JPH07118165A - Transcutaneous absorption composition containing calcitonin gene relating peptide - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a transcutaneous absorption composition containing an ointment base composed mainly of a hydrophobic base and a calcitonin gene relating peptide, having excellent stability and useful as a wound-healing agent. CONSTITUTION:This transcutaneous absorption composition contains an ointment base and a calcitonin gene relating peptide (abbreviated as CGRP) or its salt. The ointment base is a mineral oil and fat base (e.g. liquid paraffin), an animal or vegetable oil and fat base (e.g. lard and camellia oil) or a mixture of two or more kinds of the bases and the amount of the ointment base is 60-100wt.% based on the total composition. The composition is further incorporated with <=40wt.% of a dissolution assistant selected from polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or their mixture. The CGRP is human-a-calcitonin gene relating peptide or desalanyl-deamino-avian-calcitonin gene relating peptide. It can be directly applied to the wounded part to promote the re-epithelialization and the formation of granulation tissue of the wounded part, suppress the inflammatory cell infiltration and promote the arterialization.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、疎水性基剤を主成分と
する軟膏基剤およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド類
またはその塩を含有する経皮吸収組成物に関する、さら
に詳しくは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（以下、
ＣＧＲＰと略記する）類を含有する創傷治療薬として有
効でかつ、安定性の優れた経皮吸収組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a percutaneous absorption composition containing an ointment base containing a hydrophobic base as a main component and a calcitonin gene-related peptide or a salt thereof, more specifically, a calcitonin gene-related peptide. (Less than,
The present invention relates to a percutaneous absorption composition that contains CGRP) and is effective as a wound therapeutic agent and has excellent stability.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ＣＧＲＰ類はカルシトニンと構造的に異
なっているが、カルシトニンと同じ遺伝子から導かれる
一群のペプチドであって、ヒト、ニワトリ、ラット、ブ
タ由来などの天然型ＣＧＲＰ類やその誘導体が知られて
いる（国際公開番号ＷＯ８５／０１６５６公報、ＥＰ公
開番号０１５６７７２Ａ公報、ＥＰ公開番号２７０３７
６Ａ公報、ＵＳ４５３０８３８明細書、ＵＳ４５４９９
８６明細書、ＵＳ４６８７８３９明細書、ＵＳ４６９７
００２明細書、特開昭６３−１２６８９４号公報、特開
昭６２−１２９２９７号公報）。2. Description of the Related Art CGRPs are structurally different from calcitonin, but are a group of peptides derived from the same gene as calcitonin. Natural CGRPs derived from humans, chickens, rats and pigs and their derivatives are Known (International publication number WO85 / 01656 publication, EP publication number 0156772A publication, EP publication number 27037
6A publication, US4530838 specification, US45499
86 specification, US4687839 specification, US4697
002 specification, JP-A-63-126894, JP-A-62-129297).

【０００３】これらＣＧＲＰ類の生理作用は多岐にわた
っている。例えばヒト−ＣＧＲＰ（ｈ−ＣＧＲＰ）は骨
代謝、中枢神経系に作用することが知られている〔Ｎａ
ｔｕｒｅ，３０８（１９），７４６−７４８（１９８
４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８３（２），４０
３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４，４
２５−４３４（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ，３１３
（３），５４−５６（１９８４）〕。ブタ−ＣＧＲＰ
（ｐ−ＣＧＲＰ）は心拍数上昇作用を有することが知ら
れている〔Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，９，７５−８
２（１９８７）〕。The physiological actions of these CGRPs are diverse. For example, human-CGRP (h-CGRP) is known to act on bone metabolism and central nervous system [Na
true, 308 (19), 746-748 (198).
4), FEBS Letters, 183 (2), 40.
3 (1985), Neuropeptides, 4, 4
25-434 (1984), Nature, 313.
(3), 54-56 (1984)]. Pig-CGRP
(P-CGRP) is known to have a heart rate-increasing action [Neuropeptides, 9, 75-8].
2 (1987)].

【０００４】ラット−ＣＧＲＰ（ｒ−ＣＧＲＰ）は血管
拡張作用、胃酸分泌抑制作用などを有することが知られ
ている〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
８６，５４４（１９８５）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ，１２，８１−８９（１９８５）〕。ま
た、ｈ−ＣＧＲＰ誘導体、ニワトリ−ＣＧＲＰ（ｃ−Ｃ
ＧＲＰ）及びｃ−ＣＧＲＰ誘導体は血清カルシウム、リ
ン低下作用活性を有することが知られている（特開昭６
２−１２９２９７号公報、特開昭６３−１２６８９４号
公報、特開昭６３−２５８４９０号公報、特開昭６４−
２６５９８号公報）。Rat-CGRP (r-CGRP) is known to have vasodilatory action, gastric acid secretion inhibitory action and the like [British J. Pharmacol. ，
86,544 (1985), Regulatory P
eptides, 12, 81-89 (1985)]. In addition, an h-CGRP derivative, chicken-CGRP (c-C
GRP) and c-CGRP derivatives are known to have serum calcium- and phosphorus-lowering activity (Japanese Patent Laid-Open Publication No. Sho 6-62).
No. 2-129297, No. 63-126894, No. 63-258490, No. 64-
No. 26598).

【０００５】そして、ＣＧＲＰ類の有する血管拡張作用
および血流促進作用により、血管柄付皮弁の生存率を上
昇させるとの報告（European Journal of Pharmacolog
y,142,355-358,1987 、Scandinavian Journal of Plast
ic and Reconstructive Surgery,23,11-16,1989 、Bri
tish Journal of Plastic Surgery,43,447-451,1990）
がある。そして、ＣＧＲＰは培養血管内皮細胞増殖作用
（Regulatory Peptides.25,1-9,1989 、Proceedings of
National Academy Science U.S.A,87,3299-3303,1990
、Journal of National Cancer Institute,27(6),781-
785,1991 ）、血管新生作用（International Journal o
f Radiation Biology,60(1-2),71-72,1991）があること
が知られている。また、抗炎症作用（Biochemical and
Biophysical Research Communications,180(3),1429-14
35,1991 ）、炎症増強作用（British Journal of Pharm
acology,103,1515-1519,1991、The Journal of Immunol
ogy,146,3424-3430 ）があるとの報告もある。And, it is reported that the survival rate of the vascularized flap is increased by the vasodilating action and blood flow promoting action of CGRPs (European Journal of Pharmacolog).
y, 142,355-358,1987, Scandinavian Journal of Plast
ic and Reconstructive Surgery, 23,11-16,1989, Bri
tish Journal of Plastic Surgery, 43,447-451,1990)
There is. And CGRP is a vascular endothelial cell proliferation action (Regulatory Peptides.25,1-9,1989, Proceedings of
National Academy Science USA, 87,3299-3303,1990
, Journal of National Cancer Institute, 27 (6), 781-
785,1991), angiogenic effect (International Journal o
f Radiation Biology, 60 (1-2), 71-72, 1991). In addition, anti-inflammatory action (Biochemical and
Biophysical Research Communications, 180 (3), 1429-14
35,1991), inflammation-enhancing effect (British Journal of Pharm
acology, 103,1515-1519,1991, The Journal of Immunol
ogy, 146,3424-3430) is also reported.

【０００６】またＣＧＲＰを含有する精製水やエタノ−
ルを主な媒体とした製剤が皮膚から吸収され、その血管
拡張作用及び血流促進作用により育毛剤として有用であ
るとの報告（特開平３−４４３１３号公報）があるが、
育毛剤として調製するために精製水やエタノ−ルを主な
媒体を必須としているが、この製剤では、本発明の経皮
吸収組成物と比べ、基剤と皮膚との親和性が弱いために
ＣＧＲＰの吸収性が悪いものであった。Purified water and ethanol containing CGRP
There is a report (Japanese Unexamined Patent Publication No. 3-44313) that a preparation mainly containing leucine is absorbed from the skin and is useful as a hair-growing agent due to its vasodilatory action and blood flow promoting action.
Purified water and ethanol are required as main media for preparation as a hair-growing agent, but this formulation has a weaker affinity between the base and the skin than the transdermal absorption composition of the present invention. The absorbability of CGRP was poor.

【０００７】ところで手術、交通事故、長期間の寝たき
り状態など何らかの原因で人体が受傷したり、褥瘡が形
成された場合、治療といえば、受傷部を消毒、縫合し、
生体の自然の回復力によって受傷部が治癒するのを待つ
のが常法である。しかしながら、回復までに長時間を要
し、痛みを初めとした患者の苦痛は並み大抵のものでな
く、また細菌感染による傷の悪化も懸念される。このよ
うな症例では、傷の治癒を人為的に早めてやることが望
まれるが、現在の治療方法では、痛みに対しては鎮痛剤
を、また感染の危険に対しては抗生物質を処方するとい
った対症療法に終始するばかりである。その治療のため
には、血流改善効果だけでは創傷の悪化を防ぐだけで
（褥瘡の治療と対策、医薬ジャ−ナル社、63、1992）、
創傷治癒促進効果は望めない。更に抗生物質を外用剤に
用いた場合、使用量が多くなる傾向があり、この為、耐
性菌を出現させてしまうことが問題となっている。[0007] By the way, when the human body is injured or a pressure ulcer is formed for some reason such as surgery, traffic accident, or bedridden for a long period of time, the treatment is to disinfect and suture the injured part,
It is common practice to wait for the wound to heal due to the natural resilience of the organism. However, it takes a long time to recover, and the pain of the patient including pain is not so much, and there is a concern that the wound may be exacerbated by the bacterial infection. In such cases, it is desirable to artificially accelerate the healing of the wound, but the current treatment method prescribes painkillers for pain and antibiotics for the risk of infection. It is just a symptomatic treatment. For its treatment, the effect of improving the blood flow only prevents the deterioration of the wound (treatment and countermeasures for pressure ulcers, Pharmaceutical Journal, 63, 1992),
The effect of promoting wound healing cannot be expected. Furthermore, when an antibiotic is used as an external preparation, the amount used tends to increase, which causes a problem of causing resistant bacteria to appear.

【０００８】また、薬理学者によると傷の修復には傷の
穴を埋める肉芽組織の形成と穴をふさぐ上皮の再生が必
要であり、そのためには血管の新生が必要とされてお
り、この能力の高い患者ほど回復も早いことが示唆され
ている。従って、血管新生をうながす薬剤では傷の修復
を早め、患者の病悩期間を軽減する創傷治癒促進効果が
考えられる。しかし、血管新生をうながす薬剤の全てが
創傷治癒を促進させるわけではなく、例えば、塩基性線
維芽細胞増殖因子はマウスを用いた創傷（皮膚欠損）モ
デルにおいて血管の新生および肉芽組織の形成を促進さ
せるが、上皮の再生は全く促進さないため（Journal of
Experimental Medicine,172, 245-251,1990）、傷の穴
を早く埋めてふさぐという創傷治癒促進剤としては満足
できるものではない。According to pharmacologists, wound repair requires formation of granulation tissue that fills the hole of the wound and regeneration of the epithelium that closes the hole, which requires the development of blood vessels. It has been suggested that the higher the patient, the faster the recovery. Therefore, agents that promote angiogenesis are thought to have an effect of promoting wound healing, which accelerates the repair of wounds and reduces the affliction period of patients. However, not all agents that promote angiogenesis promote wound healing, for example, basic fibroblast growth factor promotes angiogenesis and granulation tissue formation in a mouse wound (skin defect) model. However, it does not promote the regeneration of the epithelium at all (Journal of
Experimental Medicine, 172, 245-251, 1990), which is not satisfactory as a wound healing promoter that quickly fills and closes a wound hole.

【０００９】また、この他に血管を新生させる物質とし
て、ガン細胞由来血管新生因子、ヒドロキシエイコサテ
トラエン酸、ロイコトリエンＤ₄ 等も知られているが、
これらは生体内微量成分で大量調整が難しいのみならず
起炎性、気道収縮性等の副作用を有するため、やはり創
傷治癒促進剤として満足すべきものではない。炎症は傷
の修復初期に関与するとされており炎症の増強があると
傷の修復が遅れとされている。また、抗炎症作用を有す
る薬剤も血管新生を抑制し肉芽組織形成を抑制すること
が知られ（British Journal of Pharmacology,29,378,1
967 ）、傷の修復が遅れるとされ、傷の修復そのものを
早める薬剤が切望されている。そこでＣＧＲＰ類が経皮
吸収組成物として使用可能となれば、全身性副作用を伴
わずに局所治療により薬理作用が発揮され、より有効に
なりうるものである。[0009] In addition to these, as a substance that causes blood vessel formation, cancer cell-derived angiogenic factors, hydroxyeicosatetraenoic acid, leukotriene D _{4 and the} like are known.
These are trace components in the body and are difficult to be prepared in a large amount and have side effects such as inflammation and airway contraction. Therefore, they are not satisfactory as wound healing promoters. Inflammation is said to be involved in the early stage of wound repair, and if there is an increase in inflammation, wound repair is delayed. It is also known that drugs having an anti-inflammatory effect suppress angiogenesis and suppress granulation tissue formation (British Journal of Pharmacology, 29, 378, 1
967), the repair of wounds is said to be delayed, and a drug that hastens the repair of wounds is urgently needed. Therefore, if CGRPs can be used as a percutaneous absorption composition, a pharmacological action can be exerted by local treatment without systemic side effects, and it can be more effective.

【００１０】[0010]

【発明が解決しようとする課題】ＣＧＲＰ類は上記のご
とく、多くの特異的且つ有用な作用を持つ生理活性ペプ
チドであり、先に創傷治療に対して有効な薬剤となりえ
ることを見出した（特願平４−２２７３２５号明細
書）。これに鑑み、生じる課題は、より有効な創傷治療
効果を発揮し、化学的に安定なＣＧＲＰ類を含有する経
皮吸収組成物を提供することである。As described above, CGRPs are physiologically active peptides having many specific and useful actions, and it was previously found that they can be effective drugs for treating wounds (special features). Japanese Patent Application No. 4-227325). In view of this, the problem that arises is to provide a transdermal composition that exhibits a more effective wound healing effect and that contains chemically stable CGRPs.

【００１１】[0011]

【課題を解決するための手段】かかる現状において本発
明者らは優れた創傷治癒剤を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、疎水性基剤を主成分とする軟膏基剤およびＣＧ
ＲＰ類またはその塩を含有する経皮吸収組成物を得て、
これを経皮投与することにより、創傷治癒が有効に発揮
され、そして意外にも、本経皮吸収組成物はＣＧＲＰ類
の安定性を向上させることを見出した。Under the present circumstances, the present inventors have conducted earnest studies to develop an excellent wound healing agent, and as a result, an ointment base containing a hydrophobic base as a main component and CG.
Obtaining a percutaneous absorption composition containing RPs or salts thereof,
It has been found that transdermal administration of this effectively exhibits wound healing, and, surprisingly, the present transdermal absorption composition improves the stability of CGRPs.

【００１２】本発明はかかる知見に基づき完成されたも
のであって、疎水性基剤を主成分とする軟膏基剤および
ＣＧＲＰ類またはその塩を含有する経皮吸収組成物であ
る。本発明におけるＣＧＲＰ類としては前記した種々の
ＣＧＲＰ類が挙げられるが、特にｈ−α−ＣＧＲＰ、ｈ
−β−ＣＧＲＰ（特表昭６１−５００１１９号公報、特
開昭６１−１７２８９９号公報）またはニワトリ−ＣＧ
ＲＰ誘導体（ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ）（特開昭６３−
２５８４９０号公報）を有効成分とする組成物が好適で
ある。The present invention has been completed based on such findings, and is a percutaneous absorption composition containing an ointment base containing a hydrophobic base as a main component and CGRPs or salts thereof. Examples of the CGRPs in the present invention include the above-mentioned various CGRPs, and particularly h-α-CGRP, h
-Β-CGRP (Japanese Patent Laid-Open No. 61-500119, Japanese Patent Laid-Open No. 61-172899) or chicken-CG
RP derivative (DADA-c-CGRP) (Japanese Patent Laid-Open No. 63-
A composition containing JP-A-258490) as an active ingredient is preferable.

【００１３】上記の好適なＣＧＲＰ類のアミノ酸配列を
示すと次の通りである。The amino acid sequences of the above preferred CGRPs are shown below.

【００１４】[0014]

【化１】 [Chemical 1]

【００１５】[0015]

【表１】 [Table 1]

【００１６】[0016]

【化２】 [Chemical 2]

【００１７】尚、上記記載の略記号は、以下の意味を示
す。 Ａｌａ：Ｌ−アラニン、Ａｓｐ：Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌｅｕ：Ｌ−ロイシン、Ｖａｌ：Ｌ−バリン、 Ｐｈ
ｅ：Ｌ−フェニルアラニン、Ｇｌｙ：グリシン、Ｓｅ
ｒ：Ｌ−セリン、 Ａｓｎ：Ｌ−アスパラギン、 Ｐｒ
ｏ：Ｌ−プロリン、Ｌｙｓ：Ｌ−リジン、 Ｔｈｒ：Ｌ
−スレオニン、 Ｃｙｓ：Ｌ−システイン、Ｈｉｓ：Ｌ
−ヒスチジン、Ｍｅｔ：Ｌ−メチオニン、Ａｒｇ：Ｌ−
アルギニン、本発明の上記アミノ酸配列で示されるＣＧ
ＲＰ類の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用
することができる。例えば塩酸、硫酸などの無機酸との
塩、酢酸、酒石酸、こはく酸、リンゴ酸などの有機酸と
の塩が挙げられる。The abbreviations described above have the following meanings. Ala: L-alanine, Asp: L-aspartic acid,
Leu: L-leucine, Val: L-valine, Ph
e: L-phenylalanine, Gly: glycine, Se
r: L-serine, Asn: L-asparagine, Pr
o: L-proline, Lys: L-lysine, Thr: L
-Threonine, Cys: L-Cysteine, His: L
-Histidine, Met: L-methionine, Arg: L-
Arginine, CG represented by the above amino acid sequence of the present invention
As the RP salt, a pharmacologically non-toxic salt can be appropriately used. Examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, succinic acid and malic acid.

【００１８】本発明のＣＧＲＰ類は、経皮吸収組成物と
して経皮的に投与される場合、例えば、軟膏剤として創
傷部位に直接塗布するか、あるいはガ−ゼに塗布した
後、それらを創傷部位に貼付して使用するものである。
投与量は、通常、成人において１日０．１μｇ〜２００
ｍｇが好ましい。さらに好ましくは、１日０．１μｇ〜
２０ｍｇである。When the CGRPs of the present invention are transdermally administered as a percutaneous absorption composition, for example, they are directly applied to the wound site as an ointment or after being applied to a gauze and then they are wounded. It is used by attaching it to the site.
The dose is usually 0.1 μg to 200 per day for adults.
mg is preferred. More preferably, 0.1 μg or more per day
It is 20 mg.

【００１９】本発明においてＣＧＲＰ類が配合される経
皮吸収組成物の剤形は、軟膏剤が好適ではあるが、特に
限定されない。例えば、クリーム剤、ゲル剤、パッチ
剤、プラスタ−剤、テ−プ剤等にも適応しうるものであ
る。本発明における経皮吸収組成物が軟膏剤である場
合、疎水性基剤を主成分とする軟膏基剤を用いればよ
く、またこの疎水性基剤としては、例えば、黄色ワセリ
ン、白色ワセリン、重質流動パラフィン、軽質流動パラ
フィン、半流動パラフィン、流動イソパラフィン、マイ
クロクリスタリンワックス、パラフィンワックス等の高
級パラフィン系炭化水素類や、シリコン油等の油脂性の
鉱物性基剤が挙げられ、好適には高温で９０〜９５重量
％の流動パラフィンに１０〜５％のポリエチレン樹脂
（分子量約２１０００）を加えてゲル化した炭化水素軟
膏基剤が挙げられる。また、豚脂、牛脂、乳脂等の動物
油やツバキ油、オリブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、
落下生油、トウモロコシ油、ココナッツ油等の植物油や
炭素数６〜１０の中鎖脂肪酸の合成トリグリセリドやミ
ツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウ、ミリスチン酸オクチ
ルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル等の高級脂肪酸エステル類やスクワレン、
スクワラン等の炭化水素類等の油脂性の動植物性基剤が
挙げられる、更に、これらの各基剤は適宜２種類以上を
混合して用いてもよい。これらの各基剤の配合量として
は、軟膏剤全重量に対して６０〜１００重量％用いれば
よい。In the present invention, the dosage form of the transdermal absorption composition containing CGRP is preferably an ointment, but is not particularly limited. For example, it can be applied to creams, gels, patches, plasters, tapes and the like. When the transdermal absorption composition of the present invention is an ointment, an ointment base containing a hydrophobic base as a main component may be used, and examples of the hydrophobic base include yellow petrolatum, white petrolatum, and heavy petrolatum. Liquid paraffin, light liquid paraffin, semi-liquid paraffin, liquid isoparaffin, high-grade paraffin hydrocarbons such as microcrystalline wax, paraffin wax, and oily and mineral bases such as silicone oil are preferable, and high temperature is preferable. A hydrocarbon ointment base obtained by gelling by adding 10 to 5% of polyethylene resin (molecular weight of about 21,000) to 90 to 95% by weight of liquid paraffin. In addition, animal oils such as lard, beef tallow, and milk fat, camellia oil, olive oil, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil,
Vegetable oils such as falling oil, corn oil and coconut oil, and synthetic triglycerides of medium-chain fatty acids having 6 to 10 carbon atoms and higher fatty acids such as beeswax, beeswax, whale wax, octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, and isopropyl palmitate. Esters and squalene,
Examples include oil and fat animal and plant bases such as hydrocarbons such as squalane. Further, two or more kinds of these bases may be appropriately mixed and used. The content of each of these bases may be 60 to 100% by weight based on the total weight of the ointment.

【００２０】また本発明に係わる経皮吸収組成物におい
て、例えばセチルアルコ−ル、オレイルアルコ−ル、ラ
ウリルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ルなどの高級ア
ルコ−ル類、セスキオレイン酸ソルビタン、グリセリン
モノオレア−ト、グリセリンモノステアレ−ト、ポリソ
ルベ−ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界
面活性剤、もしくはその他の公知の添加剤を必要に応じ
て、単独、あるいは組み合わせて、軟膏剤全重量に対し
て１０重量％以下の量で用いることができる。In the transdermal composition of the present invention, higher alcohols such as cetyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, sorbitan sesquioleate, glycerin monoolea, etc. -, Glycerin monostearate, polysorbate 80, a surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or other known additives, if necessary, alone or in combination, and the total weight of the ointment Can be used in an amount of 10% by weight or less.

【００２１】さらに、ＣＧＲＰ類や賦形剤または安定化
剤などの粉末成分を、軟膏基剤中均一に混和させるため
に、溶解補助剤として基剤中に例えばポリエチレングリ
コ−ルや、グリセリン、プロピレングリコ−ルを単独、
もしくは２種類以上組み合わせて用いることができる。
ポリエチレングリコ−ルは、エチレンオキシドと水との
付加重合体であるが、本発明に用いるポリエチレングリ
コ−ルは、平均分子量が２００〜１００００の範囲のも
のであり、２００〜６０００のものが好ましく、この溶
解補助剤の配合量としては、軟膏剤全重量の４０重量％
以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下である。Further, in order to uniformly mix powder components such as CGRPs, excipients or stabilizers in the ointment base, for example polyethylene glycol, glycerin, propylene in the base as a dissolution aid. Glycol alone,
Alternatively, two or more kinds can be used in combination.
Polyethylene glycol is an addition polymer of ethylene oxide and water, but polyethylene glycol used in the present invention has an average molecular weight in the range of 200 to 10,000, preferably 200 to 6000. The blending amount of the solubilizing agent is 40% by weight based on the total weight of the ointment.
It is below, and more preferably 10% by weight or less.

【００２２】また本発明は、必要に応じて防腐剤を配合
することもできる。配合できる防腐剤としは、例えばパ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチ
ルのようなパラオキシ安息香酸エステル類や、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノ−
ル、ベンジルアルコ−ル、ソルビン酸等が挙げられ、防
腐剤の配合量は、安全性の点から配慮し、例えば軟膏剤
全量の２重量％以下、さらに好ましくは、０．５重量％
以下である。Further, in the present invention, an antiseptic agent may be blended if necessary. Examples of preservatives that can be mixed include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and
Paraoxybenzoic acid esters such as propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorobutano-
, Benzyl alcohol, sorbic acid and the like, and the preservative is blended in consideration of safety, for example, 2% by weight or less of the total amount of the ointment, and more preferably 0.5% by weight.
It is the following.

【００２３】また本発明において、賦形剤あるいは安定
化剤を使用する場合、医薬用として使用が可能なものを
単独または２種類以上添加できる。好ましくは、例えば
安定化剤として、少なくともサイクロデキストリン、Ｌ
−リジン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニンの一種、あ
るいはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−
ロイシン、Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸類やそれらの
塩と塩化ナトリウムとの併用またはショ糖、マンニト−
ル、フルクト−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、トレハ
ロ−ス、マルト−ス、デキストラン、イノシト−ル、ソ
ルビト−ル、グルコ−スなどの糖類の少なくとも一種も
しくはこの糖類と塩化ナトリウムとの併用が挙げられ
る。また適宜、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、
シュウ酸、乳酸、グルタル酸、酒石酸などの有機酸また
はそれらの塩を用いることができる。これらを添加する
ことで本発明の有効成分の安定性を増し、基剤中に均一
に分散せしめ得る。In the present invention, when an excipient or a stabilizer is used, one or two or more types which can be used as a medicine can be added. Preferably, for example, as the stabilizer, at least cyclodextrin, L
-Lysine, L-glutamine, one of L-methionine, or glycine, L-alanine, L-cysteine, L-
Amino acids such as leucine and L-arginine and their salts in combination with sodium chloride or sucrose, mannito-
, Fructose, mannose, galactose, trehaloose, maltose, dextran, inositol, sorbitol, glucose, etc. Is mentioned. Also, as appropriate, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid,
Organic acids such as oxalic acid, lactic acid, glutaric acid and tartaric acid, or salts thereof can be used. By adding these, the stability of the active ingredient of the present invention can be increased and the active ingredient can be uniformly dispersed in the base.

【００２４】賦形剤あるいは安定化剤の配合量は、例え
ば、軟膏剤全量の２０重量％以下、好ましくは１０重量
％以下であるか、または用いるＣＧＲＰ類１重量部に対
して１０〜１０００重量部を用いることが好ましい。塩
化ナトリウムの配合量は、軟膏剤全量の１０重量％以
下、好ましくは５重量％以下であるか、または、糖類ま
たはアミノ酸類１重量部に対して、０．００１〜５重量
部程度が好ましく、更に好ましくは０．０１〜５重量部
がよい。The amount of the excipient or stabilizer to be blended is, for example, 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less of the total amount of the ointment, or 10 to 1000 parts by weight based on 1 part by weight of the CGRP used. It is preferable to use parts. The content of sodium chloride is 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less of the total amount of the ointment, or about 0.001 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of sugars or amino acids, More preferably, it is 0.01 to 5 parts by weight.

【００２５】また、本発明に係わる経皮吸収組成物は、
治療効果を向上させる目的によって、例えば尿素、ヒア
ルロン酸とその塩類、コンドロイチン硫酸とその塩類な
どの保湿剤、ポビドンヨ−ド、マ−キュロクロム、レゾ
ルシン、ヒノキチオールなどの殺菌剤、ビタミンＡ、ビ
タミンＢ₂ 、ビタミンＢ₆ 、ニコチン酸、パントテン酸
などのビタミン剤、プレドニゾロン、フルオシニド、フ
ルオシノロンアセトニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草
酸ベタメタゾンなどの副腎皮質ホルモン剤、硫酸カナマ
イシン、エリスロマイシン、塩酸テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコ−ル、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジ
オマイシン、フシジン酸ナトリウムなどの抗生物質、塩
酸イソチペンジル、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタ
ミン剤、インドメタシン、アズレン、ピロキシカム、フ
ェルビナク、ブフェキサマク、ケトプロフェン、サリチ
ル酸メチルなどの抗炎症剤、人参エキスのような植物エ
キス等の薬剤を単独、あるいは２種類以上適宜配合する
ことが可能である。Further, the transdermal composition according to the present invention comprises
The purpose of enhancing the therapeutic effect, such as urea, hyaluronic acid and salts thereof, humectants, such as chondroitin sulfate and its salts, Pobidon'yo - de, Ma - Kyurokuromu, resorcinol, fungicides such as hinokitiol, vitamin A, vitamin B _2, Vitamin B ₆ , vitamins such as nicotinic acid and pantothenic acid, adrenal corticosteroids such as prednisolone, fluocinide, fluocinolone acetonide, dexamethasone valerate and betamethasone valerate, kanamycin sulfate, erythromycin, tetracycline hydrochloride, chloramphenicol, Antibiotics such as gentamicin sulfate, fradiomycin sulfate, sodium fusidate, antihistamines such as isothipendyl hydrochloride, diphenhydramine, indomethacin, azulene, piroxicam, felbinac, buf Kisamaku, ketoprofen, anti-inflammatory agents such as methyl salicylate, alone drug plant extracts such as ginseng extract, or can be appropriately blended two or more.

【００２６】さらに必要に応じて例えば、没食子酸プロ
ピル等の没食子酸エステル類、ビタミンＥ、グアヤク
脂、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）、ジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン四酢
酸、アスコルビン酸等の抗酸化剤や、着色料、香料など
を適宜配合することが可能である。本発明の経皮吸収組
成物は、ＣＧＲＰ類が創傷部位に浸潤してその効果発揮
するので、経皮吸収を促進する作用を持つ公知の化合物
を配合することができる。例えば、イオン性界面活性剤
や非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩類、長鎖脂肪酸エス
テル、中鎖脂肪酸塩類、ピロリドン誘導体、グリチルリ
チン酸とその塩類などが挙げられる。このような吸収促
進剤の配合量は、例えば、軟膏剤全量の１０重量％以
下、好ましくは５重量％以下である。If necessary, gallic acid esters such as propyl gallate, vitamin E, guaiac butter, butylhydroxyanisole (BHA), dibutylhydroxytoluene (BHT), ethylenediaminetetraacetic acid, ascorbic acid, etc. It is possible to appropriately add an antioxidant, a coloring agent, a fragrance or the like. In the transdermal absorption composition of the present invention, CGRPs infiltrate the wound site and exert its effect, and therefore, a known compound having an action of promoting transdermal absorption can be blended. Examples thereof include ionic surfactants and nonionic surfactants, bile salts, long chain fatty acid esters, medium chain fatty acid salts, pyrrolidone derivatives, glycyrrhizic acid and its salts. The amount of such an absorption promoter blended is, for example, 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less, based on the total amount of the ointment.

【００２７】次いで本発明の経皮吸収組成物を軟膏剤と
して調製するには、常法に従い調製すればよい。このよ
うにして得られた経皮吸収組成物は、ＣＧＲＰ類を軟膏
剤全量の０．０００１重量％〜０．５重量％を含有して
いればよく、特に疎水性基剤を主成分とする軟膏基剤と
して重質流動パラフィン、白色ワセリンや単軟膏が、軟
膏剤全量の８０〜１００重量％および適宜、安定化剤と
して糖類やアミノ酸類、塩化ナトリウムをＣＧＲＰ類１
重量部に対して１０〜５００重量部を用いてなる経皮吸
収組成物が好ましい。Next, the percutaneous absorption composition of the present invention can be prepared as an ointment by a conventional method. The transdermal absorption composition thus obtained may contain CGRPs in an amount of 0.0001% by weight to 0.5% by weight based on the total amount of the ointment, and particularly contains a hydrophobic base as a main component. Heavy liquid paraffin, white petrolatum or a single ointment as an ointment base is 80 to 100% by weight of the total amount of the ointment and, as a stabilizer, saccharides, amino acids and sodium chloride are CGRPs 1
A transdermal absorption composition comprising 10 to 500 parts by weight based on parts by weight is preferable.

【００２８】[0028]

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

【００２９】[0029]

【実施例１】 創傷治癒促進効果 （１）本実験で使用した被験薬の調製法。 予め、マンニト−ルを２ｇ、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰを
１０ｍｇを５００ｍｌ用ビ−カ−に添加した。これに蒸
留水５０ｍｌを加え溶解させた。これを凍結乾燥機を用
い、２日間凍結乾燥を行ない、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ
１重量部に対して２００重量部のマンニト−ルからなる
粉末を得、乳鉢上で良く粉砕した。Example 1 Wound healing promoting effect (1) Method for preparing test drug used in this experiment. In advance, 2 g of mannitol and 10 mg of DADA-c-CGRP were added to a 500 ml beaker. To this, 50 ml of distilled water was added and dissolved. This was freeze-dried for 2 days using a freeze dryer, and then DADA-c-CGRP
A powder consisting of 200 parts by weight of mannitol per 1 part by weight was obtained and pulverized well in a mortar.

【００３０】次に、軟膏剤中のＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ
濃度が５０μｇ／ｇ（０．００５重量％）となるよう、
上記で製した粉末を１．００５ｇ乳鉢に入れ、６０℃に
加温したプラスチベース（商品名；高温で重質流動パラ
フィン９５％をポリエチレン樹脂５％でゲル化した炭化
水素ゲル軟膏基剤、大正製薬製）を最初に５ｇ添加し、
十分研和した後、さらにプラスチベ−スを適量加え、全
量１００ｇに合わせた後、均一に練り合わせ軟膏剤を得
た。これを軟膏Ａと称す。Next, DADA-c-CGRP in ointment
So that the concentration is 50 μg / g (0.005% by weight),
1.005 g of the powder produced above was placed in a mortar and heated to 60 ° C. Plastibase (trade name; hydrocarbon gel ointment base in which 95% of heavy liquid paraffin at high temperature was gelled with 5% of polyethylene resin, Taisho Pharmaceutical) 5g) was added first,
After thoroughly grinding, an appropriate amount of plastibase was further added to adjust the total amount to 100 g, and then a uniform kneading ointment was obtained. This is called ointment A.

【００３１】軟膏Ａの処方 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ ５ｍｇ マンニト−ル １ｇプラスチベ−ス 適量 全量 １００ｇ （２）実験方法 山下らの方法（応用薬理, 37; 313-327(1989) ）に準
じ、ラットを用いて創傷治癒促進効果を検討した。即
ち、ペントバルビタール麻酔下、除毛したラット右大腿
部に固定台を乗せ、ディスポシリンジの低部（直径１
６．５ｍｍ）にて圧迫（１．５ｋｇ／ｃｍ² ) を１日８
時間、５日間連続して加えた。大腿部とシリンジ低部の
間には１ｃｍ四方のアクリル板をいれた。Formulation of ointment A DADA-c-CGRP 5 mg mannitol 1 g plastibase proper amount 100 g (2) Experimental method Rats were prepared according to the method of Yamashita et al. (Applied Pharmacology, 37; 313-327 (1989)). It was used to study the effect of promoting wound healing. That is, under anesthesia with pentobarbital, a fixing stand was placed on the rat right thigh where hair was removed, and the lower part of the disposable syringe (diameter 1
Pressure (1.5 kg / cm ² ) at 6.5 mm for 8 times a day
Time, 5 consecutive days. A 1 cm square acrylic plate was placed between the thigh and the lower part of the syringe.

【００３２】薬物の評価は肉眼的および病理組織学的に
行った。肉眼的評価は褥瘡部が上皮形成を完了して治癒
するまでの日数を計測して行った。病理組織学的評価は
治癒完了日に褥瘡部位の皮膚を摘出して１０％中性緩衝
ホルマリン液で固定した後、常法に従いパラフィン切片
を作製してH.E.染色下で検鏡し再上皮化、肉芽形成、血
管新生、炎症性細胞浸潤の程度を３段階( ±，＋，＋
＋) にグレード分けして行った。Drug evaluation was performed grossly and histopathologically. The macroscopic evaluation was performed by measuring the number of days until the pressure ulcer site completes epithelial formation and heals. For histopathological evaluation, the skin of the pressure ulcer site was removed on the day of completion of healing and fixed with 10% neutral buffered formalin solution, and then paraffin sections were prepared in accordance with a conventional method and microscopically re-epithelialized under HE staining, Granulation, angiogenesis, inflammatory cell infiltration in 3 levels (±, +, +
+) And graded.

【００３３】被験薬として、上記で調製した軟膏Ａを使
用し、この軟膏製剤を１日当たり１００ｍｇを褥瘡部位
に投与したものを軟膏Ａ投与群とし、また対照群には軟
膏基剤（プラスチベ−ス）のみを投与した。尚、褥瘡部
位の壊死組織は外科的に取り除いた。 （３）実験結果 肉眼的評価では対照群の治癒日数が２２日であったのに
対してＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ投与群（軟膏Ａ投与群）
で１６日と６日間の短縮が認められた。病理組織学的評
価において、下記表２に示す通り（軟膏Ａ投与群）は対
照群に対して表皮突起の伸展が顕著であり再上皮化の促
進が認められ、肉芽形成も良好で線維芽細胞の浸潤も多
数認められ、血管新生の増生および炎症性細胞浸潤の抑
制が特に顕著に認められた。As the test drug, the ointment A prepared above was used, and 100 mg of this ointment preparation was administered to the pressure ulcer site per day as an ointment A administration group, and the control group was an ointment base (plastic base). ) Was administered. The necrotic tissue at the pressure ulcer site was surgically removed. (3) Experimental Results In the macroscopic evaluation, the number of healing days of the control group was 22 days, whereas the DADA-c-CGRP administration group (ointment A administration group)
It was confirmed that the shortening was 16 days and 6 days. In the histopathological evaluation, as shown in Table 2 below (ointment A-administered group), extension of epidermal protrusions was remarkable, re-epithelialization was promoted as compared with the control group, granulation formation was also good, and fibroblasts were found. Invasion was also observed in a large number, and an increase in angiogenesis and suppression of infiltration of inflammatory cells were particularly remarkable.

【００３４】[0034]

【表２】 [Table 2]

【００３５】上記の結果から明らかな通り、本有効成分
であるＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰが、良好に経皮吸収され
た結果、強い創傷治癒促進作用を示した。更に、実施例
１で調製した軟膏剤を、４０℃で３か月間保存し、高速
液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）によってＤＡＤＡ
−ｃ−ＣＧＲＰの軟膏基剤中における残存率を算出し
た。その結果、調製時を１００％とすると、４０℃で３
か月間保存したものは、９８％と極めて安定なものであ
った。As is clear from the above results, the active ingredient DADA-c-CGRP was well percutaneously absorbed, and as a result, showed a strong wound healing promoting action. Furthermore, the ointment prepared in Example 1 was stored at 40 ° C. for 3 months, and DADA was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
The residual rate of -c-CGRP in the ointment base was calculated. As a result, assuming that the preparation time is 100%,
Those stored for a month were extremely stable at 98%.

【００３６】[0036]

【実施例２】予め、Ｌ−リジン一塩酸塩を２ｇ、ＤＡＤ
Ａ−ｃ−ＣＧＲＰを１０ｍｇを５００ｍｌ用ビ−カ−に
添加した。これに蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。こ
れを凍結乾燥機を用い、２日間凍結乾燥を行ない、ＤＡ
ＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ１重量部に対して２００重量部のＬ
−リジン一塩酸塩からなる粉末を得、乳鉢上で良く粉砕
した。次に、軟膏剤中のＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ濃度が
５０μｇ／ｇ（０．００５重量％）となるよう、上記で
製した粉末を１．００５ｇ乳鉢に入れ、更に、パラオキ
シ安息香酸メチルを１０ｍｇ，パラオキシ安息香酸プロ
ピルを５０ｍｇ添加した後、６０℃に加温したプラスチ
ベースＲを最初に５ｇ添加し、十分研和した後、さらに
プラスチベ−スを適量加え、全量１００ｇに合わせた
後、均一に練り合わせ軟膏剤を得た。Example 2 In advance, 2 g of L-lysine monohydrochloride was added to DAD.
10 mg of Ac-CGRP was added to a 500 ml beaker. To this, 50 ml of distilled water was added and dissolved. This is freeze-dried for 2 days using a freeze-dryer and DA
200 parts by weight of L for 1 part by weight of DA-c-CGRP
A powder consisting of lysine monohydrochloride was obtained and ground well in a mortar. Next, so that the DADA-c-CGRP concentration in the ointment is 50 μg / g (0.005% by weight), 1.005 g of the powder produced above is placed in a mortar, and further 10 mg of methyl paraoxybenzoate is added, After adding 50 mg of propyl paraoxybenzoate, first add 5 g of Plastibase R heated to 60 ° C., thoroughly grind, and further add an appropriate amount of plastibase, adjust to a total amount of 100 g, and knead the ointment evenly. I got an agent.

【００３７】[0037]

【実施例３】予め、Ｌ−リジン一塩酸塩を２ｇ、ＤＡＤ
Ａ−ｃ−ＣＧＲＰを１０ｍｇを５００ｍｌ用ビ−カ−に
添加した。これに蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。こ
れを凍結乾燥機を用い、２日間凍結乾燥を行ない、ＤＡ
ＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ１重量部に対して２００重量部のＬ
−リジン一塩酸塩からなるの粉末を得、乳鉢上で良く粉
砕した。次に、軟膏剤中のＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ濃度
が５０μｇ／ｇ（０．００５重量％）となるよう、上記
で製した粉末を１．００５ｇ乳鉢に入れ、ポリエチレン
グリコ−ル４００を５ｇ添加し、良く混和した後、６０
℃に加温したプラスチベースを最初に５ｇ添加し、十分
研和した後、さらにプラスチベ−スを適量加え、全量１
００ｇに合わせた後、均一に練り合わせ軟膏剤を得た。
以下、実施例１、２、３で示した方法に基づき調製した
実施例４〜１５の軟膏剤の組成物とその濃度を表３及び
表４に示す。Example 3 In advance, 2 g of L-lysine monohydrochloride was added to DAD.
10 mg of Ac-CGRP was added to a 500 ml beaker. To this, 50 ml of distilled water was added and dissolved. This is freeze-dried for 2 days using a freeze-dryer and DA
200 parts by weight of L for 1 part by weight of DA-c-CGRP
A powder consisting of lysine monohydrochloride was obtained and ground well in a mortar. Next, so that the DADA-c-CGRP concentration in the ointment is 50 μg / g (0.005% by weight), 1.005 g of the powder prepared above is placed in a mortar, and 5 g of polyethylene glycol 400 is added. , After mixing well, 60
First, add 5 g of plastibase heated to ℃, grind thoroughly, and add an appropriate amount of plastibase to make the total amount 1
After the amount was adjusted to 00 g, an evenly kneaded ointment was obtained.
The compositions and concentrations of the ointments of Examples 4 to 15 prepared according to the methods shown in Examples 1, 2 and 3 are shown below in Tables 3 and 4.

【００３８】[0038]

【表３】 [Table 3]

【００３９】[0039]

【表４】 [Table 4]

【００４０】これら各製剤は、いずれも安定性が良好な
ものであった。Each of these preparations had good stability.

【００４１】[0041]

【発明の効果】本発明のＣＧＲＰ類を有効成分とする経
皮吸収組成物は、直接創傷患部に投与することが可能と
なると共に、ＣＧＲＰ類の安定性を良好としたものであ
る。更に、患部の状態に応じて多種の処置ができること
により、創傷部位の再上皮化、肉芽組織形成を促進、炎
症性細胞浸潤を顕著に抑制し、血管新生を促進させると
いう、優れた薬理作用を十分発揮させることができる。
また、局所投与により全身作用における副作用が回避で
き極めて有効な製剤である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The percutaneous absorption composition containing the CGRPs of the present invention as an active ingredient can be directly administered to the affected area of the wound, and the stability of the CGRPs is improved. Furthermore, since various treatments can be performed depending on the condition of the affected area, re-epithelialization of the wounded site, promotion of granulation tissue formation, remarkable suppression of inflammatory cell infiltration, and promotion of angiogenesis have excellent pharmacological effects. It can be fully demonstrated.
In addition, it is an extremely effective preparation in which local administration can avoid side effects in systemic action.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 疎水性基剤を主成分とする軟膏基剤およ
びカルシトニン遺伝子関連ペプチド類またはその塩を含
有する経皮吸収組成物。1. A transdermal absorption composition comprising an ointment base containing a hydrophobic base as a main component and a calcitonin gene-related peptide or a salt thereof. 【請求項２】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド類が、
ヒト−α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ヒト−β
−カルシトニン遺伝子関連ペプチドまたはデスアラニル
−デアミノ−ニワトリ−カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ドである請求項１記載の経皮吸収組成物。2. Calcitonin gene-related peptides,
Human-α-calcitonin gene-related peptide, human-β
A calcitonin gene-related peptide or a desalanyl-deamino-chicken-calcitonin gene-related peptide according to claim 1. 【請求項３】 軟膏基剤として、鉱物性の油脂性基剤ま
たは動植物性の油脂性基剤またはこれら２種類以上が、
全重量に対し６０重量％〜１００重量％含有してなる請
求項１記載の経皮吸収組成物。3. As an ointment base, a mineral oily fat base, an animal and vegetable oily fat base, or two or more of these,
The transdermal absorption composition according to claim 1, which is contained in an amount of 60% by weight to 100% by weight based on the total weight. 【請求項４】 軟膏基剤において、ポリエチレングリコ
−ル、グリセリン、プロピレングリコ−ルまたはこれら
２種類以上が、全重量に対し４０重量％以下含有してな
る請求項１記載の経皮吸収組成物。4. The transdermal absorption composition according to claim 1, wherein the ointment base contains 40% by weight or less of polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or two or more of them based on the total weight. . 【請求項５】 経皮吸収組成物が、軟膏剤である請求項
１記載の経皮吸収組成物。5. The transdermal absorption composition according to claim 1, wherein the transdermal absorption composition is an ointment.