JPH0672898A - Intermediate preparation for antiphlogistic analgesic for percutaneous administration - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the subject preparation maintaining sustained release of medicine even after long-term preservation, keeping pharmacodynamic effects for many hours after application by blending an antiphlogistic medicine having percutaneous absorption ability with a base containing analgesic medicine and microcapsule having sealed a liquid diluent. CONSTITUTION:At least one medicine 15 of an antiphlogistic medicine and an analgesic medicine (e.g. methyl salicylate having percutaneous absorption ability is added to a base 12 prepared by blending an endothermic agent (e.g. kaolin) with a water retaining agent (e.g. glycerol), a tacky agent (e.g. polybutene) or an excipient (e.g. polysorbate).The blend is mixed with microcapsules 14 such as ethyl cellulose having 5mu average particle diameter having sealed a liquid diluent (e.g. water) prepared by interfacial precipitation method to give a plaster composition, which is applied to a sheetlike substrate (e.g. nonwoven fabric) 11. The plaster composition is coated with a protecting film (e.g. cellophane) 13 to give an intermediate preparation for antiphlogistic analgesic for percutaneous administration having sustained release even after long-term preservation.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、筋肉痛、肩凝り、腰
痛、関節痛、打身、捻挫、神経痛等の治療に際し、消炎
及び（又は）鎮痛の目的をもって患部の皮膚表面に貼布
又は塗布する経皮投与用の消炎剤及び（又は）鎮痛剤
（以下では、単に消炎・鎮痛剤という）の中間製剤に関
するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to the treatment of muscle pain, stiff shoulder, low back pain, arthralgia, bruises, sprains, neuralgia, etc. by applying a patch or a patch on the skin surface of the affected area for the purpose of extinction and / or analgesia. The present invention relates to an intermediate preparation of an anti-inflammatory agent and / or analgesic agent for transdermal administration to be applied (hereinafter, simply referred to as anti-inflammatory / analgesic agent).

【０００２】更に詳しくは、本発明はその薬効が長時間
持続できる経皮投与用の消炎・鎮痛剤の中間製剤に関す
るものである。More specifically, the present invention relates to an intermediate preparation of an anti-inflammatory / analgesic agent for transdermal administration, which can maintain its drug effect for a long time.

【０００３】[0003]

【従来の技術】従来、この種の経皮投与用消炎・鎮痛剤
としては、シート状のパップ剤（貼付剤）、軟膏、液状
剤が広く知られているが、いずれの剤型においても、一
般に有効成分の薬物の徐放性が劣り、短時間に薬効が消
失する欠点を有していた。2. Description of the Related Art Conventionally, as this kind of anti-inflammatory and analgesic agents for percutaneous administration, sheet-like patches (patches), ointments and liquid agents have been widely known. In general, it has a drawback that the sustained-release property of a drug as an active ingredient is poor and the drug effect disappears in a short time.

【０００４】具体的な従来例として、シート状支持体に
塗布された薬物含有ポリマー（基剤）層と、これの頂面
に付着された保護膜とからなるシート状貼付剤が知ら
れ、この貼付剤を添付図面の図４に示す如く、構成した
場合にも、後記で説明される添付図面の図５の（イ）の
曲線に示すごとく薬効持続が０．５〜３時間程度と非常
に短く、使用に当っては新しいものとたびたび交換が必
要となり大変面倒であった。As a specific conventional example, a sheet-shaped patch comprising a drug-containing polymer (base) layer coated on a sheet-shaped support and a protective film attached to the top surface thereof is known. Even when the patch is configured as shown in FIG. 4 of the attached drawings, the duration of the drug effect is about 0.5 to 3 hours, as shown by the curve of (a) in FIG. 5 of the attached drawings described later. It was short, and it was very troublesome to use because it often had to be replaced with a new one.

【０００５】この解決法として、基剤中に配合する薬物
の量を多くし、薬効を長くしようという試みもあるが、
全く不適切である。As a solution to this problem, there is an attempt to increase the drug effect by increasing the amount of the drug compounded in the base.
Totally inappropriate.

【０００６】即ち、前記の従来型の貼付剤では、薬効を
長くしようと基剤中に含有された薬物量を多くしても、
経皮吸収された薬物について貼付時間に対する血中の薬
物濃度曲線の型は図５の曲線（ロ）の如くなり、曲線
（イ）に比べて全く変化しない。また、そのため、あま
り薬物量を多くすると、薬物の許容最大血中濃度（図５
に鎖線ｂで表わす）以下であるべきという人体的制約条
件を越えてしまうので人体に害を及ぼす恐れのため不適
当である。That is, in the above-mentioned conventional type patch, even if the amount of the drug contained in the base is increased in order to prolong the drug effect,
The shape of the drug concentration curve in blood for the drug transdermally absorbed with respect to the application time is as shown by the curve (b) in FIG. 5, which does not change at all compared to the curve (a). Therefore, if the amount of drug is increased too much, the maximum allowable blood concentration of the drug (Fig.
This is not appropriate because the human body constraint condition that it should be less than or equal to (represented by the chain line b) is exceeded and there is a risk of damaging the human body.

【０００７】従って、従来品では、薬物発現に必要な薬
物の最小有効濃度（図５に鎖線ａで表わす）と許容最大
濃度ｂとの間の範囲にあるべきである条件を満たそうと
すると、薬効持続性のごく短い延長しか期待出来なかっ
た。Therefore, in the conventional product, when trying to satisfy the condition that should be in the range between the minimum effective concentration (represented by the chain line a in FIG. 5) of the drug necessary for drug expression and the maximum allowable concentration b, We could only expect a very short prolongation of drug efficacy.

【０００８】又、従来の貼付剤は次のような欠点を有し
ている。即ち、一般に従来の貼付剤はそれの複数枚を薬
物揮散防止のためアルミニウム−ポリエチレン製の二重
シール袋に合わせて封入されている。しかし、使用に当
って、貼付剤が複数枚入ったシール袋を開封してしまう
と、未使用で残った一枚又は複数枚の貼付剤は薬物の蒸
発・揮散が急速に進行し、残存薬物量が激減し、次後の
使用に当って十分な薬効を発揮できなかったのが現状で
あった。Further, the conventional patch has the following drawbacks. That is, in general, a plurality of conventional patches are enclosed in an aluminum-polyethylene double-sealed bag to prevent drug volatilization. However, when opening the seal bag containing multiple patches for use, one or more patches that remain unused will rapidly evaporate and volatilize the drug, resulting in residual drug. It was the current situation that the amount was drastically reduced and the drug could not exert sufficient medicinal effect on subsequent use.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者は、経皮投与用
薬剤の薬効持続時間が短かい等の欠点を克服すべく、種
々研究を重ねた。その結果、長時間薬効が持続可能であ
る全く新規で画期的な剤型の経皮投与用消炎・鎮痛剤の
中間製剤を作り得ることを見い出した。Means for Solving the Problems The present inventor has conducted various studies in order to overcome the drawbacks such as short duration of drug effect of a drug for transdermal administration. As a result, they have found that a completely new and revolutionary intermediate dosage form of an anti-inflammatory / analgesic agent for percutaneous administration can be produced that has a long-lasting effect.

【００１０】即ち、研究の結果、本発明者は、薬物を希
釈しうる液状希釈剤をマイクロカプセル内に収容封入し
てマイクロカプセル化できること、このマイクロカプセ
ルと、基剤及びこれに混和した消炎・鎮痛性薬物の混和
物とを混合してなる膏体組成物、即ち中間製剤を常温で
又は加温下に所定時間貯蔵するというエージング加工に
より薬物をマイクロカプセル内の稀釈剤中に移行できる
こと、またこのような中間製剤で薬効持続性延長の目的
を達成できることを見出した。That is, as a result of the research, the present inventor has found that a liquid diluent capable of diluting a drug can be contained and encapsulated in a microcapsule to form a microcapsule, and the microcapsule, a base and an anti-inflammatory agent mixed with the base. A plaster composition prepared by mixing with a mixture of analgesic drugs, that is, the drug can be transferred into a diluent in a microcapsule by an aging process of storing the intermediate preparation at room temperature or under heating for a predetermined time, and It was found that such an intermediate preparation can achieve the purpose of prolonging the efficacy of the drug.

【００１１】マイクロカプセルは、一般に径が数μから
数百μの間の微小容器で、この容器の内部に封入された
物質を芯物質とし、容器の殻をカプセル壁としている。A microcapsule is a micro-container having a diameter of several μ to several hundred μ, and the substance enclosed in the container is the core substance and the shell of the container is the capsule wall.

【００１２】即ち、本発明の要旨とするところは、経皮
吸収能を持つ消炎性薬物及び鎮痛性薬物の少なくとも１
つを含有する基剤と、液状希釈剤を収容封入してなるマ
イクロカプセルとから成り、該マイクロカプセルは前記
の薬物含有基剤と混合されてあることを特徴とする経皮
投与用消炎・鎮痛剤の中間製剤にある。That is, the gist of the present invention is to provide at least one of an anti-inflammatory drug and an analgesic drug having a transdermal absorbability.
And a microcapsule containing and enclosing a liquid diluent, wherein the microcapsule is mixed with the drug-containing base described above. It is in the intermediate formulation of the agent.

【００１３】本発明の中間製剤は、作成後、密封容器に
収納して、１ケ月以上常温で放置するか３０〜４５℃の
温度で数日間貯蔵することによってエージングしてやる
と、基剤中に含有している消炎・鎮痛性薬物が、濃度勾
配のためマイクロカプセル中の液状希釈剤中に拡散侵入
し、基剤とマイクロカプセル間で薬物の温度平衡が達成
される。これにより目的とする長時間の薬効持続性が達
成できる。After preparation, the intermediate preparation of the present invention is contained in a base when stored in a hermetically sealed container and left at room temperature for one month or more or stored at a temperature of 30 to 45 ° C. for several days. The active anti-inflammatory / analgesic drug diffuses and penetrates into the liquid diluent in the microcapsule due to the concentration gradient, and the temperature equilibrium of the drug is achieved between the base and the microcapsule. As a result, the desired long-lasting drug effect can be achieved.

【００１４】特に、本発明は液状希釈剤を収容封入して
いるマイクロカプセル（ａ）と、これに混合された薬物
含有基剤（ｂ）、とよりなる膏体組成物の層がシート状
支持体に塗布されてあり、添付図面の図１に示される如
く、貼付剤の剤型すなわちシート状パップ剤の形である
ことが好ましい。In particular, in the present invention, a layer of a plaster composition comprising a microcapsule (a) containing and enclosing a liquid diluent and a drug-containing base (b) mixed with the microcapsule is a sheet-like support. It is preferably applied to the body and, as shown in FIG. 1 of the accompanying drawings, preferably in the form of a patch, that is, in the form of a sheet-like poultice.

【００１５】しかしながら、一般的には、本発明の消炎
・鎮痛剤は、シート状パップ剤ばかりでなく、軟膏、液
状体のいずれの剤型をもとり得る。However, in general, the anti-inflammatory / analgesic agent of the present invention can take not only a sheet-like poultice but also an ointment or a liquid form.

【００１６】シート状パップ剤の剤型とする場合は、液
状希釈剤を封入したマイクロカプセルと薬物含有基剤の
混和物よりなる膏体組成物をシート状支持体に塗布し、
必要に応じて保護フィルム等を設ける。基剤は、吸熱
剤、水分保持剤、粘着剤又は保型剤、等、あるいはこれ
らの二種又はそれ以上の混練物から構成される。In the case of a sheet-like poultice, the paste composition comprising a mixture of microcapsules enclosing a liquid diluent and a drug-containing base is applied to a sheet-like support,
Provide a protective film, etc. if necessary. The base is composed of an endothermic agent, a water retention agent, a pressure-sensitive adhesive or a shape-retaining agent, etc., or a kneaded product of two or more of these.

【００１７】基剤中に含有させる消炎・鎮痛剤の薬物と
しては、サリチル酸メチル、１−メントール、ｄ１−カ
ンフル、ハッカ油、ボルネオール、ユーカリ油、チモー
ル、インドメタシン、サリチル酸グリコール、サリチル
酸アミド、サリチル酸ナトリウム、ホウ酸、塩酸ジフェ
ンヒドラミン、ケトプロフェン、マレイン酸クロルフェ
ニラミン、グリチルリチン酸アンモニウムが適してい
る。The antiphlogistic / analgesic drugs contained in the base include methyl salicylate, 1-menthol, d1-camphor, peppermint oil, borneol, eucalyptus oil, thymol, indomethacin, glycol salicylate, salicylamide, sodium salicylate, Suitable are boric acid, diphenhydramine hydrochloride, ketoprofen, chlorpheniramine maleate, ammonium glycyrrhizinate.

【００１８】又、カプセル内に封入される液状希釈剤と
しては、オイル類、アルコール類、水類等が適してい
る。As the liquid diluent to be enclosed in the capsule, oils, alcohols, waters, etc. are suitable.

【００１９】オイル類の具体例には、オリーブ油、ユー
カリ油、シリコーン油、ビタミン油、ヒマシ油、ローズ
油、レモンオイル等々、アルコール類では、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ソルビトール、エタノー
ル、メタノール等々がある。また水類の例には、水ある
いはゼラチン水溶液、アルギン酸ナトリウム水溶液等々
が用いられる。これらは１種のものを使用してもよい
し、複数種を組み合せてもよい。Specific examples of oils include olive oil, eucalyptus oil, silicone oil, vitamin oil, castor oil, rose oil, lemon oil, and the like, and alcohols include glycerin, propylene glycol, sorbitol, ethanol, methanol, and the like. Examples of water include water, gelatin aqueous solution, sodium alginate aqueous solution and the like. These may be used alone or in combination of two or more.

【００２０】消炎・鎮痛性薬物の配合量は、基剤及びマ
イクロカプセル両者の混合物からなる膏体組成物の全重
量に対し１〜２０重量部が適している。The suitable amount of the anti-inflammatory / analgesic drug is 1 to 20 parts by weight based on the total weight of the plaster composition comprising the mixture of both the base and the microcapsules.

【００２１】これは、従来の貼付剤で薬物の総配合量が
１〜５重量部と通常は制限されることに較べるとかなり
増量できたことが分かる。It can be seen that this can be considerably increased as compared with the conventional patch in which the total amount of the drug is usually limited to 1 to 5 parts by weight.

【００２２】即ち、従来の貼付剤として、単純に基剤中
に薬物を混入した膏体を支持シートに塗着してなる貼付
剤は、薬効を長くしようと薬物量を多くしても、得られ
る貼付時間に対する血中薬物濃度の変化の曲線の型は、
添付図面の図５の如く変らないため、薬物の許容最大血
中濃度の制約から薬物総配合量は１〜５重量部が限度と
なり、それ以上に増量しても長時間の薬効持続性に寄与
しなかった。That is, as a conventional patch, a patch obtained by simply coating a base sheet with a plaster containing a drug mixed in a base is obtained even if the amount of drug is increased in order to prolong the drug effect. The type of curve of the change in blood drug concentration with respect to the applied time is
As it does not change as shown in Figure 5 of the attached drawings, the total drug content is limited to 1 to 5 parts by weight due to the restriction on the maximum blood concentration of the drug, and even if the amount is increased beyond that, it contributes to long-lasting drug efficacy. I didn't.

【００２３】一方、本発明では、本発明の中間製剤を貼
付剤の形でエージングした後に、貼付すると、マイクロ
カプセル化の作用により貼付時間に対する血中薬物濃度
の変化の曲線の型が薬物徐放化を反映したものとなるた
め、薬物総配合量を１〜２０重量部と増加しても、所与
の貼付時間における薬物許容最大血中濃度をオーバーす
ることがない。このため、薬物総配合量を従来以上に増
加できることと、マイクロカプセルによる徐放作用との
関連によって、極めて長時間の薬効持続性が得られる。
この点は、本発明の非常に重要な利点、特長と言える。On the other hand, in the present invention, when the intermediate preparation of the present invention is aged in the form of a patch and then applied, the type of the curve of the change in blood drug concentration with time of application due to the action of microencapsulation is a drug sustained release. Therefore, even if the total amount of the drug is increased to 1 to 20 parts by weight, the maximum blood concentration allowed by the drug in a given application time is not exceeded. Therefore, due to the fact that the total drug content can be increased more than ever and the sustained release action of the microcapsules is associated, extremely long-lasting drug effect can be obtained.
This is a very important advantage and feature of the present invention.

【００２４】尚、本発明で使用するマイクロカプセル
は、壁の細孔率、壁の材質、壁の厚さ、カプセル径を変
えることによっても、カプセルからの薬物の放出を早め
たり、遅くしたり制御することが可能である。In the microcapsules used in the present invention, the drug release from the capsule can be accelerated or delayed by changing the porosity of the wall, the material of the wall, the thickness of the wall, and the diameter of the capsule. It is possible to control.

【００２５】具体的なマイクロカプセル壁材料として
は、ゼラチン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリアク
リル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
ビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アルブミン、
デキストラン、スターチ、カゼイン、アガー、グルテン
等、がある。また、塩化ビニル、ポリカーボネート、ポ
リビニルホルマール、セルロースアセテート、ポリウレ
タン、ポリスチレン、スチレン−マレイン酸共重合体、
ポリアクリル、ポリアミド、ポリイミド、塩ビ、酢ビ共
重合体、ポリエステル、酢酸プロピオン酸セルロース、
天然ゴム、ケトン樹脂、ニトロセルロース、セラックシ
リコーン、フッ素系ポリマー等々も適している。Specific microcapsule wall materials include gelatin, gum arabic, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium polyacrylate, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, albumin,
There are dextran, starch, casein, agar, gluten, etc. Further, vinyl chloride, polycarbonate, polyvinyl formal, cellulose acetate, polyurethane, polystyrene, styrene-maleic acid copolymer,
Polyacryl, polyamide, polyimide, vinyl chloride, vinyl acetate copolymer, polyester, cellulose acetate propionate,
Natural rubber, ketone resin, nitrocellulose, shellac silicone, fluoropolymer, etc. are also suitable.

【００２６】これらの壁材を用い、化学的手法の界面重
合法、in situ 重合法、液中硬化被覆法、あるいは物理
化学的手法のコアセルベーション（相分離）法、界面沈
殿法、あるいは物理的手法のスプレードライ法、気中懸
濁被覆法、高速気流中衝撃法等によりマイクロカプセル
化する。Using these wall materials, a chemical interfacial polymerization method, an in situ polymerization method, a submerged curing coating method, or a physicochemical method such as a coacervation (phase separation) method, an interfacial precipitation method, or a physical method. Microencapsulation is performed by a spray drying method, an air suspension coating method, a high-speed air impact method, or the like.

【００２７】本発明を貼付剤の中間製剤として製剤化す
る場合、シート状支持体としては不織布、リント布等が
用いうる。吸熱剤としては、カオリン、ベントナイト、
酸化亜鉛、タルク、カルボキシメチルスターチ、デンプ
ン等がよい。水分保持剤として、グリセリン、多価アル
コール（プロピレングリコール、エチレングリコー
ル）、ソルビトール、ソルビット、キシリトール、グリ
コース、ポリアクリル酸ナトリウム等を用いる。When the present invention is formulated as an intermediate preparation for patches, a non-woven fabric, lint cloth or the like can be used as the sheet-shaped support. As endothermic agents, kaolin, bentonite,
Zinc oxide, talc, carboxymethyl starch, starch and the like are preferable. As the water retention agent, glycerin, polyhydric alcohol (propylene glycol, ethylene glycol), sorbitol, sorbitol, xylitol, glucose, sodium polyacrylate, etc. are used.

【００２８】又、粘着剤としてポリブテン、エステルガ
ムが最適であり、保型剤としてポリソルベート、精製
水、ポリビニルアルコール、ゼラチン等を用いてもよ
い。Polybutene and ester gum are most suitable as the pressure-sensitive adhesive, and polysorbate, purified water, polyvinyl alcohol, gelatin, etc. may be used as the shape-retaining agent.

【００２９】更に、粘稠剤としてメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等を用いる。Further, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose or the like is used as a thickener.

【００３０】保護フィルムは、セロファン、ポリエチレ
ン、ポリプロチレン、ポリエステル等のプラスチックフ
ィルムを用いる。As the protective film, a plastic film of cellophane, polyethylene, polypropylene, polyester or the like is used.

【００３１】他方、本発明の消炎・鎮痛剤の中間製剤を
軟膏及び液状剤の剤型にする場合は、シート状パップ剤
の支持体、保護フィルムの構成要素が不要であり、保型
剤も少量用いるかないし使用しなくてもよい。液状剤と
する場合は、液状希釈剤を封入したマイクロカプセルの
粒径は、１〜数十μのものが適している。このマイクロ
カプセルを水分保持剤又は液状担体中に分散させる。On the other hand, when the intermediate preparation of the anti-inflammatory / analgesic agent of the present invention is made into the form of an ointment or a liquid agent, the support for the sheet-like poultice and the constituents of the protective film are unnecessary, and the shape-retaining agent is also used. It may or may not be used in a small amount. When used as a liquid agent, the particle size of the microcapsules enclosing the liquid diluent is preferably 1 to several tens of μ. The microcapsules are dispersed in a water retention agent or liquid carrier.

【００３２】本発明の消炎・鎮痛剤の中間製剤を貼付剤
の剤型で構成した場合の実施態様において、液状希釈剤
を封入したマイクロカプセルを薬物含有基剤ポリマーと
混合させて得られた膏体組成物をシート状支持体に塗布
し、その塗布層の表面に保護フィルムを設けた場合の本
発明実施例の貼付剤の中間製剤の断面図解図を添付図面
の図１に示す。In an embodiment in which the intermediate preparation of the anti-inflammatory / analgesic agent of the present invention is constituted in the form of a patch, a plaster obtained by mixing microcapsules enclosing a liquid diluent with a drug-containing base polymer. FIG. 1 of the accompanying drawings shows a cross-sectional schematic view of an intermediate preparation of the patch of the present invention in which the body composition is applied to a sheet-like support and a protective film is provided on the surface of the coating layer.

【００３３】図１において、液状希釈剤のマイクロカプ
セル１４と薬物を含有するポリマー質の基剤１２からな
る膏体組成物が塗着層としてシート状支持体１１の上に
均一に塗布されてある。前記の膏体組成物の塗着層の表
面には、保護膜（フィルム）１３が被着されてある。こ
れをアルミニウム積層ポリエチレン袋に入れ、密封し、
４５℃でエージング加工を加えた。In FIG. 1, a paste composition comprising microcapsules 14 of a liquid diluent and a polymer base 12 containing a drug is uniformly applied as a coating layer on a sheet-like support 11. . A protective film (film) 13 is applied to the surface of the coating layer of the plaster composition. Put this in an aluminum laminated polyethylene bag, seal it,
Aging was added at 45 ° C.

【００３４】中間製剤をエージング後にこの貼付剤から
保護膜１３を取除いた後に、身体皮膚面に貼り着けて保
持した時に、薬物含有基剤中から移行された薬物を含有
するに至ったマイクロカプセル１４を包有する基剤１２
よりなる膏体組成物層から放出されて経皮的に血液中に
入る薬物の血中濃度は、皮膚に一定時間貼付けた後に、
皮膚から剥された貼付剤の膏体組成物中に残存、保持さ
れる薬物濃度と、大筋で一定の相関関係があることが判
っている。従って、皮膚に貼付された貼付剤の薬効持続
性は、貼付された貼付剤の膏体組成物中の薬物の保持率
（又は残存率）の経時的変化を測定することにより評価
できる。添付図面の図２は、後記の実施例１及び２で調
製された貼付剤の中間製剤をエージング後に皮膚貼付テ
ストにかけた時の貼付剤の膏体組成物中に残存する薬物
の保持率の、貼付時間に対する経時的変化の曲線を示
す。添付図面の図３は、後記の比較例で調製された従来
技術の貼付剤を上記と同様に皮膚貼付テストにかけた時
の膏体組成物中の薬物の保持率の経時的変化の曲線を示
す。After removing the protective film 13 from the patch after aging the intermediate preparation, the microcapsules containing the drug transferred from the drug-containing base when it was stuck and held on the skin surface of the body Base 12 having 14
The blood concentration of the drug that is released from the plaster composition layer consisting of and percutaneously enters the blood is determined by applying the drug to the skin for a certain period of time.
It is known that there is a certain correlation with the drug concentration remaining and retained in the plaster composition of the patch peeled from the skin. Therefore, the drug efficacy persistence of the patch applied to the skin can be evaluated by measuring the change over time in the retention rate (or residual rate) of the drug in the plaster composition of the applied patch. FIG. 2 of the accompanying drawings shows the retention rate of the drug remaining in the plaster composition of the patch when the intermediate patch preparation prepared in Examples 1 and 2 below is subjected to a skin patch test after aging, The curve of the time-dependent change with respect to application time is shown. FIG. 3 of the accompanying drawings shows a curve of changes over time in the retention rate of the drug in the plaster composition when the prior art patch prepared in the Comparative Example described below was subjected to the skin patch test in the same manner as above. .

【００３５】なお、添付図面の図４は、従来慣用の貼付
剤の断面図であり、支持体４１の上に薬物含有基剤層４
２が塗布されてあり、その上に保護膜４３が設けられ
る。図５は図４の貼付剤からの薬物放出による薬物血中
濃度変化の曲線図である。鎖線ａは薬効発現に必要であ
る薬物の最小有効血中濃度であり、鎖線ｂは許容最大血
中濃度である。Incidentally, FIG. 4 of the accompanying drawings is a cross-sectional view of a conventional patch, in which a drug-containing base layer 4 is provided on a support 41.
2 is applied, and a protective film 43 is provided thereon. FIG. 5 is a curve diagram showing changes in drug blood concentration due to drug release from the patch of FIG. The chain line a is the minimum effective blood concentration of the drug required for manifesting the drug effect, and the chain line b is the maximum blood concentration allowed.

【００３６】実施例１ 液状希釈剤として水を含有する平均粒径５μのエチルセ
ルロース製マイクロカプセルを界面沈殿法により作成し
た。 Example 1 Ethylcellulose microcapsules containing water as a liquid diluent and having an average particle size of 5 μ were prepared by an interfacial precipitation method.

【００３７】このマイクロカプセルを後記の表１の組成
で、薬物及び他の基剤成分と混合、練合してなる膏体組
成物を基布に塗布し、保護フィルムで被覆し、本発明の
貼付剤の中間製剤を作成した。The microcapsules having the composition shown in Table 1 below are mixed with a drug and other base ingredients and kneaded, and the plaster composition is applied to a base cloth and covered with a protective film. An intermediate patch preparation was prepared.

【００３８】次にこれをシール袋に密封収納し、４５℃
で３日間エージングした。Then, this is hermetically stored in a seal bag and kept at 45 ° C.
Aged for 3 days.

【００３９】 エージング直後の試料（ａ）及び常温で２ケ月保存後の
試料（ａ′）このシール袋を各々開封し、人の腕に貼り
つけ、貼布テストを実施した。[0039] A sample (a) immediately after aging and a sample (a ') stored at room temperature for two months (a') were individually opened and attached to a human arm, and a patch test was performed.

【００４０】貼付剤中の薬物含有量は、貼布剤をエタノ
ール中に浸漬、超音波で溶出させた後、ガスクロマトグ
ラフィーにより分析定量した。The drug content in the patch was determined by immersing the patch in ethanol, eluting it with ultrasonic waves, and then analyzing and quantifying it by gas chromatography.

【００４１】図２は、その時の貼付時間と薬物（サリチ
ル酸メチル）保持率の関係を示すものである。尚、薬物
保存率は貼付０時間の薬物（サリチル酸メチル）含有量
を１００とした時の任意の貼付時間での薬物含有量の百
分率（％）として表わされる。FIG. 2 shows the relationship between the application time and the drug (methyl salicylate) retention rate at that time. The drug storage rate is expressed as a percentage (%) of the drug content at an arbitrary application time when the drug (methyl salicylate) content at 0 hours of application is 100.

【００４２】上記、定量的薬物保持率分析に加え、貼付
テストでは皮膚感覚官能テストも実施した。３人の被検
者の平均で判定した。実施例１では、試料（ａ），
（ａ′）とも３０分後ぐらいから非常に強い薬効感が生
じ１０時間後でも、なほかなり強い薬効感があった。In addition to the above quantitative drug retention analysis, a cutaneous sensory sensory test was also carried out in the patch test. It judged by the average of three test subjects. In Example 1, the sample (a),
With both (a '), a very strong efficacy was observed after about 30 minutes, and even after 10 hours, there was a strong efficacy.

【００４３】尚シール袋開封後の薬物の保持性テストと
して試料（ａ′）を用い開封直後と５時間後のサリチル
酸メチルの含有量を分析した。その結果、開封直後で
は、１００重量部の膏体に対し１．４６重量部、１日後
では１．４０重量部と仕込み値の９０％以上含有してお
り揮散がほとんどないことが分かる。As a drug retention test after opening the sealed bag, the sample (a ') was used to analyze the content of methyl salicylate immediately after opening and after 5 hours. As a result, it can be seen that immediately after opening, 1.46 parts by weight per 100 parts by weight of the paste, and 1.40 parts by weight after 1 day, containing 90% or more of the charged value, indicating almost no volatilization.

【００４４】実施例２ 液体希釈剤としてオリーブ油を含有する平均粒径３０μ
ｍのゼラチン〜アラビアゴムマイクロカプセルをコアセ
ルベーション法により作成した。 Example 2 Average particle size 30μ containing olive oil as liquid diluent
m gelatin-gum arabic microcapsules were prepared by the coacervation method.

【００４５】このマイクロカプセルを表１の組成で、実
施例１と同様に貼付剤の中間製剤を作成し、エージング
後同様に貼布テストを実施した。The microcapsules having the composition shown in Table 1 were used to prepare an intermediate preparation of a patch in the same manner as in Example 1, and the patch test was conducted in the same manner after aging.

【００４６】結果は、図２に示す通りで、エージング直
後の試料（ｂ）、常温で２ケ月後保存後の試料（ｂ′）
とも貼付１０時間後においても薬物（サリチル酸メチ
ル）が６５％以上残存しており、薬効の持続性が高いこ
とが分かる。The results are shown in FIG. 2, and the sample (b) immediately after aging and the sample (b ') after being stored at room temperature for 2 months.
In both cases, 65% or more of the drug (methyl salicylate) remained even after 10 hours from application, indicating that the drug effect is highly durable.

【００４７】皮膚感覚官能テストでは試料（ｂ），
（ｂ′）とも３０分ぐらいからするどい薬効感が生じ、
１０時間後でも、なほかなりの薬効感があった。In the skin sensory test, sample (b),
With (b '), a sharp medicinal sensation occurred in about 30 minutes,
Even after 10 hours, there was a medicinal effect.

【００４８】尚、シール袋開封後の薬物の保持性は、開
封直後が５．３９重量％、１日後が５．１７重量％と９
０％以上を示し高いことが判明した。The retention of the drug after opening the seal bag was 5.39% by weight immediately after opening and 5.17% by weight after 1 day.
It was found to be 0% or more and high.

【００４９】比較例１ 表１の組成で従来用いられている貼布剤を作成、シール
袋に密封収納した。Comparative Example 1 A conventional patch having the composition shown in Table 1 was prepared and sealed in a seal bag.

【００５０】実施例１と同様の貼付テストを密封保存数
日後の試料（ｃ）、密封で常温保存２ヶ月後の試料
（ｃ′）のものについて実施した。The same sticking test as in Example 1 was carried out for the sample (c) after several days of hermetically sealed storage and the sample (c ') after two months of hermetically sealed room temperature storage.

【００５１】結果は、図３に示す通りで、試料（ｃ），
（ｃ′）とも貼付１０時間後の薬物（サリチル酸メチ
ル）が３０％以下しか残存しておらず薬効持続性が悪
い。The results are shown in FIG.
In both cases (c '), less than 30% of the drug (methyl salicylate) remained 10 hours after application, and the duration of drug effect was poor.

【００５２】皮膚感覚官能テストでは、試料（ｃ），
（ｃ′）とも貼付後３０分ぐらいから薬効感が生じた
が、３時間を経過すると薬効感が全くなくなった。In the sensory sensory test for skin, sample (c),
With (c '), a medicinal effect was produced about 30 minutes after application, but the medicinal effect disappeared after 3 hours.

【００５３】シール袋開封後の薬物の保持テストでは、
開封直後サリチル酸メチルは１．４５重量部であるが、
１日後では０．９０重量部と大幅に揮散しており、十分
な薬効を示すことができない。In the drug retention test after opening the seal bag,
Immediately after opening, methyl salicylate is 1.45 parts by weight,
After 1 day, it was volatilized to 0.90 parts by weight, and a sufficient medicinal effect could not be obtained.

【００５４】[0054]

【発明の効果】以上述べてきたように、本発明の中間製
剤から得られた消炎・鎮痛剤では、マイクロカプセルで
薬物の徐放性を制御しているため、薬効が非常に長時間
に渡って持続できる。As described above, in the anti-inflammatory / analgesic agent obtained from the intermediate preparation of the present invention, the sustained release of the drug is controlled by the microcapsules, so that the drug effect is very long. Can be sustained.

【００５５】更に、本発明の最大の特長は、本発明の中
間製剤の作成後１ヶ月〜３年間貯蔵放置した後も、作成
直後と同様の非常に高い薬効持続性を示すことが可能な
点である。Further, the most important feature of the present invention is that even after storage for 1 month to 3 years after preparation of the intermediate preparation of the present invention, it is possible to exhibit extremely high drug efficacy persistence similar to that immediately after preparation. Is.

【００５６】又、薬物の揮発がほとんどないため、シー
ル袋開封後も長時間所定の薬効を示すことが出来る。こ
れにより、実用面では従来品より包装シールの簡便化が
可能となりコスト低減にも役立つ。Further, since there is almost no volatilization of the drug, a predetermined drug effect can be exhibited for a long time even after the seal bag is opened. As a result, in terms of practical use, packaging and sealing can be simplified compared to conventional products, and it is also useful for cost reduction.

【００５７】本発明は、シート状パップ剤、軟膏、液剤
等いずれの消炎・鎮痛剤にも利用することが出来る。The present invention can be applied to any anti-inflammatory / analgesic agent such as a sheet-like poultice, an ointment, and a liquid agent.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】本発明の消炎・鎮痛剤の中間製剤を貼付剤の型
に製剤した実施例の一例の断面図である。FIG. 1 is a cross-sectional view of an example of an example in which an intermediate preparation of the anti-inflammatory / analgesic agent of the present invention is prepared in a patch type.

【図２】本発明の実施例１に用いた貼付剤の中間製剤の
薬物保持性能を示す特性の曲線図である。FIG. 2 is a characteristic curve diagram showing drug retention performance of an intermediate preparation of the patch used in Example 1 of the present invention.

【図３】比較例１に用いた貼付剤の薬物保持性能を示す
特性の曲線図である。FIG. 3 is a curve diagram of characteristics showing the drug retention performance of the patch used in Comparative Example 1.

【図４】従来の一つの型式のパップ剤の構成を示す断面
図解図である。FIG. 4 is a schematic sectional view showing the constitution of one conventional type of poultice.

【図５】図４に示されたパップ剤の薬物保持性能の曲線
図である。FIG. 5 is a curve diagram of the drug retention performance of the poultice shown in FIG.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 経皮吸収能をもつ消炎性薬物及び鎮痛性
薬物の少なくとも１つを含有する基剤と、液状希釈剤を
収容封入しているマイクロカプセルとからなり、該マイ
クロカプセルは前記の薬物含有基剤と混合されてあるこ
とを特徴とする、経皮投与用消炎・鎮痛剤の中間製剤。1. A base comprising at least one of an anti-inflammatory drug and an analgesic drug capable of percutaneous absorption, and a microcapsule containing and enclosing a liquid diluent, said microcapsule comprising: An intermediate preparation of an anti-inflammatory / analgesic agent for percutaneous administration, which is characterized by being mixed with a drug-containing base.