JPH0673027A - 癌化学療法補助剤 - Google Patents
癌化学療法補助剤Info
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- JPH0673027A JPH0673027A JP24719592A JP24719592A JPH0673027A JP H0673027 A JPH0673027 A JP H0673027A JP 24719592 A JP24719592 A JP 24719592A JP 24719592 A JP24719592 A JP 24719592A JP H0673027 A JPH0673027 A JP H0673027A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は、癌疾患の治療に有用な癌化学療法補
助剤を提供することを目的とする。 【構成】本発明は、トリアゼピン誘導体を有効成分とす
る癌化学療法補助剤、並びに新規トリアゼピン誘導体で
ある。
助剤を提供することを目的とする。 【構成】本発明は、トリアゼピン誘導体を有効成分とす
る癌化学療法補助剤、並びに新規トリアゼピン誘導体で
ある。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、癌疾患の治療に有用な
癌化学療法補助剤に関する。
癌化学療法補助剤に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】現在、癌の化学治療の一手段
として抗癌剤の投与が挙げられるが、これらの抗癌剤
は、その薬理作用と裏腹に、極めて多彩な副作用の問題
を有している。例えば、癌の化学治療薬として広く用い
られているシスプラチンは、腎障害、胃腸障害等の重篤
な副作用が出現することが知られている。
として抗癌剤の投与が挙げられるが、これらの抗癌剤
は、その薬理作用と裏腹に、極めて多彩な副作用の問題
を有している。例えば、癌の化学治療薬として広く用い
られているシスプラチンは、腎障害、胃腸障害等の重篤
な副作用が出現することが知られている。
【0003】一般に、これら抗癌剤は極めて多彩な副作
用を有する為、その投与に当たっては最小限の抗癌剤を
投与するのが望ましいとされている。しかし、投与量を
減らしたために本来の薬効が発現しないのでは、抗癌剤
としては全く無意味である。そこで、抗癌作用を増強さ
せる作用を有する薬剤を併用すれば、たとえ少量の投与
であっても当初の薬効が十分に期待できることから、抗
癌作用を増強する癌化学療法補助剤の開発が望まれてい
た。
用を有する為、その投与に当たっては最小限の抗癌剤を
投与するのが望ましいとされている。しかし、投与量を
減らしたために本来の薬効が発現しないのでは、抗癌剤
としては全く無意味である。そこで、抗癌作用を増強さ
せる作用を有する薬剤を併用すれば、たとえ少量の投与
であっても当初の薬効が十分に期待できることから、抗
癌作用を増強する癌化学療法補助剤の開発が望まれてい
た。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式で表され
るトリアゼピン誘導体が抗癌剤多剤耐性癌細胞への抗癌
剤の蓄積を促進させる作用を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。
を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式で表され
るトリアゼピン誘導体が抗癌剤多剤耐性癌細胞への抗癌
剤の蓄積を促進させる作用を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は下記式(1) [R1は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R2及びR4は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、R3は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示す。]、下記式(3) [R7は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R9は硫黄原子又は酸素原子を示
す。]、下記式(4) [R10は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R11は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R12は硫黄原子又は酸素原子を示す。]
及び下記式(5) (R13及びR14は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。)で表
される化合物(以下、まとめて本発明の有効成分とい
う。)から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分
とする癌化学療法補助剤、並びに本発明の有効成分のう
ち前記式(1) において表1で表される化合物を除いた新規化合物に関
する。
ルキル基を示し、R2及びR4は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、R3は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示す。]、下記式(3) [R7は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R9は硫黄原子又は酸素原子を示
す。]、下記式(4) [R10は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R11は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R12は硫黄原子又は酸素原子を示す。]
及び下記式(5) (R13及びR14は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。)で表
される化合物(以下、まとめて本発明の有効成分とい
う。)から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分
とする癌化学療法補助剤、並びに本発明の有効成分のう
ち前記式(1) において表1で表される化合物を除いた新規化合物に関
する。
【0006】表1
【0007】前記式(1)〜(5)において、R1、
R3、R5〜R8、R10、R11、R13又はR14で示される
低級アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基をい
い、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−
プロピル基が挙げられる。R1、R7、R10又はR13で示
されるアラルキル基とは、例えばベンジル基、ナフチル
メチル基が挙げられ、これらは適当な置換基、例えば炭
素数1〜6のアルコキシ基、塩素原子で置換されていて
もよい。R3、R8又はR11で示される低級アルキルチオ
基とは、炭素数1〜6のアルキルチオ基をいい、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基が挙げられる。
R3、R5〜R8、R10、R11、R13又はR14で示される
低級アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基をい
い、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−
プロピル基が挙げられる。R1、R7、R10又はR13で示
されるアラルキル基とは、例えばベンジル基、ナフチル
メチル基が挙げられ、これらは適当な置換基、例えば炭
素数1〜6のアルコキシ基、塩素原子で置換されていて
もよい。R3、R8又はR11で示される低級アルキルチオ
基とは、炭素数1〜6のアルキルチオ基をいい、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基が挙げられる。
【0008】本発明の有効成分は、例えば次のような方
法により得ることができる。
法により得ることができる。
【0009】つまり、N,N−置換エチレンジアミン誘
導体に、C−N−C単位を導入することによって、1,
3,5−トリアゼピン骨格を形成することができる。C
−N−C導入試薬として、エトキシカルバメートからは
トリアゼピン−2,4−ジオンを、エチルエトキシチオ
カルバメートからは4−チオキシトリアゼピン−2−オ
ンが合成できる。チオキソ官能基は、アルキル化後、還
元、置換により本発明の有効成分を得ることができる。
導体に、C−N−C単位を導入することによって、1,
3,5−トリアゼピン骨格を形成することができる。C
−N−C導入試薬として、エトキシカルバメートからは
トリアゼピン−2,4−ジオンを、エチルエトキシチオ
カルバメートからは4−チオキシトリアゼピン−2−オ
ンが合成できる。チオキソ官能基は、アルキル化後、還
元、置換により本発明の有効成分を得ることができる。
【0010】また、後記の化合物43〜45は文献
[H.Hagemann,Angew.Chem,8
9,789(1977)、Angew.Chem.In
t.Ed.Engl,16,743(1977)、A.
Shanzer,Angew.Chem.Int.E
d.Engl,19,327(1980)]記載の方法
により、得ることができる。
[H.Hagemann,Angew.Chem,8
9,789(1977)、Angew.Chem.In
t.Ed.Engl,16,743(1977)、A.
Shanzer,Angew.Chem.Int.E
d.Engl,19,327(1980)]記載の方法
により、得ることができる。
【0011】 エチレンジアミン誘導体とエチルカル
ボキシカルバメート(ethylcarbethoxy
carbamate)を下記に示す適当な溶媒中で還流
し、反応物を精製することにより、本発明の有効成分の
うち前記式(1) においてR2及びR4が酸素原子であり、R3が水素原子
で表される化合物(以下、化合物という。)が得られ
る。
ボキシカルバメート(ethylcarbethoxy
carbamate)を下記に示す適当な溶媒中で還流
し、反応物を精製することにより、本発明の有効成分の
うち前記式(1) においてR2及びR4が酸素原子であり、R3が水素原子
で表される化合物(以下、化合物という。)が得られ
る。
【0012】 エチレンジアミン誘導体とエチルカル
ボキシチオカルバメート(ethyl carbeth
oxythiocarbamate)を下記に示す適当
な溶媒中で還流するか、又は化合物と2,4−ビス
(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオ−2,4−
ジフォスフェタノ−2,4−ジスルフィド[2,4−B
is(4−methoxyphenyl)−1,3−d
ithio−2,4−diphosphetano−
2,4−disulfide)を下記に示す適当な溶媒
中で窒素ガス気流下で還流し、反応物を精製することに
より、本発明の有効成分のうち前記式(1) においてR2が硫黄原子であり、R4が酸素原子であり、
R3が水素原子で表される化合物(以下、化合物とい
う。)が得られる。
ボキシチオカルバメート(ethyl carbeth
oxythiocarbamate)を下記に示す適当
な溶媒中で還流するか、又は化合物と2,4−ビス
(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオ−2,4−
ジフォスフェタノ−2,4−ジスルフィド[2,4−B
is(4−methoxyphenyl)−1,3−d
ithio−2,4−diphosphetano−
2,4−disulfide)を下記に示す適当な溶媒
中で窒素ガス気流下で還流し、反応物を精製することに
より、本発明の有効成分のうち前記式(1) においてR2が硫黄原子であり、R4が酸素原子であり、
R3が水素原子で表される化合物(以下、化合物とい
う。)が得られる。
【0013】反応に用いる溶媒としては、キシレン、ト
ルエン、クロルベンゼン、ジオキサン、ニトロベンゼン
等が挙げられ、反応温度としては、100〜150°C
の範囲で行えばよい。
ルエン、クロルベンゼン、ジオキサン、ニトロベンゼン
等が挙げられ、反応温度としては、100〜150°C
の範囲で行えばよい。
【0014】反応物の精製は、常法に従って行うことが
できる。例えば、ポーラスポリマー、セファデックス、
逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、セルロー
ス、セライト等を担体に用いたカラムクロマトグラフィ
ー又は高速液体クロマトグラフィーに付して、目的の画
分を分離し、さらに必要に応じてアセトン、n−ヘキサ
ン、酢酸エチル、石油エーテル等の適当な溶媒を用いて
再結晶することが挙げられる。
できる。例えば、ポーラスポリマー、セファデックス、
逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、セルロー
ス、セライト等を担体に用いたカラムクロマトグラフィ
ー又は高速液体クロマトグラフィーに付して、目的の画
分を分離し、さらに必要に応じてアセトン、n−ヘキサ
ン、酢酸エチル、石油エーテル等の適当な溶媒を用いて
再結晶することが挙げられる。
【0015】得られた化合物又は化合物を必要に応
じて、アルキル化、還元させることにより、本発明の有
効成分を得ることができる。反応は、常法に従って行う
ことができるが、それぞれの反応について、以下に説明
する。
じて、アルキル化、還元させることにより、本発明の有
効成分を得ることができる。反応は、常法に従って行う
ことができるが、それぞれの反応について、以下に説明
する。
【0016】1. アルキル化は、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、t−ブトキシカリウム等の塩基存在
下、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で作用させ
ることにより行われる。
ナトリウムアミド、t−ブトキシカリウム等の塩基存在
下、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で作用させ
ることにより行われる。
【0017】2. 還元は、リチウムアルミニウムハイ
ドライド、リチウム、ナトリウム、ラネィニッケル等に
より行われる。
ドライド、リチウム、ナトリウム、ラネィニッケル等に
より行われる。
【0018】次に、本発明の有効成分が抗癌剤多剤耐性
癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を有すること
について、実験例を挙げて説明する。
癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を有すること
について、実験例を挙げて説明する。
【0019】実験例1 CDF1雌性マウスの腹腔内で継代維持したアドリアマ
イシン耐性P388(P388/ADR)を用いて実験
を行った。P388/ADR細胞に10nMの[3H]
ビンブラスチン及び50μMの本発明の有効成分を加
え、30分間培養後、細胞を水酸化ナトリウムで溶解
し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測
定した。ビンフラスチンの蓄積は、本発明の有効成分を
加えずに同様にして行ったP388/ADR細胞(無処
置群)の放射活性に対する比較で求めた。結果を表2に
示す。
イシン耐性P388(P388/ADR)を用いて実験
を行った。P388/ADR細胞に10nMの[3H]
ビンブラスチン及び50μMの本発明の有効成分を加
え、30分間培養後、細胞を水酸化ナトリウムで溶解
し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測
定した。ビンフラスチンの蓄積は、本発明の有効成分を
加えずに同様にして行ったP388/ADR細胞(無処
置群)の放射活性に対する比較で求めた。結果を表2に
示す。
【0020】表2
【0021】以上の結果より、本発明の有効成分が抗癌
剤多剤耐性癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を
有し、癌化学療法補助剤として有用であることが確認さ
れた。
剤多剤耐性癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を
有し、癌化学療法補助剤として有用であることが確認さ
れた。
【0022】また、ICR系のマウスを用いて、経口投
与において本発明の有効成分の急性毒性を調べたところ
100mg/kgで死亡例が見られず、毒性が少なく、
安全性の高いことが確認された。
与において本発明の有効成分の急性毒性を調べたところ
100mg/kgで死亡例が見られず、毒性が少なく、
安全性の高いことが確認された。
【0023】次に、本発明の有効成分の投与量および製
剤化について説明する。
剤化について説明する。
【0024】本発明の有効成分はそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。
【0025】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分の重量として5〜300mg
を、1日数回に分けての服用が適当と思われる。
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分の重量として5〜300mg
を、1日数回に分けての服用が適当と思われる。
【0026】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【0027】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
【0028】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。
【0029】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【0030】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
80。
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
80。
【0031】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【0032】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。
【0033】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。
【0034】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として1日5〜20
0mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として1日5〜20
0mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。
【0035】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
【0036】その他の非経口剤としては、直腸内投与の
ための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
ための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
【0037】次に、本発明の有効成分のうち、前記式
(1)及び(3)〜(5)において表3〜6で表される
化合物の製造方法及び製剤化について、実施例を挙げて
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。
(1)及び(3)〜(5)において表3〜6で表される
化合物の製造方法及び製剤化について、実施例を挙げて
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。
【0038】
【0039】表3
【0040】表4
【0041】
【0042】表5
【0043】
【0044】表6
【0045】
【0046】表7
【0047】実施例1〜7 下記式(6) (R1は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示す)で表されるエチレンジアミン誘導体
0.015モルとエチルカルボキシカルバメート0.0
15モルをキシレン80ml中で5時間還流し、反応
後、溶媒を減圧留去し、残留物を再結晶することによ
り、化合物1〜7を得た。
ルキル基を示す)で表されるエチレンジアミン誘導体
0.015モルとエチルカルボキシカルバメート0.0
15モルをキシレン80ml中で5時間還流し、反応
後、溶媒を減圧留去し、残留物を再結晶することによ
り、化合物1〜7を得た。
【0048】化合物番号:化合物1 原料(R15): o−クロロベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 2.84g(収率:50%) 性状: 無色針状晶 融点: 166〜167°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3256,1660 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.41(4H,s),4.73(4H,
s),7.0(1H,br.s),7.10〜7.86
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.16,C:57.19,H:4.5
1
Br):3256,1660 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.41(4H,s),4.73(4H,
s),7.0(1H,br.s),7.10〜7.86
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.16,C:57.19,H:4.5
1
【0049】化合物番号:化合物2 原料(R15): m−クロロベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 2.55g(収率:45%) 性状: 無色板状晶 融点: 151〜152°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3216,1688,1638 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.35(4H,s),4.58(4H,
s),7.0(1H,br.s),7.10〜7.45
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.09,C:57.17,H:4.6
0
Br):3216,1688,1638 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.35(4H,s),4.58(4H,
s),7.0(1H,br.s),7.10〜7.45
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.09,C:57.17,H:4.6
0
【0050】化合物番号:化合物3 原料(R15): p−クロロベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 3.01g(収率:53%) 性状: 無色板状晶 融点: 158〜159°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3216,1684,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.30(4H,s),4.53(4H,
s),6.8(1H,br.s),7.10〜7.53
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.13,C:57.23,H:4.2
7
Br):3216,1684,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.30(4H,s),4.53(4H,
s),6.8(1H,br.s),7.10〜7.53
(8H,m) 元素分析: C18H17N3O2Cl2 計算値;N:11.11,C:57.16,H:4.5
3 実測値;N:11.13,C:57.23,H:4.2
7
【0051】化合物番号:化合物4 原料(R15): 2,5−ジメトキシベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 3.67g(収率:57%) 性状: 白色針状晶 融点: 129〜130°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3248,1684,1648 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.40(4H,s),3.76(12
H,s),4.58(4H,s),6.76〜6.97
(7H,m) 元素分析: C22H27N3O6 計算値;N:9.78,C:61.53,H:6.34 実測値;N:9.72,C:61.42,H:6.34
Br):3248,1684,1648 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.40(4H,s),3.76(12
H,s),4.58(4H,s),6.76〜6.97
(7H,m) 元素分析: C22H27N3O6 計算値;N:9.78,C:61.53,H:6.34 実測値;N:9.72,C:61.42,H:6.34
【0052】化合物番号:化合物5 原料(R15): 3,4−ジメトキシベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 3.87g(収率:60%) 性状: 無色針状晶 融点: 136〜137°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3248,1686,1648 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.20(4H,s),3.91(12
H,s),4.41(4H,s),6.81〜7.07
(7H,m) 元素分析: C22H27N3O6 計算値;N:9.78,C:61.53,H:6.34 実測値;N:9.91,C:61.43,H:6.37
Br):3248,1686,1648 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.20(4H,s),3.91(12
H,s),4.41(4H,s),6.81〜7.07
(7H,m) 元素分析: C22H27N3O6 計算値;N:9.78,C:61.53,H:6.34 実測値;N:9.91,C:61.43,H:6.37
【0053】化合物番号:化合物6 原料(R15): 3,4,5−トリメトキシベンジル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 3.60g(収率:49%) 性状: 無色針状晶 融点: 164〜165°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3280,1686,1652 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.36(4H,s),3.86(18
H,s),4.54(4H,s),6.54(4H,
s),7.40(1H,br.s) 元素分析: C24H31N3O8 計算値;N:8.58,C:58.89,H:6.38 実測値;N:8.24,C:55.66,H:6.41
Br):3280,1686,1652 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.36(4H,s),3.86(18
H,s),4.54(4H,s),6.54(4H,
s),7.40(1H,br.s) 元素分析: C24H31N3O8 計算値;N:8.58,C:58.89,H:6.38 実測値;N:8.24,C:55.66,H:6.41
【0054】化合物番号:化合物7 原料(R15): 1−ナフチルメチル 再結晶溶媒: 酢酸エチル/塩化メチレン 収量: 2.52g(収率:41%) 性状: 無色板状晶 融点: 204〜205°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3208,1682,1636 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.06(4H,s),5.97(4H,
s),6.86〜7.23(15H,m) 元素分析: C26H23N3O2 計算値;N:10.26,C:76.26,H:5.6
6 実測値;N:10.27,C:76.11,H:5.6
0
Br):3208,1682,1636 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.06(4H,s),5.97(4H,
s),6.86〜7.23(15H,m) 元素分析: C26H23N3O2 計算値;N:10.26,C:76.26,H:5.6
6 実測値;N:10.27,C:76.11,H:5.6
0
【0055】実施例8〜14 化合物1〜7 0.01モル及び2,4−ビス(4−メ
トキシフェニル)−1,3−ジチオ−2,4−ジフォス
フェタノ−2,4−ジスルフィド0.012モルをトル
エン140ml中で窒素ガス気流下で3時間還流し、反
応後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムク
ロマトで分離することにより、下記の理化学的性質を有
する化合物8〜14を得た。
トキシフェニル)−1,3−ジチオ−2,4−ジフォス
フェタノ−2,4−ジスルフィド0.012モルをトル
エン140ml中で窒素ガス気流下で3時間還流し、反
応後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムク
ロマトで分離することにより、下記の理化学的性質を有
する化合物8〜14を得た。
【0056】化合物番号:化合物8 原料: 化合物1 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(1/1) 収量: 2.01g(収率:51%) 性状: 無色針状晶 融点: 155〜156°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3184,1676 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.17〜3.43(2H,m),3.5
4〜3.83(2H,m),4.71(2H,s),
5.33(2H,s),7.10〜7.66(8H,
m),8.20(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.73,C:54.86,H:4.3
4
Br):3184,1676 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.17〜3.43(2H,m),3.5
4〜3.83(2H,m),4.71(2H,s),
5.33(2H,s),7.10〜7.66(8H,
m),8.20(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.73,C:54.86,H:4.3
4
【0057】化合物番号:化合物9 原料: 化合物2 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(1/1) 収量: 2.08g(収率:55%) 性状: 無色針状晶 融点: 146〜147°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3240,1690 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.12〜3.41(2H,m),3.5
0〜3.79(2H,m),4.53(2H,s),
5.17(2H,s),7.05〜7.46(8H,
m),8.23(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.72,C:54.80,H:4.2
9
Br):3240,1690 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.12〜3.41(2H,m),3.5
0〜3.79(2H,m),4.53(2H,s),
5.17(2H,s),7.05〜7.46(8H,
m),8.23(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.72,C:54.80,H:4.2
9
【0058】化合物番号:化合物10 原料: 化合物3 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(1/1) 収量: 1.89g(収率:50%) 性状: 無色針状晶 融点: 151〜152°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3258,1646 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.00〜3.36(2H,m),3.4
5〜3.79(2H,m),4.50(2H,s),
5.15(2H,s),7.07〜7.58(8H,
m),8.18(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.63,C:54.66,H:4.3
1
Br):3258,1646 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.00〜3.36(2H,m),3.4
5〜3.79(2H,m),4.50(2H,s),
5.15(2H,s),7.07〜7.58(8H,
m),8.18(1H,br.s) 元素分析: C18H17N3OSCl2 計算値;N:10.66,C:54.83,H:4.3
5 実測値;N:10.63,C:54.66,H:4.3
1
【0059】化合物番号:化合物11 原料: 化合物4 再結晶溶媒: ベンゼン 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(1/3) 収量: 2.00g(収率:45%) 性状: 無色針状晶 融点: 121〜122°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3250,1676 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.18〜3.45(2H,m),3.5
6〜3.82(2H,m),3.76(12H,s),
4.56(2H,s),5.20(2H,s),6.7
9〜6.96(5H,m),7.03〜7.17(1
H,m),8.18(1H,br.s) 元素分析: C22H27N3O5S 計算値;N:9.43,C:59.31,H:6.11 実測値;N:9.40,C:59.41,H:6.15
Br):3250,1676 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.18〜3.45(2H,m),3.5
6〜3.82(2H,m),3.76(12H,s),
4.56(2H,s),5.20(2H,s),6.7
9〜6.96(5H,m),7.03〜7.17(1
H,m),8.18(1H,br.s) 元素分析: C22H27N3O5S 計算値;N:9.43,C:59.31,H:6.11 実測値;N:9.40,C:59.41,H:6.15
【0060】化合物番号:化合物12 原料: 化合物5 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(1/1) 収量: 2.36g(収率:53%) 性状: 無色板状晶 融点: 150〜151°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3248,1672 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.07〜3.40(2H,m),3.4
0〜3.73(2H,m),3.86(12H,s),
4.48(2H,s),5.12(2H,s),6.6
8(5H,m),6.90〜7.07(1H,m),
8.13(1H,br.s) 元素分析: C22H27N3O5S 計算値;N:9.43,C:59.31,H:6.11 実測値;N:9.28,C:59.34,H:6.01
Br):3248,1672 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.07〜3.40(2H,m),3.4
0〜3.73(2H,m),3.86(12H,s),
4.48(2H,s),5.12(2H,s),6.6
8(5H,m),6.90〜7.07(1H,m),
8.13(1H,br.s) 元素分析: C22H27N3O5S 計算値;N:9.43,C:59.31,H:6.11 実測値;N:9.28,C:59.34,H:6.01
【0061】化合物番号:化合物13 原料: 化合物6 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(3/1) 収量: 2.42g(収率:48%) 性状: 油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1678 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.17〜3.46(2H,m),3.4
6〜3.76(2H,m),3.86(18H,s),
4.50(2H,s),5.13(2H,s),6.5
3(2H,s),6.64(2H,s),8.28(1
H,br.s) 高分解能マススペクトル:C24H31N3O7S 計算値;505.1883 実測値;505.1877
Br):1678 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.17〜3.46(2H,m),3.4
6〜3.76(2H,m),3.86(18H,s),
4.50(2H,s),5.13(2H,s),6.5
3(2H,s),6.64(2H,s),8.28(1
H,br.s) 高分解能マススペクトル:C24H31N3O7S 計算値;505.1883 実測値;505.1877
【0062】化合物番号:化合物14 原料: 化合物7 再結晶溶媒: ベンゼン/塩化メチレン 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(1/1) 収量: 2.34g(収率:55%) 性状: 無色針状晶 融点: 174〜175°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3192,1664 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.61〜2.97(2H,m),3.1
8〜3.58(2H,m),4.89(2H,s),
5.50(2H,s),6.96〜8.08(14H,
m),8.31(1H,br.s) 元素分析: C26H23N3OS 計算値;N:9.87,C:73.38,H:5.45 実測値;N:9.73,C:73.36,H:5.50
Br):3192,1664 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.61〜2.97(2H,m),3.1
8〜3.58(2H,m),4.89(2H,s),
5.50(2H,s),6.96〜8.08(14H,
m),8.31(1H,br.s) 元素分析: C26H23N3OS 計算値;N:9.87,C:73.38,H:5.45 実測値;N:9.73,C:73.36,H:5.50
【0063】実施例15〜18 前記式(6) (R1は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示す)で表されるエチレンジアミン誘導体
0.005モル及びエチルカルボキシチオカルバメート
0.005モルをキシレン20ml中で5時間還流し、
反応後、キシレンを減圧下留去し、残留物に飽和食塩水
と塩化メチレンを加え、塩化メチレン可溶部を抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトで分離することにより、下記の理化
学的性質を有する化合物15〜18を得た。
ルキル基を示す)で表されるエチレンジアミン誘導体
0.005モル及びエチルカルボキシチオカルバメート
0.005モルをキシレン20ml中で5時間還流し、
反応後、キシレンを減圧下留去し、残留物に飽和食塩水
と塩化メチレンを加え、塩化メチレン可溶部を抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトで分離することにより、下記の理化
学的性質を有する化合物15〜18を得た。
【0064】化合物番号:化合物15 原料(R15): メチル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: 酢酸エチル/メタノール(10/1) 収量: 0.17g(収率:20%) 性状: 無色針状晶 融点: 155〜156°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3256,1670 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.07(3H,s),3.56(3H,
s),3.41〜3.61(2H,m),3.76〜
3.96(2H,m),8.03(1H,br.s) 元素分析: C6H11N3SO 計算値;N:24.26,C:41.66,H:6.4
0 実測値;N:24.53,C:41.30,H:6.4
1
Br):3256,1670 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.07(3H,s),3.56(3H,
s),3.41〜3.61(2H,m),3.76〜
3.96(2H,m),8.03(1H,br.s) 元素分析: C6H11N3SO 計算値;N:24.26,C:41.66,H:6.4
0 実測値;N:24.53,C:41.30,H:6.4
1
【0065】化合物番号:化合物16 原料(R15): エチル 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: 酢酸エチル/メタノール(10/1) 収量: 0.33g(収率:33%) 性状: 無色針状晶 融点: 104〜105°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3232,1660 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.20(3H,t,J=8.0Hz),
1.30(3H,t,J=8.0Hz) 3.36〜3.59(2H,m),3.66〜3.89
(2H,m),3.45(2H,q,J=8.0H
z),3.96(2H,q,J=8.0Hz),8.0
3(1H,br.s) 元素分析: C8H15N3SO 計算値;N:20.88,C:47.74,H:7.5
1 実測値;N:20.77,C:47.52,H:7.7
1
Br):3232,1660 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.20(3H,t,J=8.0Hz),
1.30(3H,t,J=8.0Hz) 3.36〜3.59(2H,m),3.66〜3.89
(2H,m),3.45(2H,q,J=8.0H
z),3.96(2H,q,J=8.0Hz),8.0
3(1H,br.s) 元素分析: C8H15N3SO 計算値;N:20.88,C:47.74,H:7.5
1 実測値;N:20.77,C:47.52,H:7.7
1
【0066】化合物番号:化合物17 原料(R15): n−プロピル 再結晶溶媒: 塩化メチレン/n−ヘキサン 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(5/1) 収量: 0.35g(収率:31%) 性状: 無色針状晶 融点: 60〜61°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3248,1698 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):0.90(3H,t,J=8.0Hz),
0.95(3H,t,J=8.0Hz),1.20〜
2.0(4H,m),3.30(2H,t,J=8.0
Hz),3.90(2H,t,J=8.0Hz),3.
2〜3.6(2H,m),3.7〜4.0(2H,
m),8.0(1H,br.s) 元素分析: C10H19N3SO 計算値;N:18.32,C:52.37,H:8.3
5 実測値;N:18.35,C:52.12,H:8.4
0
Br):3248,1698 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):0.90(3H,t,J=8.0Hz),
0.95(3H,t,J=8.0Hz),1.20〜
2.0(4H,m),3.30(2H,t,J=8.0
Hz),3.90(2H,t,J=8.0Hz),3.
2〜3.6(2H,m),3.7〜4.0(2H,
m),8.0(1H,br.s) 元素分析: C10H19N3SO 計算値;N:18.32,C:52.37,H:8.3
5 実測値;N:18.35,C:52.12,H:8.4
0
【0067】化合物番号:化合物18 原料(R15): i−プロピル 再結晶溶媒: n−ヘキサン/アセトン 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(5/1) 収量: 0.53g(収率:46%) 性状: 無色針状晶 融点: 171〜172°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3252,1686 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.18(6H,d,J=8.0Hz),
1.25(6H,d,J=8.0Hz),3.20〜
3.45(2H,m),3.50〜3.75(2H,
m),4.60(1H,sep),5.35(1H,s
ep),8.0(1H,br.s) 元素分析: C10H19N3O 計算値;N:18.32,C:52.37,H:8.3
5 実測値;N:18.45,C:52.58,H:8.4
4
Br):3252,1686 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.18(6H,d,J=8.0Hz),
1.25(6H,d,J=8.0Hz),3.20〜
3.45(2H,m),3.50〜3.75(2H,
m),4.60(1H,sep),5.35(1H,s
ep),8.0(1H,br.s) 元素分析: C10H19N3O 計算値;N:18.32,C:52.37,H:8.3
5 実測値;N:18.45,C:52.58,H:8.4
4
【0068】実施例19〜27 実施例8〜16で得られた本発明の有効成分0.001
5モルをジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌下60%
水素化ナトリウム0.0018モルを加え、30分反応
後、ヨウ化メチル0.0023モルを加え、2時間50
°Cに加温した。反応後、氷水を加え、エーテル又はエ
チル酢酸可溶部を抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をアルミナカラムで分離することにより、下
記の理化学的性質を有する化合物19〜27を得た。
5モルをジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌下60%
水素化ナトリウム0.0018モルを加え、30分反応
後、ヨウ化メチル0.0023モルを加え、2時間50
°Cに加温した。反応後、氷水を加え、エーテル又はエ
チル酢酸可溶部を抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をアルミナカラムで分離することにより、下
記の理化学的性質を有する化合物19〜27を得た。
【0069】化合物番号:化合物19 原料: 化合物8 再結晶溶媒: i−プロピルエーテル/塩化メチレン 展開溶媒: ベンゼン/塩化メチレン(1/2) 収量: 0.46g(収率:75%) 性状: 白色針状晶 融点: 117〜118°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1646,1598 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.6
(4H,m),4.70(2H,s),4.80(2
H,s),7.1〜7.9(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0612
Br):1646,1598 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.6
(4H,m),4.70(2H,s),4.80(2
H,s),7.1〜7.9(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0612
【0070】化合物番号:化合物20 原料: 化合物9 展開溶媒: ベンゼン/塩化メチレン(1/2) 収量: 0.50g(収率:82%) 性状: 粘稠油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1638,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.2〜3.5
(4H,m),4.60(4H,br.s),7.2〜
7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0618
Br):1638,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.2〜3.5
(4H,m),4.60(4H,br.s),7.2〜
7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0618
【0071】化合物番号:化合物21 原料: 化合物10 展開溶媒: ベンゼン/塩化メチレン(1/1) 収量: 0.53g(収率:87%) 性状: 粘稠油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1640,1586 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.6
(4H,m),4.60(4H,br.s),7.1〜
7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0612
Br):1640,1586 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.6
(4H,m),4.60(4H,br.s),7.1〜
7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H19N3OSCl2 計算値;407.0626 実測値;407.0612
【0072】化合物番号:化合物22 原料: 化合物11 再結晶溶媒: i−プロピルエーテル/塩化メチレン 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(5/1) 収量: 0.62g(収率:90%) 性状: 白色針状晶 融点: 113〜114°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1644,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.47(3H,s),3.2〜3.6
(4H,m),3.7(12H,br.s),4.56
(2H,s),4.63(2H,s),6.7〜7.2
(6H,m) 高分解能マススペクトル:C23H29N3O5S 計算値;459.1828 実測値;459.1826
Br):1644,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.47(3H,s),3.2〜3.6
(4H,m),3.7(12H,br.s),4.56
(2H,s),4.63(2H,s),6.7〜7.2
(6H,m) 高分解能マススペクトル:C23H29N3O5S 計算値;459.1828 実測値;459.1826
【0073】化合物番号:化合物23 原料: 化合物12 展開溶媒: 塩化メチレン 収量: 0.59g(収率:85%) 性状: 粘稠油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1634,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.5
(4H,m),3.86(6H,s),3.90(6
H,s),4.53(4H,br.s),6.76〜
7.10(6H,m) 高分解能マススペクトル:C23H29N3O5S 計算値;459.1828 実測値;459.1767
Br):1634,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.1〜3.5
(4H,m),3.86(6H,s),3.90(6
H,s),4.53(4H,br.s),6.76〜
7.10(6H,m) 高分解能マススペクトル:C23H29N3O5S 計算値;459.1828 実測値;459.1767
【0074】化合物番号:化合物24 原料: 化合物13 展開溶媒: 塩化メチレン/酢酸エチル(4/1) 収量: 0.62g(収率:80%) 性状: 粘稠油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1640,1594 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.60(3H,s),3.2〜3.6
(4H,m),3.94(18H,br.s),4.6
(4H,br.s),6.6(2H,s),6.7(2
H,s) 高分解能マススペクトル:C25H33N3SO7 計算値;519.2039 実測値;519.2046
Br):1640,1594 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.60(3H,s),3.2〜3.6
(4H,m),3.94(18H,br.s),4.6
(4H,br.s),6.6(2H,s),6.7(2
H,s) 高分解能マススペクトル:C25H33N3SO7 計算値;519.2039 実測値;519.2046
【0075】化合物番号:化合物25 原料: 化合物14 展開溶媒: 塩化メチレン 収量: 0.59g(収率:89%) 性状: 粘稠低融点物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1634,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),2.9〜3.4
(4H,m),4.90(2H,s),5.03(2
H,s),7.2〜8.4(14H,m) 高分解能マススペクトル:C27H25N3SO 計算値;439.1718 実測値;439.1728
Br):1634,1582 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),2.9〜3.4
(4H,m),4.90(2H,s),5.03(2
H,s),7.2〜8.4(14H,m) 高分解能マススペクトル:C27H25N3SO 計算値;439.1718 実測値;439.1728
【0076】化合物番号:化合物26 原料: 化合物15 再結晶溶媒: i−プロピルエーテル 展開溶媒: 酢酸エチル/メタノール(10/1) 収量: 0.22g(収率:80%) 性状: 淡黄色針状晶 融点: 69〜70°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1640,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.43(3H,s),3.07(6H,
s),3.51(4H,br.s), 高分解能マススペクトル:C7H13N3SO 計算値;187.0779 実測値;187.0786
Br):1640,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.43(3H,s),3.07(6H,
s),3.51(4H,br.s), 高分解能マススペクトル:C7H13N3SO 計算値;187.0779 実測値;187.0786
【0077】化合物番号:化合物27 原料: 化合物16 展開溶媒: 酢酸エチル 収量: 0.24g(収率:75%) 性状: 淡黄色油状物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1640,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.17(3H,t,J=7.0Hz),
1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.46(3
H,s),3.45(2H,q,J=7.0Hz),
3.48(2H,q,J=7.0Hz),3.51(4
H,br.s), 高分解能マススペクトル:C9H17ON3S 計算値;215.1092 実測値;215.1100
Br):1640,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.17(3H,t,J=7.0Hz),
1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.46(3
H,s),3.45(2H,q,J=7.0Hz),
3.48(2H,q,J=7.0Hz),3.51(4
H,br.s), 高分解能マススペクトル:C9H17ON3S 計算値;215.1092 実測値;215.1100
【0078】実施例28〜30 文献[H.Hagemann,Angew.Chem,
89,789(1977)、Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl,16,743(1977)]記
載の前記式(1) においてR1がベンジル基であり、R2及びR3が酸素
原子であり、R3が水素原子で表される化合物(化合物
43) 16mMをジメチルフォルムアミド8ml中に
溶かし、60%水素化ナトリウム19mMを加え70°
Cで30分間撹拌した。この溶液に氷冷下、反応するハ
ロゲン化アルキル24mMのジメチルフォルムアミド2
ml溶液を加え、室温下60分間撹拌した。反応後、氷
水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムで精製すること
により、化合物28〜30を得た。
89,789(1977)、Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl,16,743(1977)]記
載の前記式(1) においてR1がベンジル基であり、R2及びR3が酸素
原子であり、R3が水素原子で表される化合物(化合物
43) 16mMをジメチルフォルムアミド8ml中に
溶かし、60%水素化ナトリウム19mMを加え70°
Cで30分間撹拌した。この溶液に氷冷下、反応するハ
ロゲン化アルキル24mMのジメチルフォルムアミド2
ml溶液を加え、室温下60分間撹拌した。反応後、氷
水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムで精製すること
により、化合物28〜30を得た。
【0079】化合物番号:化合物28 展開溶媒: n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/1) 収量: 5.17g(収率:99
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1684,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.12(3H,s),3.23(4H,
s),4.83(4H,s),7.23(10H,s) 高分解能マススペクトル:C19H21N3O2 計算値;323.1634 実測値;323.1641
ル(1/1) 収量: 5.17g(収率:99
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1684,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.12(3H,s),3.23(4H,
s),4.83(4H,s),7.23(10H,s) 高分解能マススペクトル:C19H21N3O2 計算値;323.1634 実測値;323.1641
【0080】化合物番号:化合物29 展開溶媒: n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/1) 収量: 4.64g(収率:86
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1680,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.30(3H,t,J=7.0Hz),
3.26(4H,s),3.83(2H,q,J=7.
0Hz),4.53(4H,s),7.29(10H,
s) 高分解能マススペクトル:C20H23N3O2 計算値;337.1790 実測値;337.1772
ル(1/1) 収量: 4.64g(収率:86
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1680,1644 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.30(3H,t,J=7.0Hz),
3.26(4H,s),3.83(2H,q,J=7.
0Hz),4.53(4H,s),7.29(10H,
s) 高分解能マススペクトル:C20H23N3O2 計算値;337.1790 実測値;337.1772
【0081】化合物番号:化合物30 展開溶媒: n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/1) 収量: 5.56g(収率:99
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1686,1646 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):0.92(3H,t,J=7.0Hz),
1.63(2H,t,q,each J=7.0H
z),3.23(4H,s),3.81(2H,t,J
=7.0Hz),4.55(4H,s),7.31(1
0H,s) 高分解能マススペクトル:C21H25N3O2 計算値;351.1947 実測値;351.1949
ル(1/1) 収量: 5.56g(収率:99
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1686,1646 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):0.92(3H,t,J=7.0Hz),
1.63(2H,t,q,each J=7.0H
z),3.23(4H,s),3.81(2H,t,J
=7.0Hz),4.55(4H,s),7.31(1
0H,s) 高分解能マススペクトル:C21H25N3O2 計算値;351.1947 実測値;351.1949
【0082】実施例31 化合物43 1.6mMをジメチルフォルムアミド8m
lに溶かし、60%水素化ナトリウム1.9mMを加
え、60°Cで30分間撹拌した。この溶液に、予め稠
整しておいたβ−ジエチルアミノクロリド・塩酸塩2m
lを滴下し、60°Cで3時間加温した。反応後、溶媒
を留去し、残留物をアルミナクロマトで精製することに
より、化合物31を得た。
lに溶かし、60%水素化ナトリウム1.9mMを加
え、60°Cで30分間撹拌した。この溶液に、予め稠
整しておいたβ−ジエチルアミノクロリド・塩酸塩2m
lを滴下し、60°Cで3時間加温した。反応後、溶媒
を留去し、残留物をアルミナクロマトで精製することに
より、化合物31を得た。
【0083】化合物番号:化合物31 展開溶媒: n−ヘキサン/酢酸エチ
ル(1/3) 収量: 588mg(収率:90
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1684,1649 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.32(6H,t,J=7.0Hz),
2.58(4H,q,J=7.0Hz),2.72(2
H,t,J=6.0Hz),3.33(4H,s),
3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.55(4
H,s),7.29(10H,s) 高分解能マススペクトル:C24H32N4O2 計算値;408.2525 実測値;408.2532
ル(1/3) 収量: 588mg(収率:90
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1684,1649 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.32(6H,t,J=7.0Hz),
2.58(4H,q,J=7.0Hz),2.72(2
H,t,J=6.0Hz),3.33(4H,s),
3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.55(4
H,s),7.29(10H,s) 高分解能マススペクトル:C24H32N4O2 計算値;408.2525 実測値;408.2532
【0084】実施例32〜33 化合物9又は12 0.01M及び2,4−ビス(4−
メトキシフェニル)−1.3−ジチオ−2,4−ジフォ
スフェタノ−2,4−ジスルフィド0.024Mをトル
エン140ml中で窒素気流下で3時間還流した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムで精
製することにより、下記の理化学的性質を有する化合物
32〜33を得た。
メトキシフェニル)−1.3−ジチオ−2,4−ジフォ
スフェタノ−2,4−ジスルフィド0.024Mをトル
エン140ml中で窒素気流下で3時間還流した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムで精
製することにより、下記の理化学的性質を有する化合物
32〜33を得た。
【0085】化合物番号:化合物32 原料: 化合物12 再結晶溶媒: ベンゼン 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(3/1) 収量: 3.69g(収率:80%) 性状: 無色プリズム晶 融点: 165〜165.5°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3396,1594,1546,1518 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.50(4H,s),3.86(12
H,s),5.10(4H,s),6.74〜6.92
(4H,br m),6.92〜7.07(2H,
m),9.38〜9.61(1H,br s) 元素分析: C22H27N3O4S2 計算値;N:9.10,C:57.25,H:5.90 実測値;N:9.13,C:57.28,H:6.01
Br):3396,1594,1546,1518 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.50(4H,s),3.86(12
H,s),5.10(4H,s),6.74〜6.92
(4H,br m),6.92〜7.07(2H,
m),9.38〜9.61(1H,br s) 元素分析: C22H27N3O4S2 計算値;N:9.10,C:57.25,H:5.90 実測値;N:9.13,C:57.28,H:6.01
【0086】化合物番号:化合物33 原料: 化合物9 再結晶溶媒: ベンゼン 展開溶媒: ベンゼン/酢酸エチル(3/1) 収量: 3.08g(収率:75%) 性状: 無色プリズム晶 融点: 146.5〜147°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3258,1532,1470 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.54(4H,s),5.15(4H,
s),7.12〜7.51(8H,m),6.92〜
7.07(2H,m),9.3〜9.8(1H,br
s) 元素分析: C18H17N3S2Cl2 計算値;N:10.24,C:52.68,H:4.1
8 実測値;N:10.24,C:52.63,H:4.1
5
Br):3258,1532,1470 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):3.54(4H,s),5.15(4H,
s),7.12〜7.51(8H,m),6.92〜
7.07(2H,m),9.3〜9.8(1H,br
s) 元素分析: C18H17N3S2Cl2 計算値;N:10.24,C:52.68,H:4.1
8 実測値;N:10.24,C:52.63,H:4.1
5
【0087】実施例34〜35 文献[A.Shanzer,Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl,19,327(1980)]記
載の前記式(1) において、R1がベンジル基であり、R2が硫黄原子であ
り、R3が水素原子であり、R4が酸素原子で表される化
合物(化合物44) 1.5mMをジメチルフォルムア
ミド5mlに溶かし、60%水素化ナトリウム1.8m
Mを加え、室温で30分間撹拌後、ヨウ化アルキル2.
3mMを加え、50°Cで2時間加温した。反応後、氷
水を加えて、ジメチルエーテル可溶部を抽出、水洗、乾
燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製することに
より、下記の理化学的性質を有する化合物34〜35を
得た。
nt.Ed.Engl,19,327(1980)]記
載の前記式(1) において、R1がベンジル基であり、R2が硫黄原子であ
り、R3が水素原子であり、R4が酸素原子で表される化
合物(化合物44) 1.5mMをジメチルフォルムア
ミド5mlに溶かし、60%水素化ナトリウム1.8m
Mを加え、室温で30分間撹拌後、ヨウ化アルキル2.
3mMを加え、50°Cで2時間加温した。反応後、氷
水を加えて、ジメチルエーテル可溶部を抽出、水洗、乾
燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製することに
より、下記の理化学的性質を有する化合物34〜35を
得た。
【0088】化合物番号:化合物34 展開溶媒: 塩化メチレン 収量: 417mg(収率:82
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1630,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.15〜3.5
0(4H,m),4.58(2H,s),4.60(2
H,s),7.1〜7.4(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H21N3OS 計算値;339.1405 実測値;339.1386
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1630,1580 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.50(3H,s),3.15〜3.5
0(4H,m),4.58(2H,s),4.60(2
H,s),7.1〜7.4(10H,m) 高分解能マススペクトル:C19H21N3OS 計算値;339.1405 実測値;339.1386
【0089】 化合物番号:化合物35 R7:ベンジル R8:エチルチオ R9:酸素原子 展開溶媒: 塩化メチレン 収量: 524mg(収率:99
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1580,1498 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.33(3H,t,J=8.0Hz),
3.16(2H,q,J=8.0Hz),3.14〜
3.30(4H,m),4.50(2H,s),4.6
0(2H,s),7.2〜7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C20H23N3OS 計算値;353.1562 実測値;353.1543
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1580,1498 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.33(3H,t,J=8.0Hz),
3.16(2H,q,J=8.0Hz),3.14〜
3.30(4H,m),4.50(2H,s),4.6
0(2H,s),7.2〜7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C20H23N3OS 計算値;353.1562 実測値;353.1543
【0090】実施例36 化合物44 1.6mMをジメチルフォルムアミド5m
lに溶かし、60%水素化ナトリウム4.7mMを加
え、10分間撹拌後、β−ジエチルアミノクロリド・塩
酸塩2.4mMを加え、室温で3時間撹拌した。反応
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル可溶部を抽出、水
洗、乾燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製する
ことにより、下記の理化学的性質を有する化合物36を
得た。
lに溶かし、60%水素化ナトリウム4.7mMを加
え、10分間撹拌後、β−ジエチルアミノクロリド・塩
酸塩2.4mMを加え、室温で3時間撹拌した。反応
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル可溶部を抽出、水
洗、乾燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製する
ことにより、下記の理化学的性質を有する化合物36を
得た。
【0091】化合物番号:化合物36 展開溶媒: 塩化メチレン 収量: 509mg(収率:75
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):2976,1582,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.03(6H,t,J=8.0Hz),
2.3〜3.0(6H,m),3.0〜3.4(6H,
m),4.55(4H,br s),7.2〜7.5
(10H,m) 高分解能マススペクトル:C24H32N4OS 計算値;424.2297 実測値;424.2333
%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):2976,1582,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.03(6H,t,J=8.0Hz),
2.3〜3.0(6H,m),3.0〜3.4(6H,
m),4.55(4H,br s),7.2〜7.5
(10H,m) 高分解能マススペクトル:C24H32N4OS 計算値;424.2297 実測値;424.2333
【0092】実施例37 文献[A.Shanzer,Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl,19,327(1980)]記
載の前記式(1) において、R1がベンジル基であり、R2及びR4が硫黄
原子であり、R3が水素原子で表される化合物(化合物
45) 1.5mMを塩化メチレン4mlに溶かし、ト
リエチルオキソニウムフルオロボレート2.2mMを加
え、窒素気流下20時間撹拌した。反応後、炭酸カリウ
ム水でアルカリとし、塩化メチレン抽出、水洗、乾燥
後、溶媒留去し、残留物をアルミナカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物37を得
た。
nt.Ed.Engl,19,327(1980)]記
載の前記式(1) において、R1がベンジル基であり、R2及びR4が硫黄
原子であり、R3が水素原子で表される化合物(化合物
45) 1.5mMを塩化メチレン4mlに溶かし、ト
リエチルオキソニウムフルオロボレート2.2mMを加
え、窒素気流下20時間撹拌した。反応後、炭酸カリウ
ム水でアルカリとし、塩化メチレン抽出、水洗、乾燥
後、溶媒留去し、残留物をアルミナカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物37を得
た。
【0093】化合物番号:化合物37 展開溶媒: ベンゼン/塩化メチレン(1/1) 収量: 509mg(収率:92%) 性状: 無色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1572,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.36(3H,t,J=8.0Hz),
3.16(2H,q,J=8.0Hz),3.10〜
3.70(4H,m),4.50(2H,s),5.2
3(2H,s),7.2〜7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C20H23N3S2 計算値;369.1333 実測値;369.1333
iq):1572,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):1.36(3H,t,J=8.0Hz),
3.16(2H,q,J=8.0Hz),3.10〜
3.70(4H,m),4.50(2H,s),5.2
3(2H,s),7.2〜7.5(10H,m) 高分解能マススペクトル:C20H23N3S2 計算値;369.1333 実測値;369.1333
【0094】実施例38 化合物45 35mMをジメチルフォルムアミド80m
lに溶かし、60%水素化ナトリウム42mMを加え、
50°Cで20分間撹拌後、ヨウ化メチル53mMを加
え、室温下で3時間撹拌した。反応後、氷水中に注ぎ、
塩化メチレン可溶部を抽出、水洗、乾燥後留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製することにより、下記の理
化学的性質を有する化合物38が得られた。
lに溶かし、60%水素化ナトリウム42mMを加え、
50°Cで20分間撹拌後、ヨウ化メチル53mMを加
え、室温下で3時間撹拌した。反応後、氷水中に注ぎ、
塩化メチレン可溶部を抽出、水洗、乾燥後留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製することにより、下記の理
化学的性質を有する化合物38が得られた。
【0095】化合物番号:化合物38 再結晶溶媒: ジエチルエーテル/アセトン 展開溶媒: 酢酸エチル/n−ヘキサン(1/1) 収量: 8.70g(収率:70%) 性状: 黄色針状結晶 融点: 121〜121.5°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1566,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.58(3H,s),3.15〜3.4
1(2H,m),3.46〜3.76(2H,m),
4.54(2H,s),5.26(2H,s),7.1
〜7.6(10H,m) 元素分析: C19H21N3S2 計算値;N:11.82,C:64.19,H:5.9
5 実測値;N:11.76,C:64.13,H:5.9
5
iq):1566,1456 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.58(3H,s),3.15〜3.4
1(2H,m),3.46〜3.76(2H,m),
4.54(2H,s),5.26(2H,s),7.1
〜7.6(10H,m) 元素分析: C19H21N3S2 計算値;N:11.82,C:64.19,H:5.9
5 実測値;N:11.76,C:64.13,H:5.9
5
【0096】実施例39〜40 氷冷下、ドライ テトラヒドロフラン50ml中にリチ
ウムアルミニウムハイドライド28.1mMを加え撹拌
しつつ、化合物34又は化合物38 19mMのドライ
テトラヒドロフラン20mlの溶液を適下し、室温下
4時間撹拌した。反応後、飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、濾液を酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後留去し残留物を再結晶す
ることにより、下記の理化学的性質を有する化合物39
〜40を得た。
ウムアルミニウムハイドライド28.1mMを加え撹拌
しつつ、化合物34又は化合物38 19mMのドライ
テトラヒドロフラン20mlの溶液を適下し、室温下
4時間撹拌した。反応後、飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、濾液を酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後留去し残留物を再結晶す
ることにより、下記の理化学的性質を有する化合物39
〜40を得た。
【0097】化合物番号:化合物39 原料: 化合物34 再結晶溶媒: n−ヘキサン/アセトン 収量: 5.04g(収率:90%) 性状: 白色針状晶 融点: 117〜118°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3240,1662 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.6〜2.9(2H,m),3.0〜
3.3(2H,m),3.70(2H,s),4.0
(2H,d,J=5.0Hz),4.35(2H,
s),5.30(1H,br s),7.25〜7.4
0(10H,m) 元素分析: C18H21N3O 計算値;N:14.23,C:73.19,H:7.1
7 実測値;N:14.18,C:73.15,H:7.1
5
Br):3240,1662 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.6〜2.9(2H,m),3.0〜
3.3(2H,m),3.70(2H,s),4.0
(2H,d,J=5.0Hz),4.35(2H,
s),5.30(1H,br s),7.25〜7.4
0(10H,m) 元素分析: C18H21N3O 計算値;N:14.23,C:73.19,H:7.1
7 実測値;N:14.18,C:73.15,H:7.1
5
【0098】化合物番号:化合物40 原料: 化合物38 再結晶溶媒: 酢酸エチル 収量: 5.50g(収率:93%) 性状: 白色針状晶 融点: 125〜125.5°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):3248,1488 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.6〜2.9(2H,m),3.4〜
3.7(2H,m),3.78(2H,s),4.10
(2H,d,J=4.0Hz),5.10(2H,
s),6.2〜6.5(1H,br s) 7.2〜7.6(10H,m) 元素分析: C18H21N3S 計算値;N:13.49,C:69.42,H:6.8
0 実測値;N:13.30,C:69.89,H:7.1
1
Br):3248,1488 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.6〜2.9(2H,m),3.4〜
3.7(2H,m),3.78(2H,s),4.10
(2H,d,J=4.0Hz),5.10(2H,
s),6.2〜6.5(1H,br s) 7.2〜7.6(10H,m) 元素分析: C18H21N3S 計算値;N:13.49,C:69.42,H:6.8
0 実測値;N:13.30,C:69.89,H:7.1
1
【0099】実施例41 化合物39 3.4mMをジメチルフォルムアミド10
mlに溶かし、60%水素化ナトリウム4.1mMを加
え、室温下20分間撹拌した後、ヨウ化メチル5.1m
Mを加え、更に3時間撹拌した。反応後、氷水中に注
ぎ、酢酸エチルを加えて、可溶部を抽出、水洗、乾燥
後、留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物41が得
られた。
mlに溶かし、60%水素化ナトリウム4.1mMを加
え、室温下20分間撹拌した後、ヨウ化メチル5.1m
Mを加え、更に3時間撹拌した。反応後、氷水中に注
ぎ、酢酸エチルを加えて、可溶部を抽出、水洗、乾燥
後、留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物41が得
られた。
【0100】化合物番号:化合物41 展開溶媒: クロロホルム/メタール(10/1) 収量: 525mg(収率:50%) 性状: 淡黄色粘稠物質 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,l
iq):1626 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.32(3H,s),2.4〜2.7
(2H,m),3.2〜3.5(2H,m),3.52
(2H,s),4.50(2H,s),7.32(10
H,s) 高分解能マススペクトル:C19H23N3O 計算値;309.1841 実測値;309.1840
iq):1626 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.32(3H,s),2.4〜2.7
(2H,m),3.2〜3.5(2H,m),3.52
(2H,s),4.50(2H,s),7.32(10
H,s) 高分解能マススペクトル:C19H23N3O 計算値;309.1841 実測値;309.1840
【0101】実施例42 化合物34 1.42mM、アセチックヒドラジド4.
32mM、n−ブタール25mlを窒素気流下、1週間
還流した。反応後、氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出、
水洗、乾燥後留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製
することにより、下記の理化学的性質を有する化合物4
2が得られた。
32mM、n−ブタール25mlを窒素気流下、1週間
還流した。反応後、氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出、
水洗、乾燥後留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製
することにより、下記の理化学的性質を有する化合物4
2が得られた。
【0102】化合物番号:化合物42 再結晶溶媒: 酢酸エチル 展開溶媒: クロロホルム/メタール(50/1) 収量: 128mg(収率:26%) 性状: 白色針状晶 融点: 185〜186°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm-1,K
Br):1700 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.56(3H,s),2.85〜3.1
0(2H,t,J=6.0Hz),3.59〜3.34
(2H,t,J=6.0Hz),4.56(2H,
s),4.67(2H,s),7.30(10H,s) 元素分析: C20H21N5O 計算値;N:20.16,C:69.14,H:6.0
9 実測値;N:20.08,C:69.09,H:6.1
1 実施例43 コーンスターチ 44g 結晶セルロース 40g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物2 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、化合物2が20mg含有されており、成人1日
2〜15錠を数回にわけて服用する。
Br):1700 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in C
DCl3):2.56(3H,s),2.85〜3.1
0(2H,t,J=6.0Hz),3.59〜3.34
(2H,t,J=6.0Hz),4.56(2H,
s),4.67(2H,s),7.30(10H,s) 元素分析: C20H21N5O 計算値;N:20.16,C:69.14,H:6.0
9 実測値;N:20.08,C:69.09,H:6.1
1 実施例43 コーンスターチ 44g 結晶セルロース 40g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物2 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、化合物2が20mg含有されており、成人1日
2〜15錠を数回にわけて服用する。
【0103】実施例44 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 化合物10 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、化合物10が20mg含
有されており、成人1日2〜15錠を数回にわけて服用
する。
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、化合物10が20mg含
有されており、成人1日2〜15錠を数回にわけて服用
する。
【0104】実施例45 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物19 10g 計 145g 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、化合物19が20mg含有されており、成人1日2
〜15錠を数回にわけて服用する。
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、化合物19が20mg含有されており、成人1日2
〜15錠を数回にわけて服用する。
【0105】実施例46 コーンスターチ 84g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 化合物20 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤1gには、化合物20が100mg
含有されており、成人1日1〜3gを数回にわけて服用
する。
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤1gには、化合物20が100mg
含有されており、成人1日1〜3gを数回にわけて服用
する。
【0106】実施例47 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 化合物21 10g 計 131.5g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤1gには、化合物21が100
mg含有されており、成人1日1〜3gを数回にわけて
服用する。
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤1gには、化合物21が100
mg含有されており、成人1日1〜3gを数回にわけて
服用する。
【0107】実施例48 コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 化合物25 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mg
を2号カプセルに充填した。このカプセル剤1カプセル
には、化合物25が20mg含有されており、成人1日
2〜15カプセルを数回にわけて服用する。
を2号カプセルに充填した。このカプセル剤1カプセル
には、化合物25が20mg含有されており、成人1日
2〜15カプセルを数回にわけて服用する。
【0108】実施例49 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 化合物34 1g 全量 100g 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
Claims (5)
- 【請求項1】下記式(1) [R1は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R2及びR4は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、R3は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示す。但し、次表1に示される場合を除く。]
で表される化合物。 表1 - 【請求項2】下記式(3) [R7は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R9は硫黄原子又は酸素原子を示す。]
で表される化合物。 - 【請求項3】下記式(4) [R10は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R11は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R12は硫黄原子又は酸素原子を示す。]
で表される化合物。 - 【請求項4】下記式(5) (R13及びR14は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。)で表
される化合物。 - 【請求項5】下記式(1) [R1は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R2及びR4は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、R3は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示す。]、下記式(3) [R7は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R9は硫黄原子又は酸素原子を示
す。]、下記式(4) [R10は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、R11は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式(2) −Sm(CH2)nN・R5・R6 (2) (m:0又は1 n:1〜6 R5及びR6:低級アルキ
ル基)を示し、R12は硫黄原子又は酸素原子を示す。]
又は下記式(5) (R13及びR14は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。)で表
される化合物から選ばれる少なくとも一つの化合物を有
効成分とする癌化学療法補助剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24719592A JPH0673027A (ja) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | 癌化学療法補助剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24719592A JPH0673027A (ja) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | 癌化学療法補助剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0673027A true JPH0673027A (ja) | 1994-03-15 |
Family
ID=17159866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24719592A Pending JPH0673027A (ja) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | 癌化学療法補助剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0673027A (ja) |
-
1992
- 1992-08-25 JP JP24719592A patent/JPH0673027A/ja active Pending
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