JPH0699352B2 - Method for synthesizing p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 イ）発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医農薬の中間体、例えば心臓薬の「メトプロ
ロール」の原料として有用なｐ−またはｍ−〔２−（メ
トキシ）エチル〕フェノールの新規な合成法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (a) Purpose of the invention Industrial field of application The present invention is useful as a raw material for intermediates of medicines and agricultural chemicals, for example, "metoprolol" of heart drug, p- or m- [2- (methoxy)]. It relates to a new synthetic method of ethyl] phenol.

従来の技術 従来、本発明の目的化合物の１つであるｐ−〔２−（メ
トキシ）エチル〕フェノールの合成法は、いくつか知ら
れている。その代表例としては、ｐ−ブロモフェノール
水酸基を保護したｐ−（１−エトキシ−エトキシ）ブロ
モベンゼンのグリニヤール試薬であるｐ−（１−エトキ
シ−エトキシ）フェニルマグネシウムブロマイドと２−
メトキシエチルブロマイドのカップリング反応により２
−〔ｐ−（１−エトキシ−エトキシ）フェニル）エチル
メチルエーテルを得た後、これを酸性条件下で脱保護し
てフェノール性水酸基を再生させ、目的物を得る方法
（ケミカル アブストラクト 第97巻 5973g、5974
h）、ｐ−ブロモフェノールの水酸基を保護したグリニ
ヤール試薬であるｐ−（１−エトキシ−エトキシ）フェ
ニルマグネシウムブロマイドとメトキシアセトニトリル
の反応によりｐ−（１−エトキシ−エトキシ）−α−メ
トキシアセトフェノンを得て、さらに数行程を経て目的
物を得る方法（ケミカル アブストラクト 第97巻2345
1g）があげられる。しかしながら、これらの方法は原料
のコストが高く、収率も30％程度と低いので、実用的で
はない。2. Description of the Related Art Conventionally, several methods for synthesizing p- [2- (methoxy) ethyl] phenol, which is one of the target compounds of the present invention, are known. As a typical example thereof, p- (1-ethoxy-ethoxy) phenylmagnesium bromide, which is a Grignard reagent of p- (1-ethoxy-ethoxy) bromobenzene with protected p-bromophenol hydroxyl group, and 2-
2 by the coupling reaction of methoxyethyl bromide
-[P- (1-Ethoxy-ethoxy) phenyl) ethyl methyl ether is obtained, and then deprotected under acidic conditions to regenerate the phenolic hydroxyl group to obtain the desired product (Chemical Abstracts Vol. 97, 5973g). , 5974
h), p- (1-ethoxy-ethoxy) -α-methoxyacetophenone is obtained by the reaction of p- (1-ethoxy-ethoxy) phenylmagnesium bromide, which is a Grignard reagent in which the hydroxyl group of p-bromophenol is protected, with methoxyacetonitrile. Then, the method of obtaining the target product after several more steps (Chemical Abstracts Vol. 97, 2345)
1g). However, these methods are not practical because the cost of raw materials is high and the yield is low at about 30%.

また、上記のほかにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの
水酸基をベンジル基で保護したｐ−ベンジルオキシベン
ズアルデヒドとクロルメチルメチルエーテルより得られ
るグリニヤール試薬のメトキシメチルマグネシウムクロ
ライドを反応させ、１−（ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−メトキシエタノールとし、この化合物の水酸
基のアセチル化を経由してオレフィン化し、接触還元に
より水添反応と脱ベンジル化を同時に行って、目的物を
得る方法もある（ケミカル アブストラクト第97巻 23
452r）。しかしながら、この方法は操作も煩雑であって
使用するクロルメチルメチルエーテルは毒性上の問題が
あるため、使用しがたい。In addition to the above, p-benzyloxybenzaldehyde in which the hydroxyl group of p-hydroxybenzaldehyde is protected with a benzyl group is reacted with methoxymethylmagnesium chloride of a Grignard reagent obtained from chloromethyl methyl ether to give 1- (p-benzyloxyphenyl ) -2-Methoxyethanol, olefination via acetylation of the hydroxyl group of this compound, and simultaneous hydrogenation reaction and debenzylation by catalytic reduction to obtain the desired product (Chemical Abstracts Vol. 97) twenty three
452r). However, this method is difficult to use because the procedure is complicated and the chloromethyl methyl ether used has toxicity problems.

発明が解決しようとする課題 本発明は、前記した従来のｐ−またはｍ−〔２−（メト
キシ）エチル〕フェノールの合成上の種々の問題点、す
なわち反応の複雑さ、反応時の安全性および原料のコス
ト高などを改善して高純度、高収率でｐ−またはｍ−
〔２−（メトキシ）エチル〕フェノールを工業的に有利
に合成する方法を提供せんとするものである。DISCLOSURE OF INVENTION Problems to be Solved by the Invention The present invention has various problems in the synthesis of the above-mentioned conventional p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol, namely, the complexity of the reaction, the safety during the reaction, and By improving the cost of raw materials, p- or m- with high purity and high yield
It is intended to provide a method for industrially synthesizing [2- (methoxy) ethyl] phenol.

ロ）発明の構成 課題を解決するための手段 本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決するため
に鋭意検討を重ねた。その結果、ｐ−またはｍ−〔２−
（メトキシ）エチル〕フェノールの工業的に有利な合成
法を見出すに至った。(B) Structure of the Invention Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above-mentioned problems of the conventional technology. As a result, p- or m- [2-
We have found an industrially advantageous synthetic method of (methoxy) ethyl] phenol.

すなわち、第１の発明の要旨とするところは、２−（ｐ
−またはｍ−tert−ブトキシフェニル）エチルメチルエ
ーテルに、塩酸、塩化水素および硫酸のいずれか１種を
反応させることを特徴とする、ｐ−またはｍ−［２−
（メトキシ）エチル］フェノールの合成法にある。That is, the gist of the first invention is that 2- (p
-Or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether is reacted with any one of hydrochloric acid, hydrogen chloride and sulfuric acid, p- or m- [2-
(Methoxy) ethyl] phenol.

第２の本発明の要旨とするところは、２−（ｐ−または
ｍ−tert−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル
に、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および
強酸性イオン交換樹脂のいずれか１種を添加して、減圧
下でイソブチレンを反応系外に留去させることを特徴と
する、ｐ−またはｍ−［２−（メトキシ）エチル］フェ
ノールの合成法にある。The gist of the second invention is that 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether is combined with any one of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and a strongly acidic ion exchange resin. Is added to distill off isobutylene out of the reaction system under reduced pressure, which is a method for synthesizing p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol.

本発明におけるｐ−またはｍ−〔２−（メトキシ）エチ
ル〕フェノールの合成反応式を下記に示す。ただし、塩
酸、塩化水素、硫酸（以下「脱tert−ブチル化剤」とい
う）や、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
強酸性イオン交換樹脂（以下「脱tert−ブチル化触媒」
という）の種類と使用方法によって脱離されるtert−ブ
チル基に由来する副生成物が異なるが、これらの副生成
物は、tert−ブチル化の試薬として回収して使用するこ
とができる。The synthetic reaction formula of p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol in the present invention is shown below. However, hydrochloric acid, hydrogen chloride, sulfuric acid (hereinafter referred to as "de-tert-butylating agent"), p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid,
Strongly acidic ion exchange resin (hereinafter "de-tert-butylation catalyst")
The by-products derived from the tert-butyl group to be eliminated are different depending on the type and the method of use, but these by-products can be recovered and used as a tert-butylation reagent.

本発明で使用される脱tert−ブチル化剤としては、塩
酸、塩化水素、硫酸が、また脱tert−ブチル化触媒とし
ては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、強
酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。The de-tert-butylating agent used in the present invention is hydrochloric acid, hydrogen chloride, sulfuric acid, and the de-tert-butylation catalyst is p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, strongly acidic ion exchange resin or the like. Can be mentioned.

（式中、水酸基またはtert−ブトキシ基の結合位置は、
パラまたはメタ位である。） 以下、本発明の合成法について具体的に説明する。 (In the formula, the bonding position of the hydroxyl group or the tert-butoxy group is
Para or meta position. ) Hereinafter, the synthesis method of the present invention will be specifically described.

まず、本発明の合成法における原料化合物である式（I
I）の２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシフェニル）
エチルメチルエーテルは新規化合物であり、ｐ−または
ｍ−tert−ブトキシフェニルエチルアルコールをメチル
エーテル化することにより容易に得ることができる。こ
の方法による式（II）の２−（ｐ−tert−ブトキシフェ
ニル）エチルメチルエーテルの合成法を参考製造例に示
した。こうして得た式（II）の２−（ｐ−またはｍ−te
rt−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルを次に示
す方法（Ａ）〜（Ｃ）に用いればよい。First, the formula (I
2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) of I)
Ethyl methyl ether is a novel compound and can be easily obtained by methyl etherifying p- or m-tert-butoxyphenylethyl alcohol. A method for synthesizing 2- (p-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether of the formula (II) by this method is shown in Reference Production Example. Thus obtained 2- (p- or m-te of the formula (II)
rt-Butoxyphenyl) ethyl methyl ether may be used in the following methods (A) to (C).

方法（Ａ） 上記の方法により得た式（II）の２−（ｐ−またはｍ−
tert−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルに脱te
rt−ブチル化剤として塩酸を作用させると、目的とする
ｐ−またはｍ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
が得られ、同時にtert−ブチルクロライドを副生する。Method (A) 2- (p- or m- of the formula (II) obtained by the above method
tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether
When hydrochloric acid acts as an rt-butylating agent, the desired p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol is obtained, and at the same time tert-butyl chloride is by-produced.

本反応で使用する塩酸は、10％程度の塩酸、濃塩酸、あ
るいは塩化水素ガスを用いることができ、その使用量は
理論値の２〜３モル倍が適当である。As the hydrochloric acid used in this reaction, hydrochloric acid of about 10%, concentrated hydrochloric acid, or hydrogen chloride gas can be used, and the amount used is suitably 2 to 3 times the theoretical value.

また、本反応では、原料の式（II）の２−（ｐ−または
ｍ−tert−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルを
溶媒により希釈しておくことは必ずしも必要としない
が、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系の溶
媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族系の溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンな
どのハロゲン系の溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル系の溶媒、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系の
溶媒を操作性に合わせて任意に選択して使用することが
できる。In this reaction, 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether of the formula (II), which is a raw material, does not necessarily need to be diluted with a solvent, but benzene, toluene, xylene, etc. Aromatic solvents, hexane, heptane, octane and other aliphatic solvents, dichloromethane, chloroform, dichloroethane and other halogen solvents, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and other ether solvents, methanol, ethanol, propanol An alcoholic solvent such as can be arbitrarily selected and used according to the operability.

反応温度は、高温でベンゼン環にtert−ブチル基が置換
した不純物を生成するため、低温とすることが望まし
く、通常０〜30℃の範囲で行うことが適切である。The reaction temperature is preferably a low temperature because it produces an impurity in which the tert-butyl group is substituted on the benzene ring at a high temperature, and it is usually suitable to carry out the reaction in the range of 0 to 30 ° C.

次に脱tert−ブチル化剤として塩酸を用いた反応の具体
的な操作例を示す。Next, a specific operation example of the reaction using hydrochloric acid as the de-tert-butylating agent will be shown.

まず、２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシフェニル）
エチルメチルエーテルを単独あるいは溶媒に希釈してお
き、30℃以下の温度で２〜３倍モル量の濃塩酸を滴下
し、１〜２時間撹拌を続ける。その時点での反応の転化
率はほぼ100％である。そして、反応後は適当な溶媒を
用いて有機層を抽出して水洗し、芒酸で脱水して溶媒を
留去すると、粗製のｐ−またはｍ−〔２−（メトキシ）
エチル〕フェノールが得られる。First, 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl)
Ethyl methyl ether is used alone or diluted with a solvent, concentrated hydrochloric acid is added dropwise at a temperature of 30 ° C. or less in an amount of 2 to 3 times, and stirring is continued for 1 to 2 hours. The conversion of the reaction at that time is almost 100%. Then, after the reaction, the organic layer is extracted with a suitable solvent, washed with water, dehydrated with oxalic acid and the solvent is distilled off to obtain crude p- or m- [2- (methoxy)
Ethyl] phenol is obtained.

次いで、これを減圧条件下で蒸留すると、ほぼ純品で得
ることができる。Then, this is distilled under reduced pressure conditions to obtain an almost pure product.

方法（Ｂ） 式（II）の２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシフェニ
ル）エチルメチルエーテルに脱tert−ブチル化剤として
硫酸を作用させると、目的とするｐ−またはｍ−〔２−
（メトキシ）エチル〕フェノールが得られ、同時にtert
−ブチルアルコールが副生する。Method (B) When 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether of the formula (II) is reacted with sulfuric acid as a de-tert-butylating agent, the desired p- or m- [2-
(Methoxy) ethyl] phenol is obtained and at the same time tert
-Butyl alcohol is a by-product.

本反応では、使用する硫酸の濃度が重要であり、低濃度
では反応速度が遅く、反応が完結しない。逆に高濃度で
はベンゼン環へのtert−ブチル基の置換反応が起こるた
めに望ましくない。そのため、硫酸の濃度は40〜50％が
実際的な使用範囲である。硫酸の濃度が40〜50％の範囲
では、硫酸が加水分解の触媒として働き、その使用量も
４分の１モル倍程度以上あればよく、反応後は、tert−
ブチルアルコールが収率よく回収される。In this reaction, the concentration of sulfuric acid used is important, and if the concentration is low, the reaction rate will be slow and the reaction will not be completed. On the other hand, at a high concentration, a substitution reaction of the tert-butyl group on the benzene ring occurs, which is not desirable. Therefore, the practical use range of sulfuric acid concentration is 40 to 50%. When the concentration of sulfuric acid is in the range of 40 to 50%, sulfuric acid acts as a catalyst for hydrolysis, and the amount of the sulfuric acid used may be about 1/4 mol times or more.
Butyl alcohol is recovered in good yield.

反応温度は、方法（Ａ）で示したように副反応を防ぐた
め、０〜30℃程度が望ましい。The reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C. in order to prevent side reactions as shown in the method (A).

反応溶媒は特に必要としないが、方法（Ａ）で示したよ
うに、不活性な溶媒を使用してもよい。A reaction solvent is not particularly required, but an inert solvent may be used as shown in the method (A).

方法（Ｃ） 原料の式（II）の２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシ
フェニル）エチルメチルエーテルのtert−ブチル基をイ
ソブチレンとして脱離する反応は、tert−ブチル化の逆
反応であり、脱tert−ブチル化触媒を添加して減圧条件
で生成するイソブチレンを反応系外に留去することによ
って進行する。脱tert−ブチル化触媒としては、前記の
tert−ブチル化剤も使用できるが、一般的に不揮発生酸
としてｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、強
酸性イオン交換樹脂などが望ましい。Method (C) The reaction for eliminating the tert-butyl group of 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether of the formula (II) as a raw material as isobutylene is a reverse reaction of tert-butylation. , A de-tert-butylation catalyst is added and the isobutylene produced under reduced pressure is distilled out of the reaction system. As the de-tert-butylation catalyst, the above-mentioned
Although a tert-butylating agent can be used, it is generally desirable to use p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, a strongly acidic ion exchange resin or the like as the non-volatile acid.

この反応においても、高温では副反応を伴ないやすいた
め、40〜50℃が許容される上限である。Also in this reaction, since a side reaction is likely to occur at a high temperature, 40 to 50 ° C. is an allowable upper limit.

ハ）発明の効果 本発明の合成法によれば、従来の合成法に比べて、容易
な反応操作で、医農薬の中間体として有用なｐ−または
ｍ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノールを高収率、
かつ高純度で得ることができる。C) Effect of the Invention According to the synthetic method of the present invention, p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals is easier to carry out than the conventional synthetic method. The high yield,
And it can be obtained with high purity.

また、フェノール性水酸基の保護基として使用されたte
rt−ブチル基は、tert−ブチルクロライドやtert−ブタ
ノールあるいはイソブチレンとして回収され、再利用で
きる。In addition, te used as a protective group for phenolic hydroxyl groups
The rt-butyl group can be recovered and reused as tert-butyl chloride, tert-butanol or isobutylene.

さらに、原料となる式（II）の２−（ｐ−またはｍ−te
rt−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルは、容易
に製造して使用でき、安価であり、かつ毒性などの使用
上の問題点もない。Furthermore, 2- (p- or m-te of the formula (II) as a raw material is used.
rt-Butoxyphenyl) ethyl methyl ether can be easily produced and used, is inexpensive, and has no problems in use such as toxicity.

したがって、本発明の方法はｐ−またはｍ−〔２−（メ
トキシ）エチル〕フェノールの工業的な合成法として有
用である。Therefore, the method of the present invention is useful as an industrial synthetic method of p- or m- [2- (methoxy) ethyl] phenol.

次に、本発明の実施例を示して、本発明の合成法をさら
に具体的に説明する。Next, the synthesis method of the present invention will be described more specifically by showing Examples of the present invention.

実施例１ ｐ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
の合成〔方法（Ａ）〕 撹拌器のついた４口フラスコに２−〔ｐ−tert−ブトキ
シフェニル〕エチルメチルエーテル 62.5g（0.3モル）
を加え、室温下で１時間を要して36％塩酸 60.8g（0.6
モル）を滴下し、３時間熟成した。その後、反応液にト
ルエンを加え、水層を分離後、炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、有機層を分取した後、芒硝で脱水する。その
後、溶媒を留去し、減圧蒸留して、沸点93℃/1.0mmHgの
留分としてｐ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
45.1g（収率98.8％）を得た。このもののガスクロマ
トグラフィーによる分析純度は99.9％であった。また、
分析値および物性値は以下のとおりであり、標品のｐ−
〔２−（メトキシ）エチル〕フェノールと完全に一致し
た。Example 1 Synthesis of p- [2- (methoxy) ethyl] phenol [Method (A)] 62.5 g (0.3 mol) of 2- [p-tert-butoxyphenyl] ethyl methyl ether was added to a 4-necked flask equipped with a stirrer.
And 36% hydrochloric acid 60.8 g (0.6
Mol) was added dropwise and the mixture was aged for 3 hours. Then, toluene is added to the reaction solution, the aqueous layer is separated, neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, the organic layer is separated, and then dehydrated with sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain p- [2- (methoxy) ethyl] phenol as a fraction having a boiling point of 93 ° C / 1.0 mmHg.
45.1 g (yield 98.8%) was obtained. The analytical purity of this product by gas chromatography was 99.9%. Also,
The analytical values and physical property values are as follows.
It was completely consistent with [2- (methoxy) ethyl] phenol.

（１）m.p.41〜42℃ （２）NMRスペクトル δ2.75（2H、ｔ、Hd） δ6.58（2H、ｄ、Hc） δ3.30（3H、ｓ、Hf） δ6.90（2H、ｄ、Hb） δ3.52（2H、ｓ、He） δ8.00（1H、ｓ、Ha） （３）赤外吸収スペクトル 3300cm^-1 OH伸縮 2900cm^-1 1440cm^-1 1220cm^-1 1095cm^-1 実施例２ ｐ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
の合成〔方法（Ｂ）〕 撹拌器の付いた４口フラスコに２−〔ｐ−tert−ブトキ
シフェニル〕エチルメチルエーテル 125.0g（0.6モ
ル）を入れ、内温を30℃に保ち、約１時間かけて40％硫
酸73.5g（0.3モル）を滴下し、同温度で４時間撹拌し
た。(1) mp41-42 ℃ (2) NMR spectrum δ2.75 (2H, t, Hd) δ6.58 (2H, d, Hc) δ3.30 (3H, s, Hf) δ6.90 (2H, d, Hb) δ3.52 (2H, s, He) δ8.00 (1H, s, Ha) (3) synthesis of the infrared absorption spectrum 3300 cm ^-1 OH stretching 2900cm ^-1 1440cm ^-1 1220cm ^-1 1095cm ^-1 example 2 p-[2- (methoxy) ethyl] phenol [Method (B)] To a 4-necked flask equipped with a stirrer, 125.0 g (0.6 mol) of 2- [p-tert-butoxyphenyl] ethyl methyl ether was added, and the internal temperature was kept at 30 ° C over about 1 hour. 73.5 g (0.3 mol) of 40% sulfuric acid was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.

反応終了後、反応液にトルエンを加え、有機層を分離し
た後、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分
取して無水芒酸で脱水する。その後、溶媒を留去し、減
圧蒸留して、沸点93℃/1.0mmHgの留分としてｐ−〔２−
（メトキシ）エチル〕フェノール 90.0g（収率98.5
％）を得た。このもののガスクロマトグラフィーによる
分析純度は、99.9％であった。また、分析値および物性
値は商品のｐ−メトキシエチルフェノールと完全に一致
した。After completion of the reaction, toluene is added to the reaction solution to separate the organic layer, which is then neutralized with a 10% sodium carbonate aqueous solution, the organic layer is separated and dehydrated with acetic anhydride. Then, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain p- [2-
(Methoxy) ethyl] phenol 90.0 g (yield 98.5
%) Was obtained. The analytical purity of this product by gas chromatography was 99.9%. Moreover, the analytical values and the physical properties were completely in agreement with those of commercial p-methoxyethylphenol.

実施例３ ｍ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
の合成〔方法（Ｂ）〕 撹拌器のついた４口フラスコに２−〔ｍ−tert−ブトキ
シフェニル〕エチルメチルエーテル125.0g（0.6モル）
を入れ、内温を30℃に保ち、約１時間かけて40％硫酸7
3.5g（0.3モル）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。Example 3 Synthesis of m- [2- (methoxy) ethyl] phenol [Method (B)] 125.0 g (0.6 mol) of 2- [m-tert-butoxyphenyl] ethyl methyl ether was added to a four-necked flask equipped with a stirrer.
, Keep the internal temperature at 30 ° C, and use 40% sulfuric acid 7% for about 1 hour.
3.5 g (0.3 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.

反応終了後、反応液にトルエンを加え、有機層を分離し
た後、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分
取して無水芒酸で脱水する。その後、溶媒を留去し、減
圧蒸留して、沸点115℃/1.0mmHgの留分としてｍ−〔２
−（メトキシ）エチル〕フェノール 89.1g（収率97.5
％）を得た。このもののガスクロマトグラフィーによる
分析純度は、99.9％であった。また、分析値および物性
値は以下のとおりであった。After completion of the reaction, toluene is added to the reaction solution to separate the organic layer, which is then neutralized with a 10% sodium carbonate aqueous solution, the organic layer is separated and dehydrated with acetic anhydride. Then, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to give m- [2] as a fraction having a boiling point of 115 ° C / 1.0 mmHg.
-(Methoxy) ethyl] phenol 89.1 g (yield 97.5
%) Was obtained. The analytical purity of this product by gas chromatography was 99.9%. The analytical values and physical properties were as follows.

（１）元素分析値 Ｃ Ｈ 計算値 71.0％ 7.9％ 実測値 70.9％ 7.9％ （２）NMRスペクトル δ2.82（2H、ｔ、Hf） δ6.66（1H、ｓ、Ha） δ3.38（3H、ｓ、Hh） δ6.46〜7.20（4H、ｍ、Hb〜H
e） δ3.62（2H、ｔ、Hg） （３）赤外吸収スペクトル 3270cm^-1 OH伸縮 2930cm^-1 1585cm^-1 1450cm^-1 1240cm^-1 1090cm^-1 実施例４ ｐ−〔２−メトキシ）エチル〕フェノールの
合成〔方法（Ｃ）〕 300ml容量のナス型フラスコにｐ−〔２−tert−ブトキ
シフェニル〕エチルメチルエーテル62.5g（0.5モル）の
脱tert−ブチル化触媒としてｐ−トルエンスルホン酸
5gを加え、アスピレーター減圧下（25mmHg）にマグネチ
ックスターラーで撹拌しながら内温を40℃に２時間保
ち、生成するイソブチレンガスを反応系外に留去した。(1) Elemental analysis value C H calculated value 71.0% 7.9% Measured value 70.9% 7.9% (2) NMR spectrum δ2.82 (2H, t, Hf) δ6.66 (1H, s, Ha) δ3.38 (3H, s, Hh) δ6.46 ~ 7.20 (4H, m, Hb ~ H)
e) δ3.62 (2H, t, Hg) (3) Infrared absorption spectrum 3270cm ^-1 OH stretching ^{2930cm -1 1585cm -1 1450cm -1 1240cm -1} 1090cm -1 Example 4 p-[2-methoxy) ethyl [Synthesis of Phenol [Method (C)] 62.5 g (0.5 mol) of p- [2-tert-butoxyphenyl] ethyl methyl ether was added to a 300 ml eggplant-shaped flask as p-toluenesulfonic acid as a detert-butylation catalyst.
5 g was added, and the internal temperature was kept at 40 ° C. for 2 hours while stirring with a magnetic stirrer under reduced pressure (25 mmHg) with an aspirator, and the produced isobutylene gas was distilled out of the reaction system.

反応終了後は、反応生成物を300mlのジクロロメタンに
溶解し、水洗した後、溶媒を留去し、減圧蒸留して、沸
点93℃/1.0mmHgの留分としてｐ−〔２−（メトキシ）エ
チル〕フェノール70.8g（収率93.0％）を得た。このも
ののガスクロマトグラフィーによる分析値および物性値
は、標品のｐ−〔２−（メトキシ）エチル〕フェノール
と完全に一致した。After completion of the reaction, the reaction product was dissolved in 300 ml of dichloromethane, washed with water, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain p- [2- (methoxy) ethyl as a fraction having a boiling point of 93 ° C / 1.0 mmHg. ] Phenol 70.8g (yield 93.0%) was obtained. The gas chromatographic analysis and physical properties of this product were completely in agreement with those of the standard p- [2- (methoxy) ethyl] phenol.

参考製造例 撹拌器および水分計を取り付けた４口フラスコに２〔ｐ
−tert−ブトキシフェニル〕エチルアルコール194.3g
（1.0モル）、水酸化カルシウ84.2g（1.5モル）、トル
エン500mlを加え、加熱して共沸脱水を行った。ほぼ理
論値の水を分離した後、約100℃でメチルブロマイド142
g（1.5モル）を３時間で吹き込み、１時間熟成した。Reference Production Example 2 [p] in a 4-neck flask equipped with a stirrer and a moisture meter.
-Tert-butoxyphenyl] ethyl alcohol 194.3 g
(1.0 mol), 84.2 g (1.5 mol) of calcium hydroxide, and 500 ml of toluene were added and heated to carry out azeotropic dehydration. After separating almost the theoretical value of water, methyl bromide 142
G (1.5 mol) was blown in for 3 hours and aged for 1 hour.

反応終了後、反応液を冷却後、水を注ぎ込み、塩を溶解
して水層を分離後、有機層を水洗して無水芒硝で脱水す
る。その後、溶媒を留去した後、減圧蒸留して、沸点10
6℃/3.0mmHgの留分として２−〔ｐ−tert−ブトキシフ
ェニル〕エチルメチルエーテル198.9g（収率95.5％）を
得た。このもののガスクロマトグラフィーによる分析純
度は、99.9％であった。また、NMRおよび赤外線吸収ス
ペクトルは次のとおりであった。After completion of the reaction, the reaction solution is cooled, water is poured thereinto, the salt is dissolved, the aqueous layer is separated, the organic layer is washed with water and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. Then, after distilling off the solvent, it is distilled under reduced pressure to give a boiling point of 10
198.9 g (yield 95.5%) of 2- [p-tert-butoxyphenyl] ethyl methyl ether was obtained as a fraction at 6 ° C./3.0 mmHg. The analytical purity of this product by gas chromatography was 99.9%. The NMR and infrared absorption spectra were as follows.

（１）NMRスペクトル δ1.31（9H、ｓ、Ha） δ3.58（2H、ｔ、He） δ2.82（2H、ｔ、Hd） δ6.88（2H、ｔ、Hb） δ3.34（3H、ｓ、Hf） δ7.80（2H、ｄ、Hc） （３）赤外吸収スペクトル 2930cm^-1 1360cm^-1 1230cm^-1 1160cm^-1 1110cm^-1 895cm^-1 (1) NMR spectrum δ1.31 (9H, s, Ha) δ3.58 (2H, t, He) δ2.82 (2H, t, Hd) δ6.88 (2H, t, Hb) δ3.34 (3H, s, Hf) δ7.80 (2H, d, Hc) (3) infrared absorption spectrum ^{2930cm -1 1360cm -1 1230cm -1 1160cm -1} 1110cm -1 895cm -1

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシフェ
ニル）エチルメチルエーテルに、塩酸、塩化水素および
硫酸のいずれか１種を反応させることを特徴とする、ｐ
−またはｍ−［２−（メトキシ）エチル］フェノールの
合成法。1. A method comprising reacting 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether with any one of hydrochloric acid, hydrogen chloride and sulfuric acid.
-Or a method for synthesizing m- [2- (methoxy) ethyl] phenol. 【請求項２】２−（ｐ−またはｍ−tert−ブトキシフェ
ニル）エチルメチルエーテルに、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸および強酸性イオン交換樹脂のい
ずれか１種を添加して、減圧下でイソブチレンを反応系
外に留去させることを特徴とする、ｐ−またはｍ−［２
−（メトキシ）エチル］フェノールの合成法。2. To a 2- (p- or m-tert-butoxyphenyl) ethyl methyl ether, one of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and a strongly acidic ion exchange resin is added and the mixture is reduced in pressure. Isobutylene is distilled out of the reaction system with p- or m- [2
Synthesis method of-(methoxy) ethyl] phenol.