JPH0667942B2 - Tetrahydro tricyclic compound - Google Patents
Tetrahydro tricyclic compoundInfo
- Publication number
- JPH0667942B2 JPH0667942B2 JP24122686A JP24122686A JPH0667942B2 JP H0667942 B2 JPH0667942 B2 JP H0667942B2 JP 24122686 A JP24122686 A JP 24122686A JP 24122686 A JP24122686 A JP 24122686A JP H0667942 B2 JPH0667942 B2 JP H0667942B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- benzo
- tetrahydro
- acid
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式(I) 〔式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、ＲはOR′基
（ただし、Ｒ′は６個までの炭素原子を有する低級アル
キル基もしくは水素原子）またはハロゲン原子を表わ
す。〕 で示される新規なテトラヒドロ３環式化合物およびその
酸付加塩ならびにその製法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial field of application) The present invention provides a compound of the general formula (I) [In the formula, A represents a sulfur atom or an oxygen atom, R represents an OR 'group (wherein R'is a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms or a hydrogen atom) or a halogen atom. ] It is related with the novel tetrahydro tricyclic compound shown by these, its acid addition salt, and its manufacturing method.
（従来の技術） ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジンおよびベンゾ
〔ｂ〕フラノ〔2,3−Ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の
研究は、ゲルハルト ウオルフ，フエリツクス チモー
ルコブスキー，アーチブ ベア フアーマジイ（Gerhar
d Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）279，309
（1976）もしくはルドルフ エー アブラモビツチら，
ジヤーナル オーガニツク ケミストリー（Rudolph A
Abramovitch et al J.Org.Chem.）690，48（1983）など
に示されるように多くなされているが、本発明のエステ
ル、カルボン酸および酸クロライドが３位に置換してい
る３環式化合物はいまだ発明されていない。(Prior Art) Studies on benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine and benzo [b] furano [2,3-C] pyridine or derivatives thereof have been carried out by Gerhard Wolff, Hueritzkus Timorkowski, Archib Bearfarmajii. (Gerhar
d Wolf and Felix Zymalkowski, Arch.Pharm.) 279, 309
(1976) or Rudolf A. Abramovich, et al.
Journal Organic Chemistry (Rudolph A
Abramovitch et al J.Org.Chem.) 690, 48 (1983), etc., but the tricyclic compound in which the ester, carboxylic acid and acid chloride of the present invention are substituted at the 3-position is used. Yes, it has not been invented yet.
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、一般式(I)を有するテトラヒドロ３環式
化合物の製法を鋭意研究した結果、前述一般式(I)で示
されるテトラヒドロ３環式化合物が学習改善効果および
抗不安作用を有することを見出し、本発明は、医薬とし
て有用な化合物を提供することを目的としている。(Problems to be Solved by the Invention) As a result of earnest research on a method for producing a tetrahydro tricyclic compound having the general formula (I), the present inventors have found that the tetrahydro tricyclic compound represented by the general formula (I) is used. Has an effect of improving learning and an anxiolytic effect, and an object of the present invention is to provide a compound useful as a medicine.
（問題点を解決するための手段） 本発明は、一般式(I) （式中、A,Rは前記と同じ意味である。） で示される新規なテトラヒドロ３環式化合物およびその
酸付加塩に関するものである。(Means for Solving Problems) The present invention provides a compound represented by the general formula (I): (In the formula, A and R have the same meanings as described above.) The present invention relates to a novel tetrahydro tricyclic compound and an acid addition salt thereof.
前記一般式(I)で示される好適化合物としては、Ｒがメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ヘキシルオキシの
ような炭素数１から６個を有する低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基または塩素原子の化合物が挙げられる。The preferred compounds represented by the general formula (I) include compounds in which R is a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propyloxy and hexyloxy, a hydroxy group or a chlorine atom. .
本発明のテトラヒドロ３環式化合物を以下に示す。The tetrahydro tricyclic compound of the present invention is shown below.
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ヘキシルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル 本発明の前記一般式(I)を有する化合物は、下記の合成
法により取得した。1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid propyl ester 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid hexyl ester 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] furano [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] furano [2,3-
C] Pyridin-3-carboxylic acid propyl ester The compound of the present invention having the general formula (I) was obtained by the following synthesis method.
（式中、ＡおよびＲ′は前記と同じ） 化合物(II)を得る方法は、ゲルハルト ウオルフ，フエ
リツクス チモールコブスキー，アーチブ ベア フア
ーマジイ（Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.
Pharm.）279，309（1976）と同様にして合成した。 (Wherein A and R ′ are the same as above) The method of obtaining the compound (II) is as follows: Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski, Arch.
Pharm.) 279, 309 (1976).
化合物(II)から化合物(III)(IV)（Ｖ）を得る方法は、
エツチ アール シナイダー，クルチユース ダブリユ
ウ スミス，ジヤーナル アメリカンケミカル ソサイ
アテイ（H.R.Snyder and Curtis W.Smith J.Am.Chem.So
c.）350，Vol66（1944）を参考にした。The method for obtaining the compound (III) (IV) (V) from the compound (II) is
ETCH Earl Sinider, Kuruchi Youth Dubriyu Smith, Journal American Chemical Society (HRSnyder and Curtis W. Smith J.Am.Chem.So
c.) 350, Vol66 (1944) was referred to.
化合物(II)から化合物(III)を合成する方法において用
いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類である。この反応は10〜
120℃で行なわれ、一般には１〜30時間程度で終了す
る。アセトアミノマロン酸ジエチルエステルは１〜３当
量用い、また、リチウム、ナトリウム、カリウムのアル
カリ金属も用いられる。The solvent used in the method of synthesizing compound (III) from compound (II) is ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. This reaction is 10 ~
It is carried out at 120 ° C and is generally completed in about 1 to 30 hours. Acetaminomalonic acid diethyl ester is used in 1 to 3 equivalents, and alkali metals such as lithium, sodium and potassium are also used.
化合物(III)から化合物(IV)を合成する方法において用
いられる溶媒は、水またはメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコールと水の混合溶媒である。
また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。この反応は10〜
100℃で行なわれ、一般には１〜10時間程度で終了す
る。The solvent used in the method of synthesizing compound (IV) from compound (III) is water or a mixed solvent of water and a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol and the like.
Further, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like are used. This reaction is 10 ~
It is carried out at 100 ° C. and is generally completed in about 1 to 10 hours.
化合物(IV)から化合物（Ｖ）を合成する方法において用
いられる溶媒は水である。また、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどが用いられる。この反応は10〜100℃
で行なわれ、一般には１〜30時間程度で終了する。The solvent used in the method of synthesizing compound (V) from compound (IV) is water. Further, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used. This reaction is 10-100 ℃
And is generally completed in about 1 to 30 hours.
化合物（Ｖ）から化合物(VI)を得る方法は、泉屋信夫、
加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化学シリーズ ペ
プチド合成（丸善）66，実施例３・２を参考にした。こ
の方法において用いられる溶媒は、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ヘキサノールなどの低級アルコー
ル類である。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、
塩酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。
この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましくは20〜30℃
で行なわれるのがよい。一般には１〜48時間程度で終了
する。A method for obtaining the compound (VI) from the compound (V) is described by Nobuo Izumiya,
Tetsuo Kato, Motonori Ohno, Tohiko Aoyagi, Synthetic Chemistry Series Peptide Synthesis (Maruzen) 66, Examples 3.2 were referred to. The solvent used in this method is a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol or hexanol. Also, as an acid catalyst, thionyl chloride, sulfuric acid,
Hydrochloric acid gas, p-toluenesulfonic acid, etc. are used.
The reaction is carried out at 10-100 ° C, preferably 20-30 ° C.
Good to be done in. Generally, it is completed in about 1 to 48 hours.
化合物(VI)から化合物(VII)を得る方法において用いら
れる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、
ヘキサノールなどの低級アルコール類または酢酸エチル
が用いられる。また、HXはｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、硫酸などが用いられる。The solvent used in the method of obtaining the compound (VII) from the compound (VI), methanol, ethanol, propanol,
Lower alcohols such as hexanol or ethyl acetate are used. Further, as HX, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or the like is used.
この反応は−10〜30℃で行なわれ、好ましくは０〜10℃
で行なわれるのがよい。一般に、１日以内に終了する。This reaction is carried out at -10 to 30 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
Good to be done in. Generally finished within a day.
化合物(VII)から化合物(I)を得る方法は、デイーゾーエ
レンら、ジヤーナル オブ オーガニツク ケミストリ
ー（D.Soerens et.al.J.Org.Chem.），44（４），p535
−545（1979）を参考にした。The method of obtaining the compound (I) from the compound (VII) is described by Deiso Ellen et al., Journal of Organic Chemistry (D.Soerens et.al.J.Org.Chem.), 44 (4), p535.
-545 (1979) was referred to.
化合物(VIII)に対してホルマリンは、通常１〜10当量、
好ましくは1.5〜２当量用いるのがよい。Formalin is usually 1 to 10 equivalents relative to compound (VIII),
It is preferable to use 1.5 to 2 equivalents.
また、この方法において用いられる溶媒としては、水お
よびアルコール類溶媒の混合溶媒がよい。アルコール類
溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ヘキ
サノールの低級アルコール類溶媒がよい。Further, the solvent used in this method is preferably a mixed solvent of water and an alcohol solvent. The alcohol solvent is preferably a lower alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or hexanol.
この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましくは50〜70℃
である。反応時間は１〜30時間であり、好ましくは20〜
25時間である。This reaction is carried out at 10 to 100 ° C, preferably 50 to 70 ° C.
Is. The reaction time is 1 to 30 hours, preferably 20 to
25 hours.
また、前記一般式(I)を有する化合物は、薬理上許容さ
れる酸付加塩の形にすることができる。Further, the compound having the general formula (I) can be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、燐酸などの無機酸、またはマレイン酸、酒石酸など
の有機酸との酸付加塩をあげることができる。Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as maleic acid and tartaric acid.
以下に原料合成例を示す。An example of raw material synthesis is shown below.
エツチ アール シナイダー，クルチユース ダブリユ
ウ スミス，ジヤーナル アメリカン ケミカル ソサ
イアテイ H.R.Snyder and Curtis W.Smith J.Am.Chem.
Soc.，350，Vol66（1944）を参考にして、下記の反応を
行つた。ETCH Earl Sinider, Kuruchi Youth Dubriyu Smith, Journal American Chemical Society HRSnyder and Curtis W. Smith J.Am.Chem.
The following reactions were carried out with reference to Soc., 350, Vol66 (1944).
金属ナトリウム5.30ｇを小さく切つて、乾燥ジオキサン
700mに加え、室温でアセトアミノマロン酸ジエチルエ
ステル50gをさらに加える。１日リフラツクス攪拌し、
３−クロルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン32.3ｇ加え、
1.5日リフラツクス攪拌した。反応終了後、温度を室温
に戻し、メタノールを20m加え、30分間攪拌した。反
応液は過し、液を減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲ
ルカラムで分離精製した。（展開溶媒クロロホルム） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5
ｇ（収率47％）を得た。Cut 5.30 g of sodium metal into small pieces and dry with dioxane.
In addition to 700 m, 50 g of acetaminomalonic acid diethyl ester are further added at room temperature. Stir the reflex for one day,
32.3 g of 3-chloromethylbenzo [b] thiophene was added,
The mixture was stirred for 1.5 days. After completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, 20 m of methanol was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was passed and the solution was concentrated under reduced pressure. The concentrate was separated and purified with a silica gel column. (Developing solvent chloroform) Ethyl α-acetamino-α-carbetoxy-β-
(3-benzo [b] thiophene) -propionate 30.5
g (47% yield) was obtained.
IR（νmax，cm-1）3275、1740、1640、1510 NMR（δ，CDCl3）1.30（t,J＝６Hz,6H）、1.95（s,3
H）、3.67（s,2H）、4.17（q,J＝６Hz,4H）、6.50〜8.0
0（m,5H） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5
ｇをメタノール250mに加え、水酸化ナトリウム13.45
ｇを水500mに溶解した液をメタノール溶液に加えた。
２時間リフラツクス攪拌した。メタノールを減圧留去し
た。水層を濃塩酸でpH1.0にした。水層をクロロホルム3
00mで２回抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去した。IR (ν max , cm −1 ) 3275, 1740, 1640, 1510 NMR (δ, CDCl 3 ) 1.30 (t, J = 6 Hz, 6H), 1.95 (s, 3)
H), 3.67 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6Hz, 4H), 6.50 ~ 8.0
0 (m, 5H) ethyl α-acetamino-α-carbetoxy-β-
(3-benzo [b] thiophene) -propionate 30.5
g to 250 m of methanol, sodium hydroxide 13.45
A solution prepared by dissolving g in 500 m of water was added to a methanol solution.
The mixture was stirred for 2 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was adjusted to pH 1.0 with concentrated hydrochloric acid. Chloroform water layer 3
Extracted twice at 00m. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸16.75ｇを得た。
（収率65％） IR（νmax，cm-1）1730、1635、1540 NMR（δ，CDCl3）1.87（s,3H）、3.45（m,2H）、7.17〜
8.00（m,5H）、9.33（s,2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30gを水200mに加
え、３時間リフラツクス攪拌した。反応温度を室温に戻
し、水酸化ナトリウム15.6ｇを少しずつ加えた。2.5日
間リフラツクス攪拌した。反応終了後、室温に戻し、ク
ロロホルム100mで洗浄した。水層を濃塩酸でpH4.0に
した。１晩冷蔵庫で放置後、α−アミノ−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸を取し、減圧乾燥
した。16.0ｇ（Yield74％） IR（νmax，cm-1）1590、1420、1020 NMR（δ，D2O，(CH3)3Si(CH2)3SO3Na）3.00〜4.00（m,3
H）、7.20〜8.00（m,5H） （実施例） 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、これらの
実施例に限定されるものではない。16.75 g of α-acetamino-α-carboxy-β- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid was obtained.
(Yield 65%) IR (ν max , cm -1 ) 1730, 1635, 1540 NMR (δ, CDCl 3 ) 1.87 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 7.17 ~
8.00 (m, 5H), 9.33 (s, 2H) α-acetamino-α-carboxy-β- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid (30 g) was added to 200 m of water, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction temperature was returned to room temperature, and 15.6 g of sodium hydroxide was added little by little. The mixture was stirred for 2.5 days. After completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, and washed with 100 m of chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 4.0 with concentrated hydrochloric acid. After left in the refrigerator overnight, α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid was removed and dried under reduced pressure. 16.0 g (Yield 74%) IR (ν max , cm −1 ) 1590, 1420, 1020 NMR (δ, D 2 O, (CH 3 ) 3 Si (CH 2 ) 3 SO 3 Na) 3.00 to 4.00 (m, 3
H), 7.20 to 8.00 (m, 5H) (Examples) Hereinafter, examples will be described, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１ ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステルは、下記の方法によつて得ることが
できた。Example 1 Benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester could be obtained by the following method.
泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化学シ
リーズ ペプチド合成（丸善）Ｐ66，実施例３・２を参
考にして、下記の反応を行つた。Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Motonori Ono, Tohiko Aoyagi, Synthetic Chemistry Series Peptide Synthesis (Maruzen) P66, the following reactions were carried out with reference to Examples 3.2.
乾燥メタノール640mを０℃に冷却し、塩化チオニル2
0.8ｍを徐々に加える。30分間０℃で攪拌し、α−ア
ミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸
16.0ｇを０℃で加え、30分間攪拌した。室温で２日間攪
拌し、メタノールを減圧留去した。640m of dry methanol was cooled to 0 ° C and thionyl chloride 2 was added.
Gradually add 0.8m. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid
16.0g was added at 0 degreeC, and it stirred for 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 2 days, and methanol was distilled off under reduced pressure.
残渣に塩化メチレン300m、５％炭酸水素ナトリウム水
150mを加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧留去した。300m methylene chloride and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate as the residue
150m was added and extracted. The methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル15.8ｇを得た。（収率93％） IR（νmax，cm-1）2975、1730、1180 NMR（δ，CDCl3）3.0〜3.37（m,3H）、4.07（s,3H）、
7.17〜8.00（m,5H） α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル15.8ｇを酢酸エチル50mに加
え、さらにｐ−トルエンスルホン酸11.56ｇを加え、室
温で１晩放置した。析出した結晶を取し、α−アミノ
−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸メチ
ルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩24.90ｇを得
た。（収率91％） IR（νmax，cm-1）3050、2940、1738，1590，1500 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩4.07
5ｇを水25m、メタノール25mに加え、さらに35％ホ
ルマリン溶液1.3ｍを加え、14時間還流攪拌した。反
応液を半分に濃縮し、一晩室温で放置した。析出した結
晶を取し、乾燥し、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩3.934ｇを得
た（収率93％）。さらにクロロホルム30m、水30mを
加え、炭酸水素ナトリウムで水層pHを9.5にし、抽出し
た。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、1,2,
3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル2.32ｇを得た。15.8 g of α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid methyl ester was obtained. (Yield 93%) IR (ν max , cm −1 ) 2975, 1730, 1180 NMR (δ, CDCl 3 ) 3.0 to 3.37 (m, 3H), 4.07 (s, 3H),
7.17 to 8.00 (m, 5H) α-Amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid methyl ester (15.8 g) was added to ethyl acetate (50 m), and p-toluenesulfonic acid (11.56 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. I left it. The precipitated crystals were collected to obtain 24.90 g of α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid methyl ester and p-toluenesulfonate. (Yield 91%) IR (ν max , cm −1 ) 3050, 2940, 1738, 1590, 1500 α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid methyl ester, p-toluenesulfonate 4.07
5 g was added to 25 m of water and 25 m of methanol, 1.3 m of 35% formalin solution was further added, and the mixture was refluxed and stirred for 14 hours. The reaction was concentrated in half and left overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected and dried to obtain 3.934 g of 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester / p-toluenesulfonate. Obtained (yield 93%). Further, 30 m of chloroform and 30 m of water were added, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 9.5 with sodium hydrogen carbonate, and extraction was performed. The chloroform layer was dried over Glauber's salt, evaporated under reduced pressure, and then 1,2,
2.32 g of 3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester was obtained.
IR（νmax，cm-1）3300、1730、1460，1435 NMR（δ，CDCl3）2.18（bs、1H）、3.02（m,2H）、3.
85（m,4H）、4.23（bs,2H）、7.66（ｍ／ｅ）247
（Ｍ＋），187，160，128，115，94 実施例２ 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、1,2,3,
4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸プロピルエステルおよび1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸ヘキシルエステルは、α−アミノ
−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸を出
発原料として、実施例１の乾燥メタノール640mの代り
に乾燥エタノール920m、乾燥プロパノール1000m、
乾燥ヘキサノール1000mを用いる以外は、全く同様に
して合成できた。IR (ν max , cm −1 ) 3300, 1730, 1460, 1435 NMR (δ, CDCl 3 ) 2.18 (bs, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.
85 (m, 4H), 4.23 (bs, 2H), 7.66 (m / e) 247
(M + ), 187,160,128,115,94 Example 2 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, 1,2,3,
4-Tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine-3-carboxylic acid propyl ester and 1,2,3,4
-Tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-C] pyridine-3-carboxylic acid hexyl ester was prepared from Example 1 using α-amino- (3-benzo [b] thiophene) -propionic acid as a starting material. Instead of dry methanol 640m, dry ethanol 920m, dry propanol 1000m,
It could be synthesized in exactly the same manner except that 1000 m of dry hexanol was used.
結果を表１−１、分析結果を表１−２に示した。The results are shown in Table 1-1 and the analysis results are shown in Table 1-2.
実施例３ 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルおよび1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔2,3−Ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステルは、原料合
成例のベンゾ〔ｂ〕チオフエン35.75ｇの代りにベンゾ
〔ｂ〕フラン31.39ｇを用いる以外は、実施例１および
２と全く同様にして合成できた。 Example 3 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo [b] furano [2,3-
C] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester and 1,
2,3,4-Tetrahydro-benzo [b] furano [2,3-C]
Pyridine-3-carboxylic acid propyl ester was synthesized in exactly the same manner as in Examples 1 and 2 except that 31.39 g of benzo [b] furan was used instead of 35.75 g of benzo [b] thiophene in the raw material synthesis example.
結果を表２−１、分析結果を表２−２に示した。The results are shown in Table 2-1 and the analysis results are shown in Table 2-2.
（発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。 (Effect of the Invention) The compound according to the present invention exhibits the following specific anxiolytic action and learning improving action.
Wistar系雄性ラツト（６周令）を用い、フオーゲル・ジ
エー・アール，ベア・ビ，クローデイ・デイー・イー，
サイコフアルマコロジア（Vogel J.R.,Beer B.,and Clo
dy D.E.,Psychopharmacologia）１−7,21（1971）を参
考にしたウオーター・リツク・コンフリクト・テスト
（Water lick conflict test）を用い、本化合物の抗不
安作用、学習改善作用を調べた。Using Wistar male rat (6 laps), Fougeer J.A.R., Bear B., Claudey D.E.
Psychov Armaco Loggia (Vogel JR, Beer B., and Clo
The anxiolytic effect and learning improving effect of this compound were investigated using a water lick conflict test with reference to dy DE, Psychopharmacologia) 1-7, 21 (1971).
本テストは、絶水したラツトを用い、ラツトが水を飲む
毎に電気シヨツクがかかるようにして、ラツトを葛藤
（不安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べる
ものである。This test uses a rat that has been dewatered so that the rat is in a state of conflict (anxiety) by applying an electric shock each time it drinks water, and the effect of the drug on it is examined.
(1)抗不安作用 テスト前24時間絶水させたラツトに飲水させ、その時点
で電気シヨツクを被ることを学習させた。４〜５時間後
に薬物を投与し、15分後に試験を開始した。絶水ラツト
が水を飲み始めて、５分間に受けた被シヨツク数を測定
するもので、水を飲んだならば電気シヨツクを被るとい
う不安を抑えるか否かを測定したものである。したがつ
て、抗不安作用が強くなれば被シヨツク数は増加する。(1) Anti-anxiety effect Rats that had been deprived of water for 24 hours before the test were made to drink water, and at that time, they learned to suffer electric shock. The drug was administered 4-5 hours later and the study started 15 minutes later. This is a measurement of the number of shocks received by the absolute water rat for 5 minutes after starting to drink water, and whether or not the anxiety of suffering an electric shock after drinking water is suppressed. Therefore, if the anxiolytic effect becomes stronger, the number of sufferers will increase.
表３に無処置動物の平均値を100とした時の値を示し
た。また、本化合物は0.5％CMC懸濁液として使用した。
処置時間は薬物投与してから試験を開始するまでの時間
である。Table 3 shows the values when the average value of untreated animals was set to 100. Further, this compound was used as a 0.5% CMC suspension.
Treatment time is the time from drug administration to the start of the study.
本化合物は有意に被シヨツク数を増加し、抗不安作用を
有することが明らかになつた。 It was revealed that this compound significantly increased the number of shocks and had anxiolytic effect.
(2)学習改善作用 この試験系は、(1)の抗不安作用と同様な試験系で、絶
水ラツトが最初に水を飲み始めるまでの潜時時間を測定
するものである。潜時時間が延長すれば、このラツトは
電気シヨツクを被むることを記憶していることを示す。
したがつて、潜時時間が延長するほど学習改善効果は強
くなる。表４に無処置動物の平均値を100とした時の値
を示した。(2) Learning-improving effect This test system is a test system similar to the anxiolytic effect of (1), and measures the latency time until the starving rat begins to drink water first. If the latency is extended, it indicates that this rat remembers to cover the electric shock.
Therefore, the learning improvement effect becomes stronger as the latency is extended. Table 4 shows the values when the average value of untreated animals was set to 100.
本化合物は有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を有
することが明らかになつた。したがつて、本化合物は抗
不安薬、抗痴呆薬になり得ることを示した。 It was revealed that this compound significantly prolongs the latency and has a learning improving effect. Therefore, it was shown that this compound can be an anxiolytic drug and an anti-dementia drug.
Claims (1)
（ただし、Ｒ′は６個までの炭素原子を有する低級アル
キル基もしくは水素原子）またはハロゲン原子を表わ
す。〕 で示されるテトラヒドロ３環式化合物およびその酸付加
塩。1. A general formula (I) [In the formula, A represents a sulfur atom or an oxygen atom, R represents an OR 'group (wherein R'is a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms or a hydrogen atom) or a halogen atom. ] The tetrahydro tricyclic compound shown by these, and its acid addition salt.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24122686A JPH0667942B2 (en) | 1986-10-13 | 1986-10-13 | Tetrahydro tricyclic compound |
| EP87906607A EP0285671B1 (en) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | Pyridine derivatives |
| DE3752373T DE3752373T2 (en) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | PYRIDINE DERIVATIVES |
| PCT/JP1987/000766 WO1988002751A1 (en) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | Pyridine derivatives |
| US07/414,892 US5126448A (en) | 1986-10-13 | 1989-09-29 | Pyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24122686A JPH0667942B2 (en) | 1986-10-13 | 1986-10-13 | Tetrahydro tricyclic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6396188A JPS6396188A (en) | 1988-04-27 |
| JPH0667942B2 true JPH0667942B2 (en) | 1994-08-31 |
Family
ID=17071078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24122686A Expired - Fee Related JPH0667942B2 (en) | 1986-10-13 | 1986-10-13 | Tetrahydro tricyclic compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667942B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0717647B2 (en) * | 1987-10-16 | 1995-03-01 | 旭化成工業株式会社 | Tetrahydropyridine derivative |
| EP0635508B1 (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-06 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings |
| AU3094892A (en) * | 1992-12-04 | 1994-07-04 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetrahydropyridine derivative with substituents on three rings |
-
1986
- 1986-10-13 JP JP24122686A patent/JPH0667942B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6396188A (en) | 1988-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU930902A1 (en) | Derivatives of thieno(3,2-b)indole | |
| JPH0667942B2 (en) | Tetrahydro tricyclic compound | |
| CN112645863B (en) | Dipyrromethene-1-ketone compound and preparation method thereof | |
| US7109353B2 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl | |
| SU963468A3 (en) | Process for producing derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion | |
| US4189596A (en) | Preparing 2-arylalkanoic acid derivatives | |
| WO2021020998A1 (en) | Method for producing roxadustat | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| Faigl et al. | Efficient methods for optional metalation of 1-(methylphenyl) pyrroles in α or benzylic positions | |
| CA1319698C (en) | 3-alkoxy-4-thioacetoxy-2e-butenoic acid alkyl esters | |
| US20230063754A1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
| AU2004326111A1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI | |
| KR910002282B1 (en) | Process for the preparation of inden acetic acid | |
| SU1114336A3 (en) | Process for preparing apovincaminic acid esters | |
| EP0101004A1 (en) | Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative | |
| JP3523874B2 (en) | Quinolone disulfide as an intermediate | |
| KR100424393B1 (en) | Process for the preparation of oxiracetam | |
| JP2001158774A (en) | Method for producing 6-trifluoromethylnicotinic acids | |
| JPH0667943B2 (en) | Novel cyclic amide compound | |
| CA2451175A1 (en) | Process for the preparation of tamsulosin | |
| SU988815A1 (en) | Process for producing derivatives of delta-6-tetrahydro-1,2,4-triazinone-3 | |
| JPH0656843A (en) | 5-acyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine-2-carboxylic acid derivative and its production | |
| CN116375703A (en) | Synthesis process of apixaban | |
| JPS634546B2 (en) | ||
| JPS59122449A (en) | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |