JPH07112932A - Sustained release medicine preparation - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a sustained release medicine preparation preventing reprecipitation of the controlled.released medicine in a pH range in the intestine, increasing absorption in vivo, providing an effective action of medicine for a long period of time. CONSTITUTION:This preparation comprises one core and one coating film covering the core in which the core is composed of (A) an acid adduct to 1,3- dimethyl-6-{2-[N-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amino]ethyla mino}-2,4-(1 H, 3H)-pyrimidinedione useful as a class III type antiarrhythmic agent, (B) an organic acid and (C) a water-soluble polymer selected from PVA, PEG, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, CMC, etc., as essential components, the component A will not precipitate in intestinal juice and has stably dissolving properties, the coating film covering the core is constituted of a mixture of (D) a water insoluble polymer with (E) a water-soluble polymer and the component A is mixed with the core constituent components in a ratio not to precipitate the component A in intestinal juice in a short time and to permeate the component A with the core constituent component.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、徐放性医薬製剤に関
し、より詳しくは経口投与徐放性医薬製剤に関する。さ
らに具体的にはクラスIII 型抗不整脈薬として有用な化
合物で特開平３−１７３８７３号公報に記載の化合物８
である、１，３−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）
プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン酸付加物類（1,3-dimethyl-6
- ｛2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)prop
yl]amino]ethylamino ｝-2,4-(1H,3H)-pirimidinedione
acid compounds）（以下これを「ピリミジンジオン誘導
体」又は単に「薬物」と称する）の経口投与徐放性医薬
製剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a sustained release pharmaceutical preparation, and more particularly to an oral administration sustained release pharmaceutical preparation. More specifically, it is a compound useful as a class III type antiarrhythmic drug and is compound 8 described in JP-A-3-173873.
1,3-dimethyl-6- {2- [N- (2-hydroxyethyl) -N- [3- (4-nitrophenyl)
Propyl] amino] ethylamino} -2,4- (1H,
3H) -Pyrimidinedioic acid adducts (1,3-dimethyl-6
-{2- [N- (2-hydroxyethyl) -N- [3- (4-nitrophenyl) prop
yl] amino] ethylamino} -2,4- (1H, 3H) -pirimidinedione
acid compounds) (hereinafter referred to as "pyrimidinedione derivative" or simply "drug") for oral administration sustained release pharmaceutical preparation.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ピリミジンジオン誘導体はクラスIII 型
抗不整脈薬として薬剤の長期投与が必要な不整脈療法に
とってきわめてすぐれた効果を示し、また心不全などの
心臓機能障害の改善にも有効な薬剤である。長期投与法
として経口投与法が提案されている。例えば、特開平３
−１７３８７３号公報の実施例１８では該ピリミジンジ
オン誘導体と乳糖およびデンプンをよく混合してカプセ
ルに充填する方法で製剤化されている。本発明者らはこ
の製剤について実際に経口投与試験を行なったところ、
すみやかに胃で吸収され投与後３０分以内に高い血中濃
度を示すものの、投与後２〜３時間で急激に血中濃度が
低下してしまうという性質を有することをはじめて見出
した。2. Description of the Related Art Pyrimidinedione derivatives are extremely effective as class III antiarrhythmic drugs for arrhythmia therapy requiring long-term administration of drugs, and are also effective drugs for improving cardiac dysfunction such as heart failure. An oral administration method has been proposed as a long-term administration method. For example, JP-A-3
In Example 18 of -173873 gazette, the pyrimidinedione derivative is well mixed with lactose and starch to prepare a capsule. When the present inventors actually conducted an oral administration test on this preparation,
It was discovered for the first time that it has a property of being rapidly absorbed in the stomach and showing a high blood concentration within 30 minutes after administration, but having a rapid decrease in blood concentration within 2 to 3 hours after administration.

【０００３】一般的に徐放性医薬製剤は、薬剤の投与回
数の削減、副作用の低減、有効血中濃度の維持など多く
の利点を有しており、その重要性から種々開発されてい
る。例えば、医用高分子（共立化学ライブラリー：共立
出版）Ｐ．１１５〜１５０その他に記載されるごとく、
胃あるいは腸内において崩壊しやすい物質を配合した製
剤、薬物の錠剤あるいは顆粒を疎水性物質でコーティン
グした製剤、半透性皮膜形成性ポリマーで薬剤を被覆し
た製剤、水溶性あるいは難溶性のポリマーを薬物と混
合、吸着または結合させて薬物を徐々に放出するように
した製剤などが提案され、一部実際に製剤に応用され、
実用に供されているものもある。[0003] Generally, sustained-release pharmaceutical preparations have many advantages such as reduction in the number of administrations of the drug, reduction in side effects, and maintenance of effective blood concentration, and various developments have been made due to their importance. For example, medical polymers (Kyoritsu Chemical Library: Kyoritsu Publishing) P.I. 115-150 and others,
Formulations containing substances that are likely to disintegrate in the stomach or intestine, drug tablets or granules coated with a hydrophobic substance, drugs coated with a semipermeable film-forming polymer, water-soluble or sparingly soluble polymers Formulations that gradually release the drug by mixing, adsorbing or binding with the drug have been proposed, and some are actually applied to the drug formulation.
Some are put to practical use.

【０００４】しかしながら、製剤に含有される活性成分
としての薬物は、その性質によって消化管内における溶
解性、吸収部位などが異なり、同一の徐放性手法が使用
できる例はほとんどなく、それぞれの薬物の性質に適し
た製剤の開発が必要である。例えば、該ピリミジンジオ
ン誘導体は、塩基性薬物であり、ｐＨが酸性側では溶解
性が増すが、中性あるいはアルカリ性側では酸性側に比
べて溶解性が著しく低下するという一般的な性質を有し
ている。すなわち、消化管において、胃では酸性のため
薬物の溶解、放出が速く、腸では中性〜弱アルカリ性の
ため薬物の溶解、放出が低下する。さらに、上記ピリミ
ジンジオン誘導体はｐＨの増加に対する溶解度の低下が
著しく、例えば胃のｐＨに相当する日本薬局方試験液第
１液（ｐＨ＝１．２）では１g/ml以上であるが、腸内の
ｐＨに相当する日本薬局方試験液第２液（ｐＨ＝６．
８）では０．１mg/ml 以下であり、従来知られている塩
基性薬物に対する手法では腸内での溶解度が低く、有効
に吸収しうる徐放性薬剤を得ることは実質的に不可能で
ある。However, the drug as an active ingredient contained in the preparation differs in solubility and absorption site in the digestive tract depending on its properties, and there are few cases where the same sustained-release method can be used. It is necessary to develop a formulation suitable for the property. For example, the pyrimidinedione derivative is a basic drug, and has a general property that the solubility is increased on the acidic side of pH, but the solubility is significantly reduced on the neutral or alkaline side as compared with the acidic side. ing. That is, in the gastrointestinal tract, dissolution and release of the drug are fast in the stomach due to acidity, and dissolution and release of the drug in the intestine due to neutrality to weak alkalinity decrease. Further, the above-mentioned pyrimidinedione derivative has a remarkable decrease in solubility with respect to an increase in pH. For example, in the Japanese Pharmacopoeia test solution No. 1 (pH = 1.2), which corresponds to the pH of the stomach, it is 1 g / ml or more, Japanese Pharmacopoeia test liquid 2nd liquid (pH = 6.
In 8), it is 0.1 mg / ml or less, and it is practically impossible to obtain a sustained-release drug that can be effectively absorbed by the conventional method for basic drugs because of its low solubility in the intestine. is there.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、長期
投与が必要な不整脈療法において有効な経口投与用徐放
性医薬製剤を提供することにある。さらに詳しくは、E.
M. Vaughan Williams ("Advances In drug research vo
l.9",edited by N.J.Harper,A.B.Simmonds,Academic Pr
ess, London; 1974; p69 〜101)に記載されている抗不
整脈薬の分類において、クラスIII 型抗不整脈薬として
有用な化合物であるピリミジンジオン誘導体（特開平３
−１７３８７３号公報）を活性成分として含有する新規
な徐放性医薬製剤を提供することにある。An object of the present invention is to provide a sustained release pharmaceutical preparation for oral administration which is effective in arrhythmia therapy which requires long-term administration. For more details, see E.
M. Vaughan Williams ("Advances In drug research vo
l.9 ", edited by NJHarper, ABSimmonds, Academic Pr
ess, London; 1974; p69-101), the pyrimidinedione derivative which is a compound useful as a class III antiarrhythmic drug in the classification of antiarrhythmic drugs described in JP-A No.
-173873 gazette) as a new active ingredient.

【０００６】本ピリミジンジオン誘導体は前記したごと
く強い塩基性を示すため経口投与した際胃ですみやかに
溶解し吸収速度もきわめて速い。また本発明者らが初め
て見出したように該誘導体は代謝が速く、経口投与後数
時間で血中濃度の著しい低下をきたしてしまう。このた
め常に一定の血中濃度を維持するためには少量ずつ数時
間ごとの投与が必要であり、経口剤としての使用は実質
上困難であった。本発明者らはこれら諸問題に対し、皮
膜を２重に形成する等の剤形の工夫により胃では溶解せ
ず、腸で長時間一定の割合で該誘導体を溶出させること
を試み一応は成功した。しかしながら腸液中で溶出した
ピリミジンジオン誘導体はかなりの析出を伴い腸壁から
の薬剤の実質的な吸収を期待することはできないことを
見出した。本発明者らはさらに、胃で溶解せずかつ中性
領域でもピリミジンジオン誘導体の析出が起こらない方
法を見いだすことを目標に鋭意検討を重ねた。Since the pyrimidinedione derivative has a strong basicity as described above, it is rapidly dissolved in the stomach when orally administered and the absorption rate is extremely fast. Further, as the present inventors have found for the first time, the derivative is rapidly metabolized, resulting in a marked decrease in blood concentration within a few hours after oral administration. Therefore, in order to maintain a constant blood concentration at all times, it is necessary to administer a small amount every several hours, and it has been practically difficult to use it as an oral preparation. To solve these problems, the inventors tried to dissolve the derivative in the intestine for a long time without dissolving it in the stomach by devising the dosage form such as forming a double film, and succeeded for the time being. did. However, it was found that the pyrimidinedione derivative eluted in the intestinal fluid cannot be expected to substantially absorb the drug from the intestinal wall with considerable precipitation. The present inventors further conducted extensive studies with the goal of finding a method in which the pyrimidinedione derivative does not dissolve in the stomach and precipitation of the pyrimidinedione derivative does not occur even in the neutral region.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決のためにコアを形成する活性成分および添加剤と
当該活性成分を有効に放出制御しうる皮膜組成について
鋭意検討した結果、上記ピリミジンジオン誘導体を活性
成分として含有する経口投与用徐放性医薬製剤を見出し
本発明を完成するに到った。Means for Solving the Problems In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have earnestly studied the active ingredients and additives forming a core and the film composition capable of effectively controlling the release of the active ingredients. The present invention has been completed by finding a sustained-release pharmaceutical preparation for oral administration containing the above-mentioned pyrimidinedione derivative as an active ingredient.

【０００８】すなわち、本発明は、（１） 経口投与用
の放出制御された製剤であって、一つのコアと該コアを
包囲する一つの皮膜からなり、該コアが、（ａ）活性成
分としての、１，３−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの酸付加物（ｂ）有機
酸、および（ｃ）ポリビニルアルコール、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセ
ルロースから選択される１種以上の水溶性ポリマーを必
須成分として含有し、かつ該コアは、該活性成分（ａ）
が、腸液中において析出することなく安定的に溶解する
性質を有するものであり、該コアを包囲する皮膜が、
（ｄ）水不溶性ポリマー （ｅ）水溶性ポリマーの混合物からなり、腸液中におい
て該皮膜を通して（ａ）活性成分が短時間に析出しない
ように（ａ）活性成分、（ｂ）有機酸および（ｃ）水溶
性ポリマーが共に該皮膜を透過しうるような比率で
（ｄ）水不溶性ポリマーおよび、（ｅ）水溶性ポリマー
が混合されていることを特徴とする徐放性医薬製剤、
（２） コアを形成する（ｃ）水溶性ポリマーが、活性
成分１００重量部に対して５〜２００重量部である
（１）記載の徐放性医薬製剤、（３） 皮膜を形成する
（ｄ）水不溶性ポリマーが、アクリル酸エチル・メタア
クリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモ
ニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチル共重合体、ポリメタアクリル酸メチル、酢酸
セルロース、セルロースアセテートブチレート、エチレ
ン・酢酸ビニル共重合体、ポリ酢酸ビニルおよびエチル
セルロースから選択される（１）記載の徐放性医薬製
剤、（４） 皮膜を形成する（ｅ）水溶性ポリマーが、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセ
ル ロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチル
セルロースおよびポリジメチルアミノエチルメタアクリ
レートから選択される（１）記載の徐放性医薬製剤、
（５） コアを形成する（ｂ）有機酸が、アジピン酸、
マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
アスコルビン酸、乳酸、クエン酸、およびコハク酸から
選択される（１）記載の徐放性医薬製剤、（６）
（ａ）活性成分に付加している酸がフマル酸、マレイン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸から選ばれた有機
または無機酸である（１）記載の徐放性医薬製剤、
（７） （１）記載の徐放性医薬製剤にさらにｐＨ５以
上で溶解する高分子を被覆して第２層膜とする徐放性医
薬製剤、（８） ｐＨ５以上で溶解する高分子がポリア
クリル酸ソーダ、ポリメタアクリル酸ソーダ、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートから選択される（７）記載の徐
放性医薬製剤、（９） 経口投与される（１）〜（８）
のいずれかに記載の徐放性医薬製剤、に関するものであ
る。That is, the present invention provides (1) a controlled-release preparation for oral administration, which comprises one core and one film surrounding the core, wherein the core serves as (a) an active ingredient. 1,3-dimethyl-6- {2- [N- (2
-Hydroxyethyl) -N- [3- (4-nitrophenyl) propyl] amino] ethylamino} -2,4- (1
(H, 3H) -Pyrimidinedione acid addition product (b) organic acid, and (c) polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose,
It contains at least one water-soluble polymer selected from carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose as an essential component, and the core contains the active ingredient (a).
Has a property of being stably dissolved in the intestinal fluid without being precipitated, and a film surrounding the core,
(D) Water-insoluble polymer (e) A mixture of water-soluble polymers, (a) active ingredient, (b) organic acid and (c) so that (a) active ingredient does not deposit in the intestinal fluid through the film in a short time. ) A sustained-release pharmaceutical preparation, characterized in that (d) the water-insoluble polymer and (e) the water-soluble polymer are mixed in a ratio such that the water-soluble polymer can both penetrate the film.
(2) The sustained-release pharmaceutical preparation according to (1), wherein the water-soluble polymer (c) forming the core is 5 to 200 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the active ingredient, (3) forming a film (d). ) The water-insoluble polymer is an ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate methacrylate copolymer, an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, methyl polymethacrylate, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate. Rate, ethylene / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate and ethyl cellulose, (1) the sustained-release pharmaceutical preparation described in (4) the film-forming (e) water-soluble polymer,
The sustained-release pharmaceutical preparation according to (1), which is selected from polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose and polydimethylaminoethylmethacrylate,
(5) The organic acid (b) forming the core is adipic acid,
Maleic acid, malonic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid,
The sustained-release pharmaceutical preparation according to (1), which is selected from ascorbic acid, lactic acid, citric acid, and succinic acid, (6)
(A) The acid added to the active ingredient is fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, The sustained-release pharmaceutical preparation according to (1), which is an organic or inorganic acid selected from nitric acid and methanesulfonic acid.
(7) A sustained-release pharmaceutical preparation in which the sustained-release pharmaceutical preparation according to (1) is further coated with a polymer that dissolves at a pH of 5 or more to form a second layer film. (7) The sustained-release medicine according to (7), which is selected from sodium acrylate, sodium polymethacrylate, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylcellulose calcium, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate. Formulation, (9) Orally administered (1)-(8)
The sustained-release pharmaceutical preparation according to any one of 1.

【０００９】本発明のコアは（ａ）活性成分であるピリ
ミジンジオン誘導体とりわけ特開平３−１７３８７３号
公報に記載の化合物８（１，３−ジメチル−６−｛２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニ
トロフェニル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）およびこ
れに付加された酸が薬学的に許容される無機酸、有機酸
であるこの酸付加塩と（ｂ）有機酸、および（ｃ）水溶
性ポリマーを必須成分として含有することを特徴として
いる。The core of the present invention is (a) a pyrimidinedione derivative which is an active ingredient, especially compound 8 (1,3-dimethyl-6- {2-described in JP-A-3-173873).
[N- (2-hydroxyethyl) -N- [3- (4-nitrophenyl) propyl] amino] ethylamino}-
2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione) and an acid added thereto are pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acid addition salts thereof, (b) organic acids, and (c) water-soluble It is characterized by containing a hydrophilic polymer as an essential component.

【００１０】（ｂ）有機酸は活性成分である薬物を速や
かに溶解させる作用を有する。アジピン酸、マレイン
酸、クエン酸、マロン酸、アスコルビン酸、乳酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸およびコハク酸等、特開平３−
１７３８７３号公報に記載の薬学上許容される塩を構成
する酸から選択して使用されるが、好ましくはアジピン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、およびコハク酸であり、さらに好ましくはフマ
ル酸、リンゴ酸およびコハク酸である。これらの有機酸
の使用量は薬物（（ａ）活性成分）１００重量部に対し
て０．１〜２００重量部、好ましくは２０〜１００重量
部である。(B) The organic acid has a function of rapidly dissolving the drug as an active ingredient. Adipic acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, ascorbic acid, lactic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid and succinic acid, etc.
It is used by selecting from the acids constituting the pharmaceutically acceptable salt described in Japanese Patent No. 173873, but preferably adipic acid, citric acid, ascorbic acid, fumaric acid, malic acid,
Tartaric acid and succinic acid, more preferably fumaric acid, malic acid and succinic acid. The amount of these organic acids used is 0.1 to 200 parts by weight, preferably 20 to 100 parts by weight, per 100 parts by weight of the drug (active ingredient (a)).

【００１１】コアの（ｃ）水溶性ポリマーはポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンおよびヒドロキシエチルセルロースから選択して使用
され、これらを併用することもできる。好ましくは、ポ
リビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキ
シエチルセルロースである。さらに好ましくは、ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースであ
る。これらの（ｃ）水溶性ポリマーは、溶解した活性成
分たる薬物を、ｐＨに関係なく析出することなく溶解状
態を安定に保つ作用を有する。尚、ここでいう溶解状態
を安定に保つとは、厳密に溶解状態ではないが、少なく
とも腸壁において薬物が吸収される程度の状態を保持す
る作用をも意味する。尚、溶解状態の具体的な評価方法
としては、日本薬局方試験液第２液（ｐＨ＝６．８）を
使用し、コア中の薬物がこの液中で析出することなく安
定的に溶解するか否かを判断する。The water-soluble polymer (c) of the core is selected from polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and hydroxyethylcellulose, and these may be used in combination. Preferably, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose,
Hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose. More preferred are polyvinyl alcohol and hydroxypropyl cellulose. These water-soluble polymers (c) have a function of keeping a dissolved state of a drug, which is a dissolved active ingredient, stable without precipitating regardless of pH. The term “to keep the dissolved state stable” means the action of maintaining a state in which the drug is absorbed at least in the intestinal wall, although it is not strictly in the dissolved state. As a specific method for evaluating the dissolution state, the Japanese Pharmacopoeia test solution No. 2 solution (pH = 6.8) is used, and the drug in the core is stably dissolved without being precipitated in this solution. Determine whether or not.

【００１２】（ｃ）水溶性ポリマーの使用量は、臨界的
ではないが（ａ）活性成分たる薬物１００重量部に対し
て５〜１００重量部、好ましくは１０〜７０重量部程度
である。あまり少ない使用量では、薬物吸収が主として
行われる腸管内のｐＨ領域での溶解状態を安定に保つ作
用が弱くなり、経時的に薬物の析出が生じてしまい腸に
おける薬物の吸収を著しく低下させる。一方あまり多い
場合には、溶解状態は安定に保たれるが、相対的に薬物
含有量が低下してしまい服用上好ましくない。（ｃ）水
溶性ポリマーは、ピリミジンジオン誘導体に比して、水
への溶解速度が高分子であるが故にきわめて遅い。該水
溶性ポリマーが本発明の効果を発揮するためには、ピリ
ミジンジオン誘導体をあらかじめ水溶性ポリマーでコー
ティングするなどして、水溶性ポリマーが薬剤より先に
溶解しはじめる条件を付与してやることが大切である。The amount of the water-soluble polymer (c) used is not critical, but is 5 to 100 parts by weight, preferably 10 to 70 parts by weight, based on 100 parts by weight of the drug which is the active ingredient (a). If the amount used is too small, the action of maintaining a stable dissolved state in the pH region of the intestinal tract where drug absorption is mainly performed becomes weak, and precipitation of the drug occurs over time, which significantly reduces drug absorption in the intestine. On the other hand, when the amount is too large, the dissolved state is kept stable, but the drug content relatively decreases, which is not preferable for taking. The water-soluble polymer (c) is extremely slow in comparison with the pyrimidinedione derivative because it has a high dissolution rate in water. In order for the water-soluble polymer to exert the effects of the present invention, it is important to give conditions under which the water-soluble polymer starts to dissolve before the drug, such as by coating the pyrimidinedione derivative with the water-soluble polymer in advance. is there.

【００１３】従来、製剤製造においては、結合剤とし
て、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース誘
導体、ポリビニルピロリドン、デキストリン、カンテン
などが使われ、その使用量は結合力の強さにもよるが、
一般的には１〜５部程度少量使用することが行われてい
る。本発明で使用する（ａ）活性成分たる薬物に対し
て、結合剤として使用する程度の量を適用した場合、ｐ
Ｈ変化に対し溶解状態を保つことができず、薬物が容易
に析出してしまう。また、アラビアゴム、ゼラチン、カ
ンテン、デキストリンなどは水溶性ポリマーではある
が、結合剤としての使用量を越えてずっと多く使用して
も、単独では薬物の析出を防止する効果はきわめて低
い。しかしながら本発明に記載される水溶性ポリマーに
これらを併用することは差し支えない。Conventionally, starch, gelatin, gum arabic, cellulose derivative, polyvinylpyrrolidone, dextrin, agar and the like have been used as binders in the production of pharmaceutical preparations, and the amount used depends on the strength of the binding.
Generally, a small amount of 1 to 5 parts is used. When the amount of the compound used as a binder is applied to the drug (a) active ingredient used in the present invention, p
The dissolution state cannot be maintained with respect to H change, and the drug easily precipitates. Further, gum arabic, gelatin, agar, dextrin and the like are water-soluble polymers, but even if used in a much larger amount than the amount used as a binder, the effect of preventing the precipitation of the drug alone is extremely low. However, these may be used in combination with the water-soluble polymer described in the present invention.

【００１４】本発明においてコア中には賦形剤、滑沢
剤、凝集防止剤または結合剤として、通常製剤の技術分
野で使用されるものを含んでもなんら差し支えない。例
えば、賦形剤として、白糖、乳糖などの糖類、デンプ
ン、セルロースなど、滑沢剤、凝集防止剤としては、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ワックス類、シリカな
どを使用することができる。In the present invention, the core may contain, as an excipient, a lubricant, an anti-agglomeration agent or a binder, those usually used in the technical field of formulation. For example, saccharose, lactose, and other sugars, starch, cellulose, and the like can be used as an excipient, and talc, calcium stearate, waxes, silica, and the like can be used as a lubricant and an anti-aggregation agent.

【００１５】本発明のコアを包囲する皮膜（以下第１層
膜ともいう）は、腸液中において徐放性を与えるもの
（徐放性皮膜）であって、（ｄ）水不溶性ポリマーおよ
び（ｅ）水溶性ポリマーの混合物からなることを特徴と
し、コア中の（ａ）活性成分、（ｂ）有機酸、および
（ｃ）水溶性ポリマーをｐＨに関係なく放出制御するも
のである。該皮膜の最も重要な役割は、（ａ）溶解速度
の速いピリミジンジオン誘導体、および（ｂ）有機酸
と、（ｃ）溶解速度のきわめて遅く、分子量も大きい水
溶性ポリマーの三者を同じ速度で、かつ溶出速度を制御
した状態で共に皮膜を通して皮膜外に放出することであ
る。尚、徐放性膜の具体的な評価方法としては、日本薬
局方試験液第２液（ｐＨ＝６．８）を使用し、この液中
で徐放性皮膜を通して、コア中の（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）成分がいかに溶出するかを測定して判断する。The film surrounding the core of the present invention (hereinafter also referred to as the first layer film) is one which gives sustained release in intestinal fluid (slow release film), and comprises (d) a water-insoluble polymer and (e) ) It is characterized by comprising a mixture of water-soluble polymers, and controls the release of (a) active ingredient, (b) organic acid, and (c) water-soluble polymer in the core regardless of pH. The most important role of the film is that (a) a pyrimidinedione derivative having a high dissolution rate, (b) an organic acid, and (c) a water-soluble polymer having an extremely low dissolution rate and a large molecular weight at the same rate. In addition, it is to be released through the film through the film together with the dissolution rate being controlled. As a specific evaluation method of the sustained-release film, the Japanese Pharmacopoeia test liquid No. 2 (pH = 6.8) was used, and in this liquid, the (a) , (B) and (c) components are eluted to measure and judge.

【００１６】（ｄ）水不溶性ポリマーはアクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＳ
としてローム・ファーマ社から供給されているアクリル
樹脂）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重
合体（オイドラギットＮＥとしてローム・ファーマ社か
ら供給されているアクリル樹脂）、ポリメタアクリル酸
メチル、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレ
ート、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリ酢酸ビニル
およびエチルセルロースから選択され、時としてこれら
を一部併用することも可能である。好ましくはアクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル共重合体およびエチルセル
ロースである。これらのポリマーは水、胃・腸液には不
溶であるが、水、胃・腸液中では膨潤し、半透性を示
す。(D) The water-insoluble polymer is an ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer (Eudragit RS
As an acrylic resin supplied by Rohm Pharma Co., Ltd.), an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (an acrylic resin supplied by Rohm Pharma Co. as Eudragit NE), polymethyl methacrylate, cellulose acetate , Cellulose acetate butyrate, ethylene / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate and ethyl cellulose, and it is possible to use some of them in combination. Preferred are ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and ethyl cellulose. These polymers are insoluble in water and gastric / intestinal fluids, but swell in water and gastric / intestinal fluids and show semi-permeability.

【００１７】（ｅ）水溶性ポリマーはポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリジメ
チルアミノエチルメタアクリレート、ヒドロキシエチル
セルロースおよびポリビニルアルコールから選択され、
併用することもできる。好ましくはポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロ
キシエチルセルロースおよびポリビニルアルコールであ
る。（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマーを
混合して皮膜形成を行うので、両成分の混合比および皮
膜の厚さを変えることにより、コア成分の放出速度を制
御することができる。(E) The water-soluble polymer is selected from polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polydimethylaminoethylmethacrylate, hydroxyethylcellulose and polyvinyl alcohol,
It can also be used together. Preferred are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene glycol, hydroxyethyl cellulose and polyvinyl alcohol. Since the film is formed by mixing the water-insoluble polymer (d) and the water-soluble polymer (e), the release rate of the core component can be controlled by changing the mixing ratio of both components and the thickness of the film.

【００１８】水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合
比率は制御すべきコア成分の組成あるいは所望する放出
速度より決められる。（ｅ）水不溶性ポリマーもこれ自
体半透膜を形成する。しかしながら、水および低分子物
質は透過するが、薬物の溶解状態を安定に保つのに重要
な安定剤の役割を果たす（ｃ）水溶性ポリマーを透過し
ない。それ故本発明においては、（ｄ）水不溶性のポリ
マーに（ｅ）水溶性のポリマーを溶解あるいは分散させ
た成分系でコアを包囲する皮膜を形成させるのである。
この皮膜は水に接触することによって（ｅ）水溶性ポリ
マーのみが溶解し、皮膜中に分子の大きさのミクロな孔
を形成し、これによってコアに使用した（ｃ）水溶性ポ
リマーの該皮膜を通しての溶出を可能にしている。The mixing ratio of the water-insoluble polymer and the water-soluble polymer is determined by the composition of the core component to be controlled or the desired release rate. (E) The water-insoluble polymer itself also forms a semipermeable membrane. However, it penetrates water and low molecular weight substances, but does not penetrate the water-soluble polymer (c), which plays a role of an important stabilizer for keeping the dissolved state of the drug stable. Therefore, in the present invention, the coating film surrounding the core is formed by the component system in which (e) the water-insoluble polymer is dissolved or dispersed in (e) the water-insoluble polymer.
By contacting water with this film, (e) only the water-soluble polymer is dissolved to form micropores having a molecular size in the film, whereby (c) the film of the water-soluble polymer used for the core. It is possible to elute through.

【００１９】通常、（ｄ）水不溶性ポリマー１００重量
部に対し水溶性ポリマー１〜５０重量部が混合使用さ
れ、好ましくは２〜３０重量部である。さらに好ましく
は３〜２０重量部である。水溶性ポリマーはある種の孔
あけ剤と見なすことができるので部数が多くなるとピリ
ミジンジオン誘導体の溶出速度が大きくなりすぎ、徐放
性皮膜としての役割を失っていく。一方（ｅ）水溶性ポ
リマーの部数が少なすぎるとコア成分に使用している
（ｃ）ピリミジンジオン誘導体の溶解を安定に保持する
べき水溶性ポリマーの溶出が抑制されるためピリミジン
ジオン誘導体のみが単独で皮膜外に放出される。したが
って該薬剤が溶解状態を安定に保つことができず腸壁か
ら吸収されるまえに析出することとなり、皮膜設計の目
的を達成することができない。皮膜の厚さはコーティン
グ量として表せるが、通常、コア１００重量部に対し、
好ましくは５〜３０部程度が使用される。Usually, 1 to 50 parts by weight of the water-soluble polymer is mixed with 100 parts by weight of the water-insoluble polymer (d), preferably 2 to 30 parts by weight. More preferably, it is 3 to 20 parts by weight. Since the water-soluble polymer can be regarded as a kind of piercing agent, the elution rate of the pyrimidinedione derivative becomes too high when the number of parts is large, and the role of the sustained-release film is lost. On the other hand, when the number of parts of the water-soluble polymer (e) is too small, the elution of the water-soluble polymer that should stably hold the dissolution of the (c) pyrimidinedione derivative used in the core component is suppressed, and thus only the pyrimidinedione derivative is used alone Is released outside the film. Therefore, the drug cannot maintain a stable dissolved state and is deposited before being absorbed from the intestinal wall, so that the purpose of the film design cannot be achieved. The thickness of the film can be expressed as the coating amount, but normally, with respect to 100 parts by weight of the core,
Preferably about 5 to 30 parts is used.

【００２０】皮膜としては上記（ｄ）および（ｅ）の両
成分を必須成分とするが、これら以外に製剤の技術分野
で使用される可塑剤、滑沢剤等を使用してもなんら差し
支えない。また皮膜を安定して形成させる添加剤として
タルク、シリカなど無機微粒子、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など
多荷金属の有機酸塩微粒子を上記皮膜成分に添加するこ
ともできる。The above-mentioned components (d) and (e) are essential components for the film, but other than these, plasticizers, lubricants and the like used in the technical field of formulation may be used. . Inorganic fine particles such as talc and silica, and organic acid salt fine particles of a heavy metal such as calcium stearate, magnesium stearate and zinc stearate can also be added to the above film components as additives for stably forming a film.

【００２１】本発明の製剤は２工程で製造されることが
好ましい。すなわち、まずコアを製造し、次に該コアを
包囲する皮膜を形成する。コアの製造は、通常の製剤化
手法で実施することができる。例えば、湿式押し出し造
粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮法、噴霧乾燥造
粒法、粉砕造粒法のような種々の方法を適用することが
できる。上記造粒法はそれぞれ希望する粒子径、粒度分
布、粒子の表面状態などにより適宜選択されるが、粒子
径１〜２ミリメートル、均一な粒度分布、表面の平滑性
等を考慮すると、流動層造粒法、転動流動法などが最も
好ましい。また緻密なコア粒子を効率よく製造するのに
一般に使用される核剤を使用することは有効な手段であ
る。The formulations of the present invention are preferably manufactured in two steps. That is, first, a core is manufactured, and then a coating that surrounds the core is formed. Manufacture of a core can be implemented by a usual formulation method. For example, various methods such as a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a tumbling granulation method, a compression method, a spray drying granulation method, and a pulverization granulation method can be applied. The above granulation method is appropriately selected depending on the desired particle size, particle size distribution, surface condition of particles, etc. However, considering the particle size of 1 to 2 mm, uniform particle size distribution, surface smoothness, etc. The grain method, the tumbling flow method and the like are most preferable. Further, it is an effective means to use a nucleating agent which is generally used for efficiently producing dense core particles.

【００２２】該コアを包囲する徐放性の皮膜の形成は、
通常のコーティング法により実施することができる。例
えば、（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマー
を適当な溶媒に溶解ないし分散させた液を、スプレーを
備えた空気流動床法または回転造粒法などにより、コア
成分上にスプレーコーティングすることにより容易に実
施することができる。使用する溶媒としては、例えば、
水、低級アルコール、アセトン、ジクロルメタン、酢酸
エチルあるいはこれらの混合物などが挙げられる。その
使用割合は、使用する皮膜形成装置の最適作業性等によ
り決定される場合が多いが、通常は５〜２５％の濃度範
囲が好んで使用される。The formation of the sustained release coating surrounding the core is
It can be carried out by a usual coating method. For example, (d) a water-insoluble polymer and (e) a water-soluble polymer dissolved or dispersed in an appropriate solvent are spray-coated on the core component by an air fluidized bed method equipped with a sprayer or a rotary granulation method. It can be easily carried out. As the solvent used, for example,
Examples thereof include water, lower alcohol, acetone, dichloromethane, ethyl acetate, or a mixture thereof. The usage ratio is often determined by the optimum workability of the film forming apparatus used, but normally a concentration range of 5 to 25% is preferably used.

【００２３】ピリミジンジオン誘導体の徐放化をさらに
進めるために時として胃では溶解を抑制することが好ま
しい。本発明にそれらの効果を付与することは本発明の
目的にとってさらに好ましいことであり、その際、上記
製剤に胃から腸へ移行する部分のｐＨであるｐＨ５以上
で溶解するか、あるいは組織が崩壊する高分子を第２層
膜（あるいは腸溶性皮膜という）としてコーティングす
る。In order to further promote the sustained release of the pyrimidinedione derivative, it is sometimes preferable to suppress the dissolution in the stomach. It is more preferable for the purpose of the present invention to impart these effects to the present invention, in which case the above-mentioned preparation dissolves at pH 5 or higher, which is the pH of the part that moves from the stomach to the intestine, or the tissue disintegrates. The polymer to be coated is coated as a second layer film (or referred to as an enteric film).

【００２４】コーティングの方法は緻密な膜が形成され
る方法であれば特に限定するものではないが、コアを包
囲する皮膜（第１層の徐放性皮膜）のコーティングの方
法に準じることが工業的には好ましい。第２層膜の目的
が薬剤の徐放開始時間を遅らせることにあるので、目的
に応じて膜厚はコア１００部に対し５〜１００重量部使
用される。なお開始時間を早めに設定する場合、コーテ
ィング量を少なくすることで調節することができる。
尚、腸溶性皮膜の具体的評価方法としては、日本薬局方
試験液第１液（ｐＨ＝１．２）中で、膜が実質的に溶解
せず、かつ同様にしてｐＨ５以上に設定した試験液中で
膜がすみやかに溶解するか否かで判断する。また第２層
膜の膜質や加工上の安定化のためにタルク、シリカなど
の無機微粒子、有機酸のカルシウム塩、マグネシウム
塩、亜鉛塩などの有機酸多荷金属塩微粒子などを使用す
ることができる。The coating method is not particularly limited as long as it is a method for forming a dense film, but it is industrially the same as the coating method of the film surrounding the core (first layer sustained-release film). Is preferable. Since the purpose of the second layer film is to delay the time for starting sustained release of the drug, the film thickness is used in an amount of 5 to 100 parts by weight based on 100 parts of the core depending on the purpose. When the start time is set earlier, it can be adjusted by reducing the coating amount.
As a specific evaluation method for the enteric coating, a test in which the membrane was not substantially dissolved in the Japanese Pharmacopoeia test solution No. 1 (pH = 1.2) and the pH was set to 5 or more in the same manner Judgment is based on whether or not the film dissolves in the liquid immediately. Further, in order to stabilize the quality and processing of the second layer film, it is possible to use inorganic fine particles such as talc and silica, and organic acid-rich metal salt fine particles such as calcium salt, magnesium salt and zinc salt of organic acid. it can.

【００２５】上記した如く本発明にかかる徐放性医薬製
剤の製造工程は、コアの調製、該コアを包囲する第１層
膜の調製、さらにこれを被覆する第２層膜の調製から成
っている。たとえば（ａ）薬物と（ｂ）有機酸たるフマ
ル酸をＶ型混合機で混合し、流動層型造粒装置で（ｃ）
水溶性ポリマーたるポリビニルアルコール水溶液をスプ
レーしながら造粒し乾燥後ハンマーミルで粉砕し、コア
用の微粉を得る。ついで白糖を核剤として上記粉剤を転
動型造粒装置でエタノール・水の混合液をスプレーしな
がら造粒し球状の顆粒を製する。この顆粒をコアとして
（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマーの混合
溶液をスプレーしながら転動型造粒機を使用してコーテ
ィング次第１層膜を調製する、ついで得られた球形粒子
に転動型造粒機を使用して腸溶性ポリマーの水・エタノ
ール混合溶液をスプレーしながら第２層膜を調製し、本
発明の徐放性医薬製剤とする。なお、本方法は一例であ
りもちろん製造手段はこの方法に限定されるものではな
い。As described above, the process for producing the sustained-release pharmaceutical preparation of the present invention comprises the preparation of the core, the preparation of the first layer film surrounding the core, and the preparation of the second layer film covering the core. There is. For example, (a) a drug and (b) an organic acid, fumaric acid, are mixed in a V-type mixer and then mixed in a fluidized bed granulator (c)
Granulate while spraying an aqueous solution of polyvinyl alcohol, which is a water-soluble polymer, dry and pulverize with a hammer mill to obtain fine powder for cores. Then, the above powders are granulated with sucrose as a nucleating agent while spraying a mixed solution of ethanol and water with a tumbling type granulating apparatus to produce spherical granules. Using the granules as a core, a single layer film is prepared by coating using a tumbling type granulator while spraying a mixed solution of (d) a water-insoluble polymer and (e) a water-soluble polymer, and then the obtained spherical particles A tumbling granulator is used to spray a water-ethanol mixed solution of an enteric polymer to prepare a second layer film, which is used as the sustained-release pharmaceutical preparation of the present invention. In addition, this method is an example, and the manufacturing means is not limited to this method.

【００２６】[0026]

【実施例】以下に実施例により、本発明を具体的に説明
する。以下の実施例において、薬物として１，３−ジメ
チル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ］エ
チルアミノ｝−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン・塩酸塩を用いた。これは特開平３−１７３８７３
号公報の実施例４記載の化合物８をフマル酸塩から塩酸
塩に変えた化合物である。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples. In the following examples, 1,3-dimethyl-6- {2- [N- (2-hydroxyethyl) -N was used as the drug.
-[3- (4-Nitrophenyl) propyl] amino] ethylamino} -2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione.hydrochloride was used. This is JP-A-3-173873.
It is a compound in which the compound 8 described in Example 4 of the publication is changed from a fumarate salt to a hydrochloride salt.

【００２７】＜実施例１＞ （コアの製造）成分 白糖粒状担体 ３００ｇ 薬物 ５００ｇ 乳糖 １５００ｇ フマル酸 ２５０ｇ ポリビニルアルコール １０４ｇ ２０〜２４メッシュの白糖粒状担体（商品名；ノンパレ
ル；フロイント産業製）３００ｇを遠心流動型造粒装置
（フロイント産業製；ＣＦグラニュレーター）で転動さ
せ、これにポリビニルアルコールの１７．６％水溶液５
９３ｇをスプレーしながら、薬物５００ｇ、乳糖１５０
０ｇおよびフマル酸２５０ｇの混合物を少量ずつ添加し
てコーティング造粒する。造粒後、６０℃で一夜通気乾
燥して、黄色の素顆粒２６２０ｇを得た。Example 1 (Production of core) Component Sucrose granular carrier 300 g Drug 500 g Lactose 1500 g Fumaric acid 250 g Polyvinyl alcohol 104 g 20-24 mesh sucrose granular carrier (trade name; non-parel; manufactured by Freund Industrial) 300 g by centrifugal flow Roll with a mold granulator (Freund Sangyo; CF granulator), and add 17.6% aqueous solution of polyvinyl alcohol 5
While spraying 93g, drug 500g, lactose 150
A mixture of 0 g and fumaric acid 250 g is added little by little and coating granulation is carried out. After granulation, it was dried by aeration at 60 ° C. overnight to obtain 2620 g of yellow elementary granules.

【００２８】（徐放性皮膜の形成）成分 オイドラギットＲＳ １２．６ｇ ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０） ２．４ｇ 上記で得た素顆粒１５０ｇを転動流動層装置（不二パウ
ダル製ニューマルメライザー）で転動させる。オイドラ
ギットＲＳ１２．６ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３
０）２．４ｇをエタノール２０１ｇおよび水３５ｇに溶
解した溶液を約３０分かけてスプレーコーティングす
る。６０℃で通気乾燥後、顆粒１６０ｇを得た。(Formation of Sustained Release Film) Component Eudragit RS 12.6 g Polyvinylpyrrolidone (K-30) 2.4 g 150 g of the above-obtained elementary granules were placed in a rolling fluidized bed apparatus (Fuji Paudal New Malmerizer). Roll it. Eudragit RS 12.6 g, polyvinylpyrrolidone (K-3
0) A solution prepared by dissolving 2.4 g of ethanol in 201 g of water and 35 g of water is spray-coated for about 30 minutes. After air-drying at 60 ° C., 160 g of granules were obtained.

【００２９】＜実施例２〜６＞実施例１記載の方法によ
り得たコア（黄色の素顆粒）を用い、徐放性皮膜の成分
として［表−１］の各成分を用いて、実施例１と同様の
操作により顆粒を得た。<Examples 2 to 6> The cores (yellow elementary granules) obtained by the method described in Example 1 were used, and the components shown in Table 1 were used as the components of the sustained-release coating. Granules were obtained in the same manner as in 1.

【００３０】[0030]

【表１】 [Table 1]

【００３１】［溶出試験］日本薬局方第１２改正に記載
の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、試験液として
９００ｍｌの日本薬局方第１液および第２液をそれぞれ
使用して、これに実施例１〜６で得た顆粒を薬物１００
０ｍｇ相当加え、回転数１００ｒｐｍ、温度３７℃で実
施した。一定時間毎に試験液５ｍｌをとり、０．４５μ
のメンブランフィルターで濾過したのち、３１０ｎｍの
吸光度から薬物の溶出量を測定し、溶出率を求めた。溶
出試験結果を［表−２］に示す。本発明の製剤が試験液
第２液においても制御された徐放性能と、高い溶解安定
性を示していることがわかる。[Dissolution Test] According to the second dissolution test method (paddle method) described in the 12th revision of the Japanese Pharmacopoeia, 900 ml of the Japanese Pharmacopoeia first liquid and the second liquid were used as test liquids. And the granules obtained in Examples 1 to 6 were treated with 100 parts of the drug.
It was carried out at a rotation speed of 100 rpm and a temperature of 37 ° C. Take 5 ml of test solution at regular intervals to obtain 0.45μ
After filtering with a membrane filter (1), the elution amount of the drug was measured from the absorbance at 310 nm to obtain the elution rate. The results of the dissolution test are shown in [Table-2]. It can be seen that the formulation of the present invention also exhibits controlled sustained release performance and high dissolution stability in the second test liquid.

【００３２】[0032]

【表２】 [Table 2]

【００３３】＜実施例７＞薬物２Ｋｇとフマル酸１Ｋｇ
をＶ型混合機で１５分間混合し、流動層型造粒装置で１
５％濃度のＰＶＡ水溶液２．６７Ｋｇをスプレーしなが
ら造粒する。充分乾燥後ハンマーミルで粉砕し、平均粒
径２１ミクロンの粉剤を得た。次いで白糖（ノンパレル
１０３）５００ｇを核剤として上記粉剤１８９５ｇを展
着させた。展着剤としてエタノール５０％の水溶液をス
プレーしながら転動型造粒装置で造粒し１．３ｍｍの粒
子径を有する素顆粒を得た。得られた素顆粒の組成比は
以下の如くであった。成分 白糖 １４．８％ 薬物 ５７．９％ フマル酸 ２５．４％ ＰＶＡ ９．１％<Example 7> 2 kg of drug and 1 kg of fumaric acid
Are mixed in a V-type mixer for 15 minutes and then mixed in a fluidized bed granulator for 1
Granulate while spraying 2.67 Kg of 5% concentration PVA aqueous solution. After sufficiently dried, it was pulverized with a hammer mill to obtain a powder having an average particle size of 21 microns. Then, 1895 g of the above powder was spread using 500 g of sucrose (Nonpareil 103) as a nucleating agent. While spraying an aqueous solution of 50% ethanol as a spreading agent, it was granulated by a tumbling granulator to obtain elementary granules having a particle diameter of 1.3 mm. The composition ratio of the obtained elementary granules was as follows. Ingredients White sugar 14.8% Drug 57.9% Fumaric acid 25.4% PVA 9.1%

【００３４】上記で得られた素顆粒１００部に対し１
１．７部の徐放性皮膜を１５％の水を含んだエタノール
を溶媒としてスプレーしながら転動型造粒機を使用して
コーティングした。徐放性皮膜の組成は以下の如くであ
る。成分 オイドラギットＲＳ ９０部 ＰＶＰ（Ｋ−３０） １５部 ステアリン酸Ｍｇ ７部 クエン酸トリエチル １０部1 to 100 parts of the elementary granules obtained above
1.7 parts of the sustained release coating was coated using a tumbling granulator while spraying ethanol containing 15% water as a solvent. The composition of the sustained-release coating is as follows. Ingredient Eudragit RS 90 parts PVP (K-30) 15 parts Mg stearate 7 parts Triethyl citrate 10 parts

【００３５】得られた徐放性製剤にさらに素顆粒１００
部に対し１１部の腸溶解性皮膜（第２層膜）を１５％の
水を含んだエタノール溶液でスプレーしながら転動造粒
機を使用してコーティングした。腸溶解性皮膜の組成は
以下の如くである。 組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １００部 クエン酸トリエチル １０部The resulting sustained-release preparation was further supplemented with 100 granules.
11 parts of enteric coated film (second layer film) was coated with a tumbling granulator while spraying it with an ethanol solution containing 15% of water. The composition of the enteric coating is as follows. Composition Hydroxypropyl methylcellulose phthalate 100 parts Triethyl citrate 10 parts

【００３６】＜実施例８〜１２＞コア部分を実施例７の
方法により製造し、この顆粒に第１層（徐放性皮膜）、
第２層（腸溶解性皮膜）を実施例７と同様に転動流動装
置（ニューマルメライザー）を用いて逐次コーティング
した。第１層、第２層皮膜の組成を［表−３］に示す。
いずれの処方においても、平均１．３ｍｍの粒径を有す
る黄色の球状顆粒を得ることができた。<Examples 8 to 12> A core portion was produced by the method of Example 7, and the granules were subjected to the first layer (sustained release coating),
The second layer (enteric film) was sequentially coated by using a tumbling flow device (Pneumermerizer) as in Example 7. The compositions of the first layer and the second layer coating are shown in [Table-3].
With any of the formulations, yellow spherical granules having an average particle diameter of 1.3 mm could be obtained.

【００３７】[0037]

【表３】 [Table 3]

【００３８】実施例１〜６に記載した方法に従い、実施
例７〜１２の溶出試験を行い、結果を［表−４］に示
す。この結果第１層皮膜が薬剤の徐放化に寄与し、第２
層が徐放開始時間の遅延に効果を発揮していることがわ
かる。The dissolution tests of Examples 7 to 12 were carried out according to the methods described in Examples 1 to 6, and the results are shown in [Table 4]. As a result, the first layer film contributes to the sustained release of the drug and the second layer
It can be seen that the layer is effective in delaying the time for starting sustained release.

【００３９】[0039]

【表４】 [Table 4]

【００４０】＜比較例１＞白糖粒状担体３００ｇを核剤
として粉状薬物１０００ｇを転動型造粒機で水をスプレ
ーしながら造粒し球状粒子を得た。これをコアとして実
施例７の方法で第１層、第２層膜をコーティングし１．
２ｍｍの平均粒径を有する徐放性薬剤を得た。Comparative Example 1 300 g of sucrose granular carrier was used as a nucleating agent and 1000 g of powdered drug was granulated with a tumbling type granulator while spraying water to obtain spherical particles. Using this as a core, the first layer and second layer films were coated by the method of Example 7: 1.
A sustained release drug with an average particle size of 2 mm was obtained.

【００４１】＜比較例２＞実施例７記載の方法で第１層
の徐放性皮膜コーティングに際し、ＰＶＰ（ＫＳ−３
０）（（ｅ）水溶性ポリマー）を除去して調製した以外
はすべて実施例７の方法で徐放性製剤を調製した。<Comparative Example 2> In the sustained-release coating of the first layer by the method described in Example 7, PVP (KS-3 was used.
0) ((e) water-soluble polymer) was removed to prepare a sustained-release preparation in the same manner as in Example 7.

【００４２】＜比較例３＞実施例７記載の方法で第１層
の徐放性皮膜コーティングに際し、オイドラギットＲＳ
（（ｄ）水不溶性ポリマー）とＰＶＰ（Ｋ−３０）
（（ｅ）水溶性ポリマー）の混合比率を１対１にした以
外はすべて実施例７の方法に従い徐放性製剤を調製し
た。［表−５］に比較例１〜３について、実施例７〜１
２と同様に溶出試験を行なった結果を示す。<Comparative Example 3> Eudragit RS was used for coating the first layer of the sustained-release film by the method described in Example 7.
((D) Water-insoluble polymer) and PVP (K-30)
A sustained-release preparation was prepared according to the method of Example 7, except that the mixing ratio of ((e) water-soluble polymer) was set to 1: 1. Table 7 shows Comparative Examples 1 to 3 and Examples 7 to 1
The results of the dissolution test as in 2 are shown.

【００４３】[0043]

【表５】 [Table 5]

【００４４】比較例１から明らかなごとく、（ｂ）有機
酸および（ｃ）水溶性ポリマーがコアに含まれていない
場合は、試験液２において薬物が安定的に溶出しないこ
とがわかる。比較例２からは、第１層（徐放性皮膜）か
ら（ｅ）水溶性ポリマーを除いた場合、（ｃ）水溶性ポ
リマーを通すような充分な孔が皮膜に形成されないた
め、試験液２において薬物のみが皮膜を通過することに
なり、これが析出を伴うため安定的に溶出しない。比較
例３では、第１層（徐放性皮膜）の形成に際し水溶性ポ
リマーの使用量が過大であるため、過剰の孔が形成され
放出速度が大であり徐放性皮膜としての放出制御機能を
奏せず試験液２においてコア成分が非常に短時間に放出
されてしまう。As is clear from Comparative Example 1, when (b) the organic acid and (c) the water-soluble polymer are not contained in the core, the drug is not stably eluted in the test liquid 2. From Comparative Example 2, when (e) the water-soluble polymer was removed from the first layer (sustained release film), (c) sufficient pores for allowing the water-soluble polymer to pass were not formed in the film. In the above, only the drug passes through the film, and this is accompanied by precipitation, so that the drug is not stably eluted. In Comparative Example 3, since the amount of the water-soluble polymer used in forming the first layer (sustained release film) was too large, excessive pores were formed and the release rate was high, and the release control function as a sustained release film was obtained. And the core component is released in the test liquid 2 in a very short time.

【００４５】＜ビーグル犬に対する投与試験結果＞本発
明の製剤の有効性を示すため、ビーグル犬を用いた投与
試験を実施し、血漿中濃度の時間に対する変化を測定し
た。実施例１の製剤および徐放性のない対照普通製剤を
１０ｍｇ／ｋｇ投与した。結果は図１に示すとおりで、
血漿中最高到達濃度の制御、最高濃度到達時間の遅延制
御が認められ本発明の製剤の有効性が示された。以上の
結果より本発明は特開平３−１７３８７３記載のピリミ
ジンジオン誘導体を希望する時間で徐放化し希望する血
中濃度を長時間にわたり維持する効果を付与するもので
ある。<Results of Administration Test on Beagle Dog> In order to show the efficacy of the preparation of the present invention, an administration test using a beagle dog was carried out, and changes in plasma concentration with time were measured. The preparation of Example 1 and a control normal preparation without sustained release were administered at 10 mg / kg. The results are shown in Figure 1,
Control of the maximum concentration reached in plasma and delay control of the time to reach the maximum concentration were observed, demonstrating the efficacy of the preparation of the present invention. From the above results, the present invention provides the effect of sustained-release of the pyrimidinedione derivative described in JP-A-3-173873 at a desired time and maintaining a desired blood concentration for a long time.

【００４６】[0046]

【発明の効果】本発明によって得られる徐放性製剤は、
制御放出された薬物の腸内ｐＨ領域（中性〜弱アルカリ
性）での再析出を防止し、体内への吸収を増加させ、長
時間にわたり薬物の有効な作用を得ることができるもの
である。The sustained-release preparation obtained by the present invention is
It is possible to prevent re-precipitation of a controlled release drug in the intestinal pH range (neutral to weakly alkaline), increase absorption into the body, and obtain an effective action of the drug for a long time.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】実施例１で得られた徐放性医薬製剤のビーグル
犬に対する投与試験結果を示す図FIG. 1 is a diagram showing the results of an administration test of the sustained-release pharmaceutical preparation obtained in Example 1 on beagle dogs.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｇ 47/32 Ｂ Ｃ Ｄ 47/38 Ｂ Ｃ Ｄ Ｃ０７Ｄ 239/54 (72)発明者 稲毛 育夫 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内 (72)発明者 佐々木 雅子 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内 (72)発明者 飯塚 肇 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI Technical indication location A61K 47/12 G 47/32 B C D 47/38 B C D C07D 239/54 (72) Invention Ikuo Inage, 1190 Kasama-cho, Sakae-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. (72) Masako Sasaki 1190, Kasama-cho, Sakae-ku, Yokohama, Kanagawa Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. (72) Hajime Iizuka Chiba 1144, Togo, Mobara-shi, Japan Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 経口投与用の放出制御された製剤であっ
て、一つのコアと該コアを包囲する一つの皮膜からな
り、該コアが、 （ａ）活性成分としての、１，３−ジメチル−６−｛２
−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−
ニトロフェニル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの酸付加物 （ｂ）有機酸、および （ｃ）ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース
から選択される１種以上の水溶性ポリマーを必須成分と
して含有し、かつ該コアは、該活性成分（ａ）が、腸液
中において析出することなく安定的に溶解する性質を有
するものであり、該コアを包囲する皮膜が、 （ｄ）水不溶性ポリマー （ｅ）水溶性ポリマー の混合物からなり、腸液中において該皮膜を通して
（ａ）活性成分が短時間に析出しないように（ａ）活性
成分、（ｂ）有機酸および（ｃ）水溶性ポリマーが共に
該皮膜を透過しうるような比率で（ｄ）水不溶性ポリマ
ーおよび、（ｅ）水溶性ポリマーが混合されていること
を特徴とする徐放性医薬製剤。1. A controlled-release formulation for oral administration, comprising a core and a coating surrounding the core, the core comprising (a) 1,3-dimethyl as an active ingredient. -6- {2
-[N- (2-hydroxyethyl) -N- [3- (4-
Nitrophenyl) propyl] amino] ethylamino}-
Acid addition product of 2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione (b) Organic acid, and (c) Polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxyethylcellulose. One or more water-soluble polymers described above are contained as essential components, and the core has a property that the active ingredient (a) can be stably dissolved in intestinal fluid without precipitation. The film surrounding (a) is composed of a mixture of (d) a water-insoluble polymer (e) a water-soluble polymer, and (a) the active ingredient, (b) so that the active ingredient does not deposit in the intestinal fluid in a short time through the film. ) Both organic acid and (c) water-soluble polymer permeate the coating In a ratio such as (d) a water-insoluble polymer and, sustained-release pharmaceutical preparation characterized by being mixed (e) a water-soluble polymer. 【請求項２】 コアを形成する（ｃ）水溶性ポリマー
が、活性成分１００重量部に対して５〜２００重量部で
ある請求項１記載の徐放性医薬製剤。2. The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the water-soluble polymer (c) forming the core is 5 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient. 【請求項３】 皮膜を形成する（ｄ）水不溶性ポリマー
が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタア
クリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、
アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、ポ
リメタアクリル酸メチル、酢酸セルロース、セルロース
アセテートブチレート、エチレン・酢酸ビニル共重合
体、ポリ酢酸ビニルおよびエチルセルロースから選択さ
れる請求項１記載の徐放性医薬製剤。3. The (d) water-insoluble polymer forming the film is an ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylic acid methacrylic acid copolymer,
The sustained release according to claim 1, which is selected from ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, polymethyl methacrylate, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, ethylene / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate and ethyl cellulose. Sex drug formulation. 【請求項４】 皮膜を形成する（ｅ）水溶性ポリマー
が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチ
レングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチル
セルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチル
セルロースおよびポリジメチルアミノエチルメタアクリ
レートから選択される請求項１記載の徐放性医薬製剤。4. The water-soluble polymer (e) forming the film is selected from polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose and polydimethylaminoethylmethacrylate. The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1. 【請求項５】 コアを形成する（ｂ）有機酸が、アジピ
ン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、アスコルビン酸、乳酸、クエン酸、およびコハク
酸から選択される請求項１記載の徐放性医薬製剤。5. The core-forming (b) organic acid is selected from adipic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, lactic acid, citric acid, and succinic acid. The sustained-release pharmaceutical preparation according to 1. 【請求項６】 （ａ）活性成分に付加している酸がフマ
ル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸から
選ばれた有機酸または無機酸である請求項１記載の徐放
性医薬製剤。6. (a) The acid added to the active ingredient is fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1, which is an organic acid or an inorganic acid selected from phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid and methanesulfonic acid. 【請求項７】 請求項１記載の徐放性医薬製剤にさらに
ｐＨ５以上で溶解する高分子を被覆して第２層膜とする
徐放性医薬製剤。7. A sustained-release pharmaceutical preparation in which the sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1 is further coated with a polymer soluble at pH 5 or higher to form a second layer film. 【請求項８】 ｐＨ５以上で溶解する高分子がポリアク
リル酸ソーダ、ポリメタアクリル酸ソーダ、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートから選択される請求項７記載の
徐放性医薬製剤。8. A polymer which dissolves at a pH of 5 or more is sodium polyacrylate, sodium polymethacrylate, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylcellulose calcium, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate. 8. The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 7, which is selected from nates. 【請求項９】 経口投与される請求項１〜８のいずれか
に記載の徐放性医薬製剤。9. The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1, which is orally administered.