JPH07111433B2 - Laser magnetic immunoassay method and measuring apparatus - Google Patents
Laser magnetic immunoassay method and measuring apparatusInfo
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- JPH07111433B2 JPH07111433B2 JP10291888A JP10291888A JPH07111433B2 JP H07111433 B2 JPH07111433 B2 JP H07111433B2 JP 10291888 A JP10291888 A JP 10291888A JP 10291888 A JP10291888 A JP 10291888A JP H07111433 B2 JPH07111433 B2 JP H07111433B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗原抗体反応を利用した免疫測定方法及び装
置に関するものである。更に詳述するならば、本発明は
極めて微量の検体から特定の抗体または抗原を定量的に
検出可能なレーザ磁気免疫測定方法及び装置に関するも
のである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an immunoassay method and apparatus using an antigen-antibody reaction. More specifically, the present invention relates to a laser magnetic immunoassay method and apparatus capable of quantitatively detecting a specific antibody or antigen from an extremely small amount of sample.
後天性免疫不全症候群、成人Ｔ細胞白血病等のような新
型ウイルス性疾病、あるいは各種ガンの早期検査法とし
て、抗原抗体反応を利用した免疫測定法の開発が、現
在、世界的規模で推進されている。The development of immunoassays using antigen-antibody reaction is currently being promoted on a global scale as an early test method for new types of viral diseases such as acquired immunodeficiency syndrome, adult T-cell leukemia, and various cancers. There is.
従来から知られる一次反応を利用した微量免疫測定方法
としては、ラジオイムノアッセイ（以下、RIA法と記
す）、酸素イムノアッセイ（EIA）、蛍光イムノアッセ
イ法等が既に実用化されている。これらの方法は、それ
ぞれアイソトープ、酵素、蛍光物質を標識として付加し
た抗原または抗体を用い、これと特異的に反応する抗体
または抗原の有無を検出する方法である。Radioimmunoassay (hereinafter referred to as RIA method), oxygen immunoassay (EIA), fluorescent immunoassay method, and the like have already been put into practical use as conventionally known microimmunoassay methods using a primary reaction. These methods are methods in which the presence or absence of an antibody or an antigen that specifically reacts with an antigen or antibody to which an isotope, an enzyme, or a fluorescent substance is added as a label, respectively.
RIA法は、標識化されたアイソトープの放射線量を測定
することにより抗原抗体反応に寄与した検体量を定量す
るものであり、ピコグラム程度の超微量測定が可能な現
在唯一の方法である。しかしながら、この方法は放射性
物質を利用するので、特殊設備を必要とし、また、半減
期等による標識効果の減衰等を考慮しなければならない
ので、実施には大きな制約がある。更に、放射性廃棄物
処理が社会問題となっている現状を考慮すると、その実
施は自ずと制限される。The RIA method quantifies the amount of the sample that contributed to the antigen-antibody reaction by measuring the radiation dose of the labeled isotope, and is currently the only method capable of measuring an ultratrace amount of picogram. However, since this method uses a radioactive substance, special equipment is required, and attenuation of the labeling effect due to half-life and the like must be taken into consideration, so that there is a large limitation in its implementation. Furthermore, considering the current situation where radioactive waste treatment is a social issue, its implementation is naturally limited.
一方、酵素、蛍光体を標識として用いる方法は、抗原抗
体反応に寄与した検体量を、発色や発光を観測すること
により検出する方法であり、RIA法の如き実施上の制約
はない。しかしながら、発色あるいは発光を精密に定量
することは困難であり、検出限界はナノグラム程度であ
る。On the other hand, the method of using an enzyme or a fluorescent substance as a label is a method of detecting the amount of a sample that has contributed to the antigen-antibody reaction by observing color development or luminescence, and there is no limitation in practice such as the RIA method. However, it is difficult to accurately quantify the color development or luminescence, and the detection limit is about nanogram.
また、レーザ光を利用して抗原抗体反応の有無を検出す
る方法として、主に肝臓癌の検出を目的として開発され
たAFP（アルファ・フェトプロテイン）を利用した方法
がある。Further, as a method of detecting the presence or absence of an antigen-antibody reaction using laser light, there is a method using AFP (alpha-fetoprotein) developed mainly for the purpose of detecting liver cancer.
この方法は、AFPに対する抗体をプラスチック微粒子に
付加し、抗原抗体反応によってプラスチック粒子が凝集
して生じる質量変化から調べる方法であり、10-10ｇの
検出感度を達成している。これは、従来のレーザー光を
用いた方法の百倍異常の感度であるが、RIA法に比較す
ると百分の一以下に過ぎない。更に、この方法が水溶液
中における抗原抗体複合物のブラウン運動の変化を利用
しているために、抗体を含む水溶液の温度、揺乱の影響
あるいは水溶液に混在する不純物粒子の影響を極めて受
け易く、これ以上に検出感度を高めることは原理的に望
外のものである。This method is a method in which an antibody against AFP is added to plastic microparticles, and the mass change caused by aggregation of plastic particles due to an antigen-antibody reaction is examined, and a detection sensitivity of 10 -10 g is achieved. This is a hundred times more sensitive than the conventional method using laser light, but it is only one-hundredth or less compared to the RIA method. Furthermore, since this method utilizes the change in Brownian motion of the antigen-antibody complex in the aqueous solution, the temperature of the aqueous solution containing the antibody, the influence of the fluctuation, or the influence of the impurity particles mixed in the aqueous solution is extremely susceptible, In principle, it is unexpected that the detection sensitivity is further increased.
上述のように、従来の免疫測定手段においては、高い検
出感度を有するRIA法は、放射性物質を使用するため
に、その実施については多くの制約があり、一方、実施
の容易な酵素イムノアッセイ法、蛍光イムノアッセイ法
等は感度が低く、精密な定量的測定ができなかった。As described above, in the conventional immunoassay means, the RIA method having high detection sensitivity has many restrictions on its implementation because it uses a radioactive substance, while the enzyme immunoassay method is easy to implement, Fluorescent immunoassays and the like have low sensitivity and cannot perform precise quantitative measurement.
そこで、本発明者らは、本発明に先立って、RIAに匹敵
する検出感度並びに精度を有しながら、実施上の制限の
ない新規な免疫測定方法及び装置を提供した。すなわ
ち、本発明者らは、従来の方法とは原理を異にする免疫
測定方法の研究を行ない、先に、特願昭61−224567号、
特願昭61−252427号、特願昭61−254164号、特願昭62−
22062号、特願昭62−22063号、特願昭62−152791号、特
願昭62−152792号、特願昭62−184902号、特願昭62−26
4319号、特願昭62−267481号としてレーザ磁気免疫測定
方法及び測定装置についての発明を特許出願している。
これらの新しい免疫測定方法は標識材料として磁性微粒
子を用いる点に特徴があり、アイソトープを用いないで
ピコグラムの超微量検出が可能である。本発明者らは上
述の特許に基づき、磁性微粒子を抗原あるいは抗体に標
識し、初めてウイルスの検出等を行なった。この新しい
レーザ磁気免疫測定方法は、従来最も検出感度が高いと
されているRIA法よりも検出感度が高いことが確認され
つつある。例えば、本発明者らが日本ウイルス学会第35
回総会（昭和62年11月 講演番号4011「新しく開発した
免疫測定装置を用いたウイルスの検出実験」）で発表し
たように、不活性化したインフルエンザウイルスＡ、Ｂ
型をウイルスのモデルとして用いて、ウイルス検出実験
を行なったところ、1ml中に１個程度のウイルスが存在
する場合でも検出できた。レーザ光を濃縮された検体に
照射して検体からの反射光を検出する方法は、このよう
に検出感度が高い方法である。Therefore, the present inventors provided, prior to the present invention, a novel immunoassay method and apparatus which have detection sensitivity and accuracy comparable to RIA and have no practical limitation. That is, the present inventors have conducted a study on an immunoassay method having a principle different from that of the conventional method, and previously, Japanese Patent Application No. 61-224567,
Japanese Patent Application No. 61-252427, Japanese Patent Application No. 61-254164, Japanese Patent Application No. 62-
22062, Japanese Patent Application No. 62-22063, Japanese Patent Application No. 62-152791, Japanese Patent Application No. 62-152792, Japanese Patent Application No. 62-184902, Japanese Patent Application No. 62-26
No. 4319 and Japanese Patent Application No. 62-267481 have filed patent applications for an invention of a laser magnetic immunoassay method and measuring apparatus.
These new immunoassays are characterized by using magnetic fine particles as a labeling material, and can detect picograms in ultratrace amounts without using isotopes. Based on the above-mentioned patent, the present inventors labeled a magnetic fine particle with an antigen or an antibody and first detected a virus. It is being confirmed that this new laser magnetic immunoassay has higher detection sensitivity than the RIA method, which has been said to have the highest detection sensitivity in the past. For example, the present inventors
As announced at the 1st general meeting (November 1987, Lecture No. 4011, "Experiment of virus detection using newly developed immunoassay device"), inactivated influenza viruses A and B
When a virus detection experiment was conducted using the type as a model of virus, it was possible to detect even when about 1 virus was present in 1 ml. The method of irradiating the concentrated sample with the laser light and detecting the reflected light from the sample has a high detection sensitivity as described above.
本発明は、前記の新しい原理のレーザ磁気免疫測定方法
において、定量性の向上と装置の調整を容易にすること
をねらったものである。即ち、本発明に特有の解決すべ
き課題は、抗原あるいは抗体を磁性体微粒子により標識
した磁性体標識体と検体とを抗原抗体反応させてなる磁
性体標識体複合体の溶液中における濃縮位置での磁界が
前記複合体からの反射光の強度に直接関わる特徴に基因
するものである。そのため、磁界を再現よく一定に保持
することが必要になる。前記濃縮位置での磁界は傾斜磁
界発生装置と検体容器の距離に依存する。特に、前記傾
斜磁界発生装置が上方に開口を有する検体容器を挟むよ
うにして設置された２つの磁極と磁界発生器とから構成
されている場合は、該検体容器の水面の真上に配置され
た一方の磁極と水面との距離を一定にしなくてはならな
い。The present invention aims at improving quantitativeness and facilitating the adjustment of the apparatus in the laser magnetic immunoassay method of the above new principle. That is, the problem to be solved peculiar to the present invention is at a concentration position in a solution of a magnetic substance-labeled complex which is obtained by reacting an antigen-antibody labeled magnetic substance-labeled substance with a magnetic substance-labeled substance with a specimen. This is due to the characteristic that the magnetic field of is directly related to the intensity of the reflected light from the composite. Therefore, it is necessary to maintain the magnetic field constant with good reproducibility. The magnetic field at the concentration position depends on the distance between the gradient magnetic field generator and the sample container. In particular, when the gradient magnetic field generating device is composed of two magnetic poles and a magnetic field generator installed so as to sandwich a sample container having an opening above, one of the magnetic field generator and the magnetic field generator is arranged directly above the water surface of the sample container. The distance between the magnetic pole and the water surface must be constant.
本発明は、前記課題を解決するためになされたもので、
まず、次のような構成を有するレーザ磁気免疫測定方法
である。すなわち、 所定の抗原あるいは抗体に磁性体微粒子を標識として付
加した磁性体標識体と、検体たる抗体あるいは抗原とを
抗原抗体反応させる第１工程と、 前記第１工程後の磁性体標識体と検体との複合体である
磁性体標識検体複合体を含む溶液に磁界を作用させてレ
ーザ光照射領域に前記磁性体標識検体複合体を誘導・濃
縮させる第２工程と、を少なくとも含むレーザ磁気免疫
測定方法において、 レーザ光を傾斜磁界発生装置の磁極およびこれに対向し
た検体容器内の磁性体標識検体複合体を含む溶液水面に
照射し、該水面からの反射光を結像して該磁極の実体陰
影像および投影反射像を得、これらの像の位置を検出す
ることによって、前記磁性体標識検体複合体の濃縮位置
における磁界を調節することを特徴とするレーザ磁気免
疫測定方法である。The present invention has been made to solve the above problems,
First, there is a laser magnetic immunoassay method having the following configuration. That is, a first step in which a magnetic substance-labeled substance obtained by adding magnetic fine particles to a predetermined antigen or antibody as a label and an antibody or an antigen as a specimen are subjected to an antigen-antibody reaction, and a magnetic substance-labeled substance and a specimen after the first step And a second step of causing a magnetic field to act on a solution containing a magnetic substance-labeled analyte complex, which is a complex with the above, to induce / concentrate the magnetic substance-labeled analyte complex in a laser light irradiation region. In the method, laser light is applied to a magnetic pole of the gradient magnetic field generator and a solution water surface containing a magnetic substance-labeled analyte complex in a specimen container facing the magnetic pole, and reflected light from the water surface is imaged to form the substance of the magnetic pole. A laser magnetic immunoassay characterized in that a magnetic field at the concentrated position of the magnetic substance-labeled analyte complex is adjusted by obtaining a shadow image and a projection reflection image and detecting the positions of these images. It is the law.
ここで、前記磁極の実体陰影像は、傾斜磁界発生装置の
磁極に直接照射された後のレーザ光が前記水面から反射
して形成されるものであり、また投影反射像は、前記水
面に照射されたレーザ光が該水面から反射して形成され
るものである。Here, the real shadow image of the magnetic pole is formed by reflecting the laser beam directly irradiated on the magnetic pole of the gradient magnetic field generator from the water surface, and the projected reflection image is irradiated on the water surface. The formed laser beam is reflected from the water surface to be formed.
さらに、前記構成において、本発明では、前記水面から
の反射光中の前記傾斜磁界発生装置の磁極の実体陰影像
と投影反射像とを対称位置とする中心位置に受光器を設
置することを特徴とする。Further, in the above structure, in the present invention, the light receiver is installed at a central position where the actual shadow image of the magnetic poles of the gradient magnetic field generator in the reflected light from the water surface and the projected reflected image are symmetrical positions. And
また、本発明によれば、前記測定方法を好適に実施でき
る測定装置が提供される。すなわち、 磁性体微粒子によって標識された磁性体標識検体複合体
を含む溶液を収容する検体容器と、レーザ光を前記検体
容器内の磁性体標識検体複合体を含む溶液水面へ導く入
射光学系と、電磁石と前記検体容器上方に設けられた磁
極とを有し、前記検体容器内の溶液水面のレーザ光照射
領域の一点に前記磁性体標識検体複合体を誘導・濃縮す
る傾斜磁界発生装置と、前記検体容器内の溶液水面から
のレーザ光の反射光を受ける受光系と、を少なくとも具
備してなるレーザ磁気免疫測定装置であって、 前記レーザ光を前記傾斜磁界発生装置の磁極および前記
検体容器内の溶液水面に同時にもしくは別々に照射した
時の反射光を受光器に受けて前記磁極の実体陰影像およ
び投影反射像を検出する検出部と、この検出部による像
の位置検出に基いて前記傾斜磁界発生装置により前記磁
性体標識検体複合体の濃縮位置における磁界を調節する
磁界調整機構部と、が設けられていることを特徴とする
レーザ磁気免疫測定装置である。Further, according to the present invention, there is provided a measuring device capable of suitably carrying out the measuring method. That is, a sample container containing a solution containing a magnetic substance-labeled sample complex labeled by magnetic fine particles, and an incident optical system that guides laser light to a solution water surface containing a magnetic substance-labeled sample complex in the sample container, A gradient magnetic field generation device having an electromagnet and a magnetic pole provided above the sample container, for inducing and concentrating the magnetic substance-labeled sample complex at one point of a laser beam irradiation region on the water surface of the solution in the sample container; A laser magnetic immunoassay device comprising at least a light receiving system that receives reflected light of laser light from a water surface of a solution in a specimen container, wherein the laser light is applied to the magnetic poles of the gradient magnetic field generator and the inside of the specimen container. A detector for receiving reflected light when the water surface of the solution is irradiated simultaneously or separately and detecting the actual shadow image and projected reflection image of the magnetic pole, and for detecting the position of the image by this detector. A magnetic field adjustment mechanism for adjusting the magnetic field in the concentration position of the magnetic-labeled analyte complex by the gradient generator and have a laser magnetic immunoassay apparatus, wherein a is provided.
前記構成において、本発明では、前記検出部の受光器と
して、例えば、スクリーン、受光素子、撮像管を利用で
きる。In the above structure, in the present invention, for example, a screen, a light receiving element, or an image pickup tube can be used as the light receiver of the detection unit.
周知のごとく、極微少量物体を検出する極限計測技術に
おいては常に検出感度と共に、測定の定量性、再現性を
どう確保するかが重要課題である。As is well known, in the ultimate measurement technique for detecting an extremely small amount of objects, it is an important issue how to always secure the detection sensitivity as well as the quantitativeness and reproducibility of the measurement.
本発明に従うレーザ磁気免疫測定方法は、測定の定量
性、再現性の向上に寄与するものであって、検体容器と
傾斜磁界発生装置との距離を簡単な方法でモニターする
ことによって、磁界を再現よく一定に保つことが出来
る。特に、前記傾斜磁界発生装置が上方に開口を有する
検体容器を挟むようにして設置された２つの磁極と磁界
発生器とから構成されている場合は、該検体容器の水面
の真上に配置された一方の磁極と水面との距離を一定に
しなくてはならない。その解決策としては、検体容器の
水位を測定する方法が一般的であるが、検体容器中に設
けられた検体収容部の直径は通常10mm程度で小さいた
め、水位計としては特殊なものが必要になる。本発明は
水位計を用いないで、レーザ光を磁極と検体容器の水面
の双方に照射し、その時の反射光を受光して得られる該
磁極の実体陰影像と投影反射像との距離を測定すれば、
この距離は磁極と検体容器の水面との距離と比例関係に
あるから磁極と検体容器の水面との距離を知ることが出
来る。通常、前記距離の絶対値を求める必要はなく、前
記実体陰影像と投影反射像との距離をあらかじめ定めて
おき、検体毎にこの距離を維持するように検体容器の位
置を調節すればよい。一例として、一定距離に離して設
置した２つの受光素子を前記距離の検出に用いることが
できる。かくして、前記濃縮位置の磁界は測定の都度一
定の値に保たれることになるから、測定値の定量性、再
現性を確保することが出来る。The laser magnetic immunoassay method according to the present invention contributes to the improvement of the quantitativeness and reproducibility of the measurement, and the magnetic field is reproduced by monitoring the distance between the sample container and the gradient magnetic field generator by a simple method. You can keep it constant. In particular, when the gradient magnetic field generating device is composed of two magnetic poles and a magnetic field generator installed so as to sandwich a sample container having an opening above, one of the magnetic field generator and the magnetic field generator is arranged directly above the water surface of the sample container. The distance between the magnetic pole and the water surface must be constant. As a solution to this, a method of measuring the water level of the sample container is generally used, but since the diameter of the sample storage part provided in the sample container is usually about 10 mm, a special water level gauge is required. become. The present invention measures the distance between the actual shadow image of the magnetic pole and the projected reflection image obtained by irradiating both the magnetic pole and the water surface of the sample container with laser light without receiving a water level gauge and receiving the reflected light at that time. if,
Since this distance is proportional to the distance between the magnetic pole and the water surface of the sample container, the distance between the magnetic pole and the water surface of the sample container can be known. Normally, it is not necessary to obtain the absolute value of the distance, and the distance between the actual shadow image and the projected reflection image may be determined in advance, and the position of the sample container may be adjusted so as to maintain this distance for each sample. As an example, two light receiving elements installed at a certain distance can be used to detect the distance. Thus, the magnetic field at the concentration position is maintained at a constant value each time the measurement is performed, so that the quantitativeness and reproducibility of the measured value can be secured.
また、本発明の特徴の一つとして、前記実体陰影像と投
影反射像の中心対称点が磁極の真下の水面であり、この
水面は即ち前記濃縮位置に他ならない。従って、この濃
縮位置に濃縮された磁性体標識検体複合体からの反射光
は前記中心対称点を中心として出射されているから、こ
の中心対称点に受光器を設置すれば再現性よく、前記磁
性体標識検体複合体の信号を検出することが出来る。こ
の特徴を利用して、受光器の位置の調整を効果的に実施
することが出来る。受光器としては、前記したように、
スクリーンもしくは受光素子もしくは撮像管が選択でき
る。特に、本発明者らが先に発明した干渉法により検体
を定量する場合は、前記中心対称点がスクリーン上に写
った干渉縞の中心となることから、本発明の場合、干渉
縞中心が常に同じ位置に現れ、干渉縞の計測の際に非常
に役に立つ。Further, as one of the features of the present invention, the central symmetry point between the real shadow image and the projected reflection image is the water surface immediately below the magnetic pole, and this water surface is exactly the concentration position. Therefore, since the reflected light from the magnetic substance-labeled analyte complex concentrated at this concentration position is emitted centering on the central symmetry point, if a light receiver is installed at this central symmetry point, the reproducibility is improved. The signal of the body-labeled analyte complex can be detected. Utilizing this feature, the position of the light receiver can be effectively adjusted. As the light receiver, as described above,
A screen, a light receiving element, or an image pickup tube can be selected. In particular, when the present inventors quantify a sample by the interference method previously invented, since the central symmetry point is the center of the interference fringes imaged on the screen, in the case of the present invention, the interference fringe center is always It appears at the same position and is very useful when measuring interference fringes.
以下に図面を参照して本発明をより具体的に詳述する
が、以下に示すものは本発明の一実施例に過ぎず、本発
明の技術的範囲を何等制限するものではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the drawings, but the following is merely an example of the present invention and does not limit the technical scope of the present invention.
第１図は、本発明の第１の実施例を説明するレーザ磁気
免疫測定装置の概略図であって、図中符号１はアクリル
樹脂製の検体容器、1aはこの検体容器中の検体収容部、
２は非磁性体からなる検体容器１を搭載する上下移動
台、３は移動ネジ、４は移動ガイド、５は左右移動台、
６は移動用モータ、７は案内面、８は架台、10は傾斜磁
界発生装置、50はHe−Neレーザ光源、51はビームエクス
パンダ、52は入射光束、53は反射光束、54はスクリーン
（受光器）である。FIG. 1 is a schematic view of a laser magnetic immunoassay device for explaining a first embodiment of the present invention, in which reference numeral 1 is an acrylic resin sample container, and 1a is a sample container in the sample container. ,
2 is a vertical moving table for mounting the sample container 1 made of a non-magnetic material, 3 is a moving screw, 4 is a moving guide, 5 is a horizontal moving table,
6 is a moving motor, 7 is a guide surface, 8 is a mount, 10 is a gradient magnetic field generator, 50 is a He-Ne laser light source, 51 is a beam expander, 52 is an incident light flux, 53 is a reflected light flux, and 54 is a screen ( (Light receiver).
前記検体容器１には、検体と磁性体標識体との間で抗原
抗体反応を行なった後の磁性体標識検体複合体が収容さ
れている。検体の調整方法は、先に本発明者らが発明し
た特願昭61−224567号、特願昭61−254164号に記載の方
法が適用できる。The sample container 1 contains a magnetic substance-labeled sample complex after an antigen-antibody reaction has occurred between the sample and the magnetic substance-labeled body. The method described in Japanese Patent Application Nos. 61-224567 and 61-254164 previously invented by the present inventors can be applied to the method for preparing a sample.
前記傾斜磁界発生装置10は、電磁石10aと磁極片10bと該
磁極片10bの高さ調節器10c、及び継鉄10d、10e、10fと
から構成され、電磁石10aから出た磁束は前記検体容器
１を貫通した後、磁極片10b、磁極片10bの高さ調節器10
c、及び継鉄10d、10e、10fを経由した後、再び電磁石10
aに戻るように磁気回路が形成されている。前記電磁石1
0aは、非磁性のステンレス鋼からなる前記左右移動台５
の上に固定された純鉄製の継鉄10fの上に取り付けられ
ている。前記磁極片10bは検体容器１側の先端が鋭利な
形状になっているから磁極片10bの先端部の真下の検体
容器１表面の磁界が最も高い。そのために、磁性体標識
検体複合体はこの位置に濃縮される。前記検体容器１の
高さは、前記移動台２が、前記左右移動台５に取り付け
られた前記モータ６を低速回転し、前記移動ネジ３及び
移動ガイド４によって、上下に移動することによって任
意に調整できる。また、前記左右移動台５は案内面７上
を左右に移動できるから、検体容器１中の任意の検体収
容部1aを前記磁極片10bの真下に設定することが出来
る。前記磁極片10bは、前記高さ調節器10cによって、そ
の高さが任意に調整可能である。このような構成になっ
ているから、前記濃縮位置の磁界は、該検体容器１及び
該磁極片10bの上下移動によって任意に調整できる。勿
論、前記濃縮位置の磁界は電磁石の励磁電流を変化させ
ることでも調整可能である。The gradient magnetic field generator 10 includes an electromagnet 10a, a magnetic pole piece 10b, a height adjuster 10c for the magnetic pole piece 10b, and yokes 10d, 10e, 10f, and the magnetic flux emitted from the electromagnet 10a is the sample container 1 After passing through the pole piece 10b, the height adjuster 10 of the pole piece 10b
After passing through c and the yokes 10d, 10e, and 10f, the electromagnet 10 is turned on again.
The magnetic circuit is formed so as to return to a. The electromagnet 1
0a is the left and right moving table 5 made of non-magnetic stainless steel.
It is mounted on a pure iron yoke 10f fixed on top of. Since the tip of the magnetic pole piece 10b on the side of the sample container 1 is sharp, the magnetic field on the surface of the sample container 1 directly below the tip of the magnetic pole piece 10b is the highest. Therefore, the magnetic substance-labeled analyte complex is concentrated at this position. The height of the sample container 1 can be arbitrarily set by moving the moving table 2 at a low speed by the motor 6 attached to the horizontal moving table 5 and moving the motor 6 up and down by the moving screw 3 and the moving guide 4. Can be adjusted. Further, since the left and right moving table 5 can move left and right on the guide surface 7, it is possible to set an arbitrary sample storage portion 1a in the sample container 1 directly below the magnetic pole piece 10b. The height of the magnetic pole piece 10b can be arbitrarily adjusted by the height adjuster 10c. With such a configuration, the magnetic field at the concentration position can be arbitrarily adjusted by moving the sample container 1 and the magnetic pole piece 10b up and down. Of course, the magnetic field at the concentration position can be adjusted by changing the exciting current of the electromagnet.
波長63.28nmのHe−Neレーザ光源50から出たレーザ光線
はレーザエキスパンダ51によってビーム径が拡張された
入射光束52となって、検体収容部1aと前記磁極片10bの
先端を同時に照射する。前記スクリーン54は図には示し
ていないが、反射光束53をその中央の位置に受光するよ
うに架台８に固定されている。A laser beam emitted from a He-Ne laser light source 50 having a wavelength of 63.28 nm becomes an incident light beam 52 whose beam diameter is expanded by a laser expander 51, and irradiates the specimen housing portion 1a and the tip of the magnetic pole piece 10b at the same time. Although not shown in the figure, the screen 54 is fixed to the pedestal 8 so as to receive the reflected light beam 53 at a central position thereof.
第２図（ａ）（ｂ）は第１図のスクリーン54の拡大図で
あって、（ａ）図は、前記スクリーン54上の干渉縞56並
びに前記磁極片10bの実体陰影像10b−１、及び投影反射
像10b−２を模式的に描いたものである。前記実体陰影
像10b−１は、前記磁極片10bに直接照射された後のレー
ザ光が前記水面から反射してスクリーン54上に形成され
た像であり、前記投影反射像10b−２は、前記水面に照
射されたレーザ光が水面から反射してスクリーン54上に
形成された像である。これらの像10b−１、10b−２は、
反射光のシルエットとして観察される。スクリーン54に
は直径0.5mmのピンホール55a、55bが80mm離れた位置に
２つ設けられている。第２図（ｂ）は前記スクリーンの
裏側の該略図であって、前記ピンホール55a、55bの位置
にSiフォトダイオードの受光素子（受光器）57a、57bが
固定して取り付けられている。2 (a) and 2 (b) are enlarged views of the screen 54 shown in FIG. 1. FIG. 2 (a) shows the interference fringes 56 on the screen 54 and the real shadow image 10b-1 of the pole piece 10b. And a projected reflection image 10b-2. The actual shadow image 10b-1 is an image formed on the screen 54 by the laser light after being directly irradiated to the magnetic pole piece 10b reflected from the water surface, and the projected reflection image 10b-2 is This is an image formed on the screen 54 by reflecting the laser beam applied to the water surface from the water surface. These images 10b-1 and 10b-2 are
Observed as a silhouette of reflected light. The screen 54 is provided with two pinholes 55a and 55b having a diameter of 0.5 mm at positions 80 mm apart. FIG. 2B is a schematic view of the back side of the screen, in which light receiving elements (light receivers) 57a and 57b of Si photodiodes are fixedly attached at the positions of the pinholes 55a and 55b.
前記スクリーン54はこのような構造になっているから、
反射光束53がスクリーン54を照らす際に、前記ピンホー
ル55a、55bを通して反射光の一部が受光素子57a、57bで
検出される。前記検体容器１と前記磁極片10bの間隔を
広げれば、磁極片10bの実体陰影像10b−１と投影反射像
10b−２の間隔はそれに対応して広がり、接近させれ
ば、像も接近する。第２図（ａ）はシルエット状の前記
実体陰影像10b−１と投影反射像10b−２とが丁度前記ピ
ンホール55a、55bにかかった状態を示している。前記受
光素子57a、57bでこの位置が精度よく検出できるから、
前記検体容器１と前記磁極片10bの間隔を常に一定にす
ることが出来る。従って、本発明の方法を適用すれば、
再現よく磁界を一定にすることが容易に実施できる。Since the screen 54 has such a structure,
When the reflected light flux 53 illuminates the screen 54, a part of the reflected light is detected by the light receiving elements 57a and 57b through the pinholes 55a and 55b. If the distance between the sample container 1 and the magnetic pole piece 10b is increased, the actual shadow image 10b-1 of the magnetic pole piece 10b and the projected reflection image
The interval of 10b-2 is correspondingly widened, and the closer the image is, the closer. FIG. 2 (a) shows a state in which the silhouette-like substance shadow image 10b-1 and the projected reflection image 10b-2 are just over the pinholes 55a and 55b. Since this position can be accurately detected by the light receiving elements 57a and 57b,
The distance between the sample container 1 and the magnetic pole piece 10b can always be made constant. Therefore, by applying the method of the present invention,
It is easy to make the magnetic field constant with good reproducibility.
なお、前記磁極片10bと前記検体容器１のうち、一方の
みの高さが可変の場合、一度前記スクリーン54の位置を
調節し終えれば、スクリーン54上のピンホールは１つあ
れば上記の磁界調節は出来るが、双方の高さが独立して
調整できる本実施例の場合、該ピンホールは２つある方
が好ましい。なぜならば、双方の高さを独立して調整し
た場合、前記干渉縞は通常、前記スクリーン54の中心位
置からはずれることがしばしばである。この場合、ピン
ホールが２つあると、前記磁極片10bの像が何れの方向
に外れたかを検出できるので、調整が容易になる利点が
ある。When only one of the pole piece 10b and the sample container 1 has a variable height, once the position of the screen 54 is adjusted, there is one pinhole on the screen 54. Although the magnetic field can be adjusted, in the case of this embodiment in which both heights can be adjusted independently, it is preferable that there are two pinholes. This is because, when the heights of the both are adjusted independently, the interference fringes are usually displaced from the center position of the screen 54. In this case, if there are two pinholes, it is possible to detect in which direction the image of the magnetic pole piece 10b is displaced, which is advantageous in that adjustment can be facilitated.
本実施例の適用によって、濃縮位置の磁界が常に一定の
値に保つことが出来るので、測定法に起因するデータの
変動は皆無になり、定量性が大幅に改善された。By applying the present example, the magnetic field at the concentration position can be maintained at a constant value at all times, so that there is no change in data due to the measurement method, and the quantitativeness is greatly improved.
なお、本実施例の変形例として、前記スクリーン上の干
渉縞をITVカメラ（撮像管）で撮影して、画像処理によ
って干渉縞の直径、本数、輝度等を測定した。この方法
の場合、検体からの干渉縞画像をVTRに記録すれば、多
量のデータの保存に有利である。120検体の記録がVTRテ
ープ１巻に収容できた。As a modified example of this example, the interference fringes on the screen were photographed by an ITV camera (imaging tube), and the diameter, number, brightness, etc. of the interference fringes were measured by image processing. In the case of this method, recording the interference fringe image from the specimen in the VTR is advantageous for storing a large amount of data. Records of 120 specimens could be stored in one roll of VTR tape.
第３図は本実施例の別の変形例であって、第１図の測定
装置のスクリーンの位置に遮光板54−１を設置した。中
央部に開口をもつ該遮光板54−１は、上記実施例と同様
な２つのピンホール55a、55bを有し、その裏面には受光
素子57a、57b及び干渉縞を受光するための１次元イメー
ジセンサ型の受光素子（受光器）58が固定されている。
上述したように、本発明の方法を実施すれば磁界が一定
に調節されるのみならず、干渉縞の中心位置が前記受光
素子58上の特定位置に再現よく現われるから、干渉縞の
計数が非常に簡単になる。なぜならば、干渉縞の中心位
置が変動する場合、干渉縞の直径あるいは本数を計数す
るためには、まず、中心位置をなんらかの方法、例えば
ITVカメラで干渉縞を撮影し、画像処理による方法、で
決定する前処理が必要になる。この前処理は一般には複
雑なアルゴリズムになり、処理コストがかさむ欠点があ
る。FIG. 3 shows another modification of this embodiment, in which a light shielding plate 54-1 is installed at the position of the screen of the measuring apparatus shown in FIG. The light-shielding plate 54-1 having an opening at the center has two pinholes 55a and 55b similar to those in the above-mentioned embodiment, and the light receiving elements 57a and 57b and the one-dimensional one for receiving the interference fringes on the back surface thereof. An image sensor type light receiving element (light receiver) 58 is fixed.
As described above, when the method of the present invention is carried out, not only the magnetic field is adjusted to a constant value, but also the center position of the interference fringes appears reproducibly at a specific position on the light receiving element 58. To be easy. This is because when the center position of the interference fringes varies, in order to count the diameter or the number of the interference fringes, first, the center position is measured by some method, for example,
It is necessary to perform pre-processing that determines the interference fringes with an ITV camera and image processing. This pre-processing is generally a complicated algorithm and has a drawback that the processing cost is high.
別の変形例として、前記ビームエクスパンダ51の代わり
に、偏向素子を用いて、レーザ入射ビームを上下に操作
させて時系列的に検体容器１と磁極片10bを照射するこ
とによって、検体容器１と磁極片10bの間隔を調節し
た。この変形例は、本発明者らが先に発明した特願昭62
−264319号に技術開示している入射ビームを走引して、
濃縮位置と非濃縮位置からの散乱光の差分を検出する方
法と併用すれば効果が大きい。散乱光を検出する方法の
場合、レーザビーム径はできるだけ細い方がS/N比の高
い測定が出来るので、ビームエキスパンダを用いるより
も有利である。勿論、磁界の調整の時のみにビームエキ
スパンダを用いて、検体の測定時に、ビームエキスパン
ダを入射光学系から退避させる変形例も可能である。As another modified example, instead of the beam expander 51, a deflecting element is used to operate the laser incident beam up and down to irradiate the sample container 1 and the pole piece 10b in a time-series manner. And the distance between the pole pieces 10b was adjusted. This modification is based on Japanese Patent Application No.
-Travelling the incident beam technology disclosed in No. 264319,
The effect is great if used in combination with the method of detecting the difference in scattered light from the concentrated position and the non-concentrated position. In the case of the method of detecting scattered light, it is more advantageous than using a beam expander that the laser beam diameter is as thin as possible because measurement with a high S / N ratio can be performed. Of course, a modified example in which the beam expander is used only when adjusting the magnetic field and the beam expander is retracted from the incident optical system when measuring the sample is also possible.
なお、前記構成において、スクリーン54、ピンホール55
a,55b、受光素子57a,57bあるいは遮光板54−１、ピンホ
ール55a,55b、受光素子57a,57b,58は、検出部（受光
系）60を構成している。また、レーザ光源50、ビームエ
キスパンダ51は、入射光学系61を構成している。In addition, in the above configuration, the screen 54, the pinhole 55
The a, 55b, the light receiving elements 57a, 57b or the light shielding plate 54-1, the pinholes 55a, 55b, and the light receiving elements 57a, 57b, 58 constitute a detection unit (light receiving system) 60. Further, the laser light source 50 and the beam expander 51 configure an incident optical system 61.
また、図示しないが、前記検出部60と前記傾斜磁界発生
装置10との間には、磁界調整機構部が設けられており、
この磁界調整機構部によって、前記検出部60による像の
位置検出に基づいて前記傾斜磁界発生装置10により前記
磁性体標識検体複合体の濃縮位置における磁界を調節す
るようになっている。Although not shown, a magnetic field adjustment mechanism section is provided between the detection section 60 and the gradient magnetic field generation device 10,
With this magnetic field adjusting mechanism, the gradient magnetic field generator 10 adjusts the magnetic field at the concentration position of the magnetic substance-labeled analyte complex based on the position detection of the image by the detecting unit 60.
以上詳述のように、本発明に従うレーザ磁気免疫測定方
法及び測定装置は、標識物質として磁性微粒子を用いる
新しい原理のレーザ磁気免疫測定方法の定量性の向上、
測定値の再現性、装置の調整を容易にするのみならず、
干渉法で測定する場合、干渉縞中心が常に同じ位置に現
われることから、干渉縞の計測が非常に容易になり、計
測精度が向上する効果がある。As described above in detail, the laser magnetic immunoassay method and measuring apparatus according to the present invention are improved in quantitativeness of the laser magnetic immunoassay method of a new principle using magnetic fine particles as a labeling substance,
Not only is the reproducibility of measured values and adjustment of the device easy,
When measuring by the interferometric method, the center of the interference fringe always appears at the same position, which makes it very easy to measure the interference fringe and has the effect of improving the measurement accuracy.
この発明に従うレーザ磁気免疫測定方法及び測定装置
は、抗原抗体反応のみに止まらず、従来RIA法が適用さ
れていたペプチドホルモン等の種々のホルモンあるいは
種々の酵素、ビタミン、薬剤などの測定にも応用するこ
とが可能である。従って、従来は限定された施設でRIA
法によらなければ実施できなかった精密な測定を、一般
的な環境で広く実施することが可能となる。集団検診等
のような一般的な状況で、各種のウイルス、癌等のスク
リーニング検査等の精密な測定が広く実施できれば、癌
あるいはウイルス性疾患等の早期診断が可能となり、有
効な早期治療を的確に実施することが可能となる。この
ように、本発明が医学・医療の分野で果たす効果は計り
知れない。The laser magnetic immunoassay method and measuring apparatus according to the present invention is applied not only to the antigen-antibody reaction but also to the measurement of various hormones such as peptide hormones to which the RIA method has been conventionally applied or various enzymes, vitamins, drugs, etc. It is possible to Therefore, the RIA has traditionally been limited in facilities.
Precise measurement, which could not be performed without the method, can be widely performed in a general environment. In a general situation such as mass screening, if accurate measurement such as screening tests for various viruses and cancer can be widely carried out, early diagnosis of cancer or viral diseases will become possible, and effective early treatment will be appropriate. It becomes possible to carry out. As described above, the effect of the present invention in the medical and medical fields is immeasurable.
第１図は本発明の第１の実施例を説明するレーザ磁気免
疫測定装置の概略図、第２図は第１図のスクリーン54の
拡大図であって、第２図（ａ）は前記スクリーン上の干
渉縞56並びに前記磁極片の実体陰影像10b−１、及び投
影反射像10b−２を模式的に描いたもの、第２図（ｂ）
は前記スクリーンの裏側の概略図、第３図は第１図の測
定装置のスクリーンの位置に遮光板54−１を設置した本
実施例の別の変形例である。 １……検体容器、1a……検体容器中の検体収容部、２…
…上下移動台、３……移動ネジ、４……移動ガイド、５
……左右移動台、６……移動用モータ、７……案内面、
８……架台、10……傾斜磁界発生装置、50……レーザ光
源、51……ビームエクスパンダ、52……入射光束、53…
…反射光束、54……スクリーン（受光器）、55a,55b…
…ピンホール、56……干渉縞、57a,57b……受光素子
（受光器）、58……受光素子（受光器）、60……検出部
（受光系）、61……入射光学系。FIG. 1 is a schematic view of a laser magnetic immunoassay device for explaining a first embodiment of the present invention, FIG. 2 is an enlarged view of a screen 54 of FIG. 1, and FIG. 2 (a) is the screen. The upper interference fringes 56, the actual shadow image 10b-1 of the pole piece, and the projected reflection image 10b-2 are schematically drawn, FIG. 2 (b).
Is a schematic view of the back side of the screen, and FIG. 3 is another modified example of the present embodiment in which a light shielding plate 54-1 is installed at the position of the screen of the measuring apparatus of FIG. 1 ... Sample container, 1a ... Sample container in sample container, 2 ...
… Vertical moving table, 3… Moving screw, 4… Moving guide, 5
...... Left and right moving table, 6 ...... Movement motor, 7 ...... Guide surface,
8 ... Stand, 10 ... Gradient magnetic field generator, 50 ... Laser light source, 51 ... Beam expander, 52 ... Incident light flux, 53 ...
… Reflected light flux, 54 …… Screen (receiver), 55a, 55b…
… Pinhole, 56 …… Interference fringes, 57a, 57b …… Light receiving element (light receiver), 58 …… Light receiving element (light receiver), 60 …… Detector (light receiving system), 61 …… Injection optical system.
Claims (6)
標識として付加した磁性体標識体と、検体たる抗体ある
いは抗原とを抗原抗体反応させる第１工程と、 前記第１工程後の磁性体標識体と検体との複合体である
磁性体標識検体複合体を含む溶液に磁界を作用させてレ
ーザ光照射領域に前記磁性体標識検体複合体を誘導・濃
縮させる第２工程と、を少なくとも含むレーザ磁気免疫
測定方法において、 レーザ光を傾斜磁界発生装置の磁極およびこれに対向し
た検体容器内の磁性体標識検体複合体を含む溶液水面に
照射し、該水面からの反射光を結像して該磁極の実体陰
影像および投影反射像を得、これらの像の位置を検出す
ることによって、前記磁性体標識検体複合体の濃縮位置
における磁界を調節することを特徴とするレーザ磁気免
疫測定方法。1. A first step of causing an antigen-antibody reaction between a magnetic substance-labeled substance obtained by adding magnetic fine particles as a label to a predetermined antigen or antibody, and an antibody or antigen as a specimen, and a magnetic substance label after the first step. A laser including at least a second step of causing a magnetic field to act on a solution containing a magnetic substance-labeled analyte complex which is a complex of a body and an analyte to induce / concentrate the magnetic substance-labeled analyte complex in a laser light irradiation region. In the magnetic immunoassay method, laser light is applied to the magnetic pole of the gradient magnetic field generator and the solution water surface containing the magnetic substance-labeled sample complex in the sample container facing the magnetic pole, and the reflected light from the water surface is imaged to A laser magnetic immunoassay characterized in that a magnetic field at a concentrated position of the magnetic substance-labeled analyte complex is adjusted by obtaining a real shadow image and a projection reflection image of a magnetic pole and detecting the positions of these images. Method.
生装置の磁極の実体陰影像と投影反射像とを対称位置と
する中心位置に受光器を設置することを特徴とする請求
項１記載のレーザ磁気免疫測定方法。2. A light receiver is installed at a central position where the actual shadow image of the magnetic poles of the gradient magnetic field generator in the reflected light from the water surface and the projected reflected image are symmetrical to each other. The laser magnetic immunoassay method described.
識検体複合体を含む溶液を収容する検体容器と、レーザ
光を前記検体容器内の磁性体標識検体複合体を含む溶液
水面へ導く入射光学系と、電磁石と前記検体容器上方に
設けられた磁極とを有し、前記検体容器内の溶液水面の
レーザ光照射領域の一点に前記磁性体標識検体複合体を
誘導・濃縮する傾斜磁界発生装置と、前記検体容器内の
溶液水面からのレーザ光の反射光を受ける受光系と、を
少なくとも具備してなるレーザ磁気免疫測定装置であっ
て、 前記レーザ光を前記傾斜磁界発生装置の磁極および前記
検体容器内の溶液水面に同時にもしくは別々に照射した
時の反射光を受光器に受けて前記磁極の実体陰影像およ
び投影反射像を検出する検出部と、この検出部による像
の位置検出に基いて前記傾斜磁界発生装置により前記磁
性体標識検体複合体の濃縮位置における磁界を調節する
磁界調整機構部と、が設けられていることを特徴とする
レーザ磁気免疫測定装置。3. A sample container containing a solution containing a magnetic substance-labeled sample complex labeled with magnetic fine particles, and incident optics for guiding laser light to the surface of the solution containing the magnetic substance-labeled sample complex in the sample container. A gradient magnetic field generator having a system, an electromagnet, and a magnetic pole provided above the sample container, and for inducing and concentrating the magnetic substance-labeled sample complex at one point of a laser beam irradiation region on the surface of the solution in the sample container. And a light receiving system for receiving reflected light of laser light from the surface of the solution in the specimen container, the laser magnetic immunoassay device comprising: a magnetic pole of the gradient magnetic field generator; For detecting the position of the image by this detector, a detector that receives the reflected light when the water surface of the solution in the sample container is irradiated simultaneously or separately and detects the actual shadow image and projected reflection image of the magnetic pole. Based on the gradient magnetic field generator, a magnetic field adjusting mechanism for adjusting the magnetic field at the concentration position of the magnetic substance-labeled analyte complex is provided, and the laser magnetic immunoassay device is provided.
とを特徴とする請求項３記載のレーザ磁気免疫測定装
置。4. The laser magnetic immunoassay device according to claim 3, wherein the light receiver of the detection unit is a screen.
を特徴とする請求項３記載のレーザ磁気免疫測定装置。5. The laser magnetic immunoassay device according to claim 3, wherein the photodetector of the detector is a photodetector.
特徴とする請求項３記載のレーザ磁気免疫測定装置。6. The laser magnetic immunoassay device according to claim 3, wherein the photodetector of the detector is an image pickup tube.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP10291888A JPH07111433B2 (en) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Laser magnetic immunoassay method and measuring apparatus |
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Publications (2)
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- 1988-04-26 JP JP10291888A patent/JPH07111433B2/en not_active Expired - Fee Related
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