JPH0674956A - 抗体測定用試薬 - Google Patents
抗体測定用試薬Info
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- JPH0674956A JPH0674956A JP4270684A JP27068492A JPH0674956A JP H0674956 A JPH0674956 A JP H0674956A JP 4270684 A JP4270684 A JP 4270684A JP 27068492 A JP27068492 A JP 27068492A JP H0674956 A JPH0674956 A JP H0674956A
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Abstract
質的に同等の作用を有するペプチドを用いる試薬による
免疫学的方法による検体中の抗体測定系で、抗体を試薬
の貯蔵状態などに影響されること無く高い感度で測定す
ると共により正確に測定する。 【構成】 検体中の抗体を免疫学的方法により測定する
ための感受姓チオール基を持つ抗原またはそれと実質的
に同等の作用を有するペプチド含有試薬において、該試
薬に還元剤を含有せしめるか、固相化された該感受性チ
オール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用を
有するペプチド含有試薬を還元剤で処理することにより
抗体を試薬の貯蔵状態などに影響されること無く高い感
度で測定すると共により正確に測定できる。 【効果】 検体中の抗体を免疫学的方法により測定する
にさいし、その試薬の感度を高めることが出来る。
Description
薬、特に免疫学的方法により検体中の抗体を感受性チオ
ール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用を有
するペプチドを用いて測定するための試薬において、抗
体を試薬の貯蔵状態などに影響されること無く高い感度
で測定すると共により正確に測定するための測定用試薬
に関する。特に、本発明はC型肝炎ウイルス(HCV)
に対する抗体を測定するための試薬、特に免疫学的方法
により検体中のHCV抗体を高い感度で測定すると共に
より正確に測定するための測定用試薬に関する。
を診断する方法としては、1988年に米国カイロン社
よりHCVゲノム上の非構造領域であるNS3およびN
S4領域にコードされるC100−3抗原を使用したH
CV抗体測定系が開発された。1991年には、HCV
ゲノム上の構造領域であるコア領域およびC100ー3
抗原とは重複しないNS3領域にコードされるコア抗原
およひ33C抗原の使用により更に感度および検出率の
優れたHCV抗体測定系が開発された。これらHCV抗
体の測定法としては、赤血球やラテックス粒子を抗原担
持担体として用いる凝集法、ビーズ、チューブ、あるい
はプレートを抗原固相化担体として用いるイムノメトリ
ック法等が用いられている。しかし、抗原を担体上へ固
相化する工程中あるいは調製された試薬の保存中に抗原
の活性が反応溶液中で急激に低下し、抗原抗体反応が十
分に進行できないために測定感度が十分に上がらない、
更には抗原の活性が経時的に変化するために感度の再現
性が悪化する等の問題があった。このようにある種の抗
原を用いた試薬の場合、試薬の保存中に抗原の活性が反
応溶液中で急激に低下し、抗原抗体反応が十分に進行で
きず測定感度が十分に上がらないとか、抗原の活性が経
時的に変化するために感度の再現性が悪化する等の問題
があった。
HCV抗体測定系における感度の問題を解決すべく鋭意
研究した結果、この感度不良の問題は、HCV抗原、特
にHCVゲノム上のNS3領域にコードされているタン
パク質に含まれているシステインが自然酸化を受け、ジ
スルフィド結合等になることに起因することを解明し
た。本発明者等は、これらの知見に基づきHCV測定系
に還元剤、特にチオール保護剤を添加することにより、
そのHCV抗体測定系の感度の低下の問題を防止でき、
さらにその還元剤処理は該測定系に悪影響を与えないも
のであることを知った。本発明者等は、この知見から感
受性チオール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の
作用を有するペプチドを用いる試薬による免疫学的方法
による検体中の抗体測定系にも還元剤、特にチオール保
護剤を添加したりすることにより感度の低下を防止でき
るだけでなく、該測定系に悪影響を与えないようになし
うるとの応用ができると考え、本発明を完成したもので
ある。
免疫学的方法により測定するための感受性チオール基を
持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用を有するペプ
チド含有試薬において、還元剤を含有せしめること、あ
るいは担体に固相化した抗原を還元剤で処理することを
特徴とし、測定系の感度を高めたり、測定結果の信頼性
を高めるにある。特には本発明は検体中のHCV抗体を
免疫学的方法により測定するための試薬において、該H
CV抗原またはそれと実質的に同等の作用を有するペプ
チド含有試薬に還元剤を含有せしめること、あるいは担
体に固相化したHCV抗原またはそれと実質的に同等の
作用を有するペプチドを還元剤で処理することを特徴と
し、測定系の感度を高めたり、測定結果の信頼性を高め
るにある。本発明において用いられる検体としては、問
題の抗体を含有する生体由来成分であればよく、例え
ば、血液、血清、***、脊髄液、リンパ液、痰、涙、唾
液、乳汁、白血球、消化器官粘液、尿等の体液あるいは
組織液等が挙げられ、更にインビトロの細胞培養液等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
粒子担体に感受性チオール基を持つ抗原またはそれと実
質的に同等の作用を有するペプチドを感作した感作担体
を用いて、凝集反応により検体中の特異抗体を免疫学的
に測定するために使用する試薬を製造するに際し、担体
にその抗原を感作した後、得られた感作担体を還元剤を
含有する緩衝液に分散させ、上記感作担体含有緩衝液を
凍結乾燥することにより達成することが出来る。特に本
発明は、赤血球やラテックス粒子等の微粒子担体にHC
V抗原を感作した感作担体を用いて、凝集反応により検
体中のHCV抗体を免疫学的に測定するために使用する
試薬を製造するに際し、担体にHCV抗原を感作した
後、得られた感作担体を還元剤を含有する緩衝液に分散
させ、上記感作担体を含有する緩衝液を凍結乾燥するこ
とからなる。ここで用いることが出来る還元剤として
は、チオール保護剤として知られたものが挙げられる。
また、還元剤としては、チオール基の酸化防止剤である
ものが好ましく、例えばジチオスレイトール、ジチオエ
リスリトール、チオグリコール酸、システイン、グルタ
チオン、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエ
チルアミンおよびこれらの混合物から成る群より選ばれ
た少なくとも一つであるものが挙げられる。特に、ジチ
オスレイトール、グルタチオン、2−メルカプトエタノ
ール等が好ましい。
ては、微粒子用担体として広く知られたものが挙げら
れ、例えば合成樹脂、ニトロセルロース等の天然あるい
は合成の高分子等から作られたものの他、ラテックス粒
子等あるいは赤血球等が挙げられる。本発明に従えば、
凝集反応時に感作担体を懸濁させる際の使用緩衝液中に
上記還元剤を添加してもよい。また、本発明は、感受性
チオール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用
を有するペプチドを不溶性担体に固相化することによっ
て得られた固相化抗原を用いて、エンザイムイムノアッ
セイ(EIA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、あ
るいはフルオロイムノアッセイ(FIA)等の方法によ
り検体中の特異抗体を免疫学的に測定するために使用す
る試薬を製造するに際し、不溶性担体に感受性チオール
基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用を有する
ペプチドを固相化した後、得られた抗原結合固相を前記
の還元剤あるいはこれらの混合物を含有する緩衝液に浸
漬した後、上記固相を乾燥することにより達成すること
が出来る。特に、本発明では、HCV抗原を不溶性担体
に固相化することによって得られた固相化抗原を用い
て、エンザイムイムノアッセイ(EIA)、ラジオイム
ノアッセイ(RIA)、あるいはフルオロイムノアッセ
イ(FIA)等の方法により検体中のHCV抗体を免疫
学的に測定するために使用する試薬を製造するに際し、
不溶性担体にHCV抗原を固相化した後、得られた抗原
結合固相を前記の還元剤あるいはこれらの混合物を含有
する緩衝液に浸漬した後、上記固相を乾燥することによ
り達成することが出来る。
は、上記と同様なチオール保護剤として知られたものが
挙げられる。本発明に従えば、抗原結合固相に検体中の
特異抗体を反応させる際に使用する反応液中に上記の還
元剤あるいはこれらの混合物を添加してもよい。ここで
用いることが出来る不溶性担体としては、固相化用担体
として広く知られたものが挙げられ、例えばポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリレート
等の合成樹脂、ニトロセルロース、重合アミノ酸、多糖
等の天然あるいは合成の高分子、ガラス等から作られ
た、粒子、膜、ビーズ、チューブ、あるいはプレート等
の形状のものがある。また、固相化にあたっては、物理
的吸着法あるいは化学的に結合剤を用いて固相化せしめ
る方法がある。化学的な結合剤としては、通常の当業者
に知られたものの中から選択することができるが、例え
ば、6−マレイミドカプロン酸、2−ブロモ酢酸、2−
ヨード酢酸、コハク酸等の活性エステル、トリアジンの
活性エステル、スルホン酸エステル誘導体等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
ール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作用を有
するペプチドが挙げられる。ここで感受性チオール基と
はタンパク質またはペプチドに含まれているシステイン
中のチオール基であって、通常のもとで自然酸化または
人工的酸化に感受性で、該抗原の活性に大きく影響を与
えうる基をいう。ここで抗原の活性とは、特異的な抗原
抗体反応をなすことができるものをいい、特に検体中の
特異抗体と免疫学的方法で反応する特異抗原の活性を指
す。本発明で用いる抗原は、このように感受性チオール
基を持つものであれば、遺伝子工学的手法によって作製
された発現産物たる組換え抗原、あるいは合成ペプチド
であるものも格別の制限無く用いることが出来る。本発
明においては、たとえ分子中にシステインのチオール基
またはそれに由来するジスルフィド結合を有していても
それらが該抗原の活性に影響を与ええる基でない場合
は、本発明で還元剤による処理をなす抗原としてはそれ
を意図しない。特に本発明で用いるHCV抗原は、遺伝
子工学的手法によって作製された発現産物たる組換えH
CV抗原、あるいは合成ペプチドであるHCV抗原ペプ
チドが挙げられる。本発明で用いるHCV抗原として、
好ましいものとしてはHCVゲノム上の非構造領域のN
S3領域に相当するものが挙げられる。
に説明する。 実施例1 DTT添加による感作血球への影響 ヒト固定化赤血球をリン酸緩衝液(pH 7.4)で3
回洗浄後、pH5.7の酢酸緩衝液に1容量%となるよ
うに懸濁し、遺伝子組換え技術により産生された精製H
CV抗原(コア抗原、33C抗原およびC100抗原の
混合物)を最終濃度が6μg/mlとなるように添加
し、温室で1時間攪拌した後に、リン酸緩衝液(pH
7.4)で3回洗浄し、7.5%のサツカロースを含有
するリン酸緩衝液(pH 7.4)中で凍結乾燥して、
HCV抗原感作赤血球を調製した。得られたHCV抗原
感作赤血球を2mMのジチオスレイトール(DTT)を
含むトリス塩酸緩衝液(pH 7.8)及び対照として
DTTを含まないトリス塩酸緩衝液に、1容量%となる
ように再懸濁を行い、感度を比較した。感度の比較は、
HCV抗体陽性ヒト血清を同抗体が陰性である血清によ
り予め段階希釈したものを感度管理用血清として使用し
た。マイクロタイタープレートの各ウエルに、リン酸緩
衝液(pH 7.4)25μl,及び各濃度の感度管理
用血清25μlを分注し、さらに感作血球を25μl分
注して、ミキサーで30秒間攪拌し、室温で1時間放置
後、結果を目視により判定した。
再懸濁した場合には感度が上昇していることが示され
た。
ルカプトエタノール(2−ME)を含有するトリス塩酸
緩衝液(pH 7.8)に1容量%となるように再懸濁
し、懸濁後の保存安定性について2−MEを含まないト
リス塩酸緩衝液を対照にして比較した。溶解後の保存は
2〜8℃保存とし、感作血球の感度比較は実施例1に準
じて行った。
濁後の保存安定性が改善されたことが確認された。
5%サツカロース含有リン酸緩衝液(pH 7.4)に
最終濃度が40mMとなるようにグルタチオン(GS
H)を添加した凍結乾燥用の緩衝液中で凍結乾燥し、感
作血球とした。対照としてGHSを含まない緩衝液中で
凍結乾燥し、対照感作血球とした。感作血球及び対照感
作血球をトリス塩酸緩衝液(pH 7.8)に1容量%
となるように懸濁し、室温における懸濁後の安定性につ
いて、感作血球の感度により比較した。感度比較は実施
例1に準じて行った。
作血球は、懸濁後の安定性が良いことが確認された。
ロースを含有するリン酸緩衝液(pH 7.4)中に入
れ、実施例1で使用したHCV抗原を最終濃度が10μ
l/mlとなるように添加し、37℃で1時間静置した
後、リン酸緩衝液(pH 7.4)で3回洗浄し、さら
に7.5%のサツカロースを含有するリン酸緩衝液(p
H 7.4)中に浸漬した後、乾燥し、HCV抗原固相
化ビーズを得た。上記HCV抗原固相化ビーズ1個を、
反応用緩衝液として20mMの2−MEを含有するトリ
ス塩酸緩衝液(pH 7.8)200μlを入れたワイ
ドウエルのトレイにいれ、室温で1時間放置後、感度管
理用血清10μlを添加し、37℃で1時間反応させ
た。反応終了後、生理食塩水で3回洗浄し、ペルオキシ
ダーゼ標識抗ヒトイムノグロブリンG抗体200μlを
添加し、37℃で30分反応させた。反応終了後に生理
食塩水で3回洗浄し、オルトエチレンジアミン及び過酸
化水素を含む基質溶液を1ml加え、室温で30分反応
後に490nmの吸光度を測定することにより判定し
た。比較対照のために、2−MEを含有しないトリス塩
酸緩衝液を反応用緩衝液として用いて同様の操作を行
い、判定した。
とにより、感度の上昇が見られた。
塩酸緩衝液(pH7.8)に懸濁し、2〜8℃で2週間
放置後、HCV抗体陽性検体として抗コア(HCVのコ
ア領域)、抗33C(HCVのNS3領域)及び抗C1
00(HCVのNS3〜NS4領域)のそれぞれの抗体
を主に含む検体3種に対する感作血球の感度を測定し、
実施例1に準じて検討した。懸濁液に40mMの2−M
Eを添加し、同様に感度を検討した。
血球の感度が、HCVゲノム上のNS3領域にコードさ
れる33C抗原では、2−MEの添加により回復してい
るのが認められた。
と実質的に同等の作用を有するペプチド含有抗体測定用
試薬に還元剤を含有せしめるか、固相化された該試薬を
還元剤で処理して、検体中の抗体を免疫学的方法により
測定するにさいし、その試薬の感度を高めることが出来
る。
Claims (10)
- 【請求項1】 検体中の抗体を免疫学的方法により測定
するための感受性チオール基を持つ抗原またはそれと実
質的に同等の作用を有するペプチド含有試薬において、
該試薬に還元剤を含有せしめるか、固相化された該感受
性チオール基を持つ抗原またはそれと実質的に同等の作
用を有するペプチド含有試薬を還元剤で処理することを
特徴とする抗体測定用試薬。 - 【請求項2】 該抗原がHCV抗原またはそれと実質的
に同等の作用を有するペプチドである請求項1記載の抗
体測定用試薬。 - 【請求項3】 還元剤が反応用溶媒中に存在する請求項
1記載の抗体測定用試薬。 - 【請求項4】 該試薬が、HCV抗原またはそれと実質
的に同等の作用を有するペプチドを担体に固相化した抗
原であり、該試薬が還元剤で処理されている請求項1記
載の抗体測定用試薬。 - 【請求項5】 該抗原がHCVゲノム上の非構造領域の
NS3領域である請求項2または4記載の抗体測定用試
薬。 - 【請求項6】 該抗原が遺伝子組換え技術による発現産
物である請求項5記載の抗体測定用試薬。 - 【請求項7】 該抗原が合成ペプチドである請求項5記
載の抗体測定用試薬 - 【請求項8】 該試薬が、担体を含み、該担体がビー
ズ、チューブ、プレート、赤血球、またはラテックス粒
子である請求項1記載の抗体測定用試薬。 - 【請求項9】 還元剤がチオール基の酸化防止剤である
請求項1〜8記載の抗体測定用試薬。 - 【請求項10】 還元剤がジチオスレイトール、ジチオ
エリスリトール、チオグリコール酸、システイン、グル
タチオン、2−メルカプトエタノール、2−メルカプト
エチルアミンおよびこれらの混合物から成る群より選ば
れた少なくとも一つである請求項1〜8記載の抗体測定
用試薬。
Priority Applications (1)
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JP27068492A JP3225468B2 (ja) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | 抗体測定用試薬 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (2)
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JPH0674956A true JPH0674956A (ja) | 1994-03-18 |
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Family
ID=17489512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27068492A Expired - Lifetime JP3225468B2 (ja) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | 抗体測定用試薬 |
Country Status (1)
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JP (1) | JP3225468B2 (ja) |
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