JPH0679003B2 - 酵素／電極式中センサー - Google Patents
酵素／電極式中センサーInfo
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- JPH0679003B2 JPH0679003B2 JP61131049A JP13104986A JPH0679003B2 JP H0679003 B2 JPH0679003 B2 JP H0679003B2 JP 61131049 A JP61131049 A JP 61131049A JP 13104986 A JP13104986 A JP 13104986A JP H0679003 B2 JPH0679003 B2 JP H0679003B2
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
- B01D67/0093—Chemical modification
- B01D67/00931—Chemical modification by introduction of specific groups after membrane formation, e.g. by grafting
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- B01D—SEPARATION
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
- C12Q1/002—Electrode membranes
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- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、性質改善のために処理された膜、膜を処理す
る方法、処理された膜を有する酵素−電極式センサー、
及び処理された膜を有する酵素−電極式センサーを用い
ての分析方法に関する。
る方法、処理された膜を有する酵素−電極式センサー、
及び処理された膜を有する酵素−電極式センサーを用い
ての分析方法に関する。
酵素電極は、医学及びその他の研究で、殊に血液及びそ
の他の生体液の試料類中のグルコース及び尿素のような
分析のために、次第に多く用いられつつある。そのよう
な電極は、多くの刊行物、特にクラーク（Clark）及び
リオンズ（Lyons）の論文（「アンナルス・オブ・ザ・
ニユウヨーク・アカデミイ・オブ・サイエンス」102
巻、29〜45頁、1962年）、クラークの米国特許第353945
5号及びニユウマンの米国特許第3979274号明細書に記載
されている。自体では電気化学的に活性ではないが、酵
素電極によつて容易に検出されうる物質種を生じる物質
を分析するために酵素電極は普通使用される。酵素電極
において酵素は、下張り電極と密接した重合体膜上に配
置されることが多い。
の他の生体液の試料類中のグルコース及び尿素のような
分析のために、次第に多く用いられつつある。そのよう
な電極は、多くの刊行物、特にクラーク（Clark）及び
リオンズ（Lyons）の論文（「アンナルス・オブ・ザ・
ニユウヨーク・アカデミイ・オブ・サイエンス」102
巻、29〜45頁、1962年）、クラークの米国特許第353945
5号及びニユウマンの米国特許第3979274号明細書に記載
されている。自体では電気化学的に活性ではないが、酵
素電極によつて容易に検出されうる物質種を生じる物質
を分析するために酵素電極は普通使用される。酵素電極
において酵素は、下張り電極と密接した重合体膜上に配
置されることが多い。
酵素電極において使用するための膜の性質を改善するた
めに莫大な研究が実施されてきており、この目的のため
に多く膜が発生されてきている。しばしば用いられるタ
イプの膜の一例は、ニユウマンによつて米国特許第3979
274号明細書に開示された積層膜である。この膜は、酵
素信号を妨害するおそれがある丁度低い分子量の物質の
通過を防ぎうる実質的に均質な材料、例えば酢酸セルロ
ースの第１（すなわち内側）層；酵素自体（これとブレ
ンドされうるその他の材料を加えまたは加えてない）の
密着層；及び細胞及びコロイド状エレメントの通過を防
ぎうる多孔性支持フイルムの第２の層（この場合には外
側層）；からなる。
めに莫大な研究が実施されてきており、この目的のため
に多く膜が発生されてきている。しばしば用いられるタ
イプの膜の一例は、ニユウマンによつて米国特許第3979
274号明細書に開示された積層膜である。この膜は、酵
素信号を妨害するおそれがある丁度低い分子量の物質の
通過を防ぎうる実質的に均質な材料、例えば酢酸セルロ
ースの第１（すなわち内側）層；酵素自体（これとブレ
ンドされうるその他の材料を加えまたは加えてない）の
密着層；及び細胞及びコロイド状エレメントの通過を防
ぎうる多孔性支持フイルムの第２の層（この場合には外
側層）；からなる。
グルコースの測定は、酵素電極による物質の測定の例と
見ることができる。グルコースオキシダーゼ酵素の存在
下で下記の反応が起こる。
見ることができる。グルコースオキシダーゼ酵素の存在
下で下記の反応が起こる。
この反応で生成される過酸化水素は、米国特許第397927
4号明細書に記載される膜の如き膜の支持フイルムを透
過し、これは電極を使用して測定されうる。生成される
過酸化水素は試料中に存在するグルコースに依存するの
で、グルコース濃度は適切にキヤリブレーシヨンしたセ
ンサーを用いて測定できる。
4号明細書に記載される膜の如き膜の支持フイルムを透
過し、これは電極を使用して測定されうる。生成される
過酸化水素は試料中に存在するグルコースに依存するの
で、グルコース濃度は適切にキヤリブレーシヨンしたセ
ンサーを用いて測定できる。
今日まで多数の困難により、酵素電極の利用が制限され
てきており、また例えば血液サンプルの日常的分析にお
ける酵素電極の使用規模が限定されている。これらの困
難（問題点）のうちの二つは下記の通りである。
てきており、また例えば血液サンプルの日常的分析にお
ける酵素電極の使用規模が限定されている。これらの困
難（問題点）のうちの二つは下記の通りである。
1.生体液中の成分が（殊に血液中の成分が）膜の細孔を
閉塞し、または膜の透過性表面を被覆し、かくして膜の
有効寿命を短縮されるという傾向。
閉塞し、または膜の透過性表面を被覆し、かくして膜の
有効寿命を短縮されるという傾向。
2.酵素触媒反応のための基質であるグルコースまたは乳
酸塩のような被分析物への電極の応答の直線性（線型
性）に限度があること。その応答は被分析物の限られた
範囲の低濃度にわたつてのみ直線状（線型）であるの
で、測定されるべき物質の濃度は低くなければならず、
従つて普通は極めて稀釈されたサンプルを、酵素電極使
用分析のための試料に用いなければならない。研究室外
での日常的分析のために稀釈サンプルを作ることは必ず
しも実用的であり、また生体内モニターのためには不可
能である。
酸塩のような被分析物への電極の応答の直線性（線型
性）に限度があること。その応答は被分析物の限られた
範囲の低濃度にわたつてのみ直線状（線型）であるの
で、測定されるべき物質の濃度は低くなければならず、
従つて普通は極めて稀釈されたサンプルを、酵素電極使
用分析のための試料に用いなければならない。研究室外
での日常的分析のために稀釈サンプルを作ることは必ず
しも実用的であり、また生体内モニターのためには不可
能である。
本発明によれば、１枚またはそれ以上の重合体物質の層
からなり、そのうちの少なくとも１枚の層が、反応性基
を有するオルガノシラン化合物を含む媒質で処理された
ものであることを特徴とする液体及び溶質透過性膜が提
供される。
からなり、そのうちの少なくとも１枚の層が、反応性基
を有するオルガノシラン化合物を含む媒質で処理された
ものであることを特徴とする液体及び溶質透過性膜が提
供される。
また本発明によれば、液体及び溶質透過性であり、かつ
１枚またはそれ以上の重合体物質の層からなる膜を処理
する方法であつて、反応性基を有するオルガノシラン化
合物を含む媒質を膜中の少なくとも１枚の層に適用する
ことを特徴とする上記処理方法が提供される。
１枚またはそれ以上の重合体物質の層からなる膜を処理
する方法であつて、反応性基を有するオルガノシラン化
合物を含む媒質を膜中の少なくとも１枚の層に適用する
ことを特徴とする上記処理方法が提供される。
また本発明によれば、液体及び溶質透過性膜を含む酵素
／電極式センサーであつて：（ａ）該膜が（イ）酵素
と、１枚またはそれ以上の重合体物質層とからなり、
（ロ）また該センサーによって検出されうる物質へ、該
酵素の存在下で、変化しうる被分析物を含む試料と接触
されうる外側層を有すること、 （ｂ）（イ）該外側層及び／または（ロ）該外側層と酵
素との間にある別の層が、反応性基を有するオルガノシ
ラン化合物を含む媒質によって処理されたものであるこ
と、 を特徴とする上記センサーが提供される。
／電極式センサーであつて：（ａ）該膜が（イ）酵素
と、１枚またはそれ以上の重合体物質層とからなり、
（ロ）また該センサーによって検出されうる物質へ、該
酵素の存在下で、変化しうる被分析物を含む試料と接触
されうる外側層を有すること、 （ｂ）（イ）該外側層及び／または（ロ）該外側層と酵
素との間にある別の層が、反応性基を有するオルガノシ
ラン化合物を含む媒質によって処理されたものであるこ
と、 を特徴とする上記センサーが提供される。
さらに本発明によれば、試料中の被分析物を分析する方
法であつて： （ｉ）（イ）液体及び溶質を透過させることができ、か
つ、（ロ）酵素及び１枚またはそれ以上の重合体物質層
からなる膜であり、該酵素が、その存在により、被分析
物を、その膜を含むセンサーによつて検出されうる物質
に変えうるようなものである膜、の外側層に試料を接触
させ、 （ii）該物質へのセンサーの応答を測定することからな
り； かつ（イ）該外側層、及び／または（ロ）該外側層と酵
素との間の別の層が、反応性基を有するオルガノシラン
化合物を含む媒質で処理されたものであることを特徴と
する上記分析方法が提供される。
法であつて： （ｉ）（イ）液体及び溶質を透過させることができ、か
つ、（ロ）酵素及び１枚またはそれ以上の重合体物質層
からなる膜であり、該酵素が、その存在により、被分析
物を、その膜を含むセンサーによつて検出されうる物質
に変えうるようなものである膜、の外側層に試料を接触
させ、 （ii）該物質へのセンサーの応答を測定することからな
り； かつ（イ）該外側層、及び／または（ロ）該外側層と酵
素との間の別の層が、反応性基を有するオルガノシラン
化合物を含む媒質で処理されたものであることを特徴と
する上記分析方法が提供される。
本発明の膜の主用途は、酵素／電極タイプのセンサーに
ある。しかしこの膜は、液体及び／または溶質透過性膜
が必要とされる場合におけるその他の用途、殊に医学的
用途がある。本発明の膜のその他の医学的用途の例とし
ては、透析膜としての用途、移植に用いられる膜または
電池をカプセル化するのに用いられる膜としての用途が
ある。
ある。しかしこの膜は、液体及び／または溶質透過性膜
が必要とされる場合におけるその他の用途、殊に医学的
用途がある。本発明の膜のその他の医学的用途の例とし
ては、透析膜としての用途、移植に用いられる膜または
電池をカプセル化するのに用いられる膜としての用途が
ある。
本発明の膜はいずれのタイプの酵素／電極センサーにお
いても使用できる。かかる膜は、最も単純な形態におい
ては、酵素含有層と重合体物質から形成された層とから
構成される。この単純な形態の膜において重合体層は外
側層であり、本発明の被分析物分析方法において試料に
接触に接触される。
いても使用できる。かかる膜は、最も単純な形態におい
ては、酵素含有層と重合体物質から形成された層とから
構成される。この単純な形態の膜において重合体層は外
側層であり、本発明の被分析物分析方法において試料に
接触に接触される。
しかし、本発明の膜は積層膜であるのが好ましく、米国
特許第3979274号明細書に記載されたタイプのものは、
その一例である。そのような膜は、酵素含有層と電極と
の間に配置された第１（すなわち内側）層；酵素含有
層；及び酵素含有層の他の面上の重合体の第２層；から
なり、その第２層が普通、シラン化合物で処理される層
である。
特許第3979274号明細書に記載されたタイプのものは、
その一例である。そのような膜は、酵素含有層と電極と
の間に配置された第１（すなわち内側）層；酵素含有
層；及び酵素含有層の他の面上の重合体の第２層；から
なり、その第２層が普通、シラン化合物で処理される層
である。
この明細書では、以下に説明する本発明のセンサーは、
積層膜を含むものであり、それは米国特許第3979274号
明細書に記載のタイプの膜であり、その一例は第１の層
と、シラン化合物で処理された第２の層とを有するもの
である。
積層膜を含むものであり、それは米国特許第3979274号
明細書に記載のタイプの膜であり、その一例は第１の層
と、シラン化合物で処理された第２の層とを有するもの
である。
本発明の膜は二層より多くの重合体物質の層を含みうる
ことは了解されるべきである。例えば第２の層は必ずし
も膜の最外層ではなく、さらに１枚またはそれ以上の重
合体物質の層、すなわち第3,第４等の層が、第２の層
（すなわち限定透過性膜）と試料との間になるようにし
てもよい。膜が第３及び／または第４の重合体層を含む
場合には、シラン化合物で処理されるのは必ずしも最外
層ではない。その場合、処理されるのは、内側の、例え
ば第２の層であることもある。しかしながら多くの場合
に第２の層は多側層であり、その外面がシラン化合物で
処理され、そして試料と接することとなろう。本発明の
膜は、着脱可能な膜として、あるいは使い捨て式センサ
ーに着けた膜の形で使用することもできる。適当なセン
サーで使用される材料としては、貴金属及び／または炭
素がある。
ことは了解されるべきである。例えば第２の層は必ずし
も膜の最外層ではなく、さらに１枚またはそれ以上の重
合体物質の層、すなわち第3,第４等の層が、第２の層
（すなわち限定透過性膜）と試料との間になるようにし
てもよい。膜が第３及び／または第４の重合体層を含む
場合には、シラン化合物で処理されるのは必ずしも最外
層ではない。その場合、処理されるのは、内側の、例え
ば第２の層であることもある。しかしながら多くの場合
に第２の層は多側層であり、その外面がシラン化合物で
処理され、そして試料と接することとなろう。本発明の
膜は、着脱可能な膜として、あるいは使い捨て式センサ
ーに着けた膜の形で使用することもできる。適当なセン
サーで使用される材料としては、貴金属及び／または炭
素がある。
本発明の処理方法において使用するシラン化合物は、分
子中に１個またはそれ以上のケイ素原子を有しうる。好
ましくは、２個またはそれ以上の（特に３個の）反応性
基、特に塩素原子のようなハロゲン原子を有するシラン
化合物を使用する。反応性基以外のものでケイ素原子に
結合している基は、適当にはアルキル基、特にメチル基
であるが、その他の非反応性基、例えばフエニル基が結
合していることもありうる。殊に適当なシラン化合物
は、フエニルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラ
ン及びメチルトリクロロシランである。シラン化合物
は、膜の外側層の外面に対して、溶剤に溶解した状態で
滴状に適用することができる。適当な溶剤は、易蒸発性
の不活性有機溶剤、例えばトリクロロエタンである。別
法として、そして一層好ましくは、処理されるべき層
を、シラン化合物（例えば溶液の形）に浸漬してから、
積層膜を形成し、それをセンサーに取り付ける。従つて
処理されるべき層（例えば第２の層）のいずれかの面ま
たは両面がシランで処理されうる。シラン処理膜の形成
のためには多くの可能な方法があり、例えば酵素をシラ
ン処理層の内側面へ直接に（例えば架橋結合により）固
定化することができ、あるいは、酵素を予め形成された
膜の形で、シラン処理層内側面へ適用することができ
る。
子中に１個またはそれ以上のケイ素原子を有しうる。好
ましくは、２個またはそれ以上の（特に３個の）反応性
基、特に塩素原子のようなハロゲン原子を有するシラン
化合物を使用する。反応性基以外のものでケイ素原子に
結合している基は、適当にはアルキル基、特にメチル基
であるが、その他の非反応性基、例えばフエニル基が結
合していることもありうる。殊に適当なシラン化合物
は、フエニルトリクロロシラン、ジメチルジクロロシラ
ン及びメチルトリクロロシランである。シラン化合物
は、膜の外側層の外面に対して、溶剤に溶解した状態で
滴状に適用することができる。適当な溶剤は、易蒸発性
の不活性有機溶剤、例えばトリクロロエタンである。別
法として、そして一層好ましくは、処理されるべき層
を、シラン化合物（例えば溶液の形）に浸漬してから、
積層膜を形成し、それをセンサーに取り付ける。従つて
処理されるべき層（例えば第２の層）のいずれかの面ま
たは両面がシランで処理されうる。シラン処理膜の形成
のためには多くの可能な方法があり、例えば酵素をシラ
ン処理層の内側面へ直接に（例えば架橋結合により）固
定化することができ、あるいは、酵素を予め形成された
膜の形で、シラン処理層内側面へ適用することができ
る。
米国特許第3979274号明細書に記載されたタイプの積層
膜の第２層として適当な重合体材料の例としては、ポリ
カーボネート類及び変性セルロースがあるが、好ましく
はポリカーボネート類である。極めて適当な変性セルロ
ース膜は、酢酸セルロース／硝酸セルロース混合エステ
ル超過膜である。第２の膜は、拡散バリヤーとして作
用し、高分子量化合物の通過を阻止しない制限し、また
膜がその形状を維持しかつ電極との適切な接触を保持し
うるに足る強度を膜に付与するものである。第２の膜
は、20ミクロン以下の厚さ、特に１〜10ミクロンの範囲
内の厚さを有するのが好ましい。我々の英国特許出願第
8522834号明細書に記載の如く、第２の層の重合体材料
は、１〜0.05ミクロン（好ましくはそれ以下）の範囲内
の平均直径の細孔を有するのが適当である。
膜の第２層として適当な重合体材料の例としては、ポリ
カーボネート類及び変性セルロースがあるが、好ましく
はポリカーボネート類である。極めて適当な変性セルロ
ース膜は、酢酸セルロース／硝酸セルロース混合エステ
ル超過膜である。第２の膜は、拡散バリヤーとして作
用し、高分子量化合物の通過を阻止しない制限し、また
膜がその形状を維持しかつ電極との適切な接触を保持し
うるに足る強度を膜に付与するものである。第２の膜
は、20ミクロン以下の厚さ、特に１〜10ミクロンの範囲
内の厚さを有するのが好ましい。我々の英国特許出願第
8522834号明細書に記載の如く、第２の層の重合体材料
は、１〜0.05ミクロン（好ましくはそれ以下）の範囲内
の平均直径の細孔を有するのが適当である。
積層膜の第１の層として適当な材料の例としては、ポリ
メタクリル酸メチル、酢酸セルロース、ポリウレタン、
あるいはアスコルビン酸及びチロシンのような電気的に
活性な妨害化合物の通過を制限しない阻止するその他の
重合体材料がある。第１の膜は0.5〜1.0ミクロンの範囲
内の厚さであるのが適当である。また適当な材料として
は、予め定めた分子量以上、例えば100以上、殊に50以
上の分子量の物質種を排除する材料もある。
メタクリル酸メチル、酢酸セルロース、ポリウレタン、
あるいはアスコルビン酸及びチロシンのような電気的に
活性な妨害化合物の通過を制限しない阻止するその他の
重合体材料がある。第１の膜は0.5〜1.0ミクロンの範囲
内の厚さであるのが適当である。また適当な材料として
は、予め定めた分子量以上、例えば100以上、殊に50以
上の分子量の物質種を排除する材料もある。
本発明のセンサー中に存在する酵素は、適宜な方法で膜
上に配置される。積層膜においては、酵素は２枚の重合
体物質層の間に存在してそれらの間に結合を形成してい
るのが好ましい。この場合、及び普通一般の場合に、酵
素は、架橋結合を生じさせる物質と混合することにより
固定化されるのが好ましい。この目的のために非常に適
当な物質は、グルタークアルデヒドであるが、アルブビ
ンのような蛋白質及びその他の物質も使用されうる。セ
ンサーからの迅速かつ安定な測定値読み取りを促進する
には、酵素含有層が薄いこと、すなわち厚さ５ミクロン
以下であることが好ましい。
上に配置される。積層膜においては、酵素は２枚の重合
体物質層の間に存在してそれらの間に結合を形成してい
るのが好ましい。この場合、及び普通一般の場合に、酵
素は、架橋結合を生じさせる物質と混合することにより
固定化されるのが好ましい。この目的のために非常に適
当な物質は、グルタークアルデヒドであるが、アルブビ
ンのような蛋白質及びその他の物質も使用されうる。セ
ンサーからの迅速かつ安定な測定値読み取りを促進する
には、酵素含有層が薄いこと、すなわち厚さ５ミクロン
以下であることが好ましい。
本発明のセンサーにおいて使用されるべき酵素は、濃度
測定されるべき被分析物により左右される。被分析物が
グルコースであるならば、酵素は、グルコースオキシダ
ーゼとなる。膜に存在させうるその他の酵素としては、
尿酸及び乳酸をそれぞれ分析するためのウリカーゼ及び
ラクテートオキシダーゼ等あがる。
測定されるべき被分析物により左右される。被分析物が
グルコースであるならば、酵素は、グルコースオキシダ
ーゼとなる。膜に存在させうるその他の酵素としては、
尿酸及び乳酸をそれぞれ分析するためのウリカーゼ及び
ラクテートオキシダーゼ等あがる。
本発明の処理方法は、例えば、グルコースの測定のため
の酵素電極センサーに使用する膜を作るには、下記の諸
工程を用いて実施する。
の酵素電極センサーに使用する膜を作るには、下記の諸
工程を用いて実施する。
1.シラン化合物（例えばジメチルジクロロシラン）を適
当な溶剤（例えば1,1,1−トリクロロエタン）に溶解し
て、２％溶液を得る。
当な溶剤（例えば1,1,1−トリクロロエタン）に溶解し
て、２％溶液を得る。
2.その溶液の約200μｇを、ガラス製スライド上に置か
れた1cm2のポリカーボネート膜へ滴状に加える。
れた1cm2のポリカーボネート膜へ滴状に加える。
3.その溶液を数秒間ポリカーボネート膜中へ浸入させ
る。
る。
4.そのポリカーボネート膜を、第２のガラス製スライド
で覆い、それら２枚のスライドを５分間合せて把持す
る。その時間中にシラン化合物のいく分かの重合が起こ
る。
で覆い、それら２枚のスライドを５分間合せて把持す
る。その時間中にシラン化合物のいく分かの重合が起こ
る。
5.ポリカーボネート膜をスライドの間から取り出し、ジ
エツト水流ですすぎ洗いして未反応の反応性基を加水分
解させる。
エツト水流ですすぎ洗いして未反応の反応性基を加水分
解させる。
6.ポリカーボネート膜を風乾する。
7.1mgのグルコースオキシダーゼを、100mg/mlアルブメ
ン液の50μに溶解させる。
ン液の50μに溶解させる。
8.12.5％グルタルアルデヒド溶液３μを、ガラス製顕
微鏡スライドの上で、上記酵素／アルブメン混合物３μ
と混合する。
微鏡スライドの上で、上記酵素／アルブメン混合物３μ
と混合する。
9.上記８で得られた混合物１μを前記風乾ポリカーボ
ネート膜の片面上に置く。
ネート膜の片面上に置く。
10.その酵素層の上面を、薄い酢酸セルロース膜で即座
に覆い、得られた積層膜をガラス製スライドの間で３分
間把持する。スライドの間から取り出した後、上記の諸
工程により作られた積層膜は、その酢酸セルロース膜が
白金電極に最も近く面するようにして、白金電極上で使
用できる。
に覆い、得られた積層膜をガラス製スライドの間で３分
間把持する。スライドの間から取り出した後、上記の諸
工程により作られた積層膜は、その酢酸セルロース膜が
白金電極に最も近く面するようにして、白金電極上で使
用できる。
本発明の膜は、オルガノシラン化合物での処理により膜
の表面が凝固血液で汚されるようになる傾向が低減され
るという一般的利点を有する。このことは、腎臓病疾患
の透析過治療のように膜が血液と接触している状況で
使用される場合には利点である。オルガノシラン化合物
で同様に処理された透析膜も、表面汚着の傾向が低減す
るので、膜が赤血球透析中に血液と接触される場合に有
利である。膜が血液の諸成分の測定のためのセンサーで
用いられる場合、膜はその表面が蛋白質や細胞成分で被
覆ないし閉塞される傾向が低いので、膜の使用可能回数
が非常に増加する。このことにより、シラン処理膜を含
むセンサーが血液の日常的分析作業において一層利用可
能となる。
の表面が凝固血液で汚されるようになる傾向が低減され
るという一般的利点を有する。このことは、腎臓病疾患
の透析過治療のように膜が血液と接触している状況で
使用される場合には利点である。オルガノシラン化合物
で同様に処理された透析膜も、表面汚着の傾向が低減す
るので、膜が赤血球透析中に血液と接触される場合に有
利である。膜が血液の諸成分の測定のためのセンサーで
用いられる場合、膜はその表面が蛋白質や細胞成分で被
覆ないし閉塞される傾向が低いので、膜の使用可能回数
が非常に増加する。このことにより、シラン処理膜を含
むセンサーが血液の日常的分析作業において一層利用可
能となる。
本発明のシラン処理膜をセンサーに用いる場合には、濃
度：センサー応答のグラフが線型である濃度範囲が拡大
するという別の利点もある。処理されていない膜ではそ
のようなグラフの線型性（直線性）は、グルコースにつ
いてはほぼ3mMの濃度がその上限にすぎない。しかし、
シラン化合物で処理された膜では、グラフの線型性範囲
は50mMまたはさらに高いグルコース濃度にまで及ぶほど
拡大される。これは酵素層中への基質の侵入の制限によ
り達成されるので、感度がいく分か低下する。かくし
て、線型性範囲は、血液試料中に予期されうるグルコー
ス濃度をカバーするようにでき、従つて血液グルコース
濃度を一層容易に測定可能としうる。このことは、多数
の測定を定常的にしかも最低の試料調製で実施しなけれ
ばならない場合には、極めて有利である。
度：センサー応答のグラフが線型である濃度範囲が拡大
するという別の利点もある。処理されていない膜ではそ
のようなグラフの線型性（直線性）は、グルコースにつ
いてはほぼ3mMの濃度がその上限にすぎない。しかし、
シラン化合物で処理された膜では、グラフの線型性範囲
は50mMまたはさらに高いグルコース濃度にまで及ぶほど
拡大される。これは酵素層中への基質の侵入の制限によ
り達成されるので、感度がいく分か低下する。かくし
て、線型性範囲は、血液試料中に予期されうるグルコー
ス濃度をカバーするようにでき、従つて血液グルコース
濃度を一層容易に測定可能としうる。このことは、多数
の測定を定常的にしかも最低の試料調製で実施しなけれ
ばならない場合には、極めて有利である。
酵素電極センサーは、医学的使用以外にもその他の多く
の用途がある。例えば、工業的醗酵培地のモニター、研
究室規模の醗酵培地のモニター、ならびに多様な生体内
及び生体外での応用がある。
の用途がある。例えば、工業的醗酵培地のモニター、研
究室規模の醗酵培地のモニター、ならびに多様な生体内
及び生体外での応用がある。
本発明を以下実施例により説明する。
実施例 １ 前記の工程１〜10の処理法を用いて積層膜を作り、これ
をポーラログラフ電極系の表面上に配置した。この電極
系は銀参照電極に関して＋0.6Vで釣り合せた作用（白
金）電極を有するものであつた。このようにして得た膜
被覆電極系を第１図に断面図で示す。第１図において、
１はジメチルシクロロシランで被覆した多孔質ポリカー
ボネートフイルム（0.05ミクロン細孔寸法）から形成し
た第２の層（外側層）であり、２はアルブメン中に溶解
されグルタルアルデヒドと混合されたグルコースオキシ
ダーゼ酵素の層であり、３は酢酸セルロースから形成し
た第１の層（内側層）であり、４は白金作用電極であ
り、そして５は銀擬参照電極である。白金作用電極４は
アノードとして作用し、そして銀擬参照電極５はカソー
ドとして作用する。膜は、第２の層１の外縁辺６をとこ
ろで第２の層を下向きに圧する枠リング（図示せず）に
電極上の定位置に保持されている。
をポーラログラフ電極系の表面上に配置した。この電極
系は銀参照電極に関して＋0.6Vで釣り合せた作用（白
金）電極を有するものであつた。このようにして得た膜
被覆電極系を第１図に断面図で示す。第１図において、
１はジメチルシクロロシランで被覆した多孔質ポリカー
ボネートフイルム（0.05ミクロン細孔寸法）から形成し
た第２の層（外側層）であり、２はアルブメン中に溶解
されグルタルアルデヒドと混合されたグルコースオキシ
ダーゼ酵素の層であり、３は酢酸セルロースから形成し
た第１の層（内側層）であり、４は白金作用電極であ
り、そして５は銀擬参照電極である。白金作用電極４は
アノードとして作用し、そして銀擬参照電極５はカソー
ドとして作用する。膜は、第２の層１の外縁辺６をとこ
ろで第２の層を下向きに圧する枠リング（図示せず）に
電極上の定位置に保持されている。
まず膜をグルコース不含有電解液（0.9％NaCl溶液）で
湿めらせて基底電流を与えた。一連の種々の濃度の標準
グルコース水溶液を順次に一滴の量適用して作用電極４
を覆うようにした。各溶液についての安定測定値を読み
取つた。それぞれの溶液を用いての分析毎に、膜の表面
を緩衝液ですすぎ洗いし、そして紙で軽く押えて余分
の液を除いた。
湿めらせて基底電流を与えた。一連の種々の濃度の標準
グルコース水溶液を順次に一滴の量適用して作用電極４
を覆うようにした。各溶液についての安定測定値を読み
取つた。それぞれの溶液を用いての分析毎に、膜の表面
を緩衝液ですすぎ洗いし、そして紙で軽く押えて余分
の液を除いた。
このグルコース溶液で得られた安定（定常）読み値を用
いて第２図に示すキヤリブレーシヨングラフを作つた。
このキヤリブレーシヨングラフにおいて、縦軸は電流出
力（ミリアンペア/cm2）であり、横軸はグルコースの濃
度（ｍモル／）である。
いて第２図に示すキヤリブレーシヨングラフを作つた。
このキヤリブレーシヨングラフにおいて、縦軸は電流出
力（ミリアンペア/cm2）であり、横軸はグルコースの濃
度（ｍモル／）である。
第２図のキヤリブレーシヨングラフにおいて、このグラ
フは少なくとも、5mモル／のグルコース濃度までは直
線であることが判る。この濃度は治療上重要である濃度
範囲をカバーするものである。
フは少なくとも、5mモル／のグルコース濃度までは直
線であることが判る。この濃度は治療上重要である濃度
範囲をカバーするものである。
実施例 ２ 実施例１に記載のものと類似の方法で積層膜を作つた
が、本例では第１図の第２の層（外側層）は、ニユクレ
オポア（Nucleopore）社製の0.2μ細孔寸法ポリエステ
ル膜を、ジメチルシクロロシランを用いた前記の方法に
おいてメチルトリクロロシランを用いて処理したものか
ら形成した。
が、本例では第１図の第２の層（外側層）は、ニユクレ
オポア（Nucleopore）社製の0.2μ細孔寸法ポリエステ
ル膜を、ジメチルシクロロシランを用いた前記の方法に
おいてメチルトリクロロシランを用いて処理したものか
ら形成した。
種々の濃度の多数のグルコース溶液を用いて得た測定値
から実施例１のようにしてキヤリブレーシヨングラフを
作つた。本例においては、グラフは8mモルまでほぼ直線
であつた。これは、第２の層をシラン処理せずに同様に
構成した対照膜（２ミリモル以上のグルコース濃度に対
する応答の増大は著しくなかつた）を用いて得られた結
果と比較して、特記すべき改善である。
から実施例１のようにしてキヤリブレーシヨングラフを
作つた。本例においては、グラフは8mモルまでほぼ直線
であつた。これは、第２の層をシラン処理せずに同様に
構成した対照膜（２ミリモル以上のグルコース濃度に対
する応答の増大は著しくなかつた）を用いて得られた結
果と比較して、特記すべき改善である。
このキヤリブレーシヨングラフは第３図に示されてお
り、その縦軸は電流出力（mA/cm2）、横軸はグルコース
濃度（ｍモル／）である。
り、その縦軸は電流出力（mA/cm2）、横軸はグルコース
濃度（ｍモル／）である。
実施例 ３ 実施例１と類似の方法で積層膜を作つたが、本例では第
１図の第２の層（外側層）は、0.05μ細孔寸法ポリカー
ボネート膜から形成した。このポリカーボネート膜は、
ジメチルジクロロシランを用いた上記の処理方法におい
てメチルトリクロロシランを用いて処理した。
１図の第２の層（外側層）は、0.05μ細孔寸法ポリカー
ボネート膜から形成した。このポリカーボネート膜は、
ジメチルジクロロシランを用いた上記の処理方法におい
てメチルトリクロロシランを用いて処理した。
種々の濃度のグルコース溶液を用いて実施例１のように
してキヤリブレーシヨングラフを作つた。本例では、グ
ラフは10mMまで（さらに測定を続ければおそらくもつと
高い濃度まで）直線である。これは、米国特許第397927
4号明細書に記載のタイプの膜、及び第２の膜をシラン
処理しなかつた対照膜、の両者を用いたときの結果と比
較して著しい改善を示すものである。米国特許第397927
4号の膜及び対照膜では2mM以上のグルコース濃度に対す
る応答の増大が著しくない。
してキヤリブレーシヨングラフを作つた。本例では、グ
ラフは10mMまで（さらに測定を続ければおそらくもつと
高い濃度まで）直線である。これは、米国特許第397927
4号明細書に記載のタイプの膜、及び第２の膜をシラン
処理しなかつた対照膜、の両者を用いたときの結果と比
較して著しい改善を示すものである。米国特許第397927
4号の膜及び対照膜では2mM以上のグルコース濃度に対す
る応答の増大が著しくない。
このキヤリブレーシヨングラフを第４図に示す。
縦軸及び横軸は第２及び２図と同じである。
実施例 ４ 前記の処理法を用いてまた一連の種々のシラン化合物を
用いて、シラン処理積層膜を作つた。一連のグルコース
溶液を用いて測定を実施し、それぞれのシラン化合物に
ついて最高の線型性の度合（濃度）を測定した。この結
果を表１に示す。シラン処理しなかつた対照膜は5mMの
最高線型性を与えた。
用いて、シラン処理積層膜を作つた。一連のグルコース
溶液を用いて測定を実施し、それぞれのシラン化合物に
ついて最高の線型性の度合（濃度）を測定した。この結
果を表１に示す。シラン処理しなかつた対照膜は5mMの
最高線型性を与えた。
使用シラン化合物に応じて最高線型性は変る。二つの場
合に非常に高い最高線型性が観察された。これらの線型
性は、医学的応用に必要とされる範囲を著しく超えるも
のである。しかし、これらはある種の工業的用途、例え
ば醗酵槽中のグルコース濃度測定において有用である。
合に非常に高い最高線型性が観察された。これらの線型
性は、医学的応用に必要とされる範囲を著しく超えるも
のである。しかし、これらはある種の工業的用途、例え
ば醗酵槽中のグルコース濃度測定において有用である。
実施例 ５ 酵素電極センサーの感度に対する血液の影響を、ホール
稀釈血液に対する酵素電極センサーの応答を試験するこ
とにより検討した。応答は、（ａ）血しようへ架橋結合
されたもののその他は変りがない酵素によつて電極が覆
われたとき、（ｂ）その酵素層が、「カプロフアン（CU
PROPHAN）」（商標：変性セルロース重合体）の平滑層
で覆われたとき、及び（ｃ）酵素層がメチルトリクロロ
シランで処理された「カプロフアン」の層で覆われたと
き、のそれぞれについて研究した。酵素層の下の第１の
重合体層は非選択性フイルムであつた（なんとなれば、
これらの研究は応答の低下だけを目的としたものである
からであつた）。使用血液は、撹拌された燐酸塩緩衝液
（pH7.4）に1:50で稀釈し、分析した。測定は10μモル
／のグルコース標準溶液を用いた実施した。
稀釈血液に対する酵素電極センサーの応答を試験するこ
とにより検討した。応答は、（ａ）血しようへ架橋結合
されたもののその他は変りがない酵素によつて電極が覆
われたとき、（ｂ）その酵素層が、「カプロフアン（CU
PROPHAN）」（商標：変性セルロース重合体）の平滑層
で覆われたとき、及び（ｃ）酵素層がメチルトリクロロ
シランで処理された「カプロフアン」の層で覆われたと
き、のそれぞれについて研究した。酵素層の下の第１の
重合体層は非選択性フイルムであつた（なんとなれば、
これらの研究は応答の低下だけを目的としたものである
からであつた）。使用血液は、撹拌された燐酸塩緩衝液
（pH7.4）に1:50で稀釈し、分析した。測定は10μモル
／のグルコース標準溶液を用いた実施した。
結果を表２に示す。この表から、（ａ）の場合は応答の
低下が極めて急速であるが、（ｂ）の場合はそれほど急
激ではないことが判る。シラン化合物を用いて処理した
（ｃ）の膜は応答の低下が著しく減少された。
低下が極めて急速であるが、（ｂ）の場合はそれほど急
激ではないことが判る。シラン化合物を用いて処理した
（ｃ）の膜は応答の低下が著しく減少された。
第１図は本発明による酵素電極センサーの一例の断面
図。 第２〜４図はグルコース濃度測定のキヤリブレーシヨン
グラフ（実施例２〜４の結果）であり、縦軸は電流出力
（mA/cm2）、横軸はグルコース濃度（mM/）である。 1:第２の層、2:酵素含有層、3:第１の層、4:アノード
（白金作用電極）、５カソード（銀参照電極）。
図。 第２〜４図はグルコース濃度測定のキヤリブレーシヨン
グラフ（実施例２〜４の結果）であり、縦軸は電流出力
（mA/cm2）、横軸はグルコース濃度（mM/）である。 1:第２の層、2:酵素含有層、3:第１の層、4:アノード
（白金作用電極）、５カソード（銀参照電極）。
Claims (7)
- 【請求項１】液体及び溶質透過膜を含む酵素／電極式セ
ンサーであって： （ａ）該膜が（イ）酵素と、１枚またはそれ以上の重合
体物質層とからなり、（ロ）また該センサーによって検
出されうる物質へ、該酵素の存在下で、変化しうる被分
析物を含む試料と接触されうる外側層を有すること、 （ｂ）（イ）該外側層及び／または（ロ）該外側層と酵
素との間にある別の層が、反応性基を有するオルガノシ
ラン化合物によって処理されたものであること、を特徴
とする上記センサー。 - 【請求項２】第１の重合体層と第２の重合体層との間に
配置された酵素含有層からなる積層膜を含み、その第１
層が酵素含有層とセンサーの電極との間に存する特許請
求の範囲第１項に記載のセンサー。 - 【請求項３】膜の第１の重合体層がポリメタクリル酸メ
チル、酢酸セルロースまたはポリウレタンから形成され
たものである特許請求の範囲第２項に記載のセンサー。 - 【請求項４】膜の第２の重合体層がポリカーボネートま
たは変性セルロースから形成されたものである特許請求
の範囲第２または３項に記載のセンサー。 - 【請求項５】膜の第２の重合体層が、0.05ミクロン以下
の平均直径の細孔を有する多孔性物質から形成されたも
のである特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の
センサー。 - 【請求項６】（イ）外側層、及び／または（ロ）外側層
と酵素との間の別の層が、分子中に３個の反応性基を有
するオルガノシラン化合物によって処理されたものであ
る特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のセンサ
ー。 - 【請求項７】（イ）外側層、及び／または（ロ）外側層
と酵素との間の別の層が、フェニルトリクロロシラン、
ジメチルジクロロシランまたはメチルトリクロロシラン
によって処理されたものである特許請求の範囲第２〜５
項のいずれかに記載のセンサー。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8514176 | 1985-06-05 | ||
| GB858514176A GB8514176D0 (en) | 1985-06-05 | 1985-06-05 | Membrane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6212847A JPS6212847A (ja) | 1987-01-21 |
| JPH0679003B2 true JPH0679003B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=10580205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61131049A Expired - Lifetime JPH0679003B2 (ja) | 1985-06-05 | 1986-06-05 | 酵素／電極式中センサー |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886740A (ja) |
| EP (1) | EP0204468B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0679003B2 (ja) |
| AU (1) | AU590571B2 (ja) |
| DE (1) | DE3687370T2 (ja) |
| GB (1) | GB8514176D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ216419A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8626026D0 (en) * | 1986-10-30 | 1986-12-03 | Ici Plc | Sensor |
| GB8718430D0 (en) * | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Ici Plc | Sensor |
| DE3824258C2 (de) * | 1987-07-23 | 1999-04-29 | Bst Bio Sensor Tech Gmbh | Modifizierte Enzymmembran für Enzymelektroden mit hoher Selektivität und Verfahren zu ihrer Anwendung |
| US5264106A (en) * | 1988-10-07 | 1993-11-23 | Medisense, Inc. | Enhanced amperometric sensor |
| DE3911864C1 (ja) * | 1989-04-11 | 1990-07-26 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 8000 Muenchen, De | |
| CA2043807A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-20 | Matthew K. Musho | Conductive sensors and their use in diagnostic assays |
| US5224972A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-06 | Frye Gregory C | Coatings with controlled porosity and chemical properties |
| JPH05317294A (ja) * | 1992-05-18 | 1993-12-03 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | イオンセンサー |
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| US6020052A (en) * | 1996-07-30 | 2000-02-01 | Ysi Incorporated | Laminated membrane structure for polarographic measurement and methods of making said structures |
| US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
| US8527026B2 (en) | 1997-03-04 | 2013-09-03 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
| US6030827A (en) * | 1998-01-23 | 2000-02-29 | I-Stat Corporation | Microfabricated aperture-based sensor |
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| US8465425B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-06-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US9066695B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-06-30 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
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| US8346337B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8480580B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-07-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8974386B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-03-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
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