステル、
チアゾール、２，３−ジクロロピリジン、８−ニトロ−
２−メチルキノリン、アクリジン、オキサゾール、２，
６−ジフルオロピリジン、２，３，５，６−テトラシア
ノピラジン、３，５−ジクロロピリジン、２，６−ジク
ロロピリジン、４−クロロピリジン、２，３，４，５，
６−ペンタフルオロピリジン、キノロン、４−クロロキ
ノロン、２，３，４，５，６−ペンタクロロピリジン、
４−ピリジンカルボン酸エチルエステル、２，６−ジク
ロロ−３−ニトロピリジン、４−アセチルピリジン、４
−カルバモイルピリジン、２−メチルピリジン、ピラゾ
ール、４−メチルピリジン、イミダゾール、２，６−ジ
メチルピリジン等が例示でき、好ましくは４−シアノピ
リジンがあげられる。

【００３０】有機塩基の使用量としは、一般式(6) の化
合物に対して約１〜３倍モル量程度、好ましくは約１〜
１．５倍モル量程度がよい。一般式(7) の環状化合物は
アルコール誘導体であり、このアルコール誘導体は光学
活性な２級アルコールである。環状化合物(7) における
置換基Ｒ³ は、アルコール性水酸基（ＯＨ）に対してα
位に位置していることを必須として、前記定義の各基よ
り選択できるが、特にかさ高いもの程、不斉収率を向上
させ得る利点がある。従って、前記置換基Ｒ³ として例
えば低級アルキル基を選択する場合は、直鎖状のものよ
り分枝鎖状のものが好ましい。

【００３１】前記環状化合物(7) の母体となる環状部分
は、４〜８員環、より好ましくは５〜６員環であればよ
く、単環でもビシクロ環でも縮合環でもよい。また、こ
の環状部分は、炭素のみからなる飽和環でも不飽和結合
を有する環でもよく、更にヘテロ原子を有する上記の各
環でもよい。環状化合物(7) の具体例としては、例えば
（−）−メントール、（＋）−メントール、（−）−８
−フェニルメントール、（＋）−８−フェニルメントー
ル、（＋）−２−tert−ブチル−１−インダノール、
（−）−ボルネオール、〔（１Ｓ）−エンド〕−（−）
−ボルネオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−ヒドロ
キシ−２−メチル−３−シクロペンテン、（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−１−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキ
サン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−１−ヒドロキシ−２−
フェニルシクロヘキサン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−１
−ヒドロキシ−２−フェニルシクロペンタン、（１Ｓ，
２Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−フェニルテトラ
ヒドロフラン等があげられる。これらの内で特にコスト
の面からは光学活性なメントールが好ましい。

【００３２】環状化合物(7) の使用量は、一般式(6) の
化合物に対して２０〜０．８倍モル量程度、好ましくは
１０〜１倍モル量程度がよい。前記ハロゲン酸化剤とし
ては、例えばｔ−ブチルハイポクロライド、１−クロロ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−クロロスクシンイミド等があ
げられる。ハロゲン酸化剤の使用量としは、一般式(6)
の化合物に対して通常１〜２モル量程度、好ましくは１
〜１．３モル量程度がよい。

【００３３】一般式(6) の化合物と一般式(7) の化合物
との反応は、通常−１００〜０℃で好ましくは−６０〜
−２０℃であり、反応は通常１〜２時間で終了する。一
般式(4) の４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−α〕−
１，３，５−トリアジン誘導体の塩を単離するために加
える溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢
酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素、アセトン、
メチルケトン等のケトン類があげられる。

【００３４】溶媒の添加量は、一般式(6) の化合物１ｇ
に対して３０〜２００ｍｌ程度、好ましくは５０〜１０
０ｍｌ程度であり、反応は−１００〜−２０℃、好まし
くは−３０〜−２０℃で行われ、約１〜２時間で反応は
終了する。 反応行程式３

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＸは前記に同
じ）一般式(4) の塩を一般式(8) の硝酸塩にする反応
は、適当な溶媒中で一般式(4) の塩を硝酸アルカリ金属
塩または硝酸アンモニウムと反応させた後、適当な溶媒
を加えることにより行われる。硝酸アルカリ金属塩とし
ては、例えば硝酸ナトリウム、硝酸リチウム等があげら
れる。

【００３７】反応時に使用する溶媒としては、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プトン性極性溶
媒、アセトニトリル等の極性溶媒、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素またはそ
れらの混合溶媒があげられる。前記硝酸アルカリ金属塩
または硝酸アンモニウムの使用量は一般式(4) の化合物
に対して１〜２倍モル量程度、好ましくは１〜１．２倍
モル量程度である。反応は−１００〜−２０℃、好まし
くは−３０〜−２０℃で約１〜２時間で終了する。

【００３８】反応終了後、塩を単離するために加える溶
媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチ
ル等のエステル類、エーテル、アセトニトリル等があげ
られる。加える溶媒量は、一般式(4) の化合物１ｇに対
して３０〜２００ｍｌ程度、好ましくは５０〜１００ｍ
ｌである。反応は−１００〜２０℃で行われ、−３０〜
室温まで昇温され、好ましくは−３０〜−２０℃より室
温まで昇温するのがよい。

【００３９】また、一般式(8) の化合物は、反応行程式
２で一般式(6) の化合物と一般式(7) の化合物の反応終
了後、塩を単離するために適当な溶媒を加える前に、反
応混合物に硝酸アルカリ金属塩または硝酸アンモニウム
を加えて反応させた後、塩を単離するために溶媒を加え
ることによっても製造される。一般式(4) の化合物また
は一般式(8) の化合物の加水分解は、適当な溶媒中、金
属水酸化物の存在下にて行われる。

【００４０】溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等があげられる。
金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物
等があげられる。

【００４１】金属水酸化物の使用量は、一般式(4) また
は(8) の化合物に対して２〜１０倍モル量、好ましくは
５〜８倍モル量程度であり、反応は−４０〜２０℃程
度、好ましくは−３０〜２０℃程度で行われ、約１〜２
時間で反応は終了する。一方、一般式(4) または(8) の
化合物の熱分解は、一般式(4) または(8) の化合物を適
当な溶媒中にて２０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃
で２〜６時間、好ましくは３〜４時間加熱することによ
って行われる。溶媒としては、加水分解の反応のときの
同様の溶媒を例示することができる。

【００４２】

【実施例】

実施例１４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルス
ルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジン 塩化チオニル（３３ｍｌ，０．４５モル）のジクロロエ
タン（１５０ｍｌ）溶液に室温にてベンゼンスルフィン
酸ナトリウム塩・２水和物（３０ｇ，０．１５モル）を
少量ずつ加えた。初め少し発熱するが、後に発熱は止む
が、加える度に激しく発泡した。加え終わった後、その
まま１．５時間攪拌した。

【００４３】折出したＮaＣｌをすばやくろ去した後、
溶液に４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシフェニル）
ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン（２
４．２ｇ，０．１モル）を加え氷冷した。氷冷下、塩化
アルミニウム（１５ｇ，０．１１モル）加え、そのまま
１５分間攪拌した。氷浴を除去し、更に１５分間攪拌
し、懸濁液（Ｉ）を得た。この時、析出物が出てくる
が、そのまま滴下ロートに移した。

【００４４】四塩化チタン（２５ｍｌ，０．２２モル）
のジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液中に食塩（６ｇ，
０．１モル）を加え、得られた懸濁液（II）を氷冷し
た。内温が２０℃以上にならない程度で、できるだけ早
く（Ｉ）の懸濁液を（II）の懸濁液に加えた。滴下終了
後、室温で３時間攪拌したところ、反応液は赤黒色溶液
となった。この反応液を氷に注ぎ攪拌した（全体がゲル
状になり、ろ取できなかった）。ついで、エーテルを加
え、しばらく攪拌すると赤色が消え、無色の泡状不溶物
となった。これをろ取し、水洗して、粗生成物を得た。

【００４５】この粗生成物をメタノール（３００ｍｌ）
に懸濁させ、激しく攪拌後、不溶物をろ取し、メタノー
ル洗浄して２１．８ｇ（０．０５９モル）の４−ヒドロ
キシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルスルフィニル
フェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジンを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），
８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．９５（ｍ，８
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ） 実施例２ (1) ４−ヒドメキシ−８−（３−メトキシ−４−メント
キシスルホニウムフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジンクロライド ４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジン（３１３ｍｇ，０．８９５ミリモル），（−）
−メントール（３４１ｍｇ，２．１８ミリモル）および
４−シアノピリジン（９７ｍｇ，０．９３２ミリモル）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（モレキュラーシーブ
ス４Ａで一晩乾燥）溶液（３．２ｍｌ）に−３０℃で１
−クロロベンゾトリアゾール（１５９ｍｇ，１．０４ミ
リモル）を加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、酢酸
エチル（２２ｍｌ）を反応液に加え、さらに−３０℃で
１時間攪拌した。析出晶を吸引ろ取し、メントキシスル
ホニウムクロライド体である標記化合物を約４８％の収
率で得た。

【００４６】反応式を以下に示す。

【００４７】

【化１６】

【００４８】（式中、ＡｒおよびＰｈはそれぞれ出発物
質および生成物におけるイオウ原子を除く残基を示して
いる。） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：０．５４２（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），０．９４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．
９−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），
４．０３０（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，１Ｈ），
７．６−８．２（ｍ，８Ｈ），８．２６１（ｓ_, １
Ｈ），８．８８３（ｓ，１Ｈ），１３．３（ｂｓ，１
Ｈ） 高速原子衝撃質量分析（ＦＡＢＭＳ）（ｍ／ｚ） ５０５（pos.）（Ｍ−Ｃｌ）⁺ ５３９（neg.）（Ｍ−Ｈ）^- (2) （−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４
−フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジン （メントキシスルホニウムクロライド体の加水分解）上
記(1) で得たメントキシスルホニウムクロライド体（３
７２ｍｇ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）中に−３０℃で加
え、これに過剰の１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
て、０℃で約１時間攪拌した。ついで、反応液に水（５
ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を加え、分液ロートに
より分液後、水層を分離した。これをクエン酸水溶液で
中和後、析出晶を吸引ろ取し、標記化合物（１００％ｅ
ｅ）を２２５ｍｇ（８９．４％）得た。

【００４９】反応式を以下に示す。

【００５０】

【化１７】

【００５１】（式中、ＡｒおよびＰｈは前記に同じ） キラルセル高速液体クロマトグラフィー（chiralcel Ｈ
ＰＬＣ）条件 カラム：chiralcel ＯＤ（ダイセル社製） 溶出液：エタノール／ヘキサン／ギ酸（３５０／６５０
／１） 流量：１ml／分 検出：ＵＶ ２８０ｎｍ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：３．３８４（ｓ，３Ｈ），
７．４９５−７．５５１（ｍ，３Ｈ），７．６６５−
７．９３０（ｍ，４Ｈ），７．９０６（ｄｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３６（ｓ，１
Ｈ），８．６３６（ｓ，１Ｈ） 〔α〕_D ²⁰＝−１７４°（ｃ０．５，ＤＭＦ） ｍｐ：２６５−２６８℃（分解） 実施例３ (1) ４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−メント
キシスルホニウムフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジンナイトレート ４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジン（５．０２ｇ、０．０１４３モル）、（−）−
メントール（５．７９ｇ、０．０３７１モル）および４
−シアノピリジン（１．４９ｇ、０．０１４３モル）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（モレキュラ
ーシーブス４Ａで一晩乾燥）溶液（５０ｍｌ）に−３０
℃で１−クロロベンゾトリアジン（２．２０ｇ、０．０
１４３モル）を加えた。

【００５２】−３０℃で１．５時間攪拌した後、硝酸ナ
トリウム（１．５８ｇ、０．０１８５モル）のＤＭＦ溶
液（１５ｍｌ）を反応液に−３０℃で滴下した。さらに
−３０℃で１．５時間攪拌した。１０分後から結晶が析
出し始めた。次に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を−３０℃
で反応液に加えた後、攪拌しながら室温まで昇温した。

【００５３】析出晶（硝酸塩）を吸引ろ取し、メントキ
シスルホニウムナイトレート体である標記化合物を約７
０％の収率で得た。反応式を以下に示す。

【００５４】

【化１８】

【００５５】（式中、ＡｒおよびＰｈは前記に同じ） 〔α〕_D ²⁰＝−３３．２°（Ｃ０．５，ＤＭＦ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：０．５４２（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ），０．９４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．
９−１．９（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），４．
０２１（s ，３Ｈ），４．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．
７−８．２（ｍ，８Ｈ），８．２５５（ｓ_, １Ｈ），
８．８５８（ｓ，１Ｈ） 高速原子衝撃質量分析（ＦＡＢＭＳ）（ｍ／ｚ） ５０５（pos.）（Ｍ−ＮＯ₃ ）⁺ ５６６（neg.）（Ｍ−Ｈ）^- (2) （−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４
−フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジン （メントキシスルホニウムナイトレート体の加水分解）
上記(1) で得たメントキシスルホニウムナイトレート体
（３１６ｍｇ）をＤＭＦ（１．６ｍｌ）中に０℃で加
え、これに過剰の１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
て、０℃で均一になるまで約１時間攪拌した。ついで、
反応液に水（１０ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を加
え分液ロートにより分液後、水層を分離した。これをク
エン酸水溶液で中和後、析出晶を吸引ろ取し、標記化合
物（１００％ｅｅ）を１７０ｍｇ（９６．７％）得た。

【００５６】反応式を以下に示す。

【００５７】

【化１９】

【００５８】（式中、ＡｒおよびＰｈは前記に同じ） キラルセル高速液体クロマトグラフィー（chiralcel Ｈ
ＰＬＣ）条件は前記と同じである。 〔α〕_D ²⁰＝−１７４°（ｃ０．５，ＤＭＦ） ｍｐ：２６５−２６８℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：３．３８４（ｓ，３Ｈ），
７．４９５−７．５５１（ｍ，３Ｈ），７．６６５−
７．９３０（ｍ，４Ｈ），７．９０６（ｄｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３６（ｓ，１
Ｈ），８．６３６（ｓ，１Ｈ） 実施例４（＋）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フ
ェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジン （メントキシスルホニウムナイトレート体の熱分解）実
施例３の(1) で得たメントキシスルホニウムナイトレー
ト（１４１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（２０ｍｌ）中に０℃で加え、これを６０℃で６
時間攪拌した。ついで、反応液に水（３０ｍｌ）および
トルエン（５ｍｌ）を加え、分液ロートにより分液後、
水層を分離した。これをクエン酸水溶液で中和後、析出
晶を吸引濾取し、標記化合物（１００％ｅｅ）を７８．
３ｍｇ（８５．９％）得た。

【００５９】キラルセル高速液体クロマトグラフィー
（chiralcel ＨＰＬＣ）条件は前記と同じである。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ：３．３８４（ｓ，３Ｈ），
７．４９５−７．５５１（ｍ，３Ｈ），７．６６５−
７．９３０（ｍ，４Ｈ），７．９０６（ｄｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３６（ｓ，１
Ｈ），８．６３６（ｓ，１Ｈ）

【００６０】

【発明の効果】本発明によれば、４−ヒドロキシピラゾ
ロトリアジン誘導体を純度よくかつ高収率で製造でき、
かつその光学活性体をも収率よく安価にしかも短時間で
製造するできるという効果がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清川 博 奈良県奈良市菅原町227番地の６

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基または低級ア
   ルコキシ基を示す）で表される４−ヒドロキシピラゾロ
   〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導体に、一
   般式： 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１または２を示す〕で
   表される化合物を酸の存在下にて反応させることを特徴
   とする、一般式： 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびｎは前記に同じ）で表される４−ヒ
   ドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリア
   ジン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式： 【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基または低級ア
   ルコキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ² は
   基： 【化５】 で示される光学活性な環状化合物の残基、Ｒ³ は低級ア
   ルキル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基を
   示す）で表される４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−
   ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導体の塩をそのまま、
   または硝酸塩に変換した後、加水分解または熱分解する
   ことを特徴とする、一般式： 【化６】 （式中、Ｒ¹ は前記に同じ）で表される４−ヒドロキシ
   ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン誘導
   体の光学活性体の製造方法。