JPH0680565A - 免疫機能抑制剤 - Google Patents
免疫機能抑制剤Info
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- JPH0680565A JPH0680565A JP4277648A JP27764892A JPH0680565A JP H0680565 A JPH0680565 A JP H0680565A JP 4277648 A JP4277648 A JP 4277648A JP 27764892 A JP27764892 A JP 27764892A JP H0680565 A JPH0680565 A JP H0680565A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 免疫機能の異常亢進によって惹起される疾
患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、慢性腎炎、慢性甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血等
のいわゆる自己免疫疾患の治療並びに臓器移植時の拒絶
反応抑制のための治療、さらにはアレルギー性疾患、炎
症性疾患などの治療、とくに慢性関節リウマチなどの自
己免疫疾患の治療に有効な免疫機能抑制剤を提供する。 【構成】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、Ｒ2は水素原
子又はアルキル基、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ4は水素原子、置換されてもよいシリル基など、Ｒ5及
びＲ6は水素原子、水酸基などを示す〕で表されるエノ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする免疫機能抑制剤。
患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、慢性腎炎、慢性甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血等
のいわゆる自己免疫疾患の治療並びに臓器移植時の拒絶
反応抑制のための治療、さらにはアレルギー性疾患、炎
症性疾患などの治療、とくに慢性関節リウマチなどの自
己免疫疾患の治療に有効な免疫機能抑制剤を提供する。 【構成】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、Ｒ2は水素原
子又はアルキル基、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ4は水素原子、置換されてもよいシリル基など、Ｒ5及
びＲ6は水素原子、水酸基などを示す〕で表されるエノ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする免疫機能抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）で表される
エノン誘導体を有効成分として含有する免疫機能抑制剤
に関する。
エノン誘導体を有効成分として含有する免疫機能抑制剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、免疫機能抑制剤は、免疫機能の
異常亢進によって惹起される疾患、たとえば慢性関節リ
ウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状
腺炎、自己免疫性溶血性貧血などのいわゆる自己免疫疾
患の治療並びに臓器移植時の拒絶反応の抑制のための治
療に用いられる。従来からの免疫機能抑制剤としては、
ステロイドホルモン、アザチオプリン、シクロホスファ
ミドなどが用いられている。
異常亢進によって惹起される疾患、たとえば慢性関節リ
ウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状
腺炎、自己免疫性溶血性貧血などのいわゆる自己免疫疾
患の治療並びに臓器移植時の拒絶反応の抑制のための治
療に用いられる。従来からの免疫機能抑制剤としては、
ステロイドホルモン、アザチオプリン、シクロホスファ
ミドなどが用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
免疫機能抑制剤は、免疫細胞だけでなく、非選択的に広
い範囲の細胞にも作用してその機能・増殖に対して影響
を与えるため、顆粒球減少症、腎機能障害などの重篤な
副作用が問題視されている。従って、免疫機能の抑制活
性が強く、かつ副作用ができるだけ少ない薬剤の出現が
希求されている。
免疫機能抑制剤は、免疫細胞だけでなく、非選択的に広
い範囲の細胞にも作用してその機能・増殖に対して影響
を与えるため、顆粒球減少症、腎機能障害などの重篤な
副作用が問題視されている。従って、免疫機能の抑制活
性が強く、かつ副作用ができるだけ少ない薬剤の出現が
希求されている。
【０００４】
【発明の開示】本発明者達は従来の免疫機能抑制剤の有
効成分とは全く化学構造の異なるエノン誘導体が免疫機
能抑制作用を示すことを見出し、本発明を提案するに至
った。
効成分とは全く化学構造の異なるエノン誘導体が免疫機
能抑制作用を示すことを見出し、本発明を提案するに至
った。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、−ＯＳＯ２Ｒ７基、ハロゲン原子、−Ｏ
ＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ８基、アルコキシ基、置換さ
れてもよいフェニル基又は糖誘導体残基であり、Ｒ２は
水素原子又はアルキル基であり、Ｒ３は水素原子又はハ
ロゲン原子であり、Ｒ４は水素原子、−ＣＯＲ９基、置
換されてもよいシリル基又は置換されてもよいアルキル
基であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子、水酸基、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基、糖誘導体残基、置換されてもよいシクロアルキ
ルオキシ基又は−ＯＣＯＲ１０基であり、Ｒ４及びＲ５
は一緒になって単結合を形成してもよく、Ｒ７、Ｒ９及
びＲ１０はそれぞれアルキル基又は置換されてもよいフ
ェニル基であり、Ｒ８はアルキル基、置換されてもよい
フェニル基又はベンジルオキシ基である。）で表される
エノン誘導体又はその塩を有効成分として含有する免疫
機能抑制剤に関する。
アルキニル基、−ＯＳＯ２Ｒ７基、ハロゲン原子、−Ｏ
ＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ８基、アルコキシ基、置換さ
れてもよいフェニル基又は糖誘導体残基であり、Ｒ２は
水素原子又はアルキル基であり、Ｒ３は水素原子又はハ
ロゲン原子であり、Ｒ４は水素原子、−ＣＯＲ９基、置
換されてもよいシリル基又は置換されてもよいアルキル
基であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子、水酸基、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基、糖誘導体残基、置換されてもよいシクロアルキ
ルオキシ基又は−ＯＣＯＲ１０基であり、Ｒ４及びＲ５
は一緒になって単結合を形成してもよく、Ｒ７、Ｒ９及
びＲ１０はそれぞれアルキル基又は置換されてもよいフ
ェニル基であり、Ｒ８はアルキル基、置換されてもよい
フェニル基又はベンジルオキシ基である。）で表される
エノン誘導体又はその塩を有効成分として含有する免疫
機能抑制剤に関する。
【０００７】一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表わされるアルキ
ル基或は官能基を構成するアルキル部分としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、テトラデシル、
ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシルなどのＣ１〜
Ｃ２０のものがあげられ、また、それらは直鎖又は枝分
れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。Ｒ１で表わされるア
ルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル
などのＣ２〜Ｃ２０のものがあげられ、それらは直鎖又
は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。Ｒ１で表わさ
れるアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブ
チニルなどのＣ２〜Ｃ２０のものがあげられ、これらも
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。一般式
（Ｉ）のＲ１及びＲ３で表わされるハロゲン原子として
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子があげら
れる。一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ５及びＲ６で表わされる
糖誘導体残基としては、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表わされるアルキ
ル基或は官能基を構成するアルキル部分としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、テトラデシル、
ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシルなどのＣ１〜
Ｃ２０のものがあげられ、また、それらは直鎖又は枝分
れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。Ｒ１で表わされるア
ルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル
などのＣ２〜Ｃ２０のものがあげられ、それらは直鎖又
は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。Ｒ１で表わさ
れるアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブ
チニルなどのＣ２〜Ｃ２０のものがあげられ、これらも
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものを含む。一般式
（Ｉ）のＲ１及びＲ３で表わされるハロゲン原子として
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子があげら
れる。一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ５及びＲ６で表わされる
糖誘導体残基としては、
【０００８】
【化３】
【０００９】などがあげられる。一般式（Ｉ）のＲ５及
びＲ６で表わされるシクロアルキルオキシ基のシクロア
ルキル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどのＣ３〜Ｃ８のものがあげられる。
びＲ６で表わされるシクロアルキルオキシ基のシクロア
ルキル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどのＣ３〜Ｃ８のものがあげられる。
【００１０】一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０で表わされる置換されてもよいフェニル基の置
換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基があ
げられる。一般式（Ｉ）のＲ４で表わされる置換されて
もよいシリル基の置換基としては、アルキル基、フェニ
ル基があげられる。一般式（Ｉ）のＲ４、Ｒ５及びＲ６
で表わされる置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基又は置換されてもよいシクロアルキ
ルオキシ基の置換基としては、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基があげられる。これらの置換基は１ケ又は２
ケ以上置換されていてもよく、２ケ以上の場合互いに同
一であっても異っていてもよい。
びＲ１０で表わされる置換されてもよいフェニル基の置
換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基があ
げられる。一般式（Ｉ）のＲ４で表わされる置換されて
もよいシリル基の置換基としては、アルキル基、フェニ
ル基があげられる。一般式（Ｉ）のＲ４、Ｒ５及びＲ６
で表わされる置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルコキシ基又は置換されてもよいシクロアルキ
ルオキシ基の置換基としては、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基があげられる。これらの置換基は１ケ又は２
ケ以上置換されていてもよく、２ケ以上の場合互いに同
一であっても異っていてもよい。
【００１１】一般式（Ｉ）で表わされるエノン誘導体の
塩としては、医学上許容されるものであればいずれのも
のでもよく、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩があげ
られる。
塩としては、医学上許容されるものであればいずれのも
のでもよく、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩があげ
られる。
【００１２】一般式（Ｉ）で表わされる化合物には文献
未記載の化合物が含まれる。たとえば、一般式（Ｉ′）
未記載の化合物が含まれる。たとえば、一般式（Ｉ′）
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中、Ｒ１′はアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、−ＯＳＯ２Ｒ７基、ハロゲン原子、
置換されてもよいフェニル基又は糖誘導体残基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通りである。但し、
Ｒ１′が臭素原子であり、Ｒ４及びＲ５が単結合を形成
し、かつＲ６が水素原子である場合を除く。）で表わさ
れる化合物又はその塩は、新規化合物である。
基、アルキニル基、−ＯＳＯ２Ｒ７基、ハロゲン原子、
置換されてもよいフェニル基又は糖誘導体残基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通りである。但し、
Ｒ１′が臭素原子であり、Ｒ４及びＲ５が単結合を形成
し、かつＲ６が水素原子である場合を除く。）で表わさ
れる化合物又はその塩は、新規化合物である。
【００１５】次に前記一般式（Ｉ）で表わされるエノン
誘導体又はその塩を表１及び表２に例示する。
誘導体又はその塩を表１及び表２に例示する。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】前記一般式（Ｉ）で表わされるエノン誘導
体又はその塩は種々の方法により製造することができ
る。例えば、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロースの３位をハロゲン化して所望の化合物を生成
し、更にこの３位反応物をカップリング反応によりアル
キル化、アルケニル化、アルキニル化、アリール化して
所望の化合物を生成することができる。また、１，６−
アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−
ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース或はその３
位、４位又は５位置換誘導体を酸条件で処理し、アセタ
ールの開環と同時に１位をエーテル化し、或は１位及び
６位をアシル化して所望の化合物を生成することができ
る。更に１位をエーテル化した化合物の６位をエーテル
化、アシル化、シリル化して所望の化合物を生成するこ
とができる。生成した化合物は加水分解によって１位或
は１位及び６位を脱アシル化することができる。一方グ
ルコース、ガラクトース、マンノースなどの天然型糖を
原料として酸化反応により２−ケトン誘導体とし、３位
に酸素或は窒素官能基を持つ所望のエノン誘導体を生成
することができる。これら反応の実施に際しては通常窒
素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスなどの不活性雰囲
気下に反応を行うことにより、副反応及び収率の低下を
防止することができる。以下にこれらの反応を用いた一
般的製造方法を記載する。
体又はその塩は種々の方法により製造することができ
る。例えば、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロースの３位をハロゲン化して所望の化合物を生成
し、更にこの３位反応物をカップリング反応によりアル
キル化、アルケニル化、アルキニル化、アリール化して
所望の化合物を生成することができる。また、１，６−
アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−
ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース或はその３
位、４位又は５位置換誘導体を酸条件で処理し、アセタ
ールの開環と同時に１位をエーテル化し、或は１位及び
６位をアシル化して所望の化合物を生成することができ
る。更に１位をエーテル化した化合物の６位をエーテル
化、アシル化、シリル化して所望の化合物を生成するこ
とができる。生成した化合物は加水分解によって１位或
は１位及び６位を脱アシル化することができる。一方グ
ルコース、ガラクトース、マンノースなどの天然型糖を
原料として酸化反応により２−ケトン誘導体とし、３位
に酸素或は窒素官能基を持つ所望のエノン誘導体を生成
することができる。これら反応の実施に際しては通常窒
素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスなどの不活性雰囲
気下に反応を行うことにより、副反応及び収率の低下を
防止することができる。以下にこれらの反応を用いた一
般的製造方法を記載する。
【００１９】Ａ．ハロゲン化反応 （Ａ−１）臭素化 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースを
含む乾燥四塩化炭素、クロロホルムなどのハロゲン化炭
素溶液に、０．９当量以上望ましくは１．５〜２当量の
臭素を０℃以下望ましくは−１０〜−１５℃でゆっくり
加える。反応混合物を０℃以下望ましくは−１０〜−１
５℃で１０〜３０分撹拌して反応を行う。ここへピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基を５当量以上望ましくは８〜１０当量加え１２
時間撹拌して反応を行う。反応溶液に水を加えた後、常
法により後処理して精製、分離を行う。
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースを
含む乾燥四塩化炭素、クロロホルムなどのハロゲン化炭
素溶液に、０．９当量以上望ましくは１．５〜２当量の
臭素を０℃以下望ましくは−１０〜−１５℃でゆっくり
加える。反応混合物を０℃以下望ましくは−１０〜−１
５℃で１０〜３０分撹拌して反応を行う。ここへピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基を５当量以上望ましくは８〜１０当量加え１２
時間撹拌して反応を行う。反応溶液に水を加えた後、常
法により後処理して精製、分離を行う。
【００２０】（Ａ−２）沃素化 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースを
含む乾燥ピリジン−四塩化炭素溶液に、５当量以上望ま
しくは８〜１０当量の沃素の乾燥ピリジン−四塩化炭素
溶液を５℃以下、望ましくは０〜５℃で徐々に加える。
反応混合物を室温望ましくは１５〜２５℃で２時間撹拌
して反応を行う。酢酸エチルを加えた後、常法により後
処理して精製、分離を行う。この方法についてはＣａｒ
ｌ Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎらの方法に従って合成した〔Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３．９１７−９１
８．（１９９２）〕。エノンから直接のα−沃素誘導体
の合成については他にＪｏｈｎ Ｍ．ＭｃＩｎｔｏｓｈ
の方法〔Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，３０４５−３０
４７，（１９７１）〕或はＴ．Ｈ．Ｋｉｍらの方法〔Ｃ
ｈｅｍ．Ｅｘｐｒｅｓｓ ５，２２１，（１９９０）〕
がある。
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースを
含む乾燥ピリジン−四塩化炭素溶液に、５当量以上望ま
しくは８〜１０当量の沃素の乾燥ピリジン−四塩化炭素
溶液を５℃以下、望ましくは０〜５℃で徐々に加える。
反応混合物を室温望ましくは１５〜２５℃で２時間撹拌
して反応を行う。酢酸エチルを加えた後、常法により後
処理して精製、分離を行う。この方法についてはＣａｒ
ｌ Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎらの方法に従って合成した〔Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３．９１７−９１
８．（１９９２）〕。エノンから直接のα−沃素誘導体
の合成については他にＪｏｈｎ Ｍ．ＭｃＩｎｔｏｓｈ
の方法〔Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，３０４５−３０
４７，（１９７１）〕或はＴ．Ｈ．Ｋｉｍらの方法〔Ｃ
ｈｅｍ．Ｅｘｐｒｅｓｓ ５，２２１，（１９９０）〕
がある。
【００２１】Ｂ．カップリング反応 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３−ヨード
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロースを含む乾燥Ｎ−メチルピロリジノン溶液に、
０．０１〜０．３当量望ましくは０．０５〜０．１５当
量の第一沃化銅、０．０１〜０．３当量望ましくは０．
０５〜０．１５当量のトリフェニル砒素、０．０１〜
０．１当量望ましくは０．０３〜０．０７当量の塩化ビ
ス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）などのパラジ
ウム系触媒を用いて反応を行う。反応混合物に有機錫化
合物或は有機亜鉛化合物を加え、０〜１００℃望ましく
は２５−８０℃で１〜１０時間望ましくは２〜６時間反
応を行う。酢酸エチルを加えた後、常法により後処理し
て精製、分離を行う。この方法についてはＣ．Ｒ．Ｊｏ
ｈｎｓｏｎらの方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．３３，９１９−９２２，（１９９２）〕に従って合
成できる。
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロースを含む乾燥Ｎ−メチルピロリジノン溶液に、
０．０１〜０．３当量望ましくは０．０５〜０．１５当
量の第一沃化銅、０．０１〜０．３当量望ましくは０．
０５〜０．１５当量のトリフェニル砒素、０．０１〜
０．１当量望ましくは０．０３〜０．０７当量の塩化ビ
ス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）などのパラジ
ウム系触媒を用いて反応を行う。反応混合物に有機錫化
合物或は有機亜鉛化合物を加え、０〜１００℃望ましく
は２５−８０℃で１〜１０時間望ましくは２〜６時間反
応を行う。酢酸エチルを加えた後、常法により後処理し
て精製、分離を行う。この方法についてはＣ．Ｒ．Ｊｏ
ｈｎｓｏｎらの方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．３３，９１９−９２２，（１９９２）〕に従って合
成できる。
【００２２】Ｃ．アセタールの開環反応 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース或
はその１位、３位、４位又は５位置換誘導体を含む適当
な酸無水物或は対応する酸無水物の乾燥クロロホルム溶
液に、−２０℃〜１５℃望ましくは−１０℃〜０℃で硫
酸、或は三フッ化ホウ素・エチレートなどのルイス酸を
０．０５〜０．５当量望ましくは０．０８〜０．１５当
量を徐々に加える。反応混合物を１０分〜２時間望まし
くは１５〜３０分撹拌した後、反応溶液を氷−飽和炭酸
水素ナトリウム水に加えた後、常法により処理して精
製、分離を行う。〔Ｃａｒｂｏｎｖｄｒ，Ｒｅｓ．７
１，１６９−１９１（１９７９）〕一方、１−アルコキ
シ誘導体を合成する場合には、対応する乾燥メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶液に
濃硫酸１〜５％望ましくは３〜４％を加え、１０〜３０
℃望ましくは１５〜２５℃で５〜４８時間望ましくは１
２〜３６時間撹拌する。反応溶液を炭酸水素ナトリウム
などの塩基で中和した後、常法により処理して精製、分
離を行う。この時生じた６位のアルコールは常法により
エーテル化、アシル化などを行い対応する誘導体に変換
することができる。
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース或
はその１位、３位、４位又は５位置換誘導体を含む適当
な酸無水物或は対応する酸無水物の乾燥クロロホルム溶
液に、−２０℃〜１５℃望ましくは−１０℃〜０℃で硫
酸、或は三フッ化ホウ素・エチレートなどのルイス酸を
０．０５〜０．５当量望ましくは０．０８〜０．１５当
量を徐々に加える。反応混合物を１０分〜２時間望まし
くは１５〜３０分撹拌した後、反応溶液を氷−飽和炭酸
水素ナトリウム水に加えた後、常法により処理して精
製、分離を行う。〔Ｃａｒｂｏｎｖｄｒ，Ｒｅｓ．７
１，１６９−１９１（１９７９）〕一方、１−アルコキ
シ誘導体を合成する場合には、対応する乾燥メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶液に
濃硫酸１〜５％望ましくは３〜４％を加え、１０〜３０
℃望ましくは１５〜２５℃で５〜４８時間望ましくは１
２〜３６時間撹拌する。反応溶液を炭酸水素ナトリウム
などの塩基で中和した後、常法により処理して精製、分
離を行う。この時生じた６位のアルコールは常法により
エーテル化、アシル化などを行い対応する誘導体に変換
することができる。
【００２３】Ｄ．加水分解 １，６−ジ−Ｏ−アシル−３，４−ジデオキシ−α−Ｄ
−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロー
ス或はその１位、３位、４位又は５位置換誘導体を含む
水もしくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
などのアルコール溶液に水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの塩基を０．０５〜０．３当
量望ましくは０．１〜０．１５当量加え、１０〜３０℃
望ましくは１５〜２５℃で１０〜４５分望ましくは２０
〜３０分撹拌する。反応生成物に酢酸エチルを加えた
後、沈澱を濾過して除き、減圧下濃縮し生成物を得、常
法により精製、分離を行う。
−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロー
ス或はその１位、３位、４位又は５位置換誘導体を含む
水もしくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
などのアルコール溶液に水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの塩基を０．０５〜０．３当
量望ましくは０．１〜０．１５当量加え、１０〜３０℃
望ましくは１５〜２５℃で１０〜４５分望ましくは２０
〜３０分撹拌する。反応生成物に酢酸エチルを加えた
後、沈澱を濾過して除き、減圧下濃縮し生成物を得、常
法により精製、分離を行う。
【００２４】Ｅ．酸化反応 ３，４−ジデオキシ−ヘキソ−３−エノピラノース或は
その誘導体を含む乾燥塩化メチレン溶液に、ピリジニウ
ムクロロクロメートを１〜１０当量望ましくは２〜５当
量を加え、０〜４０℃望ましくは１０〜２０℃で１〜２
０時間望ましくは２〜１２時間撹拌して反応させる。ジ
エチルエーテルを加え、シリカゲルで濾過した後濾液を
濃縮し、粗生成物を得、常法により精製、分離を行う。
その誘導体を含む乾燥塩化メチレン溶液に、ピリジニウ
ムクロロクロメートを１〜１０当量望ましくは２〜５当
量を加え、０〜４０℃望ましくは１０〜２０℃で１〜２
０時間望ましくは２〜１２時間撹拌して反応させる。ジ
エチルエーテルを加え、シリカゲルで濾過した後濾液を
濃縮し、粗生成物を得、常法により精製、分離を行う。
【００２５】合成例１ １，６−アンヒドロ−３，４−
ジデオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．５）
の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノ
ピラノース−２−ウロース（米国特許第３，９２６，９
４７号明細書に記載）５ｇの乾燥ピリジン−四塩化炭素
（１：１）１５０ｍｌの溶液に沃素４０ｇの乾燥ピリジ
ン−四塩化炭素（１：１）１５０ｍｌの溶液を０℃でゆ
っくり加えた。室温で２時間撹拌した後、薄層クロマト
グラフィーで原料物質の消失を確認し、２００ｍｌの酢
酸エチルを加えた。２００ｍｌの飽和食塩水で２回、２
０％チオ硫酸ナトリウム２００ｍｌで１回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製し、目的物（化合物ＮＯ．５）を淡黄色
結晶として６．１ｇを得た。このもののＮＭＲの分析値
及び物性値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．８，５．０Ｈｚ）；４．９３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ）；５．５７（１Ｈ，ｓ）；７．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ） ｍ．ｐ．６６−６７℃
ジデオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．５）
の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノ
ピラノース−２−ウロース（米国特許第３，９２６，９
４７号明細書に記載）５ｇの乾燥ピリジン−四塩化炭素
（１：１）１５０ｍｌの溶液に沃素４０ｇの乾燥ピリジ
ン−四塩化炭素（１：１）１５０ｍｌの溶液を０℃でゆ
っくり加えた。室温で２時間撹拌した後、薄層クロマト
グラフィーで原料物質の消失を確認し、２００ｍｌの酢
酸エチルを加えた。２００ｍｌの飽和食塩水で２回、２
０％チオ硫酸ナトリウム２００ｍｌで１回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製し、目的物（化合物ＮＯ．５）を淡黄色
結晶として６．１ｇを得た。このもののＮＭＲの分析値
及び物性値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．８，５．０Ｈｚ）；４．９３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ）；５．５７（１Ｈ，ｓ）；７．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ） ｍ．ｐ．６６−６７℃
【００２６】合成例２ １，６−アンヒドロ−３，４−
ジデオキシ−３−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．２）
の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−グリセロ−ヘキ
ソ−３−エノピラノース−２−ウロース５ｇ、第一沃化
銅０．４ｇ、トリフェニル砒素０．６ｇ及び塩化ビス
（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）０．４ｇの混合
物を含む２０ｍｌの乾燥Ｎ−メチルピロリジノン溶液に
テトラメチル錫５．３ｇを加え、８０℃で４時間撹拌し
た。酢酸エチル２００ｍｌを加え、１０％フッ化カリウ
ム水溶液１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られたシロップ状の生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）で精製し
た後、減圧下で蒸留を行い目的物（化合物ＮＯ．２）を
無色透明な液体として１．６１ｇ得た。このもののＮＭ
Ｒの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４０ＯＭＨｚ）：１．７９
（３Ｈ，ｓ），；３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈ
ｚ）；４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．３
６（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．８，
１．６Ｈｚ） ｂ．ｐ．１５０−１７０（４０ｍｍＨｇ）
ジデオキシ−３−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．２）
の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−グリセロ−ヘキ
ソ−３−エノピラノース−２−ウロース５ｇ、第一沃化
銅０．４ｇ、トリフェニル砒素０．６ｇ及び塩化ビス
（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）０．４ｇの混合
物を含む２０ｍｌの乾燥Ｎ−メチルピロリジノン溶液に
テトラメチル錫５．３ｇを加え、８０℃で４時間撹拌し
た。酢酸エチル２００ｍｌを加え、１０％フッ化カリウ
ム水溶液１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られたシロップ状の生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）で精製し
た後、減圧下で蒸留を行い目的物（化合物ＮＯ．２）を
無色透明な液体として１．６１ｇ得た。このもののＮＭ
Ｒの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４０ＯＭＨｚ）：１．７９
（３Ｈ，ｓ），；３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈ
ｚ）；４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．３
６（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．８，
１．６Ｈｚ） ｂ．ｐ．１５０−１７０（４０ｍｍＨｇ）
【００２７】前記合成例２の場合に準じて下記の化合物
が合成されたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．４２１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．３６
（３Ｈ，ｓ）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈ
ｚ）；５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．５
０（１Ｈ，ｓ）；７．１９（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；
７．３２（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ｍ．ｐ．１１７−１１９℃
が合成されたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．４２１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．３６
（３Ｈ，ｓ）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈ
ｚ）；５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．５
０（１Ｈ，ｓ）；７．１９（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；
７．３２（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ｍ．ｐ．１１７−１１９℃
【００２８】化合物ＮＯ．９１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８２
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．８Ｈｚ）；１．９０
（１Ｈ，ｍ）；１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，
３．３Ｈｚ）；２．２２（１Ｈ，ｍ）；２．６４（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，３．５，３．５，３．５
Ｈｚ）；３．１５（１Ｈ，ｍ）；３．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）；３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈ
ｚ）；３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈ
ｚ）；４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．０
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．１７（１Ｈ，
ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｓ）；６．８０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ）；６．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ）
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．８Ｈｚ）；１．９０
（１Ｈ，ｍ）；１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，
３．３Ｈｚ）；２．２２（１Ｈ，ｍ）；２．６４（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，３．５，３．５，３．５
Ｈｚ）；３．１５（１Ｈ，ｍ）；３．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）；３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈ
ｚ）；３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈ
ｚ）；４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．０
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．１７（１Ｈ，
ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｓ）；６．８０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ）；６．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ）
【００２９】合成例３ メチル ３，４−ジデオキシ−
３−メチル−α−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラ
ノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．２０）の合成 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３−メチル
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロース（化合物ＮＯ．２）５００ｍｇの乾燥メタノ
ール溶液３０ｍｌに濃硫酸０．１ｍｌを加え、室温で４
８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水３０ｍｌを
加え、室温で１５分撹拌した後減圧下で濃縮した。ここ
に、酢酸エチル２００ｍｌを加え飽和食塩水２００ｍｌ
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：３）で精製し、目的とする化合物
（化合物ＮＯ．２０）３５０ｍｇを無色液体として得
た。このもののＮＭＲの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８６
（３Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）；３．５４（３Ｈ，ｓ）；３．７６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，６．８，６．０Ｈｚ）；３．８４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．０，３．６Ｈ
ｚ）；４．８３（１Ｈ，ｍ，）；４．８０（１Ｈ，
ｓ）；６．６８（１Ｈ，ｍ）
３−メチル−α−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラ
ノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．２０）の合成 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３−メチル
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロース（化合物ＮＯ．２）５００ｍｇの乾燥メタノ
ール溶液３０ｍｌに濃硫酸０．１ｍｌを加え、室温で４
８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水３０ｍｌを
加え、室温で１５分撹拌した後減圧下で濃縮した。ここ
に、酢酸エチル２００ｍｌを加え飽和食塩水２００ｍｌ
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：３）で精製し、目的とする化合物
（化合物ＮＯ．２０）３５０ｍｇを無色液体として得
た。このもののＮＭＲの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８６
（３Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）；３．５４（３Ｈ，ｓ）；３．７６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，６．８，６．０Ｈｚ）；３．８４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．０，３．６Ｈ
ｚ）；４．８３（１Ｈ，ｍ，）；４．８０（１Ｈ，
ｓ）；６．６８（１Ｈ，ｍ）
【００３０】合成例４ １，６−ジ−Ｏ−プロピオニル
−３，４−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３
−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．１９）
の合成 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース１
００ｍｇを無水プロピオン酸３ｍｌに溶かし、−２０℃
にまで冷却した。ここに濃硫酸０．０６ｍｌを加え３０
分撹拌した後、反応混合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウ
ム水１００ｍｌに加えた。３０分撹拌した後、酢酸エチ
ル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水１００ｍｌで３回洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製することにより目的物（化合物ＮＯ．１
９）を無色透明な液体として１００ｍｇを得た。このも
ののＮＭＲの分析値は次のとおり。 化合物ＮＯ．１９１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４
（３Ｈ，ｔ，，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１．１６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；２．３８（４Ｈ，ｍ）；４．２
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ；１１．４，４．６Ｈｚ）；４．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ）；４．８
１（１Ｈ，ｍ，）；６．２０（１Ｈ，ｓ）；６．２８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．４Ｈｚ）；７．０５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ）
−３，４−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３
−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．１９）
の合成 １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース１
００ｍｇを無水プロピオン酸３ｍｌに溶かし、−２０℃
にまで冷却した。ここに濃硫酸０．０６ｍｌを加え３０
分撹拌した後、反応混合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウ
ム水１００ｍｌに加えた。３０分撹拌した後、酢酸エチ
ル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水１００ｍｌで３回洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製することにより目的物（化合物ＮＯ．１
９）を無色透明な液体として１００ｍｇを得た。このも
ののＮＭＲの分析値は次のとおり。 化合物ＮＯ．１９１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４
（３Ｈ，ｔ，，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１．１６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；２．３８（４Ｈ，ｍ）；４．２
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ；１１．４，４．６Ｈｚ）；４．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ）；４．８
１（１Ｈ，ｍ，）；６．２０（１Ｈ，ｓ）；６．２８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．４Ｈｚ）；７．０５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ）
【００３１】前記合成例４の場合に準じて下記の化合物
が合成されたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．１６１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．１０
（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；４．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ）；４．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ）；４．８８（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ）；６．３４（１
Ｈ，ｓ）；７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
が合成されたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．１６１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．１０
（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；４．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ）；４．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ）；４．８８（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ）；６．３４（１
Ｈ，ｓ）；７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００３２】合成例５ ６−Ｏ−アセチル−３−ブロモ
−３，４−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エ
ノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．１８）の合
成 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８
１年、９３巻、２８４−２８７頁に記載の方法によって
得られた１，６−アンヒドロ−３−グロモ−３，４−ジ
デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノ
ース−２−ウロース（化合物ＮＯ．４）から前記合成例
４に準じて合成された１，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−
ブロモ−３，４−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−ヘキ
ソ−３−エノピラノース−２−ウロース２００ｍｇをテ
トラヒドロフラン−水（５：１）６ｍｌに溶解し、水酸
化リチウム−水和物７０ｍｇを加え室温で３０分撹拌し
た。反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和食塩
水１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
シロップ状の粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
（メルク社、ＮＯ−５７４４、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより目的物（化合物ＮＯ．１
８）を淡黄色な液体として４０ｍｇ得た。このもののＮ
ＭＲの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．１２
（０．９Ｈ，ｓ）；２．１３（０．１Ｈ，ｓ）；４．２
４（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ）；
４．２６（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈ
ｚ）；４．３５（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．
０Ｈｚ）；４．４７（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
６．５Ｈｚ）；４．７８（０．１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝
６．５，５．０，１．９，１．０Ｈｚ）；５．００
（０．９Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ）；５．３
１（０．１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；５．４６（０．９Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）；７．３８（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）；７．４４（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
−３，４−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エ
ノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．１８）の合
成 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８
１年、９３巻、２８４−２８７頁に記載の方法によって
得られた１，６−アンヒドロ−３−グロモ−３，４−ジ
デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノ
ース−２−ウロース（化合物ＮＯ．４）から前記合成例
４に準じて合成された１，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−
ブロモ−３，４−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−ヘキ
ソ−３−エノピラノース−２−ウロース２００ｍｇをテ
トラヒドロフラン−水（５：１）６ｍｌに溶解し、水酸
化リチウム−水和物７０ｍｇを加え室温で３０分撹拌し
た。反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和食塩
水１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
シロップ状の粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
（メルク社、ＮＯ−５７４４、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより目的物（化合物ＮＯ．１
８）を淡黄色な液体として４０ｍｇ得た。このもののＮ
ＭＲの分析値は次のとおり。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．１２
（０．９Ｈ，ｓ）；２．１３（０．１Ｈ，ｓ）；４．２
４（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ）；
４．２６（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈ
ｚ）；４．３５（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．
０Ｈｚ）；４．４７（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
６．５Ｈｚ）；４．７８（０．１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝
６．５，５．０，１．９，１．０Ｈｚ）；５．００
（０．９Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ）；５．３
１（０．１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；５．４６（０．９Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）；７．３８（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）；７．４４（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００３３】前記合成例５に準じて下記化合物が合成さ
れたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．１７１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０９
（２．２５，ｓ）；２．１０（０．７５Ｈ，ｓ）；４．
２６（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈ
ｚ）；４．２７（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，
４．３Ｈｚ）；４．３４（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．５，５．３Ｈｚ）；４．４２（０．２５Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ）；４．７９（０．２５Ｈ，
ｍ）；４．９３（０．７５Ｈ，ｍ）；５．１９（０．２
５Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；５．２６（０．７
５Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．１９（０．７
５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ）；６．２７
（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ）；
６．９９（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈ
ｚ）；６．９９（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，
１．９Ｈｚ）
れたが、それらの物性を記載する。 化合物ＮＯ．１７１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０９
（２．２５，ｓ）；２．１０（０．７５Ｈ，ｓ）；４．
２６（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈ
ｚ）；４．２７（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，
４．３Ｈｚ）；４．３４（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．５，５．３Ｈｚ）；４．４２（０．２５Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ）；４．７９（０．２５Ｈ，
ｍ）；４．９３（０．７５Ｈ，ｍ）；５．１９（０．２
５Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；５．２６（０．７
５Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．１９（０．７
５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ）；６．２７
（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ）；
６．９９（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈ
ｚ）；６．９９（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，
１．９Ｈｚ）
【００３４】合成例６ １，６−アンヒドロ−３−Ｏ−
ｐ−トルエンスルホニル−４−デオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース（化
合物ＮＯ．３）の合成 １，６−アンヒドロ−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル
−４−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ヘキソ−３−エノ
ピラノース５０ｍｇの乾燥塩化メチレン溶液２０ｍｌ
に、ピリジニウムクロロクロメート３６０ｍｇを加え、
室温で４８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで原
料物質の消失を確認し、６０ｍｌのジエチルエーテルを
加えた。室温で更に１５分撹拌した後、反応混合物をシ
リカゲルで濾過し、２００ｍｌのジエチルエーテルで洗
浄した。洗浄液は濾液とともに減圧下に濃縮した。得ら
れたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製
し、目的物（化合物ＮＯ．３）３４ｍｇを無色透明な液
体として得た。このもののＮＭＲの分析値は次のとお
り。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．４５
（３Ｈ，ｓ）；３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈ
ｚ）；５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．３
６（１Ｈ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）；７．３５（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
７．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ） ｍ．ｐ．８１−８６℃
ｐ−トルエンスルホニル−４−デオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース（化
合物ＮＯ．３）の合成 １，６−アンヒドロ−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル
−４−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ヘキソ−３−エノ
ピラノース５０ｍｇの乾燥塩化メチレン溶液２０ｍｌ
に、ピリジニウムクロロクロメート３６０ｍｇを加え、
室温で４８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで原
料物質の消失を確認し、６０ｍｌのジエチルエーテルを
加えた。室温で更に１５分撹拌した後、反応混合物をシ
リカゲルで濾過し、２００ｍｌのジエチルエーテルで洗
浄した。洗浄液は濾液とともに減圧下に濃縮した。得ら
れたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製
し、目的物（化合物ＮＯ．３）３４ｍｇを無色透明な液
体として得た。このもののＮＭＲの分析値は次のとお
り。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．４５
（３Ｈ，ｓ）；３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈ
ｚ）；５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．３
６（１Ｈ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）；７．３５（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
７．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ） ｍ．ｐ．８１−８６℃
【００３５】合成例７ １，６−アンヒドロ−３，４−
ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．４
３）の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．
４５ｍｌ（ｍｍｏｌ）とブチルリチウム１．７５ｍｌよ
り、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中で常法により調
製したリチウムアミド溶液に１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリスロ−
ヘキソピラノース−２−ウロース３００ｍｇの１ｍｌテ
トラヒドロフラン溶液を−７８℃で加えた。１時間撹拌
したあと、フェニルセレニルクロライド５００ｍｇ（ｍ
ｍｏｌ）と燐酸ヘキサメチルトリアミド０．７５ｍｌの
テトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え、−７８℃で３０
分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧
下で溶媒を留去した後酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を除くことによりシロップ状の粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製することによりセ
レン誘導体を１０６ｍｇを得た。上記反応で得られたセ
レン誘導体を窒素ガスの不活性雰囲気下、２０ｍｌの乾
燥塩化メチレンに溶解し、−７８℃でｍ−クロロ過安息
香酸６０ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで２回抽出し
た。有機層をあわせて飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（塩化メチレン）で精製すると目的とする
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロース（化合物ＮＯ．４３）１．７ｍｇを無色透明
な液体として得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通
り。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
８，４．８Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）；５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）：５．８
７（１Ｈ，ｍ）
ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−
３−エノピラノース−２−ウロース（化合物ＮＯ．４
３）の合成 窒素ガスの不活性雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．
４５ｍｌ（ｍｍｏｌ）とブチルリチウム１．７５ｍｌよ
り、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中で常法により調
製したリチウムアミド溶液に１，６−アンヒドロ−３，
４−ジデオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリスロ−
ヘキソピラノース−２−ウロース３００ｍｇの１ｍｌテ
トラヒドロフラン溶液を−７８℃で加えた。１時間撹拌
したあと、フェニルセレニルクロライド５００ｍｇ（ｍ
ｍｏｌ）と燐酸ヘキサメチルトリアミド０．７５ｍｌの
テトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え、−７８℃で３０
分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧
下で溶媒を留去した後酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を除くことによりシロップ状の粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製することによりセ
レン誘導体を１０６ｍｇを得た。上記反応で得られたセ
レン誘導体を窒素ガスの不活性雰囲気下、２０ｍｌの乾
燥塩化メチレンに溶解し、−７８℃でｍ−クロロ過安息
香酸６０ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで２回抽出し
た。有機層をあわせて飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（塩化メチレン）で精製すると目的とする
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル
−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２
−ウロース（化合物ＮＯ．４３）１．７ｍｇを無色透明
な液体として得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通
り。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
８，４．８Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）；５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）：５．８
７（１Ｈ，ｍ）
【００３６】本発明の免疫機能抑制剤は、免疫機能の異
常亢進によって惹起される疾患、たとえば慢性関節リウ
マチ、全身性エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状腺
炎、自己免疫性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の
治療並びに臓器移植時の拒絶反応抑制のための治療さら
にはアレルギー性疾患、炎症性疾患などの治療、特に慢
性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられ
る。薬剤投与は、経口、静脈内、筋肉内、皮膚経路、粘
膜経路などの方法でおこなうことができる。投与剤形と
しては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注
射剤、点鼻剤、懸濁剤、滴剤、軟膏剤、シロップ、持続
性放出製剤などがあげられる。これらの製剤は、通常の
医薬の場合と同様に製剤担体を用い、常法により製造す
ることができる。この場合の有効成分量は、投与条件の
違いにより一概に規定できないが、通常成人１日当り約
５０ｍｇ〜５０００ｍｇである。
常亢進によって惹起される疾患、たとえば慢性関節リウ
マチ、全身性エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状腺
炎、自己免疫性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の
治療並びに臓器移植時の拒絶反応抑制のための治療さら
にはアレルギー性疾患、炎症性疾患などの治療、特に慢
性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられ
る。薬剤投与は、経口、静脈内、筋肉内、皮膚経路、粘
膜経路などの方法でおこなうことができる。投与剤形と
しては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注
射剤、点鼻剤、懸濁剤、滴剤、軟膏剤、シロップ、持続
性放出製剤などがあげられる。これらの製剤は、通常の
医薬の場合と同様に製剤担体を用い、常法により製造す
ることができる。この場合の有効成分量は、投与条件の
違いにより一概に規定できないが、通常成人１日当り約
５０ｍｇ〜５０００ｍｇである。
【００３７】
【実施例】次に本発明でいう化合物の合成のための具体
例を下記するが、この方法に限定されるものでない。 （薬理試験） （１）コラーゲン誘発関節炎発症抑制効果 ４〜６週齢の雄性ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊマウスを１群４
〜５匹で用い、ウシコラーゲンタイプＩＩ（コラーゲン
技術研修会製、製品Ｎｏ．Ｋ４１）３ｍｇ／ｍｌを等容
量の完全フロイントアジュバント（ＩＣＮイムノバイオ
ロジカルズ社製、製品Ｎｏ．６４２８５１）で懸濁した
ものを０．１ｍｌマウスの尾根部の皮内に注射し、、さ
らに３週間後に同様に再免疫して、コラーゲン関節炎を
誘起した。関節炎の強さは、以下のように点数化し（一
肢あたり０〜３点、四肢合計最高１２点）評価した。 ０点 変化なし １点 弱い指の膨張と弱い紅斑 ２点 弱い膨張と紅斑 ３点 強い膨張と紅斑、あるいは骨の変形を伴うもの 上記試験の基本操作は、ザ・ジャーナル・オブ・イミュ
ノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ）１４０巻、１４７７〜１４８４頁、（１９
８８年）を参考とした。初回免疫から３週間後の２回目
の抗原感作時から前記一般式（Ｉ）の化合物の投与（１
０ｍｇ／ｋｇ）を開始し、１日１回腹腔内に４週間連日
投与して関節炎症状の観察をおこなった。なお、コント
ロールの対象群としては生理食塩水を用いて同様に試験
した。その結果を図１に示す。
例を下記するが、この方法に限定されるものでない。 （薬理試験） （１）コラーゲン誘発関節炎発症抑制効果 ４〜６週齢の雄性ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊマウスを１群４
〜５匹で用い、ウシコラーゲンタイプＩＩ（コラーゲン
技術研修会製、製品Ｎｏ．Ｋ４１）３ｍｇ／ｍｌを等容
量の完全フロイントアジュバント（ＩＣＮイムノバイオ
ロジカルズ社製、製品Ｎｏ．６４２８５１）で懸濁した
ものを０．１ｍｌマウスの尾根部の皮内に注射し、、さ
らに３週間後に同様に再免疫して、コラーゲン関節炎を
誘起した。関節炎の強さは、以下のように点数化し（一
肢あたり０〜３点、四肢合計最高１２点）評価した。 ０点 変化なし １点 弱い指の膨張と弱い紅斑 ２点 弱い膨張と紅斑 ３点 強い膨張と紅斑、あるいは骨の変形を伴うもの 上記試験の基本操作は、ザ・ジャーナル・オブ・イミュ
ノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ）１４０巻、１４７７〜１４８４頁、（１９
８８年）を参考とした。初回免疫から３週間後の２回目
の抗原感作時から前記一般式（Ｉ）の化合物の投与（１
０ｍｇ／ｋｇ）を開始し、１日１回腹腔内に４週間連日
投与して関節炎症状の観察をおこなった。なお、コント
ロールの対象群としては生理食塩水を用いて同様に試験
した。その結果を図１に示す。
【００３８】（２）種々の培養細胞に及ぼす作用 （ａ）マウス胸腺細胞を用いた幼若化反応に及ぼす作用 ＢＡＬＢ／ｃマウス胸腺細胞を用いてコンカナバリンＡ
（以下ＣｏｎＡと略す、ベクターラボラトリーズ社製、
製品Ｎｏ．Ｌ−１０００）刺激によるリンパ球幼若化反
応に及ぼす一般式（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即
ち、胸腺細胞４×１０５個を５μｇ／ｍｌのＣｏｎＡ及
び一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％牛胎児血清を含む
ＲＰＭＩ１６４０溶液（以下１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液
と略す）にて９６穴マイクロプレート内に４８時間培養
した（インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃）。そ
の後、０．５μＣｌの３Ｈ−チミジン（以下３Ｈ−Ｔｄ
Ｒと略す）を添加し、さらに４時間培養後、セルハーベ
スターにて細胞を採取し、細胞内に取り込まれた３Ｈ−
ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。これらの測定
された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取り込み量を胸腺細胞
幼若化反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合物共存下で
の放射活性値をＣｏｎＡ単独処理対照値と比較して、Ｉ
Ｃ５０値を算定し、この結果を表３に示した。この表３
において胸腺細胞（Ｔｈｙｍｕｓ）の結果を（ａ）とし
て示す。これらの基本操作については、細胞免疫実験操
作法、１４４〜１４６頁（今井勝行他訳、理工学社出
版、１９８２年）を参考とした。
（以下ＣｏｎＡと略す、ベクターラボラトリーズ社製、
製品Ｎｏ．Ｌ−１０００）刺激によるリンパ球幼若化反
応に及ぼす一般式（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即
ち、胸腺細胞４×１０５個を５μｇ／ｍｌのＣｏｎＡ及
び一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％牛胎児血清を含む
ＲＰＭＩ１６４０溶液（以下１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液
と略す）にて９６穴マイクロプレート内に４８時間培養
した（インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃）。そ
の後、０．５μＣｌの３Ｈ−チミジン（以下３Ｈ−Ｔｄ
Ｒと略す）を添加し、さらに４時間培養後、セルハーベ
スターにて細胞を採取し、細胞内に取り込まれた３Ｈ−
ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。これらの測定
された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取り込み量を胸腺細胞
幼若化反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合物共存下で
の放射活性値をＣｏｎＡ単独処理対照値と比較して、Ｉ
Ｃ５０値を算定し、この結果を表３に示した。この表３
において胸腺細胞（Ｔｈｙｍｕｓ）の結果を（ａ）とし
て示す。これらの基本操作については、細胞免疫実験操
作法、１４４〜１４６頁（今井勝行他訳、理工学社出
版、１９８２年）を参考とした。
【００３９】（ｂ）マウス腹腔マクロファージからのイ
ンターロイキン１産生に及ぼす作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスに３％チオグリコレート溶液１〜
１．５ｍｌを腹腔内投与し、３〜４日後に腹腔滲出細胞
を採取した。１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液で懸濁した５×
１０５個のマウス腹腔マクロファージ細胞を４８穴マイ
クロプレートに添加し、一晩静置した（インキュベータ
ー中、５％ＣＯ２、３７℃）。次に、ＲＰＭＩ１６４０
溶液を洗浄液として３回繰り返し洗浄し、浮遊細胞を除
去した。続いて、付着細胞をリポポリサッカライド（以
下ＬＰＳと略す、和光製薬工業（株）製、製品Ｎｏ．５
２０，０２０５１）２μｇ／ｍｌを一般式（Ｉ）の化合
物と共に２時間反応し、ＲＰＭＩ１６４０溶液で３回繰
り返し洗浄した後、１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液で１８時
間培養した（インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７
℃）。ここで腹腔滲出付着性細胞の採取操作について
は、細胞免疫実験操作法、６〜８頁（今井勝行他訳、理
工学社出版、１９８２年）を参考とした。この培養液中
のインターロイキン１（以下ＩＬ１と略す）活性を下記
の方法で測定した。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの胸腺細胞１
×１０６個をこの培養上清とフィトヘムアグルチニン
（以下ＰＨＡと略す、シグマ社製、製品Ｎｏ．Ｌ−８７
５４）２μｇ／ｍｌと共に１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液に
て９６穴マイクロプレート内に４８時間培養した（イン
キュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃）。その後、０．
５μＣｌの３Ｈ−ＴｄＲを添加し、さらに４時間培養
後、セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り
込まれた３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定し
た。これらの測定された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込
み量をＩＬ１活性の強さの指標として、一般式（Ｉ）の
化合物共存下での放射活性値をＬＰＳ単独処理対照値と
比較して、ＩＣ５０値を算定し、この結果を表３に示し
た。この表３において、マクロファージ−ＩＬ１活性
（ＩＬ−１）の結果を（ｂ）として示す。これらの基本
操作については、日本生化学会網新生化学実験講座１
２、２７５〜２７６頁（東京化学同人出版、１９８９
年）を参考とした。
ンターロイキン１産生に及ぼす作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスに３％チオグリコレート溶液１〜
１．５ｍｌを腹腔内投与し、３〜４日後に腹腔滲出細胞
を採取した。１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液で懸濁した５×
１０５個のマウス腹腔マクロファージ細胞を４８穴マイ
クロプレートに添加し、一晩静置した（インキュベータ
ー中、５％ＣＯ２、３７℃）。次に、ＲＰＭＩ１６４０
溶液を洗浄液として３回繰り返し洗浄し、浮遊細胞を除
去した。続いて、付着細胞をリポポリサッカライド（以
下ＬＰＳと略す、和光製薬工業（株）製、製品Ｎｏ．５
２０，０２０５１）２μｇ／ｍｌを一般式（Ｉ）の化合
物と共に２時間反応し、ＲＰＭＩ１６４０溶液で３回繰
り返し洗浄した後、１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液で１８時
間培養した（インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７
℃）。ここで腹腔滲出付着性細胞の採取操作について
は、細胞免疫実験操作法、６〜８頁（今井勝行他訳、理
工学社出版、１９８２年）を参考とした。この培養液中
のインターロイキン１（以下ＩＬ１と略す）活性を下記
の方法で測定した。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの胸腺細胞１
×１０６個をこの培養上清とフィトヘムアグルチニン
（以下ＰＨＡと略す、シグマ社製、製品Ｎｏ．Ｌ−８７
５４）２μｇ／ｍｌと共に１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液に
て９６穴マイクロプレート内に４８時間培養した（イン
キュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃）。その後、０．
５μＣｌの３Ｈ−ＴｄＲを添加し、さらに４時間培養
後、セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り
込まれた３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定し
た。これらの測定された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込
み量をＩＬ１活性の強さの指標として、一般式（Ｉ）の
化合物共存下での放射活性値をＬＰＳ単独処理対照値と
比較して、ＩＣ５０値を算定し、この結果を表３に示し
た。この表３において、マクロファージ−ＩＬ１活性
（ＩＬ−１）の結果を（ｂ）として示す。これらの基本
操作については、日本生化学会網新生化学実験講座１
２、２７５〜２７６頁（東京化学同人出版、１９８９
年）を参考とした。
【００４０】 （ｃ）マウスリンパ球混合培養反応に及ぼす作用 ＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７ＢＬ／６マウスの牌臓細胞を用
いて、２方向性のリンパ球混合培養反応に及ぼす一般式
（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即ち、両系統のマウ
スの脾臓細胞各々５×１０６個を混合し、一般式（Ｉ）
の化合物と共に１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液にて９６穴マ
イクロプレート内に４８時間培養した（インキュベータ
ー中、５％ＣＯ２、３７℃）。その後、０．５μＣｌの
３Ｈ−ＴｄＲを添加し、さらに１６〜１８時間培養後、
セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り込ま
れた３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。こ
れらの測定された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込み量を
リンパ球混合培養反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合
物共存下での放射活性値を無処理対照値と比較して、Ｉ
Ｃ５０値を算定し、この結果を表３に示した。この表３
において、リンパ球混合培養反応（ＭＬＲ）の結果を
（ｃ）として示す。これらの基本操作については、細胞
免疫実験操作法、１４７〜１４９頁（今井勝行他訳、理
工学社出版、１９８２年）を参考とした。
いて、２方向性のリンパ球混合培養反応に及ぼす一般式
（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即ち、両系統のマウ
スの脾臓細胞各々５×１０６個を混合し、一般式（Ｉ）
の化合物と共に１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液にて９６穴マ
イクロプレート内に４８時間培養した（インキュベータ
ー中、５％ＣＯ２、３７℃）。その後、０．５μＣｌの
３Ｈ−ＴｄＲを添加し、さらに１６〜１８時間培養後、
セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り込ま
れた３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。こ
れらの測定された３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込み量を
リンパ球混合培養反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合
物共存下での放射活性値を無処理対照値と比較して、Ｉ
Ｃ５０値を算定し、この結果を表３に示した。この表３
において、リンパ球混合培養反応（ＭＬＲ）の結果を
（ｃ）として示す。これらの基本操作については、細胞
免疫実験操作法、１４７〜１４９頁（今井勝行他訳、理
工学社出版、１９８２年）を参考とした。
【００４１】 （ｄ）マウス脾臓細胞抗体産生に及ぼす作用 マウス脾臓Ｂ細胞を用いてＬＰＳ及びインターロイキン
４（以下ＩＬ４と略す）刺激により誘発されるＩｇＧ
ｌ、ＩｇＥ及びＩｇＭ抗体産生に及ぼす一般式（Ｉ）の
化合物の作用を検討した。即ち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの
脾臓細胞をマウス抗Ｔｈｙ−ｌ抗体とウサギ補体で処理
してＴ細胞を除去した後の脾臓Ｂ細胞３×１０５をＬＰ
Ｓ（１０μｇ／ｍｌ）、マウス−リコンビナントＩＬ４
（１００Ｕ／ｍｌ、ジェンザイム社−Ｎｏ．ＭＩＬ−４
Ｃ）及び一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％ＦＣＳ−Ｒ
ＰＭＩ液にて９６穴マイクロプレート内に７日間培養し
た（インキュベーター内、５％ＣＯ２、３７℃）。これ
らの基本操作については、ジャーナル・オブ・イムノロ
ジー第１３６巻、４５３８頁、１９８６年を参考とし
た。ここで得られた細胞培養上清液中の各抗体量を下記
に示すような酵素免疫測定法により測定した。まず、９
６穴マイクロプレート上にウサギ抗マウスＩｇＧｌ抗体
（カッペル社−Ｎｏ．３６２４３）１μｇ／ｍｌ又は、
ヤギ抗マウスＩｇＭ抗体（カッペル社−Ｎｏ．０６１１
−０２０１）１μｇ／ｍｌ、ラット抗ＩｇＥモノクロー
ナル抗体（エクスペリメンタルイムノロジー社−Ｎｏ．
ＬＯ−ＭＥ−２）１０μｇ／ｍｌ（５０μｌ／穴、室
温、６０分間）で吸着させた後、０．１％牛血清アルブ
ミン含有１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水（ｐ
Ｈ７．２）により、非特異的結合をブロックした（室
温、６０分間）。次に上記の細胞培養上清又は、その希
釈液５０μｌ／穴を添加し、室温で６０分間反応させ、
更に１０００倍希釈したアルカリホスファターゼ標識ウ
サギ抗マウスＩｇＧｌ抗体（ザイメット社一Ｎｏ．６１
−０１２２）又は、２０００倍希釈したアルカリホスフ
ァターゼ標識ウサギ抗マウスＩｇＭ抗体（ザイメット社
一Ｎｏ．６１−６８２２）、５００倍希釈したアルカリ
ホスファターゼ標識ヒッジ抗マウスＩｇＥ抗体（バイン
ディングサイトリミテッド社一Ｎｏ．ＰＡ−２８４）を
各々５０μｌ／穴添加し、室温で６０分間反応させた。
酵素基質としてパラニトロフェニルホスフェートを含有
する１０％ジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．８）１
００μｌ／穴を反応させ、４０５ｎｍの吸光度を測定し
た。各抗体量は各標準抗体の検量線より算出し、一般式
（Ｉ）の化合物の各濃度共存下での値を一般式（Ｉ）の
化合物非共存下での対照値と比較して、ＩＣ５０値を算
定し、この結果を表３に示した。この表３において、マ
ウス脾臓細胞抗体産生（Ａｎｔｉｌｅｏｄｙ ＩｇＧ
ｌ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）の結果を（ｄ）として示す。
４（以下ＩＬ４と略す）刺激により誘発されるＩｇＧ
ｌ、ＩｇＥ及びＩｇＭ抗体産生に及ぼす一般式（Ｉ）の
化合物の作用を検討した。即ち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの
脾臓細胞をマウス抗Ｔｈｙ−ｌ抗体とウサギ補体で処理
してＴ細胞を除去した後の脾臓Ｂ細胞３×１０５をＬＰ
Ｓ（１０μｇ／ｍｌ）、マウス−リコンビナントＩＬ４
（１００Ｕ／ｍｌ、ジェンザイム社−Ｎｏ．ＭＩＬ−４
Ｃ）及び一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％ＦＣＳ−Ｒ
ＰＭＩ液にて９６穴マイクロプレート内に７日間培養し
た（インキュベーター内、５％ＣＯ２、３７℃）。これ
らの基本操作については、ジャーナル・オブ・イムノロ
ジー第１３６巻、４５３８頁、１９８６年を参考とし
た。ここで得られた細胞培養上清液中の各抗体量を下記
に示すような酵素免疫測定法により測定した。まず、９
６穴マイクロプレート上にウサギ抗マウスＩｇＧｌ抗体
（カッペル社−Ｎｏ．３６２４３）１μｇ／ｍｌ又は、
ヤギ抗マウスＩｇＭ抗体（カッペル社−Ｎｏ．０６１１
−０２０１）１μｇ／ｍｌ、ラット抗ＩｇＥモノクロー
ナル抗体（エクスペリメンタルイムノロジー社−Ｎｏ．
ＬＯ−ＭＥ−２）１０μｇ／ｍｌ（５０μｌ／穴、室
温、６０分間）で吸着させた後、０．１％牛血清アルブ
ミン含有１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水（ｐ
Ｈ７．２）により、非特異的結合をブロックした（室
温、６０分間）。次に上記の細胞培養上清又は、その希
釈液５０μｌ／穴を添加し、室温で６０分間反応させ、
更に１０００倍希釈したアルカリホスファターゼ標識ウ
サギ抗マウスＩｇＧｌ抗体（ザイメット社一Ｎｏ．６１
−０１２２）又は、２０００倍希釈したアルカリホスフ
ァターゼ標識ウサギ抗マウスＩｇＭ抗体（ザイメット社
一Ｎｏ．６１−６８２２）、５００倍希釈したアルカリ
ホスファターゼ標識ヒッジ抗マウスＩｇＥ抗体（バイン
ディングサイトリミテッド社一Ｎｏ．ＰＡ−２８４）を
各々５０μｌ／穴添加し、室温で６０分間反応させた。
酵素基質としてパラニトロフェニルホスフェートを含有
する１０％ジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．８）１
００μｌ／穴を反応させ、４０５ｎｍの吸光度を測定し
た。各抗体量は各標準抗体の検量線より算出し、一般式
（Ｉ）の化合物の各濃度共存下での値を一般式（Ｉ）の
化合物非共存下での対照値と比較して、ＩＣ５０値を算
定し、この結果を表３に示した。この表３において、マ
ウス脾臓細胞抗体産生（Ａｎｔｉｌｅｏｄｙ ＩｇＧ
ｌ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）の結果を（ｄ）として示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】（毒性試験）ＤＢＡｌ／Ｊマウス、６週
齢、雄、４匹を１群として、一般式（Ｉ）の化合物の投
与（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回腹腔内で１週間、連日
投与して体重変化、及び死亡数を調べた。その結果、一
般式（Ｉ）の化合物すべてで顕著な体重変化はなく、ま
た死亡例もなかった。
齢、雄、４匹を１群として、一般式（Ｉ）の化合物の投
与（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回腹腔内で１週間、連日
投与して体重変化、及び死亡数を調べた。その結果、一
般式（Ｉ）の化合物すべてで顕著な体重変化はなく、ま
た死亡例もなかった。
【００４４】
【発明の効果】本発明は前記一般式（Ｉ）で表わされる
化合物を有効成分として含有する免疫機能抑制剤を提供
するものであり、具体的には免疫機能の異常亢進によっ
て惹起される疾患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状腺炎、自己免疫
性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の治療並びに臓
器移植時の拒絶反応抑制のための治療さらにはアレルギ
ー性疾患、炎症性疾患などの治療、特に慢性関節リウマ
チなどの自己免疫疾患の治療に有効である。
化合物を有効成分として含有する免疫機能抑制剤を提供
するものであり、具体的には免疫機能の異常亢進によっ
て惹起される疾患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、慢性腎炎、慢性甲状腺炎、自己免疫
性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の治療並びに臓
器移植時の拒絶反応抑制のための治療さらにはアレルギ
ー性疾患、炎症性疾患などの治療、特に慢性関節リウマ
チなどの自己免疫疾患の治療に有効である。
【００４５】
【００４６】
【図１】
【００４７】一般式（Ｉ）の化合物及び対照群によるコ
ラーゲン関節炎発症抑制効果を示す図である。
ラーゲン関節炎発症抑制効果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 17/04
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、−ＯＳＯ２Ｒ７基、ハロゲン原子、−Ｏ
ＣＯＲ７基、−ＮＨＣＯＲ８基、アルコキシ基、置換さ
れてもよいフェニル基又は糖誘導体残基であり、Ｒ２は
水素原子又はアルキル基であり、Ｒ３は水素原子又はハ
ロゲン原子であり、Ｒ４は水素原子、−ＣＯＲ９基、置
換されてもよいシリル基又は置換されてもよいアルキル
基であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子、水酸基、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基、糖誘導体残基、置換されてもよいシクロアルキ
ルオキシ基又は−ＯＣＯＲ１０基であり、Ｒ４及びＲ５
は一緒になって単結合を形成してもよく、Ｒ７、Ｒ９及
びＲ１０はそれぞれアルキル基又は置換されてもよいフ
ェニル基であり、Ｒ８はアルキル基、置換されてもよい
フェニル基又はベンジルオキシ基である。）で表される
エノン誘導体又はその塩を有効成分として含有すること
を特徴とする免疫機能抑制剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP27764892A JP3193480B2 (ja) | 1992-09-03 | 1992-09-03 | 免疫機能抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27764892A JP3193480B2 (ja) | 1992-09-03 | 1992-09-03 | 免疫機能抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680565A true JPH0680565A (ja) | 1994-03-22 |
| JP3193480B2 JP3193480B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=17586357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27764892A Expired - Fee Related JP3193480B2 (ja) | 1992-09-03 | 1992-09-03 | 免疫機能抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3193480B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995006045A1 (fr) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSE α-PYRONE |
| WO1999064424A1 (fr) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Agents therapeutiques |
| WO2001051480A1 (fr) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Takara Bio Inc. | Agents corrigeant l'erreur de regulation d'expression genique |
| WO2002029099A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Takara Bio Inc. | Technique de criblage de substance physiologiquement active |
| EP1146050A4 (en) * | 1999-01-20 | 2002-07-24 | DRUGS | |
| US8590429B2 (en) | 2009-09-02 | 2013-11-26 | Acument Intellectual Properties, Llc | Torque limiting socket and method of using same |
| WO2016171165A1 (ja) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | 国立大学法人鹿児島大学 | カスパーゼ１活性化阻害剤 |
| JPWO2015016178A1 (ja) * | 2013-07-29 | 2017-03-02 | 国立大学法人 鹿児島大学 | １，５−ｄ−アンヒドロフルクトースを含むアポトーシス関連スペック様カード蛋白質の機能阻害薬 |
-
1992
- 1992-09-03 JP JP27764892A patent/JP3193480B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995006045A1 (fr) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSE α-PYRONE |
| JP2006117662A (ja) * | 1998-06-09 | 2006-05-11 | Takara Bio Inc | 治療剤 |
| WO1999064424A1 (fr) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Agents therapeutiques |
| KR100735139B1 (ko) * | 1998-06-09 | 2007-07-03 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 글리세로-1,5-에폭시-1αβ,6-디하이드록시-시스-헥스-3-엔-2-온 또는 유도체를 함유하는 세포자멸 유도용 조성물 |
| KR100696404B1 (ko) * | 1998-06-09 | 2007-03-20 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 글리세로-1,5-에폭시-1αβ,6-디하이드록시-시스-헥스-3-엔-2-온 또는 유도체를 함유하는 세포자멸 유도용 조성물 |
| KR100620409B1 (ko) * | 1998-06-09 | 2006-09-13 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 글리세로-1,5-에폭시-1αβ,6-디하이드록시-시스-헥스-3-엔-2-온 또는 유도체를 함유하는 세포자멸 유도용 조성물 |
| US6531148B1 (en) | 1998-06-09 | 2003-03-11 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Therapeutic agents |
| AU764582B2 (en) * | 1998-06-09 | 2003-08-21 | Takara Bio Inc. | Therapeutic agents |
| EP1146050A4 (en) * | 1999-01-20 | 2002-07-24 | DRUGS | |
| US6518302B1 (en) | 1999-01-20 | 2003-02-11 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Remedies |
| WO2001051480A1 (fr) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Takara Bio Inc. | Agents corrigeant l'erreur de regulation d'expression genique |
| WO2002029099A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Takara Bio Inc. | Technique de criblage de substance physiologiquement active |
| US8590429B2 (en) | 2009-09-02 | 2013-11-26 | Acument Intellectual Properties, Llc | Torque limiting socket and method of using same |
| JPWO2015016178A1 (ja) * | 2013-07-29 | 2017-03-02 | 国立大学法人 鹿児島大学 | １，５−ｄ−アンヒドロフルクトースを含むアポトーシス関連スペック様カード蛋白質の機能阻害薬 |
| WO2016171165A1 (ja) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | 国立大学法人鹿児島大学 | カスパーゼ１活性化阻害剤 |
| JPWO2016171165A1 (ja) * | 2015-04-21 | 2018-04-05 | 国立大学法人 鹿児島大学 | カスパーゼ１活性化阻害剤 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3193480B2 (ja) | 2001-07-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |