JPH0684362B2 - 環状含硫黄化合物 - Google Patents
環状含硫黄化合物Info
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- JPH0684362B2 JPH0684362B2 JP1200832A JP20083289A JPH0684362B2 JP H0684362 B2 JPH0684362 B2 JP H0684362B2 JP 1200832 A JP1200832 A JP 1200832A JP 20083289 A JP20083289 A JP 20083289A JP H0684362 B2 JPH0684362 B2 JP H0684362B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は肝障害抑制作用、免疫調節作用等の効果を有す
る新規化合物に関するものである。
る新規化合物に関するものである。
「従来技術」 従来よりシステイン誘導体については多くの研究がなさ
れているが、アミノ酸を構成の一部に含む環状のジスル
フィド化合物の合成および医薬としての利用可能性につ
いての研究はほとんど行なわれておらず、特に医薬とし
ての利用可能性はわずかに特公昭61-43350号に記載され
ている程度であつた。
れているが、アミノ酸を構成の一部に含む環状のジスル
フィド化合物の合成および医薬としての利用可能性につ
いての研究はほとんど行なわれておらず、特に医薬とし
ての利用可能性はわずかに特公昭61-43350号に記載され
ている程度であつた。
一方、アミノ酸を構成の一部に含む環状のスルフィド化
合物についての研究も同様にあまり行なわれておらず、
Can.J.Chem.,49,3866（1971）に1,4−チアゼピン誘導体
の合成法が記載されている程度で、その医薬についての
応用については知られていなかつた。
合物についての研究も同様にあまり行なわれておらず、
Can.J.Chem.,49,3866（1971）に1,4−チアゼピン誘導体
の合成法が記載されている程度で、その医薬についての
応用については知られていなかつた。
「発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段」 アミノ酸を構成の一部に含む環状のスルフィド、ジスル
フィド誘導体の合成および医薬としての利用可能性に関
する研究はほとんどなされておらず、環の大きさを変化
させたり、置換基を導入したりすることの効果に及ぼす
影響についてはほとんど知られていなかつた。そこで、
これらの誘導体を合成し、その医薬としての利用可能性
について研究する必要があつた。
めの手段」 アミノ酸を構成の一部に含む環状のスルフィド、ジスル
フィド誘導体の合成および医薬としての利用可能性に関
する研究はほとんどなされておらず、環の大きさを変化
させたり、置換基を導入したりすることの効果に及ぼす
影響についてはほとんど知られていなかつた。そこで、
これらの誘導体を合成し、その医薬としての利用可能性
について研究する必要があつた。
本発明者らはこれらの新規化合物を合成し、その効果に
ついて検討した結果、優れた肝障害抑制作用および免疫
調節作用を有することを見い出した。
ついて検討した結果、優れた肝障害抑制作用および免疫
調節作用を有することを見い出した。
「発明の構成」 本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびそ
の塩類（以下本化合物とする）に関する。
の塩類（以下本化合物とする）に関する。
〔式中、R1およびR2は同一かまたは異なつて、水素原子
または低級アルキル基を示す。
または低級アルキル基を示す。
R3は水素原子または低級アルキル基を示す。
ＸはS,SO,SO2またはＳ−Ｓを示す。
ｍは０または１を示す。
ｎは１または２を示す。
但し、ｍが０の時ｎは２を示し、又、ＸがS,SOまたはSO
2を示す時、ｍとｎは同時に１を示さない。〕 上記で示した定義についてさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝のアルキル基を示す。
2を示す時、ｍとｎは同時に１を示さない。〕 上記で示した定義についてさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝のアルキル基を示す。
本化合物は、例えば次のＡ〜Ｃのような方法で合成する
ことができる。
ことができる。
〔Ａ〕式〔II〕で表わされる化合物を一般的な酸化剤 （例えば、金属塩、酸素、ハロゲン、過酸化水素、ブロ
ムマロン酸ジエチル等）で酸化することにより、一般式
〔Ｉ−１〕で表わされる本化合物を得ることができる。
ムマロン酸ジエチル等）で酸化することにより、一般式
〔Ｉ−１〕で表わされる本化合物を得ることができる。
〔Ｂ〕一般式〔Ｉ−１〕で表わされるジスルフィド化合
物とホスフィン（例えば、トリス（ジエチルアミノ）ホ
スフィン）などの適当な試薬を用いて硫黄原子１個を抜
き取ることにより、一般式〔Ｉ−２〕で表わされる本化
合物を得ることができる。
物とホスフィン（例えば、トリス（ジエチルアミノ）ホ
スフィン）などの適当な試薬を用いて硫黄原子１個を抜
き取ることにより、一般式〔Ｉ−２〕で表わされる本化
合物を得ることができる。
〔Ｃ〕一般式〔Ｉ−２〕で表わされるスルフィド化合物
を一般的な酸化剤（例えば、有機過酸化物、ハロゲン化
物、過ヨウ素酸塩、窒素酸化物、過酸化水素、オゾン、
金属酸化物、一重項酸素、空気、電極等）で酸化するこ
とにより、一般式〔Ｉ−３〕で表わされる本化合物（但
し、ｌは１または２を示す）を得ることができる。
を一般的な酸化剤（例えば、有機過酸化物、ハロゲン化
物、過ヨウ素酸塩、窒素酸化物、過酸化水素、オゾン、
金属酸化物、一重項酸素、空気、電極等）で酸化するこ
とにより、一般式〔Ｉ−３〕で表わされる本化合物（但
し、ｌは１または２を示す）を得ることができる。
〔Ｄ〕一般式〔Ｉ〕で表わされる本化合物のうち、R3が
水素原子である化合物は例えばジアゾメタン等により容
易にエステル化することができ、R3が低級アルキル基の
化合物が得られる。
水素原子である化合物は例えばジアゾメタン等により容
易にエステル化することができ、R3が低級アルキル基の
化合物が得られる。
一方、R3が低級アルキル基である化合物は例えば水酸化
ナトリウム等により容易に加水分解することができ、R3
が水素原子の化合物が得られる。
ナトリウム等により容易に加水分解することができ、R3
が水素原子の化合物が得られる。
式〔Ｉ〕の化合物は必要に応じて医薬として許容される
無機または有機塩基との塩とする事ができる。塩の例と
してはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリ
エタノールアミン塩等が挙げられる。本発明化合物は１
個以上の不斉炭素原子を有するので立体異性体が存在す
るが、それらも異性体も本発明の範囲に包含される。
無機または有機塩基との塩とする事ができる。塩の例と
してはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリ
エタノールアミン塩等が挙げられる。本発明化合物は１
個以上の不斉炭素原子を有するので立体異性体が存在す
るが、それらも異性体も本発明の範囲に包含される。
従来、アミノ酸を構成の一部に含む環状のジスルフィド
化合物やスルフィド化合物についての研究はほとんど行
なわれていなかつた。そこで、本発明者らは環の大きさ
や硫黄原子の位置の変化、置換基の導入効果などを調べ
るため種々の新規化合物を合成し、その肝疾患治療薬お
よび免疫調節剤としての有用性を検討した。
化合物やスルフィド化合物についての研究はほとんど行
なわれていなかつた。そこで、本発明者らは環の大きさ
や硫黄原子の位置の変化、置換基の導入効果などを調べ
るため種々の新規化合物を合成し、その肝疾患治療薬お
よび免疫調節剤としての有用性を検討した。
ある化合物が肝疾患治療薬として有用であるかどうかを
調べる方法として、四塩化炭素肝障害モデルを用いる方
法が広く用いられている。このモデルはラットに四塩化
炭素を投与することにより肝障害を生じさせるものであ
るが、その障害の指標として血清中のGOT,GPT値が用い
られる。肝障害によつて増加したこれらの値が、化合物
の投与により減少すれば肝障害に対して効果があると判
定される。そこで本化合物を用いて実験を行なつた結
果、詳細なデータは薬理試験の項で述べるが、本化合物
を投与しなかつた群と比較して本化合物投与群は有意に
血清中のGOT,GPT値を減少させている。このことから本
化合物が肝障害抑制効果を持つていることが明らかなと
なつた。
調べる方法として、四塩化炭素肝障害モデルを用いる方
法が広く用いられている。このモデルはラットに四塩化
炭素を投与することにより肝障害を生じさせるものであ
るが、その障害の指標として血清中のGOT,GPT値が用い
られる。肝障害によつて増加したこれらの値が、化合物
の投与により減少すれば肝障害に対して効果があると判
定される。そこで本化合物を用いて実験を行なつた結
果、詳細なデータは薬理試験の項で述べるが、本化合物
を投与しなかつた群と比較して本化合物投与群は有意に
血清中のGOT,GPT値を減少させている。このことから本
化合物が肝障害抑制効果を持つていることが明らかなと
なつた。
近年、肝疾患の発症、慢性化の機序に免疫的機序が深く
かかわつているものと考えられている。そこで、本化合
物が免疫系に対してどのような効果を持つているかにつ
いて、免疫調節作用を調べるのによく用いられるマウス
の羊赤血球に対する免疫応答を用いて実験を行なつた。
この方法はマウスの脾細胞の溶血プラーク形成細胞数を
指標とし、その増減の度合で免疫系に対する効果を調べ
るものである。薬理試験の項で述べるように本化合物は
優れた免疫抑制効果を示した。
かかわつているものと考えられている。そこで、本化合
物が免疫系に対してどのような効果を持つているかにつ
いて、免疫調節作用を調べるのによく用いられるマウス
の羊赤血球に対する免疫応答を用いて実験を行なつた。
この方法はマウスの脾細胞の溶血プラーク形成細胞数を
指標とし、その増減の度合で免疫系に対する効果を調べ
るものである。薬理試験の項で述べるように本化合物は
優れた免疫抑制効果を示した。
本化合物と近似した化学構造を有する化合物が特公昭61
-43350号に開示されているが、有機化合物において化学
構造のわずかな違いが効果に大きな影響を与えることが
一般に認められている。そこで、化学構造の違いがその
効果に対しいかに影響を及ぼすかを調べ、本化合物の有
用性を立証するために、免疫抑制効果について該公報記
載の化合物（下記式〔III〕で示す）との比較試験を行
なつたところ、薬理試験の項で示すように本化合物は公
報記載の化合物と比べてはるかに優れた効果を示した。
-43350号に開示されているが、有機化合物において化学
構造のわずかな違いが効果に大きな影響を与えることが
一般に認められている。そこで、化学構造の違いがその
効果に対しいかに影響を及ぼすかを調べ、本化合物の有
用性を立証するために、免疫抑制効果について該公報記
載の化合物（下記式〔III〕で示す）との比較試験を行
なつたところ、薬理試験の項で示すように本化合物は公
報記載の化合物と比べてはるかに優れた効果を示した。
以上の結果から、本化合物は血清中のGOT,GPT値を減少
させ、さらに免疫抑制効果も有しており、新しいタイプ
の優れた肝疾患治療剤となり得ることがわかつた。さら
に、本化合物が優れた免疫調節作用を有していることか
ら、肝疾患以外にも免疫が関与する種々の疾患、例えば
慢性関節リウマチなどの自己免疫性疾患の治療剤として
も用いることができる。
させ、さらに免疫抑制効果も有しており、新しいタイプ
の優れた肝疾患治療剤となり得ることがわかつた。さら
に、本化合物が優れた免疫調節作用を有していることか
ら、肝疾患以外にも免疫が関与する種々の疾患、例えば
慢性関節リウマチなどの自己免疫性疾患の治療剤として
も用いることができる。
本化合物の投与は経口、非経口のどちらでもよく、剤型
としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注
射剤、経皮吸収剤、点眼剤等があげられる。投与量は症
状、剤型等によつて決められるが、通常１日１〜5000mg
を１回または数回に分けて投与することができる。
としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注
射剤、経皮吸収剤、点眼剤等があげられる。投与量は症
状、剤型等によつて決められるが、通常１日１〜5000mg
を１回または数回に分けて投与することができる。
以下に本化合物の製造例および製剤例を実施例として示
す。
す。
「実施例」 実施例１ （4R）−ヘキサヒドロ−7,7−ジメチル−６−オキソ−
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物１） （ｉ）ブロムマロン酸ジエチル（10.5g）およびトリエ
チルアミン（8.5g）の塩化メチレン（3.8l）溶液に、Ｎ
−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−システイン（9.5g）の塩化メチレン（0.3l）溶液を
寒剤冷却下滴下する。滴下終了後同温度で30分、室温で
30分間攪拌する。この反応液に6N塩酸を加え酸性とした
後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。析出する結晶を取して標記
化合物6.1g（65％）を得る。
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物１） （ｉ）ブロムマロン酸ジエチル（10.5g）およびトリエ
チルアミン（8.5g）の塩化メチレン（3.8l）溶液に、Ｎ
−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−システイン（9.5g）の塩化メチレン（0.3l）溶液を
寒剤冷却下滴下する。滴下終了後同温度で30分、室温で
30分間攪拌する。この反応液に6N塩酸を加え酸性とした
後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。析出する結晶を取して標記
化合物6.1g（65％）を得る。
融点:160〜162℃（酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3444,3376,1730,1627,1507,1403,1202,
1185 ▲〔α〕25 D▼：−110.8°（ｃ＝1.0,メタノール） （ii）別法として、下記の方法により標記化合物を合成
したところ、（ｉ）と同じ物性値が得られた。
1185 ▲〔α〕25 D▼：−110.8°（ｃ＝1.0,メタノール） （ii）別法として、下記の方法により標記化合物を合成
したところ、（ｉ）と同じ物性値が得られた。
トリエチルアミン（13.3g）の塩化メチレン（0.5l）溶
液に、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−システイン（15.6g）の塩化メチレン（0.5
l）溶液と、ヨウ素（18.3g）の塩化メチレン（0.5l）溶
液を寒剤冷却下同時滴下する。滴下終了後、同温度で１
時間攪拌する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下溶媒留去し、析出する結晶を取し、
標記化合物8.5g（55％）を得る。
液に、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−システイン（15.6g）の塩化メチレン（0.5
l）溶液と、ヨウ素（18.3g）の塩化メチレン（0.5l）溶
液を寒剤冷却下同時滴下する。滴下終了後、同温度で１
時間攪拌する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下溶媒留去し、析出する結晶を取し、
標記化合物8.5g（55％）を得る。
実施例２ （4R）−ヘキサヒドロ−7,7−ジメチル−６−オキソ−
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸メチルエステル
（化合物２） 化合物１（11.0g）の酢酸メチル（250ml）溶液に3.9N塩
酸／酢酸エチル溶液（4ml）を加える。寒剤冷却下ジア
ゾメタン／エーテル溶液（180ml）を加え10分間攪拌す
る。酢酸6mlを加え減圧下溶媒留去する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物1
0.3g（88％）を得る。
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸メチルエステル
（化合物２） 化合物１（11.0g）の酢酸メチル（250ml）溶液に3.9N塩
酸／酢酸エチル溶液（4ml）を加える。寒剤冷却下ジア
ゾメタン／エーテル溶液（180ml）を加え10分間攪拌す
る。酢酸6mlを加え減圧下溶媒留去する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物1
0.3g（88％）を得る。
融点:87.0〜89.0℃ IR（KBr,cm-1）:3360,1740,1661,1504,1436,1343,1199,
615 ▲〔α〕25 D▼：−100.7°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例３ ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−４−オキソ−1,2,5−ジ
チアゾシン−６−カルボン酸（化合物３） ブロムマロン酸ジエチル（25.0g）、トリエチルアミン
（20.2g）およびＮ−（２−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル）−DL−ホモシステイン（22.6g）を用い実
施例１と同様の操作を行い標記化合物31.3g（70％）を
得る。
615 ▲〔α〕25 D▼：−100.7°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例３ ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−４−オキソ−1,2,5−ジ
チアゾシン−６−カルボン酸（化合物３） ブロムマロン酸ジエチル（25.0g）、トリエチルアミン
（20.2g）およびＮ−（２−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル）−DL−ホモシステイン（22.6g）を用い実
施例１と同様の操作を行い標記化合物31.3g（70％）を
得る。
融点:210.5〜212℃（エタノール−水） IR（KBr,cm-1）:3348,1701,1653,1520,1238,1213,1186,
1109,674 実施例４ ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−４−オキソ−1,2,5−ジ
チアゾシン−６−カルボン酸メチルエステル（化合物
４） 化合物３（28.0g）を実施例２と同様の操作を行い、標
記化合物27.0g（91％）を得る。
1109,674 実施例４ ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−４−オキソ−1,2,5−ジ
チアゾシン−６−カルボン酸メチルエステル（化合物
４） 化合物３（28.0g）を実施例２と同様の操作を行い、標
記化合物27.0g（91％）を得る。
融点:110〜112℃（ベンゼン−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3340,1728,1644,1520,1296,1239,1212,
685 実施例５ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−４−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物５） 化合物４（12.0g）を無水テトラヒドロフラン1200mlに
溶解し、〔トリス（ジエチルアミノ）ホスフィン〕（5
9.5g）の無水テトラヒドロフラン（240ml）溶液を50℃
で加温攪拌下滴下する。滴下終了後同温度で２時間攪拌
後減圧下溶媒留去し、標記化合物5.8g（55％）を得る。
685 実施例５ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−４−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物５） 化合物４（12.0g）を無水テトラヒドロフラン1200mlに
溶解し、〔トリス（ジエチルアミノ）ホスフィン〕（5
9.5g）の無水テトラヒドロフラン（240ml）溶液を50℃
で加温攪拌下滴下する。滴下終了後同温度で２時間攪拌
後減圧下溶媒留去し、標記化合物5.8g（55％）を得る。
融点:172〜174℃（酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3320,1738,1647,1509,1431,1224,1188,
1172 実施例６ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸（化合物６） 化合物５（200mg）のメタノール溶液に、氷冷攪拌下1N
水酸化ナトリウム溶液（3ml）を加え同温度で２時間攪
拌する。減圧下メタノールを留去後、氷冷下1N塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、標記化合物110mg
（59％）を得る。
1172 実施例６ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸（化合物６） 化合物５（200mg）のメタノール溶液に、氷冷攪拌下1N
水酸化ナトリウム溶液（3ml）を加え同温度で２時間攪
拌する。減圧下メタノールを留去後、氷冷下1N塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、標記化合物110mg
（59％）を得る。
融点:263〜265℃（分解）（エタノール） IR（KBr,cm-1）:3372,1735,1609,1509,1235,1173 実施例７ （4s）−ヘキサヒドロ−7,7−ジメチル−６−オキソ−
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物７） ブロムマロン酸ジエチル（16.6g）、トリエチルアミン
（13.4g）、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｄ−システイン（15.0g）を用い実施例１
と同様の操作を行い、標記化合物9.8g（66％）を得る。
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物７） ブロムマロン酸ジエチル（16.6g）、トリエチルアミン
（13.4g）、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｄ−システイン（15.0g）を用い実施例１
と同様の操作を行い、標記化合物9.8g（66％）を得る。
融点:159.5〜161.5℃（酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）:3450,3376,1729,1625,1505,1401,1202,
1184 ▲〔α〕25 D▼：＋110.2°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例８ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸Ｓ−オキシド（化合物８） 化合物６（200mg）の塩化メチレン溶液に、氷冷攪拌下8
0％メタクロロ過安息香酸（220mg）を加える。同温度で
２時間攪拌後、析出する結晶を別する。液を減圧濃
縮して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物162mg（75％）を得る。
1184 ▲〔α〕25 D▼：＋110.2°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例８ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸Ｓ−オキシド（化合物８） 化合物６（200mg）の塩化メチレン溶液に、氷冷攪拌下8
0％メタクロロ過安息香酸（220mg）を加える。同温度で
２時間攪拌後、析出する結晶を別する。液を減圧濃
縮して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物162mg（75％）を得る。
IR（KBr,cm-1）:3370,1730,1610,1055 実施例９ ヘキサヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソ−1,4−チア
ゼピン−５−カルボン酸Ｓ−ジオキシド（化合物９） 化合物６（200mg）のメタノール溶液に、氷冷攪拌下30
％過酸化水素水（250mg）を加える。同温度で３時間攪
拌後、減圧下溶媒留去する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物169mg（73％）
を得る。
ゼピン−５−カルボン酸Ｓ−ジオキシド（化合物９） 化合物６（200mg）のメタノール溶液に、氷冷攪拌下30
％過酸化水素水（250mg）を加える。同温度で３時間攪
拌後、減圧下溶媒留去する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物169mg（73％）
を得る。
IR（KBr,cm-1）:3373,1733,1609,1310,1140 実施例10 （4r）−ヘキサヒドロ−7,7−ジエチル−６−オキソ−
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物10） Ｎ−〔２−エチル−２−（メルカプトメチル）ブチリ
ル〕−Ｌ−システイン（2.7g）を用い、実施例１−（i
i）と同様に操作して標記化合物1.8g（67％）を得る。
1,2,5−ジチアゾシン−４−カルボン酸（化合物10） Ｎ−〔２−エチル−２−（メルカプトメチル）ブチリ
ル〕−Ｌ−システイン（2.7g）を用い、実施例１−（i
i）と同様に操作して標記化合物1.8g（67％）を得る。
融点:127〜128.5℃（酢酸エチル−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3308,1713,1642,1518,1449,1397,1199,
1176 ▲〔α〕25 D▼：−90.3°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例11（製剤例） １）錠剤 本化合物と賦型剤を混合し、直接圧縮成形して下記錠剤
を調製した。尚、化合物番号は前述の実施例に記載され
た番号を示す（以下同じ）。
1176 ▲〔α〕25 D▼：−90.3°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例11（製剤例） １）錠剤 本化合物と賦型剤を混合し、直接圧縮成形して下記錠剤
を調製した。尚、化合物番号は前述の実施例に記載され
た番号を示す（以下同じ）。
化合物１ 100mg 結晶セルロース 20mg 乳糖 40mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ 5mgステアリン酸マグネシウム 5mg 170mg ２）カプセル剤 化合物１、乳糖およびステアリン酸マグネシウムを用い
下記カプセル剤を調製した。
下記カプセル剤を調製した。
化合物１ 5mg ステアリン酸マグネシウム 3mg乳糖 142mg 150mg 化合物１と乳糖の混合比を変える事により、化合物１の
成分量が10mg/カプセル、30mg/カプセル、50mg/カプセ
ル、100mg/カプセルのカプセル剤も調製した。
成分量が10mg/カプセル、30mg/カプセル、50mg/カプセ
ル、100mg/カプセルのカプセル剤も調製した。
３）顆粒剤 化合物１、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、ヒ
ドロキシプロピルセルロース−Ｌのメタノール溶液を結
合剤として用い、常法により下記顆粒剤を調製した。
ドロキシプロピルセルロース−Ｌのメタノール溶液を結
合剤として用い、常法により下記顆粒剤を調製した。
化合物１ 50mg 乳糖 55mg バレイショデンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ 4mgタルク 微量 130mg 化合物３とマンニトールを混合し、ポリビニルピロリド
ンＫ−30の水溶液を結合剤として常法により顆粒剤と
し、これにコーティング剤（商品名：オイドラギットRL
及び可塑剤としてトリアセチンを使用）を常法によりコ
ーティングし、下記コーティング顆粒を調製した。
ンＫ−30の水溶液を結合剤として常法により顆粒剤と
し、これにコーティング剤（商品名：オイドラギットRL
及び可塑剤としてトリアセチンを使用）を常法によりコ
ーティングし、下記コーティング顆粒を調製した。
化合物３ 30mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−30 7mg オイドラギットRL 15mg トリアセチン 1.5mg 100mg 薬理試験 肝疾患治療薬の有用性を調べる指標として、ラットの四
塩化炭素肝障害モデルが一般に用いられている。そこ
で、このモデルを用いて本化合物の肝障害に対する効果
を調べた。さらに、免疫系への作用を調べるのによく用
いられるマウス羊赤血球に対する免疫応答の方法を用い
て本化合物の免疫調節効果を調べた。
塩化炭素肝障害モデルが一般に用いられている。そこ
で、このモデルを用いて本化合物の肝障害に対する効果
を調べた。さらに、免疫系への作用を調べるのによく用
いられるマウス羊赤血球に対する免疫応答の方法を用い
て本化合物の免疫調節効果を調べた。
１）ラット四塩化炭素肝障害モデルに対する効果被験薬
物をトラガントゴム溶液に懸濁し、Wistar系雄性ラット
（１群５匹）に薬物量が300mg/Kgとなるように経口投与
し、30分後肝障害惹起物質である四塩化炭素（0.25ml/K
g）を腹腔内投与した。四塩化炭素投与24時間後に採取
した血清のGOT,GPT値を測定した。尚、コントロールと
しては0.5％トラガントゴム溶液を用いた。本化合物の
代表例として化合物１を用いた結果を表１に示す。
物をトラガントゴム溶液に懸濁し、Wistar系雄性ラット
（１群５匹）に薬物量が300mg/Kgとなるように経口投与
し、30分後肝障害惹起物質である四塩化炭素（0.25ml/K
g）を腹腔内投与した。四塩化炭素投与24時間後に採取
した血清のGOT,GPT値を測定した。尚、コントロールと
しては0.5％トラガントゴム溶液を用いた。本化合物の
代表例として化合物１を用いた結果を表１に示す。
表１に示されているように本化合物を投与したものはコ
ントロールと比較してGOT,GPT値が有意に減少してお
り、本化合物が肝障害に対して優れた効果を有すること
を示している。
ントロールと比較してGOT,GPT値が有意に減少してお
り、本化合物が肝障害に対して優れた効果を有すること
を示している。
２）マウスの抗羊赤血球免疫応答に対する効果 Isoらの方法（Int.J.Immunotherapy,1,93（1985））に
従い、BALB/C系雌性マウス（一群３〜５匹）に５×108
個の羊赤血球を腹腔内投与して免疫し、免疫日より４日
間連続して１％メチルセルロース溶液に懸濁させた薬物
を投与した。免疫４日目にマウスを屠殺し、脾細胞の溶
血プラーク形成細胞数を測定した。この値を指標として
その50％抑制用量を求めた。公知化合物として「発明の
構成」の項で記載した式〔III〕で示される特公昭61-43
350号記載の化合物を用い同様に試験を行なつた。
従い、BALB/C系雌性マウス（一群３〜５匹）に５×108
個の羊赤血球を腹腔内投与して免疫し、免疫日より４日
間連続して１％メチルセルロース溶液に懸濁させた薬物
を投与した。免疫４日目にマウスを屠殺し、脾細胞の溶
血プラーク形成細胞数を測定した。この値を指標として
その50％抑制用量を求めた。公知化合物として「発明の
構成」の項で記載した式〔III〕で示される特公昭61-43
350号記載の化合物を用い同様に試験を行なつた。
本化合物の代表例として化合物１を用いた結果を公知化
合物の例とともに表２に示す。
合物の例とともに表２に示す。
表２に示したように本化合物は優れた免疫抑制効果を示
しており、さらに公知化合物と比べその効果がはるかに
強いことがわかつた。
しており、さらに公知化合物と比べその効果がはるかに
強いことがわかつた。
「発明の効果」 以上のように、本化合物は血清中のGOT,GPT値を減少さ
せるとともに、優れた、免疫抑制作用を示し、肝疾患治
療剤、免疫調節剤として有用である。
せるとともに、優れた、免疫抑制作用を示し、肝疾患治
療剤、免疫調節剤として有用である。
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およ
びその塩類。 〔式中、R1およびR2は同一かまたは異なつて、水素原子
または低級アルキル基を示す。 R3は水素原子または低級アルキル基を示す。 ＸはS,SO,SO2またはＳ−Ｓを示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは１または２を示す。 但し、ｍが０の時ｎは２を示し、又、ＸがS,SOまたはSO
2を示す時、ｍとｎは同時に１を示さない。〕 - 【請求項２】第１項記載の化合物を主成分とする肝疾患
治療剤。 - 【請求項３】第１項記載の化合物を主成分とする免疫調
節剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1200832A JPH0684362B2 (ja) | 1988-08-13 | 1989-08-02 | 環状含硫黄化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-202111 | 1988-08-13 | ||
| JP20211188 | 1988-08-13 | ||
| JP1200832A JPH0684362B2 (ja) | 1988-08-13 | 1989-08-02 | 環状含硫黄化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138271A JPH02138271A (ja) | 1990-05-28 |
| JPH0684362B2 true JPH0684362B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=26512420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1200832A Expired - Fee Related JPH0684362B2 (ja) | 1988-08-13 | 1989-08-02 | 環状含硫黄化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684362B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2843955B2 (ja) * | 1992-08-01 | 1999-01-06 | 参天製薬株式会社 | 抗白内障剤 |
| WO1999034795A1 (fr) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de la neovasculatisation |
-
1989
- 1989-08-02 JP JP1200832A patent/JPH0684362B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02138271A (ja) | 1990-05-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |