JPH0678321B2 - Process for producing 1,4-benzodiazepine derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a 1,4-benzodiazepine derivative.

更に詳しくは、鎮静剤、抗不安剤などとして極めて有用
な1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法に関する。More specifically, it relates to a method for producing a 1,4-benzodiazepine derivative which is extremely useful as a sedative agent, an anxiolytic agent and the like.

従来の技術 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは水素またはハロゲン原子、Ｒは置換されて
いてもよいアルキル基を表わす。〕 で表わされる1,4−ベンゾジアゼピン誘導体は、鎮静
剤、抗不安剤などとして卓効を有し医薬品として有用な
ものであることが知られている（薬局,34,39−43,198
3）。Conventional technology General formula (I) [In the formula, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R represents an optionally substituted alkyl group. ] It is known that the 1,4-benzodiazepine derivative represented by the formula is effective as a sedative, anxiolytic and the like (pharmacy, 34, 39-43, 198).
3).

本化合物の製造法については 一般式（II） 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物のアルキル化によつて製造する方法
として、水素化ナトリウムあるいはナトリウムメチラー
トを用いる方法（特公昭39−29776号、特公昭41−15580
号及び特公昭48−26758号公報）が知られている。For the production method of this compound, see the general formula (II) [In the formula, X has the same meaning as described above. ] A method using sodium hydride or sodium methylate as a method for producing by the alkylation of the compound represented by the following formulas (Japanese Patent Publication No. 39-29776 and Japanese Patent Publication No. 41-15580).
And Japanese Patent Publication No. 48-26758).

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、従来の技術により工業的に製造するには
前記式（II）の化合物のナトリウム塩を溶解するため
に、ジメチルホルムアミド（DMF）等の溶媒を必要とし
た。DMFは高沸点であり、ここから生成物を単離するこ
とは簡単ではない。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention However, a solvent such as dimethylformamide (DMF) was required to dissolve the sodium salt of the compound of the formula (II) in order to industrially produce the compound by the conventional technique. DMF has a high boiling point and it is not easy to isolate the product from it.

また、水素化ナトリウムおよびナトリウムメチラートは
極めて水と反応しやすく取り扱いが容易ではなく、必ず
しも工業的に有利な方法とはいえない。In addition, sodium hydride and sodium methylate are extremely reactive with water and are not easy to handle, and are not necessarily industrially advantageous methods.

そこで本発明者らはこれらの代りに炭酸カリウムを使用
してみたが、反応時間が極めて長く実用的ではなかつ
た。そこで各種添加剤について検討したところ、四級ア
ンモニウム塩を添加することにより大幅に反応時間の短
縮が達成できることを見い出し本発明を完成した。Therefore, the present inventors tried using potassium carbonate instead of these, but the reaction time was extremely long and not practical. Then, as a result of studying various additives, it was found that the reaction time can be significantly shortened by adding a quaternary ammonium salt, and the present invention was completed.

問題点を解決するための手段 本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる1,4−ベンゾ
ジアゼピン誘導体を製造するにあたり、前記一般式（I
I）で表わされる化合物を、アルカリ金属の炭酸塩およ
び四級アンモニウム塩の存在下、 一般式（III） Ｒ−Ｙ （III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表わす。〕 で表わされる化合物と反応させることを特徴とする方法
である。Means for Solving the Problems In producing the 1,4-benzodiazepine derivative represented by the general formula (I), the present invention provides the general formula (I
The compound represented by the formula (I) is prepared by reacting a compound represented by the general formula (III) RY (III) in the presence of an alkali metal carbonate and a quaternary ammonium salt, wherein R is an optionally substituted alkyl group and Y is Represents a halogen atom. ] It is a method characterized by reacting with a compound represented by.

本発明の製造法で使用するアルカリ金属の炭酸塩として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム等があげられる。Examples of the alkali metal carbonate used in the production method of the present invention include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.

また、四級アンモニウム塩としては、例えばテトラエチ
ルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムアイオダイドなどのアルキル基を有するアンモニ
ウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、
ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドなどのアリ
ールアルキル基を有するアンモニウム塩等があげられ
る。As the quaternary ammonium salt, for example, tetraethylammonium bromide, ammonium salt having an alkyl group such as tetra-n-butylammonium iodide, benzyltriethylammonium chloride,
Examples thereof include ammonium salts having an arylalkyl group such as benzyltrimethylammonium chloride.

一般式（Ｉ）および（III）中のＲはメチル、エチル、
プロピル、ブチル等のアルキル基、または置換されてい
るアルキル基であり、置換基としてはシクロプロピル等
のシクロアルキル基、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ
等のジアルキルアミノ基等があげられる。R in the general formulas (I) and (III) is methyl, ethyl,
It is an alkyl group such as propyl and butyl, or a substituted alkyl group, and examples of the substituent include a cycloalkyl group such as cyclopropyl and a dialkylamino group such as diethylamino and dimethylamino.

一般式（III）中のＹは、例えば臭素原子、塩素原子等
のハロゲン原子である。反応は不活性溶媒中で行なうの
が好ましい。不活性溶媒としては、例えばトルエン、シ
クロヘキサン、キシレン、ベンゼン、メシチレン等の炭
化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
があげられ、またDMF等のアミド類も使用することがで
きる。Y in the general formula (III) is, for example, a halogen atom such as a bromine atom or a chlorine atom. The reaction is preferably carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, xylene, benzene and mesitylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and amides such as DMF can also be used.

反応温度は室温から溶媒の沸点迄の間で反応の進行に応
じて適宜設定すればよい。The reaction temperature may be appropriately set between room temperature and the boiling point of the solvent according to the progress of the reaction.

上記方法で得られる１−置換−1,4−ベンゾジアゼピン
誘導体は反応終了後、通常の方法で単離することがで
き、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等のような鉱酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、ギ酸、酢酸等の有機酸
と処理して酸付加塩として取り出すこともできる。The 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivative obtained by the above method can be isolated by a usual method after the reaction is completed, and for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, maleic acid and fumaric acid. It can also be taken out as an acid addition salt by treating with an acid, an organic acid such as succinic acid, formic acid or acetic acid.

実施例 次に四級アンモニウム塩を添加しない場合を参考例とし
てあげ、更に実施例によつて本発明をさらに詳しく説明
するが本発明がこれのみに限定されないことは言うまで
もない。Examples Next, the case where no quaternary ammonium salt is added will be given as a reference example, and the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.

参考例 ７−クロロ−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（IV）
9.52gに炭酸カリウム9.11g、シクロプロピルメチルブロ
マイド4.91gおよびアセトン100mlを加え、撹拌還流し
た。原料（IV）が6.7％になるまで44時間を要した。Reference Example 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (IV)
To 9.52 g, 9.11 g of potassium carbonate, 4.91 g of cyclopropylmethyl bromide and 100 ml of acetone were added, and the mixture was stirred and refluxed. It took 44 hours for the raw material (IV) to reach 6.7%.

アセトンを留去した後、トルエンおよび水を加え、トル
エン部分を分液した。トルエン抽出液を酸洗浄後水洗
し、トルエンを留去した。イソプロピルアルコールおよ
びｎ−ヘプタンより結晶化して、融点118〜120℃の７−
クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（ｏ−フルオ
ロフエニル）−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン7.29gを得た。After the acetone was distilled off, toluene and water were added to separate the toluene portion. The toluene extract was washed with acid and then with water, and toluene was distilled off. Crystallized from isopropyl alcohol and n-heptane to give 7-
7.29 g of chloro-1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one were obtained.

実施例１ ７−クロロ−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（IV）
9.52gに炭酸カリウム9.11g、テトラエチルアンモニウム
クロライド0.67g、シクロプロピルメチルブロマイド4.9
1gおよびアセトン40mlを加え撹拌還流した。原料（IV）
が0.4％以下になるまで３時間を要した。アセトンを留
去後、水およびトルエンを加え、抽出した。トルエン溶
液を酸洗浄後、水洗しトルエンを留去した。イソプロピ
ルアルコールおよびｎ−ヘプタンより結晶化して、融点
118.5〜120℃の結晶として、７−クロロ−１−シクロプ
ロピルメチル−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンを10.14g
得た。Example 1 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (IV)
9.52 g potassium carbonate 9.11 g, tetraethylammonium chloride 0.67 g, cyclopropylmethyl bromide 4.9
1 g and 40 ml of acetone were added and the mixture was stirred and refluxed. Raw material (IV)
It took 3 hours to reach 0.4% or less. After distilling off acetone, water and toluene were added and extraction was performed. The toluene solution was washed with acid and then with water, and toluene was distilled off. Crystallized from isopropyl alcohol and n-heptane, melting point
As crystals at 118.5 to 120 ° C., 7-chloro-1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -1,3-
10.14 g of dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
Obtained.

実施例２ ７−クロロ−５−フエニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン8.93gに、炭酸カリウム9.1
1g、テトラエチルアンモニウムブロマイド0.89g、シク
ロプロピルメチルブロマイド4.91gおよびトルエン40ml
を加え、4.5時間加熱撹拌した。トルエン溶液を分液
し、水洗後トルエンを留去した。イソプロピルアルコー
ルより結晶化して、融点144〜145.5℃の結晶として、７
−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−フエニル−
1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
9.39gを得た。Example 2 7-Chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-
Benzodiazepin-2-one 8.93 g, potassium carbonate 9.1
1 g, tetraethylammonium bromide 0.89 g, cyclopropylmethyl bromide 4.91 g and toluene 40 ml
Was added and the mixture was heated and stirred for 4.5 hours. The toluene solution was separated, washed with water, and the toluene was distilled off. Crystallized from isopropyl alcohol to give crystals with a melting point of 144-145.5 ° C.
-Chloro-1-cyclopropylmethyl-5-phenyl-
1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Obtained 9.39 g.

実施例３ ７−クロロ−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン9.52gに
炭酸セシウム12.1g、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド0.67g、シクロプロピルメチルブロマイド4.9
1gおよびアセトン40mlを加え、５時間室温で撹拌した。
アセトンを留去後水およびトルエンを加え抽出した。ト
ルエン溶液を水洗し、トルエンを留去した。イソプロピ
ルアルコールおよびｎ−ヘプタンより結晶化して、融点
119〜120℃の結晶として、７−クロロ−１−シクロプロ
ピルメチル−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンを10.06g得
た。Example 3 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 9.52 g, cesium carbonate 12.1 g, benzyltriethylammonium chloride 0.67 g, cyclo Propylmethyl bromide 4.9
1 g and 40 ml of acetone were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
After distilling off acetone, water and toluene were added for extraction. The toluene solution was washed with water and the toluene was distilled off. Crystallized from isopropyl alcohol and n-heptane, melting point
As a crystal at 119 to 120 ° C, 10.06 g of 7-chloro-1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one was obtained.

実施例４ ７−クロロ−５−フエニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン8.93gに炭酸カリウム13.68
g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド0.89g、
ブロモエタン4.67gおよびシクロヘキサン40mlを加え８
時間還流撹拌した。過、洗浄後、イソプロピルアルコ
ール14gおよびｎ−ヘプタン15gより再結晶して、融点13
1.5〜132.5℃の７−クロロ−１−エチル−５−フエニル
−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン7.93gを得た。Example 4 7-Chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-
Benzodiazepin-2-one 8.93 g potassium carbonate 13.68
g, benzyltriethylammonium chloride 0.89 g,
Bromoethane (4.67 g) and cyclohexane (40 ml) were added, and 8
The mixture was stirred under reflux for hours. After filtration and washing, recrystallization from 14 g of isopropyl alcohol and 15 g of n-heptane gives a melting point of 13
There were obtained 7.93 g of 7-chloro-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one at 1.5-132.5 ° C.

実施例５ ７−クロロ−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン2.31gに
炭酸カリウム3.65g、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド0.16g、ジエチルアミノエチルクロライド・
塩酸塩1.27gおよびアセトン10mlを加え、３時間加熱撹
拌した。アセトンを留去後、水およびトルエンを加え抽
出した。トルエン溶液を水洗し、トルエンを留去した。
イソプロピルアルコールより結晶化して融点80〜81.5℃
の７−クロロ−１−ジエチルアミノエチル−５−（ｏ−
フルオロフエニル）−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オンを2.73g得た。Example 5 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 2.31 g to potassium carbonate 3.65 g, benzyltriethylammonium chloride 0.16 g, diethylamino Ethyl chloride
Hydrochloride (1.27 g) and acetone (10 ml) were added, and the mixture was heated with stirring for 3 hours. After distilling off acetone, water and toluene were added for extraction. The toluene solution was washed with water and the toluene was distilled off.
Crystallized from isopropyl alcohol, melting point 80 ~ 81.5 ℃
7-chloro-1-diethylaminoethyl-5- (o-
2.73 g of fluorophenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one was obtained.

実施例６ ７−クロロ−５−（ｏ−フルオロフエニル）−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン9.52gに
炭酸カリウム10.02g、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド0.67g、ブロモブタン5.7g、およびシクロヘ
キサン40mlを加え、11時間還流撹拌した。分液し、シク
ロヘキサン溶液を水洗後結晶化して融点114〜116℃の７
−クロロ−１−ブチル−５−（ｏ−フルオロフエニル）
−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンを
9.5g得た。Example 6 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 9.52 g potassium carbonate 10.02 g, benzyltriethylammonium chloride 0.67 g, bromobutane 5.7 g and cyclohexane 40 ml were added, and the mixture was stirred under reflux for 11 hours. The liquid was separated, and the cyclohexane solution was washed with water and crystallized to give a melting point of 114-116 ° C.
-Chloro-1-butyl-5- (o-fluorophenyl)
-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
9.5 g was obtained.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（II） 〔式中、Ｘは水素またはハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる化合物と 一般式（III） Ｒ−Ｙ （III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表わす。〕 で表わされる化合物を、アルカリ金属の炭酸塩および四
級アンモニウム塩の存在下で反応させることを特徴とす
る一般式（Ｉ） 〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法。1. General formula (II) [In the formula, X represents hydrogen or a halogen atom. And a compound represented by the general formula (III) RY (III) [wherein R represents an optionally substituted alkyl group and Y represents a halogen atom.] ] The compound represented by the following formula (I) characterized by reacting in the presence of an alkali metal carbonate and a quaternary ammonium salt [In the formula, X and R have the same meanings as described above. ] The manufacturing method of the 1, 4-benzodiazepine derivative represented by these.