JPH0710874A - ３−（１，２，４−オキサジアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
たはＲ₁'ＣＨ₂-、Ｒ₁'は低級シクロアルキル基, 低級ア
ルケニル基など、Ｒ₂ は低級アルキル基,低級シクロア
ルキル基, 低級アルケニル基など、Ｒ₃ ，Ｒ₄ は水素原
子または低級アルキル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を意味する。）で表される３−（１，２，４−オキサジ
アゾ−ル−３−もしくは５−イル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその
化合物の医薬としての使用。 【効果】 この化合物はベンゾジアゼピン受容体に対し
て顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレ
ンテトラゾ−ル誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用
を示すことからベンゾジアゼピン受容体作動薬、例え
ば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−
（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５−イ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
リジン誘導体およびその化合物の医薬としての使用に関
する。

【０００２】

【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジ
アゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるい
は睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしなが
ら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは
認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存
性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これら
の諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に
親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行
われている。

【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の
一つに下記式で表される化合物がジャ−ナル オブ メ
ジシナル ケミストリ− (Journal of Medicinal Chemi
stry) 第３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されてい
る。

【０００４】

【化２】 （式中、Ｒ_a は水素原子, Ｒ_b 〜Ｒ_d はメチル基等およ
びＲ_e はメトキシ基等を表す。）

【０００５】しかしながら、後記式（Ｉ）で示される本
発明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。

【０００６】

【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベン
ゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式（Ｉ）で示
される３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もし
くは５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される
酸付加塩に関する。

【０００７】

【化３】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'は低級シクロアルキル
基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ₂
は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケ
ニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−
ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ
基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、
Ｒ₃ ，Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）

【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の医薬としての使用にも関する。

【０００９】

【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式（Ｉ）で
示されるが、好ましい化合物としては式（Ｉ）において
Ｒ₁ がＲ₁'ＣＨ₂-であって、Ｒ₁'がアリ−ル基またはヘ
テロアリ−ル基であり、Ｒ₂ が低級アルキル基, 低級シ
クロアルキル基，低級アルケニル基,アリ−ル基，ヘテ
ロアリ−ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ₃ およ
びＲ₄が水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が
挙げられる。特に好ましい化合物としては、Ｒ₂ が炭素
数１乃至３の低級アルキル基，シクロプロピル基または
炭素数１乃至３の低級アルコキシ基が挙げられる。

【００１０】本発明化合物（Ｉ）の生理的に許容される
塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水
素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，
マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リン
ゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンス
ルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００１１】本明細書において「低級」置換基とは直鎖
状もしくは分岐状の炭素数１〜６個の置換基を意味す
る。アリ−ル基としては、フェニル基, ナフチル基等が
挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。その環
の好ましい置換基としては、ハロゲン原子，低級アルキ
ル，低級アルコキシ基が挙げられる。また、ヘテロアリ
−ル基としては、例えば、チエニル，フリル，ピリジニ
ル，イソキサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６
員環が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。
「ヘテロ原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意
味する。その環の好ましい置換基としては、ハロゲン原
子，低級アルキル，低級アルコキシ基が挙げられる。

【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造す
ることができる。

【００１３】（製造法１）

【００１４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物におい
て、Ｒ₂ が低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ
基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外の基で
ある本発明の化合物は下記一般式（ＩＩ）

【００１５】

【化４】 または、下記一般式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化５】 （上記式中、Ｒ₂'は低級アルコキシ基，低級アルケニル
オキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外
の前掲のＲ₂ と同じ基を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およ
びＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水
閉環させることにより製造することができる。

【００１７】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよい
が、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱す
ることにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエ
ン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンの如きエーテル類等が挙げられる。こ
れらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合し
て用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等に
より異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜
１２０℃である。また、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）
で示される化合物においてＲ₁ が水素原子である化合物
を用いる場合、適当な保護基で保護した化合物を用い、
本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。保護基
としては、例えば、ホルミル基，アセチル基の如きアシ
ル基，低級アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカ
ルボニル基が挙げられる。

【００１８】（製造法２）

【００１９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち
下記一般式（Ｉａ）

【００２０】

【化６】 で表される本発明の化合物において、Ｒ₂ が低級アルコ
キシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または
低級アルキルチオ基であるときは、例えば、ジャ−ナル
オブ ヘテロサイクリック ケミストリ− (Journal
of HeterocyclicChemistry)第１８巻１１９７頁（１９
８１）に記載の方法に準じて、下記一般式（ＩＶ）

【００２１】

【化７】 （式中、Ｒ₂"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキ
シ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味
し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に同じ。）で表さ
れる化合物にヒドロキシルアミンを反応させることによ
り製造することができる。

【００２２】本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒
として、メタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類，
水等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類
等により異なるが、通常５０〜９０℃である。

【００２３】（製造法３）

【００２４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち
下記一般式（Ｉｂ）

【００２５】

【化８】 で表される本発明の化合物において、Ｒ₂ が低級アルコ
キシ基，低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または
低級アルキルチオ基である本発明の化合物は、例えば、
シンセシス (Synthesis)８４３頁（１９８６）に記載の
方法に準じて、下記一般式（Ｖ）

【００２６】

【化９】 （式中、Ｒ₂"は低級アルコキシ基，低級アルケニルオキ
シ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味
し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に同じ。）で表さ
れる化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造す
ることができる。

【００２７】本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱する
ことにより行われ、溶媒として、ベンゼン，トルエン，
キシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンの如きエ−テル類が挙げられる。反応温
度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５
０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。

【００２８】上記製造法１〜３により製造される本発明
の式（Ｉ）で表される化合物はクロマトグラフィ−，再
結晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。

【００２９】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、原
料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離塩基ま
たは酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例え
ば、炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処理
することにより、遊離塩基に変えることができる。ま
た、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することに
より酸付加塩に導くことができる。

【００３０】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法
について説明する。

【００３１】前記製造法１で用いられる式（ＩＩ）の化
合物は新規物質であり、下記反応式（化１０）に示され
る方法により製造することができる。

【００３２】

【化１０】 （反応式中、Ｒ₂'は低級アルコキシ基，低級アルケニル
オキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外
の前掲のＲ₂ と同じ基を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およ
びＸは前掲に同じ。）

【００３３】化合物（１）またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と種々のアミドキシム（２）とを通
常のアミド化反応条件下に反応させると式（ＩＩ）の化
合物が得られる。化合物（１）においてＲ₁ が水素原子
であるときは、前記の適当な保護基で保護した化合物を
用い、閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。

【００３４】また、前記製造法１で用いられる式（ＩＩ
Ｉ）の化合物も新規物質であり、下記反応式（化１１）
に示される方法により製造することができる。

【００３５】

【化１１】 （反応式中、Ｒ₂'は低級アルコキシ基，低級アルケニル
オキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基以外
の前掲のＲ₂ と同じ基を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およ
びＸは前掲に同じ。）

【００３６】化合物（３）とヒドロキシルアミンを通常
の方法で反応させると化合物（４）が得られ、次いで、
それを塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導
体と反応させると式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。化
合物（４）においてＲ₁ が水素原子であるときは、前記
の適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終
了後その保護基を除去してもよい。

【００３７】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される
化合物（１）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９
および１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1
967)〔ケミカル アブストラクト第６７巻３２６１１ｚ
（１９６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは、後記
反応式（化１２）に示される方法により製造することが
できる。

【００３８】また、式（ＩＩＩ）で示される化合物に誘
導される化合物（３）のうちＸが酸素原子である後記化
合物（１２および１３）は下記反応式（化１２）に示さ
れる方法により製造することができる。

【００３９】

【化１２】 （反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基また
はジ低級アルキルアミノ基を意味し、ＷおよびＺは同一
または異なってシアノ基または低級アルコキシカルボニ
ル基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味し、ｎは整数
１〜３を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は前掲に同
じ。）

【００４０】上記反応式において出発原料として用いる
化合物（５）は、例えば、ジャ−ナル オブ アメリカ
ン ケミカル ソサイアティ (Journal of American Ch
emical Society) 第８５巻２０７頁（１９６３）に記載
の方法に準じて製造することができる。このようにして
製造した化合物（５）と化合物（６）をメタノ−ル，エ
タノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き
芳香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応さ
せると化合物（７）が得られ、次いで、それをアンモニ
アもしくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩また
は第１級低級アミンをメタノ−ル，エタノ−ルの如きア
ルコ−ル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエ
ーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃
で反応させると化合物（８）が得られる。

【００４１】化合物（８）においてＷおよびＺが共に低
級アルコキシカルボニル基であるときは、化合物（８）
をメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼ
ン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類等の溶
媒中通常５０〜１２０℃で加熱すると化合物（９）が得
られ、次いで、それを酸性あるいはアルカリ性条件下通
常の方法により加水分解すると化合物（１０）が得られ
る。

【００４２】また、化合物（８）においてＲ₃ が水素原
子，Ｚがシアノ基であるときは、化合物（８）を塩基の
存在下にメタノ−ル，エタノ−ルの如きアルコ−ル類、
テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の
溶媒中通常０〜１００℃で処理すると化合物（１１）が
得られ、次いで、それを５〜１０％塩酸あるいは５〜２
０％硫酸水溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常
０〜２０℃で反応させると、化合物（１１）においてＷ
がエステル基であるときは化合物（９）が、また、Ｗが
シアノ基であるときは化合物（１２）が得られる。

【００４３】化合物（９）（Ｒ₃ ＝Ｈ）または化合物
（１２）を通常の方法でハロゲン化アルキル，アルキル
硫酸の如きアルキル化剤と反応させると化合物（９）
（Ｒ₃ ＝低級アルキル）または化合物（１３）が得られ
る。

【００４４】化合物（１２）または化合物（１３）は、
また、化合物（１０）のカルボキシル基における反応性
誘導体とアンモニアを通常の方法で反応させて得られる
化合物（１０’）を無溶媒またはテトラヒドロフラン，
ジオキサンの如きエ−テル類、ベンゼン，トルエンの如
き芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類の
溶媒中脱水剤、例えば、塩化チオニル，五塩化リン，オ
キシ塩化リン，ポリリン酸と反応させることによっても
得ることができる。

【００４５】式（ＩＩ）で示される化合物に誘導される
化合物（１）においてＸが硫黄原子である後記化合物
（１６および１９）は下記反応式（化１３）に示される
方法により製造することができる。

【００４６】

【化１３】 （反応式中、Ｙ’はハロゲン原子を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ
₃ ，Ｒ₄ およびＷは前掲に同じ。）

【００４７】化合物（１４）と硫化水素ナトリウムの如
き硫化水素塩を通常の方法で反応させると化合物（１
５）が得られ、次いで、化合物（１５）においてＷが低
級アルコキシカルボニル基であるときは、それを酸また
は塩基の存在下に加水分解し、化合物（１６）が得られ
る。

【００４８】化合物（１６）およびその１位低級アルキ
ル置換体（１９）は、例えば、ジャ−ナル オブ オル
ガニック ケミストリ−（Journal of Organic Chemist
ry)第１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に準じ
て得ることもできる。化合物（１７）と五硫化リンをピ
リジン中で反応させると化合物（１８）が得られ、次い
で、それを水酸化ナトリウム水溶液で処理すると化合物
（１６）が得られる。更に、化合物（１６）を低級アル
キル化剤と反応させると化合物（１９）が得られる。

【００４９】また、式（ＩＩ）で示される化合物に誘導
される化合物（１）における後記化合物（２２）は下記
反応式（化１４）に示される方法によっても製造でき
る。

【００５０】

【化１４】 （反応式中、Ｒ₁'' は低級アルキル基，ベンジル基，低
級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を意味し、Ｒ₁'''は水素原子およびアシル基以外
のＲ₁ と同じ基を意味し、Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，ＲおよびＸは前
掲に同じ。）

【００５１】化合物（２０）の置換基Ｒ₁'' と化合物
（２２）の置換基Ｒ₁'''は化合物（２１）を介して相互
に変換することができる。

【００５２】化合物（２０）においてＲ₁'' が低級アル
キル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャ−
ナル オブ オルガニック ケミストリ−第４９巻２０
８１頁（１９８４）に記載の方法に準じて、化合物（２
０）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処理すると化合
物（２１）が得られる。

【００５３】また、化合物（２０）においてＲ₁'' がベ
ンジル基またはベンジルオキシカルボニル基であるとき
は、水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，
酢酸エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または
加圧下にラネ−ニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の
存在下に水素と反応させると化合物（２１）が得られ
る。

【００５４】また、化合物（２０）においてＲ₁'' が低
級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基であるときは、適当な溶媒中酸または塩基で処理
することにより化合物（２１）を得ることができる。例
えば、Ｒ₁'' がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である
ときは、無溶媒またはジクロロメタン，クロロホルム等
の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオロ酢酸で処理す
ると化合物（２１）が得られる。

【００５５】次いで、上記反応で得られた化合物（２
１）に化合物（２２）のＲ₁'''に対応するアルキル化
剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロパギル, ベン
ジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル化剤を水
酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウ
ム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピリジン，トリエ
チルアミン，トリブチルアミンの如き有機塩等の塩基の
存在下アセトン，メチルエチルケトン，ジエチルケト
ン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，アセ
トニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃で反応させる
と化合物（２２）が得られる。これらのアルキル化剤は
通常使用されるものでよく、例えば、ハロゲン化アルキ
ル，アルキル硫酸が挙げられる。

【００５６】かくして得られた化合物（２２）を酸また
は塩基の存在下加水分解すると化合物（１）（Ｒ₁ ＝Ｒ
₁'''）が得られる。

【００５７】前記製造法２に用いられる式（ＩＶ）の化
合物は新規物質であり、下記反応式（化１５）に示され
る方法により製造することができる。

【００５８】

【化１５】 （反応式中、Ｒ₂"は低級アルコキシ基，低級アルケニル
オキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意
味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に同じ。）

【００５９】化合物（１）またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩と
を適当な溶媒中反応させると化合物（２３）が得られ、
次いで、それをアルコ−リシスまたは適当な溶媒中低級
アルキルチオ−ルもしくはそのアルカリ金属塩と処理す
ると化合物（ＩＶ）が得られる。

【００６０】前記製造法３に用いられる式（Ｖ）の化合
物は新規物質であり、下記反応式（化１６）に示される
方法により製造することができる。

【００６１】

【化１６】 （反応式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂"，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に
同じ。）

【００６２】化合物（２４）を反応に影響を及ぼさない
適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，テトラブチルア
ンモニウムボロヒドリド，水素化リチウムアルミニウム
の如き還元剤で還元すると化合物（２５）が得られ、次
いで、それを適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化す
ると化合物（２６）が得られる。

【００６３】化合物（２６）に通常のオキシム化の条件
でヒドロキシルアミンを反応させると化合物（２７）が
得られ、次いで、それを、例えば、ジャ−ナル オブ
オルガニック ケミストリ−第４５巻３９１６頁（１９
８０）に記載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ドと反応させると化合物（２８）が得られる。

【００６４】化合物（２８）に、例えば、シンセシス
(Synthesis)１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じ
て、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させると化合
物（２９）が得られる。

【００６５】化合物（２９）に、例えば、シンセシス８
４３頁（１９８６）に記載の方法に準じて、適当な溶媒
中ハロギ酸エステルまたはＳ−低級アルキルチオ炭酸エ
ステルの反応性誘導体を反応させ、化合物（３０）とし
た後、それをトリフェニルホスフィンと反応させると化
合物（Ｖ）が得られる。

【００６６】化合物（２８）は、また、例えば、シンセ
シス１０２頁（１９７９）に記載の方法に準じて、下記
反応式（化１７）に示される方法によっても得ることが
できる。

【００６７】

【化１７】

【００６８】化合物（２５）に無溶媒または適当な溶媒
中で、三塩化リンあるいはオキシ塩化リンの如きリン化
合物または塩化チオニル等を反応させると化合物（３
１）が得られ、次いで、それを適当な溶媒中、酸の存在
下に亜硝酸アルキルと反応させると化合物（２８）が得
られる。

【００６９】

【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理
試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用
の特徴について説明する。

【００７０】試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試
験

【００７１】ライフ サイエンス（Life Science）第２
０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾ
ジアゼピン受容体結合試験を行った。

【００７２】７〜８週齢のウイスタ−系ラットの脳より
調整した粗シナプトゾ−ム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナト
リウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カ
ルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳
湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標
識リガンドとしては［³Ｈ］ジアゼパムを用いた。

【００７３】各試験管に濃度既知の試験化合物、
［³Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜
標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）と
し、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２
０分間のインキュベ−ションの後、受容体に結合した標
識リガンドをセルハ−ベスタ−（ブランデル社製）を用
いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバ−フィルタ−上
に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄し
た。次いで、フィルタ−上の放射能活性を液体シンチレ
−ションカウンタ−により測定し、全結合量を求めた。
また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における
結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し
引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化
合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度
（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を
表１に示した。

【００７４】

【表１】

【００７５】試験例２ ペンチレンテトラゾ−ル誘発間
代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）

【００７６】イ−・エ−・スウィンヤ−ドの方法〔E.
A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., E
d., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)〕に
準拠して、ペンチレンテトラゾ−ルにより誘発される間
代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。

【００７７】この試験では小発作型の抗てんかん剤およ
びベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。

【００７８】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄ
Ｙ系雄性マウス一群５匹および１０匹を用いた。試験化
合物の経口投与２時間後にペンチレンテトラゾ−ル（８
５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後にマウスをプ
ラスチック製ケ−ジに入れ間代性痙攣発作の発現の有無
を３０分間観察した。発作が認められない場合を拮抗作
用ありと判定した。結果を表２に示した。

【００７９】

【表２】

【００８０】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合
物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示
し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾ−ル誘発
間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがっ
て、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、
例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治
療薬として有用である。

【００８１】

【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合
物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投
与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）
等により異なるが、通常０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００８２】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシ
ビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリ
セリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポ
リソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラ
フィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレ
ングリコール、水等が挙げられる。

【００８３】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注
射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容さ
れる酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩
衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００８４】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他
の成分を含有してもよい。

【００８５】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
の化合物について具体的に説明する。

【００８６】参考例 １ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニト
リル：

【００８７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン２
６．８ｇ（０．１４モル）とピロリジン２０ｇ（０．２
８モル）のトルエン３００mlの溶液を、水を留去しなが
ら４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し
た後、残渣に無水ジオキサン３００mlを加えた。次い
で、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロノニトリル１９
ｇ（０．１６モル）の無水ジオキサン４０mlの溶液をゆ
っくりと滴下した。室温に戻し、１時間攪拌した後、酢
酸アンモニウム２２ｇ（０．２９モル）を加え７０℃で
終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイ
ソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取、水洗後乾燥し
て２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１
８．３ｇ（収率４９％）を得た。更に精製することなく
次の反応に使用した。

【００８８】（２）上記化合物１５ｇ（５６．７ミリモ
ル）の１０％硫酸水溶液１５０mlの溶液に、氷冷攪拌下
亜硝酸ソーダ７．８３ｇ（１１３ミリモル）の水３５ml
の水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２
時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣にイソプロパノ−ルを加え、析出結晶を濾取
し、アセトニトリルから再結晶して目的物１０ｇ（収率
６６％）を無色固体として得た。融点２３０〜２３３
℃。

【００８９】実施例 １ ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
の製造：

【００９０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボニトリル１．６ｇ（６ミリモル）のエタ
ノ−ル３０mlの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン０．５
２ｇ（７．５ミリモル）と炭酸ナトリウム０．８ｇ
（７．５ミリモル）を加え、攪拌下終夜加熱還流した。
反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に水を加え
た。析出結晶を濾取し、イソプロパノ−ルで洗浄、乾燥
してアミドオキシム１．４ｇ（収率７８％）を無色固体
として得た。更に精製することなく次の反応に使用し
た。

【００９１】（２）上記化合物１．１９ｇ（４ミリモ
ル）と炭酸カリウム０．６６ｇ（４．２ミリモル）のメ
チルエチルケトン５０mlの懸濁液に、氷冷攪拌下シクロ
プロパンカルボニルクロリド０．４４ｇ（４．２ミリモ
ル）のメチルエチルケトン３mlの溶液を滴下した。室温
に戻し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固
した後、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、水，イ
ソプロパノ−ルで順次洗浄した。次に、この結晶とトル
エン５０mlの混合物を２４時間加熱還流した。反応溶液
を減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１
００：３）で溶出・精製した後、アセトニトリルから再
結晶して目的物０．９３ｇ（収率６６．７％）を無色固
体として得た。融点１８７〜１９０℃。

【００９２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同
様にして、表３〜５に掲載の実施例２〜実施例２２の化
合物を得ることができる。

【００９３】

【表３】

【００９４】

【表４】

【００９５】

【表５】

【００９６】参考例 ２ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル：

【００９７】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９
ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モ
ル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５
時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷
冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ
（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくり
と滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃
塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸
エチル、イソプロピルエ−テルの順に洗浄した。この塩
酸塩をエタノ−ル３００mlに溶かし、氷冷下アンモニア
ガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した
後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ
−ルを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを
得た。

【００９８】（２）上記粗結晶をエタノ−ル１００mlに
溶かし、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴
下した。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水
１００mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソ
プロパノ−ルから再結晶して２−アミノ−６−ベンジル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．３％）
を無色固体として得た。融点１４１〜１４３℃。

【００９９】（３）上記エステル１０ｇ（３２ミリモ
ル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下
亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水
溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間
攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた結晶をイソプロパノ−ルから再結晶して目的物
６．８ｇ（収率６８％）を無色固体として得た。融点１
６８〜１７０℃。

【０１００】参考例 ３ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
・塩酸塩：

【０１０１】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と
２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。
冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−水から
再結晶して目的物７．０ｇ（収率９９．２％）を無色固
体として得た。融点２６０〜２６３℃。

【０１０２】（２）１−ベンジル−４−ピペリドン１０
０ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５
モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら
５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌
下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．
５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、
酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０
℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固
した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく、次い
で、２０％塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流
した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノ−ル−
水から再結晶して目的物１０５ｇ（収率６１．９％）を
無色固体として得た。融点２６０〜２６３℃。

【０１０３】参考例４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸
塩：

【０１０４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒
の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気
下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収し
た後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残
渣にエタノ−ルを加え、析出結晶を濾取した。エタノ−
ル−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）
を得た。融点１２５〜１３０℃。

【０１０５】参考例５ ６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル：

【０１０６】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−
フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸
ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケ
トン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤ
イオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィ−に付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・
精製した。エタノ−ルから再結晶し、無色固体１．９１
ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。

【０１０７】参考例６ ６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸・塩酸塩：

【０１０８】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室
温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１
５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエ−テ
ルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに
懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加え
てアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロ
ロホルム−メタノ−ル（２００：１）で溶出・精製して
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。

【０１０９】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリ
モル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸
（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室
温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減
圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノ−ル２００mlを加
え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエ−テルを加え
結晶を濾取した。エタノ−ルから再結晶し、２−クロロ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２ｇ（収率８
５．８％）を無色固体として得た。融点１５３〜１５６
℃。

【０１１０】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモ
ル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤ
ＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１
ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌
した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロ
ホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−
ル（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−
（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。

【０１１１】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモ
ル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還
流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタ
ノ−ルから再結晶して目的物３．４ｇ（収率７７．２
％）を無色固体として得た。融点２７３〜２７６℃。

【０１１２】対応する原料化合物を用い、参考例６
（３），（４）と同様に反応・処理し、下記の化合物を
得た。

【０１１３】６−（３−フルオロベンジル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２８〜
２３０℃）； ６−（４−フルオロベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４
７〜２５０℃）； ６−（２−クロロベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３
８〜２４１℃）； ６−（３−クロロベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３
７〜２３９℃）； ６−（４−クロロベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４
５〜２４８℃）； ６−（２−ブロモベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３
６〜２３８℃）； ６−（３−ブロモベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４
６〜２４８℃）； ６−（４−ブロモベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４
５〜２４８℃）； ６−（２−メチルベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２４
２〜２４５℃）； ６−（３−メチルベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２３
７〜２４０℃）； ６−（４−メチルベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２５
９〜２６２℃）；６−（３−メトキシベンジル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（融点２２
９〜２３２℃）； ６−（２−ブロモ−５−フルオロベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩
酸塩（融点２３４〜２３７℃）。

【０１１４】実施例 ２３ ６−ベンジル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【０１１５】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩１．６ｇ（５ミリモル）と
トリエチルアミン０．５６ｇ（５．５ミリモル）の１，
２−ジクロロエタン５０mlの懸濁液にＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾ−ル１．２２ｇ（７．５ミリモル）を加
え、７０℃，３時間加熱攪拌した。室温に戻し、ベンズ
アミドオキシム０．８２ｇ（６ミリモル）を加え、２時
間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイ
ソプロパノ−ルを加え，析出結晶を濾取して無色固体
１．４ｇ（収率７０％）を得た。更に精製することなく
次の反応に使用した。

【０１１６】（２）上記固体１．４ｇのトルエン５０ml
の溶液を終夜加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾
固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
に付し、クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶
出・精製した後、クロロホルム−エタノ−ルから再結晶
して目的物０．９１ｇ（収率６８％）を無色固体として
得た。融点２３１〜２３３℃。

【０１１７】対応する原料化合物を用い、実施例２３と
同様にして、表６〜８に掲載の実施例２４〜実施例４４
の化合物を得ることができる。

【０１１８】

【表６】

【０１１９】

【表７】

【０１２０】

【表８】

【０１２１】参考例 ７ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−メタノ−
ル：

【０１２２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル２０ｇ（６４ミリモル），テトラメ
チルアンモニウムボロヒドリド２５ｇ（９７ミリモル）
と１，２−ジクロロエタン２００ｍｌの混合物を４時間
加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固する。残渣
に水を加え、再び終夜加熱還流する。氷冷後、析出結晶
を濾取、乾燥して目的物を得る。

【０１２３】参考例 ８ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシ
アルデヒド：

【０１２４】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−メタノ−ル２．７ｇ（１０ミリモル）のクロロホルム
ル１００ｍｌ溶液に活性二酸化マンガン１３．５ｇを加
え、５時間加熱還流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液
を減圧下に濃縮乾固する。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−
２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ−に付し、
アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出，精製して目的物
を得る。

【０１２５】参考例 ９ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アルドオキ
シム：

【０１２６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボキシアルデヒド５．４ｇ（２０ミリモル）と塩
酸ヒドロキシルアミン２．８ｇ（４０ミリモル）のエタ
ノ−ル５０ｍｌ溶液を３時間加熱還流する。冷後、析出
結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。

【０１２７】参考例 １０ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−ヒドロキシ
イミノイルクロリド：

【０１２８】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−アルドオキシム２．８ｇ（１０ミリモル）とＤＭＦ３
０ｍｌ溶液に、室温下Ｎ−クロロコハク酸イミド１．４
ｇ（１０ミリモル）を少量ずつ添加し、そのまま５時間
攪拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾
燥して目的物を得る。

【０１２９】参考例 １１ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキ
シム：

【０１３０】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−ヒドロキシイミノイルクロリド３．２ｇ（１０ミリモ
ル），ナトリウムアジド０．６５ｇ（１０ミリモル）と
ＤＭＦ３０ｍｌの混合物を室温で６時間攪拌する。反応
溶液を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥して目的物を
得る。

【０１３１】参考例 １２ Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベンジル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−アジドオキシム：

【０１３２】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−アジドオキシム３．２ｇ（１０ミリモル）とトリエチ
ルアミン１．１ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン６
０ｍｌ溶液に、氷冷下クロロ炭酸メチル１．０ｇ（１０
ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。室
温に戻し、３時間攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮乾
固する。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、乾燥して目
的物を得る。

【０１３３】実施例 ４５ ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【０１３４】（１）Ｏ−メトキシカルボニル ６−ベン
ジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−アジドオキシム３．
８ｇ（１０ミリモル）とジクロロメタン４０mlの混合物
に、氷冷下、トリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ミ
リモル）のジクロロメタン２０mlの溶液をゆっくりと滴
下する。この反応溶液を冷蔵庫で終夜放置した後、減圧
下に濃縮乾固する。得られた結晶を精製することなく、
そのまま次の反応に使用する。

【０１３５】（２）上記結晶を無水トルエン４０mlに溶
かし、１５時間加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮
乾固し、残渣にイソプロパノ−ル１０mlを加え、結晶を
濾取る。メタノ−ルから再結晶して目的物を無色固体と
して得る。

【０１３６】対応する原料化合物を用い、実施例４５と
同様にして、実施例４６〜４７の化合物を得る。

【０１３７】実施例 ４６ ６−ベンジル−３−（５−エトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。

【０１３８】実施例 ４７ ６−ベンジル−３−（５−イソプロポキシ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン。

【０１３９】参考例 １３ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニル
イソチオシアネ−ト：

【０１４０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩３．２ｇ（１０ミリモル）と
トリエチルアミン３．１ｇ（３０ミリモル）のジクロロ
メタン５０ｍｌ溶液に塩化チオニル１．３ｇ（１０ミリ
モル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を氷冷、攪拌下に滴
下する。滴下終了後、室温に戻し、１時間攪拌する。溶
液を減圧下に濃縮し、酸クロリドを油状物として得る。

【０１４１】（２）上記で得られた油状物の２Ｎ水酸化
ナトリウム２５ｍｌ溶液に、チオシアン酸カリウム１．
５ｇ（１５ミリモル）を加え、室温で２０時間攪拌す
る。クロロホルムで抽出し、無水硫酸で乾燥した後、減
圧下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル（５：１）で溶
出，精製して目的物を無色固体として得る。

【０１４２】参考例 １４ Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボキサミド：

【０１４３】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボニルイソチオシアネ−ト３．３ｇ（１０ミリモ
ル）の無水メタノ−ル３０ｍｌ溶液にナトリウムメトキ
サイド１．１ｇ（２０ミリモル）を加え、２０時間加熱
還流する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノ−
ルを加える。析出結晶を濾取、乾燥して目的物を得る。

【０１４４】実施例 ４８ ６−ベンジル−３−（３−メトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【０１４５】Ｎ−メトキシチオカルボニル ６−ベンジ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド３．６
ｇ（１０ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン１．
４ｇ（２０ミリモル）のピリジン２０mlの懸濁液を終夜
加熱還流する。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に
水を加える。析出結晶を濾取し、メタノ−ルから再結晶
して無色固体を得る。

【０１４６】対応する原料化合物を用い、実施例４８と
同様にして、実施例４９〜５０の化合物を得る。

【０１４７】実施例 ４９ ６−ベンジル−３−（３−エトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。

【０１４８】実施例 ５０ ６−ベンジル−３−（３−イソプロポキシ−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古川 清 滋賀県滋賀郡志賀町小野水明２丁目12番４ 号 (72)発明者 岡 眞 大阪府茨木市高田町17番26号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
   たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'は低級シクロアルキル
   基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
   基, アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基を意味し、Ｒ₂
   は低級アルキル基, 低級シクロアルキル基，低級アルケ
   ニル基, 低級アルキニル基, アリ−ル基, ヘテロアリ−
   ル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級ア
   ルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ
   基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、
   Ｒ₃ ，Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を意味し、
   Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される
   ３−（１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−もしくは５
   −イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ
   フチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加
   塩。
2. 【請求項２】Ｒ₁ がＲ₁'ＣＨ₂-であって、Ｒ₁'がアリ−
   ル基またはヘテロアリ−ル基であり、Ｒ₂ が低級アルキ
   ル基, 低級シクロアルキル基, 低級アルケニル基, アリ
   −ル基, ヘテロアリ−ル基または低級アルコキシ基であ
   り、Ｒ₃ およびＲ₄ が水素原子であり、Ｘが酸素原子で
   ある請求項１の化合物またはその生理的に許容される酸
   付加塩。
3. 【請求項３】Ｒ₂ が炭素数１乃至３の低級アルキル基，
   シクロプロピル基または炭素数１乃至３の低級アルコキ
   シ基である請求項２の化合物またはその生理的に許容さ
   れる酸付加塩。
4. 【請求項４】 ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピ
   ル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２
   （１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理
   的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 ６−ベンジル−３−（５−メチル−１，
   ２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）
   −オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容
   される酸付加塩。
6. 【請求項６】 ６−ベンジル−３−（５−エチル−１，
   ２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）
   −オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容
   される酸付加塩。
7. 【請求項７】 ６−ベンジル−３−（３−エチル−１，
   ２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）
   −オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容
   される酸付加塩。