JPH0665307A - Cyclodextrin derivative - Google Patents
Cyclodextrin derivativeInfo
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- JPH0665307A JPH0665307A JP9746293A JP9746293A JPH0665307A JP H0665307 A JPH0665307 A JP H0665307A JP 9746293 A JP9746293 A JP 9746293A JP 9746293 A JP9746293 A JP 9746293A JP H0665307 A JPH0665307 A JP H0665307A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、コレステロール低下剤
に関し、更に詳しくは、シクロデキストリン誘導体を主
成分とするコレステロール低下剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cholesterol lowering agent, and more particularly to a cholesterol lowering agent containing a cyclodextrin derivative as a main component.
【０００２】[0002]
【従来の技術】胆汁酸を吸着して、胆汁酸再吸収を阻害
し、肝臓におけるコレステロールの胆汁酸への変換を促
進することにより血液中のコレステロール量を低下させ
る薬剤としては、コレスチラミンに代表される塩基性イ
オン交換樹脂が数多く知られている。しかし、これら
は、服用量が多く（１日８及至１６ｇ）、高分子量の化
合物であり、また、水溶性が低いため飲みにくいなどの
欠点があった。BACKGROUND ART Cholestyramine is a typical drug that adsorbs bile acids, inhibits bile acid reabsorption, and promotes the conversion of cholesterol to bile acids in the liver to lower the amount of cholesterol in the blood. Many basic ion exchange resins are known. However, these have high doses (8 to 16 g / day), are high molecular weight compounds, and have low water solubility, so that they have drawbacks such as difficulty in drinking.
【０００３】また、同様の効果を有するシクロデキスト
リン誘導体としては、高分子量のポリ（６ーアミノアル
キルー６ーデオキシ）シクロデキストリン（日本特許第
７７０３３０号）、比較的低分子量の６ーメチルアミノ
ー６ーデオキシシクロデキストリン（日本特許第７４０
４１８号）が知られているが、いずれの誘導体もコレス
テロ−ル低下作用は低い。Further, as a cyclodextrin derivative having a similar effect, a high molecular weight poly (6-aminoalkyl-6-deoxy) cyclodextrin (Japanese Patent No. 770330) and a relatively low molecular weight 6-methylamino-6-deoxycyclodextrin are used. Dextrin (Japanese Patent No. 740
No. 418) is known, but all the derivatives have low cholesterol lowering action.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、長年、
鋭意研究を行った結果、優れたコレステロール低下作用
を有し、服用量も少なく、水溶性に優れ、かつ、毒性も
少ない比較的低分子量のアルキル鎖を有する新規なシク
ロデキストリン誘導体を見いだし、本発明を完成するに
至った。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have
As a result of diligent research, a novel cyclodextrin derivative having an alkyl chain having a relatively low molecular weight, which has an excellent cholesterol-lowering effect, a small dose, an excellent water solubility, and a low toxicity, was found. Has been completed.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明の強いコレステロ
ール低下作用を有する新規なシクロデキストリン誘導体
は一般式The novel cyclodextrin derivative having a strong cholesterol-lowering effect according to the present invention has the general formula
【０００６】[0006]
【化２】 [Chemical 2]
【０００７】で表されるシクロデキストリン誘導体及び
その薬理上許容し得る塩である。The cyclodextrin derivative represented by and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００８】上記式中、ｎは６、７又は８を示し、Ｒ1
は水酸基、下記α群から選択される置換基で置換された
炭素数２及至１６個のアルキルアミノ基、下記α群から
選択される置換基を有してもよい炭素数２及至１６個の
アルキルオキシ基、下記α群から選択される置換基で置
換された炭素数２及至６個のヒドロキシアルキルアミノ
基又は下記α群から選択される置換基で置換された炭素
数２及至６個のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、Ｒ
2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原子、下記α群から
選択される置換基を有してもよい炭素数２及至１６個の
アルキル基又は下記α群から選択される置換基で置換さ
れた炭素数２及至６個のヒドロキシアルキル基を示す。In the above formula, n represents 6, 7 or 8 and R 1
Is a hydroxyl group, an alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group, an alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group An oxy group, a hydroxyalkylamino group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group, or a hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group Represents an oxy group, R
2 and R 3 are the same or different and each is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group, or a substituent selected from the following α group A hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms is shown.
【０００９】［α群］アミノ基、炭素数１乃至４個のア
ルキルアミノ基、アンモニオ基、ヘテロシクリル基（当
該ヘテロシクリル基は、窒素原子を少なくとも１個含
み、かつ、炭素数１乃至４個のアルキル又は炭素数１乃
至４個のヒドロキシアルキルを有していてもよく、か
つ、正電荷を有してもよい）。但し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ
3 は各糖単位においてそれぞれ独立に異なっていてもよ
く、また、すべての糖単位について、Ｒ2 及びＲ3 が水
素原子であるものを除く。[Group α] amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, ammonio group, heterocyclyl group (the heterocyclyl group contains at least one nitrogen atom and has 1 to 4 carbon atoms) Alternatively, it may have a hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms and may have a positive charge). However, R 1 , R 2 and R
3 may be independently different in each sugar unit, and all sugar units except R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
【００１０】上記式中、Ｒ1 の「下記α群から選択され
る置換基で置換された炭素数２及至１６個のアルキルア
ミノ基」の炭素数２及至１６個のアルキルアミノ基とし
てはエチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルア
ミノ、t-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチ
ルアミノ、2-メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミ
ノ、1-エチルプロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、4-メ
チルペンチルアミノ、3-メチルペンチルアミノ、2-メチ
ルペンチルアミノ、1-メチルペンチルアミノ、3,3-ジメ
チルブチルアミノ、2,2-ジメチルブチルアミノ、1,1-ジ
メチルブチルアミノ、1,2-ジメチルブチルアミノ、1,3-
ジメチルブチルアミノ、2,3-ジメチルブチルアミノ、2-
エチルブチルアミノ、ヘプチルアミノ、1-メチルヘキシ
ルアミノ、2-メチルヘキシルアミノ、3-メチルヘキシル
アミノ、4-メチルヘキシルアミノ、5-メチルヘキシルア
ミノ、1-プロピルブチルアミノ、4,4-ジメチルペンチル
アミノ、オクチルアミノ、1-メチルヘプチルアミノ、2-
メチルヘプチルアミノ、3-メチルヘプチルアミノ、4-メ
チルヘプチルアミノ、5-メチルヘプチルアミノ、6-メチ
ルヘプチルアミノ、1-プロピルペンチルアミノ、2-エチ
ルヘキシルアミノ、5,5-ジメチルヘキシルアミノ、ノニ
ルアミノ、3-メチルオクチルアミノ、4-メチルオクチル
アミノ、5-メチルオクチルアミノ、6-メチルオクチルア
ミノ、1-プロピルヘキシルアミノ、2-エチルヘプチルア
ミノ、6,6-ジメチルヘプチルアミノ、デシルアミノ、1-
メチルノニルアミノ、3-メチルノニルアミノ、8-メチル
ノニルアミノ、3-エチルオクチルアミノ、3,7-ジメチル
オクチルアミノ、7,7-ジメチルオクチルアミノ、ウンデ
シルアミノ、4,8-ジメチルノニルアミノ、ドデシルアミ
ノ、トリデシルアミノ、テトラデシルアミノ、ペンタデ
シルアミノ、3,7,11- トリメチルドデシルアミノ、ヘキ
サデシルアミノ、4,8,12- トリメチルトリデシルアミ
ノ、1-メチルペンタデシルアミノ、14- メチルペンタデ
シルアミノ、13,13-ジメチルテトラデシルアミノ基があ
げられ、好適には、直鎖で、かつ、炭素数２乃至１０個
のものであり、さらに好適には、直鎖で、かつ、炭素数
２乃至６個のものである。In the above formula, the alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms in R 1 "alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group" is ethylamino. , N-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropyl Amino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1 -Dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino, 1,3-
Dimethylbutylamino, 2,3-dimethylbutylamino, 2-
Ethylbutylamino, heptylamino, 1-methylhexylamino, 2-methylhexylamino, 3-methylhexylamino, 4-methylhexylamino, 5-methylhexylamino, 1-propylbutylamino, 4,4-dimethylpentylamino , Octylamino, 1-methylheptylamino, 2-
Methylheptylamino, 3-methylheptylamino, 4-methylheptylamino, 5-methylheptylamino, 6-methylheptylamino, 1-propylpentylamino, 2-ethylhexylamino, 5,5-dimethylhexylamino, nonylamino, 3 -Methyloctylamino, 4-methyloctylamino, 5-methyloctylamino, 6-methyloctylamino, 1-propylhexylamino, 2-ethylheptylamino, 6,6-dimethylheptylamino, decylamino, 1-
Methylnonylamino, 3-methylnonylamino, 8-methylnonylamino, 3-ethyloctylamino, 3,7-dimethyloctylamino, 7,7-dimethyloctylamino, undecylamino, 4,8-dimethylnonylamino, Dodecylamino, tridecylamino, tetradecylamino, pentadecylamino, 3,7,11-trimethyldodecylamino, hexadecylamino, 4,8,12-trimethyltridecylamino, 1-methylpentadecylamino, 14-methyl Examples thereof include pentadecylamino and 13,13-dimethyltetradecylamino groups, which are preferably straight-chain and have 2 to 10 carbon atoms, and more preferably straight-chain and carbon. The number is 2 to 6.
【００１１】上記式中、Ｒ1 の「下記α群から選択され
る置換基を有してもよい炭素数２及至１６個のアルキル
オキシ基」の炭素数２及至１６個のアルキルオキシ基と
しては、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピ
ルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s-ブチ
ルオキシ、t-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、2-メチルブチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、1-エチルプロピルオキシ、n-ヘキシルオキシ、4-
メチルペンチルオキシ、3-メチルペンチルオキシ、2-メ
チルペンチルオキシ、1-メチルペンチルオキシ、3,3-ジ
メチルブチルオキシ、2,2-ジメチルブチルオキシ、1,1-
ジメチルブチルオキシ、1,2-ジメチルブチルオキシ、1,
3-ジメチルブチルオキシ、2,3-ジメチルブチルオキシ、
2-エチルブチルオキシ、ヘプチルオキシ、1-メチルヘキ
シルオキシ、2-メチルヘキシルオキシ、3-メチルヘキシ
ルオキシ、4-メチルヘキシルオキシ、5-メチルヘキシル
オキシ、1-プロピルブチルオキシ、4,4-ジメチルペンチ
ルオキシ、オクチルオキシ、1-メチルヘプチルオキシ、
2-メチルヘプチルオキシ、3-メチルヘプチルオキシ、4-
メチルヘプチルオキシ、5-メチルヘプチルオキシ、6-メ
チルヘプチルオキシ、1-プロピルペンチルオキシ、2-エ
チルヘキシルオキシ、5,5-ジメチルヘキシルオキシ、ノ
ニルオキシ、3-メチルオクチルオキシ、4-メチルオクチ
ルオキシ、5-メチルオクチルオキシ、6-メチルオクチル
オキシ、1-プロピルヘキシルオキシ、2-エチルヘプチル
オキシ、6,6-ジメチルヘプチルオキシ、デシルオキシ、
1-メチルノニルオキシ、3-メチルノニルオキシ、8-メチ
ルノニルオキシ、3-エチルオクチルオキシ、3,7-ジメチ
ルオクチルオキシ、7,7-ジメチルオクチルオキシ、ウン
デシルオキシ、4,8-ジメチルノニルオキシ、ドデシルオ
キシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタ
デシルオキシ、3,7,11- トリメチルドデシルオキシ、ヘ
キサデシルオキシ、4,8,12- トリメチルトリデシルオキ
シ、1-メチルペンタデシルオキシ、14- メチルペンタデ
シルオキシ、13,13-ジメチルテトラデシルオキシがあげ
られ、置換基を有する場合には、好適には、直鎖で、か
つ、炭素数２乃至１０個のものであり、さらに好適に
は、直鎖で、かつ、炭素数２乃至６個のものであり、無
置換の場合には、好適には直鎖で、かつ、炭素数４乃至
１６個のものである。In the above formula, the alkyloxy group having 2 to 16 carbon atoms of R 1 "alkyloxy group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group" is , Ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutyloxy, neopentyloxy, 1-ethylpropyloxy , N-hexyloxy, 4-
Methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 1,1-
Dimethylbutyloxy, 1,2-dimethylbutyloxy, 1,
3-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethylbutyloxy,
2-ethylbutyloxy, heptyloxy, 1-methylhexyloxy, 2-methylhexyloxy, 3-methylhexyloxy, 4-methylhexyloxy, 5-methylhexyloxy, 1-propylbutyloxy, 4,4-dimethyl Pentyloxy, octyloxy, 1-methylheptyloxy,
2-methylheptyloxy, 3-methylheptyloxy, 4-
Methylheptyloxy, 5-methylheptyloxy, 6-methylheptyloxy, 1-propylpentyloxy, 2-ethylhexyloxy, 5,5-dimethylhexyloxy, nonyloxy, 3-methyloctyloxy, 4-methyloctyloxy, 5 -Methyloctyloxy, 6-methyloctyloxy, 1-propylhexyloxy, 2-ethylheptyloxy, 6,6-dimethylheptyloxy, decyloxy,
1-methylnonyloxy, 3-methylnonyloxy, 8-methylnonyloxy, 3-ethyloctyloxy, 3,7-dimethyloctyloxy, 7,7-dimethyloctyloxy, undecyloxy, 4,8-dimethylnonyl Oxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyloxy, 3,7,11-trimethyldodecyloxy, hexadecyloxy, 4,8,12-trimethyltridecyloxy, 1-methylpentadecyloxy, 14 -Methylpentadecyloxy and 13,13-dimethyltetradecyloxy are included, and when they have a substituent, they are preferably straight-chain and have 2 to 10 carbon atoms, and more preferably Is a straight-chain and has 2 to 6 carbon atoms, and when it is unsubstituted, it is preferably a straight-chain and has 4 to 16 carbon atoms.
【００１２】上記式中、Ｒ1 の「下記α群から選択され
る置換基で置換された炭素数２及至６個のヒドロキシア
ルキルアミノ基」の炭素数２及至６個のヒドロキシアル
キルアミノ基としては、前述した炭素数２乃至１６個の
アルキルアミノ基のうちの炭素数２乃至６個の当該基に
ヒドロキシ基が置換した基をいい、好適には、２、３又
は４位にヒドロキシ基が置換したものであり、さらに好
適には２位にヒドロキシ基を有する炭素数３乃至４個の
ものであり、最も好適には、２−ヒドロキシプロピルア
ミノ基である。In the above formula, the hydroxyalkylamino group having 2 to 6 carbon atoms of R 1 "hydroxyalkylamino group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group" is Of the alkylamino groups having 2 to 16 carbon atoms described above, the group having 2 to 6 carbon atoms is substituted with a hydroxy group, and preferably the 2-, 3- or 4-position is substituted with a hydroxy group. And more preferably those having a hydroxy group at the 2-position and having 3 to 4 carbon atoms, and most preferably 2-hydroxypropylamino group.
【００１３】上記式中、Ｒ1 の「下記α群から選択され
る置換基で置換された炭素数２及至６個のヒドロキシア
ルキルオキシ基」の炭素数２及至６個のヒドロキシアル
キルオキシ基としては、前述した炭素数２乃至１６個の
アルキルオキシ基のうちの炭素数２乃至６個の当該基に
ヒドロキシ基が置換した基をいい、好適には、２、３又
は４位にヒドロキシ基が置換したものであり、さらに好
適には２位にヒドロキシ基を有する炭素数３乃至４個の
ものであり、最も好適には、２−ヒドロキシプロピルオ
キシ基である。In the above formula, the hydroxyalkyloxy group having 2 to 6 carbon atoms of R 1 "hydroxyalkyloxy group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group" is Of the alkyloxy groups having 2 to 16 carbon atoms described above, the group having 2 to 6 carbon atoms is substituted with a hydroxy group, and preferably the 2-, 3- or 4-position is substituted with a hydroxy group. Those having 3 to 4 carbon atoms having a hydroxy group at the 2-position, and most preferably 2-hydroxypropyloxy group.
【００１４】上記式中、Ｒ2 及びＲ3 の「下記α群から
選択される置換基を有してもよい炭素数２及至１６個の
アルキル基」の炭素数２及至１６個のアルキル基として
は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペン
チル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピ
ル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、
1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、1-メチルヘキシ
ル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘ
キシル、5-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、4,4-ジ
メチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチ
ルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-
メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1-プロピルペンチ
ル、2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、ノニ
ル、3-メチルオクチル、4-メチルオクチル、5-メチルオ
クチル、6-メチルオクチル、1-プロピルヘキシル、2-エ
チルヘプチル、6,6-ジメチルヘプチル、デシル、1-メチ
ルノニル、3-メチルノニル、8-メチルノニル、3-エチル
オクチル、3,7-ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオクチ
ル、ウンデシル、4,8-ジメチルノニル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、3,7,11- トリメ
チルドデシル、ヘキサデシル、4,8,12- トリメチルトリ
デシル、1-メチルペンタデシル、14- メチルペンタデシ
ル、13,13-ジメチルテトラデシル、があげられ、置換基
を有する場合には、好適には、直鎖で、かつ、炭素数２
乃至１０個のものであり、さらに好適には、直鎖で、か
つ、炭素数２乃至６個のものであり、無置換の場合に
は、好適には、直鎖で、かつ、炭素数４乃至１６個のも
のである。上記式中、Ｒ2 及びＲ3 の「下記α群から選
択される置換基で置換された炭素数２及至６個のヒドロ
キシアルキル基」の炭素数２及至６個のヒドロキシアル
キル基としては、前述した炭素数２及至１６個のアルキ
ル基のうちの炭素数２乃至６個の当該基にヒドロキシ基
が置換した基をいい、好適には、２、３又は４位にヒド
ロキシ基が置換したものであり、さらに好適には２位に
ヒドロキシ基を有する炭素数３乃至４個のものであり、
最も好適には、２−ヒドロキシプロピル基である。In the above formula, the alkyl group having 2 to 16 carbon atoms of R 2 and R 3 "alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group" Is ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methyl Hexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-
Methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl , 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4, 8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13- When it has a substituent, it is preferably straight-chain and has 2 carbon atoms.
To 10 carbon atoms, more preferably straight-chain and having 2 to 6 carbon atoms, and if unsubstituted, preferably straight-chain and having 4 carbon atoms. Through 16. In the above formula, the hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms of “a hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group” of R 2 and R 3 is as described above. Of the alkyl groups having 2 to 16 carbon atoms, those having 2 to 6 carbon atoms are substituted with a hydroxy group, preferably those having a hydroxy group substituted at the 2, 3 or 4 position. And more preferably a compound having a hydroxy group at the 2-position and having 3 to 4 carbon atoms,
Most preferably, it is a 2-hydroxypropyl group.
【００１５】α群の１乃至４個のアルキルアミノ基とし
てはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジブロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ジブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、ジ
（１−メチルプロピル）アミノ、２−メチルプロピルア
ミノ、ジ（２−メチルプロピル）アミノ、１，１−ジメ
チルエチルアミノ、ジ（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ、好適には直鎖で炭素数１乃至２個のアルキル基が置
換したジアルキルアミノ基である。Examples of the 1 to 4 alkylamino groups in the α group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, 1-methylpropylamino, Di (1-methylpropyl) amino, 2-methylpropylamino, di (2-methylpropyl) amino, 1,1-dimethylethylamino, di (1,1-dimethylethyl) amino, preferably linear and carbon It is a dialkylamino group in which one or two alkyl groups are substituted.
【００１６】α群のアンモニオ基としては、トリメチル
アンモニオ、トリエチルアンモニオ、ジメチルエチルア
ンモニオ、メチルジエチルアンモニオ、トリプロピルア
ンモニオ、ジメチルプロピルアンモニオ、メチルジプロ
ピルアンモニオ、ジエチルプロピルアンモニオ、エチル
ジプロピルアンモニオ、トリイソプロピルアンモニオ、
トリベンジルアンモニオ、メチルジベンジルアンモニ
オ、ジメチルベンジルアンモニオ基のような低級アルキ
ル又はベンジルで置換されたアンモニオ基があげられ、
好適には、トリメチルアンモニオ、ジメチルベンジルア
ンモニオ基である。The α group ammonio group includes trimethylammonio, triethylammonio, dimethylethylammonio, methyldiethylammonio, tripropylammonio, dimethylpropylammonio, methyldipropylammonio, diethylpropylammonio, Ethyldipropylammonio, triisopropylammonio,
Examples include lower alkyl such as tribenzylammonio, methyldibenzylammonio and dimethylbenzylammonio group, or an ammonio group substituted with benzyl,
Preferred are trimethylammonio and dimethylbenzylammonio groups.
【００１７】α群の「ヘテロシクリル基」の基本骨格と
してのヘテロシクリル基としては、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例え
ばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及び
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロ
リニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのよ
うなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の
基があげられ、好適には、ピロリル、イミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、チアゾリル、
ピリジル基である。The heterocyclyl group as the basic skeleton of the α-group "heterocyclyl group" is a 5- to 7-membered heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and examples thereof include pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl,
Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl,
Aromatic heterocyclic groups such as pyrimidinyl, pyrazinyl and partially or fully reduced groups corresponding to these groups such as morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl. And preferably pyrrolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, thiazolyl,
It is a pyridyl group.
【００１８】尚、上記「ヘテロシクリル基」は、他の環
式基と縮環していてもよく、例えば、クロメニル、キサ
ンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソ
インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キ
ノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、
ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カル
バゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリ
ニルのような基をあげられる。The above "heterocyclyl group" may be condensed with another cyclic group, and for example, chromenyl, xanthenyl, phenoxathinyl, indoridinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl. , Quinolyl, phthalazinyl,
Mention may be made of groups such as naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carborinyl, acridinyl, isoindolinyl.
【００１９】α群の「ヘテロシクリル基」の置換分であ
る「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、s-ブチル、t-ブチル基があげられ、好適には
メチル、エチル基であり、さらに好適にはメチル基であ
る。α群の「ヘテロシクリル基」の置換分である「炭素
数１乃至４個のヒドロキシアルキル基」としては、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル基
があげられ、好適にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル基であり、さらに好適にはヒドロキシメチル基
である。The "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms", which is a substituent of the "heterocyclyl group" of the α group, includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl and t. And a butyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group. Examples of the "hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms" which is a substituent of the "heterocyclyl group" of the α group include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, Examples thereof include a 3-hydroxybutyl group and a 4-hydroxybutyl group, preferably a hydroxymethyl group and a 2-hydroxyethyl group, and more preferably a hydroxymethyl group.
【００２０】α群の「ヘテロシクリル基」の基として
は、好適には、The group of the "heterocyclyl group" of the α group is preferably
【００２１】[0021]
【化３】 [Chemical 3]
【００２２】であり、さらに好適には、And more preferably,
【００２３】[0023]
【化４】 [Chemical 4]
【００２４】最も好適には、Most preferably,
【００２５】[0025]
【化５】 [Chemical 5]
【００２６】である。[0026]
【００２７】本発明のシクロデキストリン誘導体は、塩
にすることができ、３級アミンの塩としては、弗化水素
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハ
ロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸水素塩、
燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低
級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢
酸塩、蓚酸塩のような有機酸塩及びグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、好適には、ハロゲン化水素酸である。また、４級ア
ンモニウムの塩としては、前述した３級アミンの塩を形
成する酸の酸塩基をあげることができ、好適には、ハロ
ゲン陰イオンである。The cyclodextrin derivative of the present invention can be made into a salt, and as a salt of the tertiary amine, a halogen such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide can be used. Hydrochloride, nitrate, perchlorate, hydrogensulfate,
Inorganic acid salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonic acid such as p-toluene sulfonate Mention may be made of salts, organic salts such as acetates and oxalates, and amino acid salts such as glutamate and aspartate, with hydrohalic acid being preferred. Examples of the quaternary ammonium salt include acid bases of the above-mentioned tertiary amine salt-forming acids, and preferably a halogen anion.
【００２８】なお、本発明のシクロデキストリン誘導体
には、上記の式で示された好適な化合物の単一物だけで
なく、上記の式で示された好適な化合物を主成分として
含み、その製造過程で生ずる種々のシクロデキストリン
誘導体を副成分として含むものも含まれる。The cyclodextrin derivative of the present invention contains not only a single preferred compound represented by the above formula but also the preferred compound represented by the above formula as a main component, and its production. Also included are those containing various cyclodextrin derivatives produced in the process as an accessory component.
【００２９】[0029]
【化６】 [Chemical 6]
【００３０】本発明のシクロデキストリン誘導体（Ｉ）
は、上記の反応工程表に従い、アルキル化工程（第１工
程）、水酸基の活性化工程（第２工程）、１級アミノ基
への変換工程（第３工程）、水酸基又はアミノ基のアル
キル化工程（第４工程及び第６工程）、活性化された水
酸基での求核置換工程（第５工程）の組み合わせにより
製造される。Cyclodextrin derivative (I) of the present invention
Is an alkylation step (first step), a hydroxyl group activation step (second step), a primary amino group conversion step (third step), a hydroxyl group or an amino group alkylation according to the above reaction process table. It is produced by a combination of the steps (the fourth step and the sixth step) and the nucleophilic substitution step with the activated hydroxyl group (the fifth step).
【００３１】反応工程表において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及
びｎは前述のものと同意義を示す。In the reaction process chart, R 1 , R 2 , R 3 and n have the same meanings as described above.
【００３２】Ｌは水酸基を活性化する基であり、好適に
はメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、メシチレンスルホニルクロリドのようなスル
ホニルハライドであり、さらに好適にはメシチレンスル
ホニルクロリドである。L is a group that activates a hydroxyl group, preferably a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, mesitylenesulfonyl chloride, and more preferably mesitylenesulfonyl chloride.
【００３３】Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって水素原
子、下記α群から選択される置換基を有してもよい炭素
数２及至１６個のアルキル基を示す。R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, or an alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group.
【００３４】但し、Ｒ2 及びＲ3 並びにＲ5 及びＲ6 は
各糖単位においてそれぞれ独立に異なっていてもよく、
また、すべての糖単位について、Ｒ2 及びＲ3 並びにＲ
5 及びＲ6 が水素であるものを除く。However, R 2 and R 3 , and R 5 and R 6 may be independently different in each sugar unit,
In addition, for all sugar units, R 2 and R 3 and R
Except those in which 5 and R 6 are hydrogen.
【００３５】［α群］アミノ基、炭素数１乃至４個のア
ルキルアミノ基、アンモニオ基、ヘテロシクリル基（当
該ヘテロシクリル基は窒素原子を少なくとも１個含み、
かつ、炭素数１乃至４個のアルキル又は炭素数１乃至４
個のヒドロキシアルキルを有していてもよく、かつ、正
電荷を有してもよい）。上記、α群のヘテロシクリル基
等は前述のものと同意義を示す。[Group α] amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, ammonio group, heterocyclyl group (the heterocyclyl group contains at least one nitrogen atom,
And alkyl having 1 to 4 carbons or 1 to 4 carbons
Individual hydroxyalkyl and may have a positive charge). The α-group heterocyclyl group and the like have the same meanings as described above.
【００３６】（原料の説明）本発明の目的物を製造する
のに用いる原料であるエポキシ化合物(Description of Raw Materials) Epoxy compound which is a raw material used for producing the object of the present invention
【００３７】[0037]
【化７】 [Chemical 7]
【００３８】（式中、Ｒ7 は水素原子又は上記α群から
選択される置換基で置換された炭素数１及至４個のアル
キル基を示す。）は市販のもの又は以下に示す方法によ
り合成することができる。(Wherein R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a substituent selected from the above α group) is commercially available or synthesized by the method described below. can do.
【００３９】すなわち、例えば、エピクロロヒドリン
と、所望のアルキルリチウム、アルキルマグネシウムブ
ロマイド（グリニャール試薬）又はアミンとを反応する
ことにより行なうことができる。That is, for example, it can be carried out by reacting epichlorohydrin with a desired alkyllithium, alkylmagnesium bromide (Grignard reagent) or amine.
【００４０】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、水、アルコールであり、好適には、テ
トラヒドロフラン、アルコールである。The solvent used is tetrahydrofuran, ether, water or alcohol, preferably tetrahydrofuran or alcohol.
【００４１】反応温度は、−７８乃至１００℃であり、
反応時間は、化合物、温度等により異なるが、おおむね
１乃至３０時間である。The reaction temperature is -78 to 100 ° C,
The reaction time varies depending on the compound, temperature, etc., but is generally 1 to 30 hours.
【００４２】生成した化合物は、常法により単離生成す
ることができる。The produced compound can be isolated and produced by a conventional method.
【００４３】本発明の目的物を製造するのに用いる原料
であるハロゲン化物ＲＸ（Ｒは上記α群から選択される
置換基で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。）は市販のもの又はジハ
ロ化合物のモノアミノ化により行なうことができる。The halide RX (R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the above α group, which is a raw material used for producing the object of the present invention, and X is A halogen atom is shown.) Is commercially available or can be obtained by monoamination of a dihalo compound.
【００４４】使用できるジハロゲン化アルキルとして
は、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタ
ン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，２−ジヨード
エタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモ
プロパン、１，３−ジヨードプロパン、１−ジブロモ−
３−クロロプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，４
−ジブロモブタン、１，４−ジヨードブタンを挙げるこ
とができ、好適には、１，３−ジヨードプロパン、１，
４−ジヨードブタンである。Examples of the dihalogenated alkyl which can be used include 1,2-dichloroethane, 1,2-dibromoethane, 1-bromo-2-chloroethane, 1,2-diiodoethane, 1,3-dichloropropane and 1,3-dibromo. Propane, 1,3-diiodopropane, 1-dibromo-
3-chloropropane, 1,4-dichlorobutane, 1,4
-Dibromobutane, 1,4-diiodobutane can be mentioned, and preferably 1,3-diiodopropane, 1,
4-diiodobutane.
【００４５】使用される溶剤としては、トルエン、ベン
ゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯであり、好適には、トルエンで
ある。反応温度は、２５乃至１５０℃であり、反応時間
は、化合物、温度等により異なるが、おおむね１乃至３
０時間である。本発明の目的物を製造するのに用いる原
料であるアルコールＲ8 ＯＨ（式中、Ｒ8 は上記α群か
ら選択される置換基を有してもよい炭素数２及至１６個
のアルキル基又は上記α群から選択される置換基で置換
された炭素数２及至６個の保護されたヒドロキシアルキ
ル基を示す。）は市販のもの又は以下に示す方法により
合成することができる。The solvent used is toluene, benzene, DMF or DMSO, preferably toluene. The reaction temperature is 25 to 150 ° C., and the reaction time varies depending on the compound, temperature, etc., but is generally 1 to 3
It's 0 hours. Alcohol R 8 OH which is a raw material used for producing the object of the present invention (in the formula, R 8 is an alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the above α group or A protected hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted with a substituent selected from the above α group, is commercially available or can be synthesized by the following method.
【００４６】すなわち、前述したエポキシ化合物That is, the above-mentioned epoxy compound
【００４７】[0047]
【化８】 [Chemical 8]
【００４８】を、例えば、ボラン−トリフルオロボーレ
イトを用いて、還元することにより、合成することがで
きる。Can be synthesized, for example, by reduction using borane-trifluoroborate.
【００４９】使用される溶剤としては、ＴＨＦ、エーテ
ル、ベンゼンであり、好適には、ＴＨＦである。The solvent used is THF, ether or benzene, preferably THF.
【００５０】反応温度は、０乃至５０℃であり、反応時
間は、化合物、温度等により異なるが、おおむね０．５
乃至１０時間である。The reaction temperature is 0 to 50 ° C., and the reaction time varies depending on the compound, temperature, etc., but is generally 0.5.
To 10 hours.
【００５１】生成した化合物は、常法により単離生成す
ることができる。The produced compound can be isolated and produced by a conventional method.
【００５２】本発明の目的物を製造するのに用いる原料
であるアルキルハライドＲ8 Ｘ（式中、Ｒ8 は前述と同
意義を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）は市販のもの
又は前述のアルコールＲ8 ＯＨを以下に示すハロゲン化
試薬を用いて、常法により容易に合成することができ
る。The alkyl halide R 8 X (wherein R 8 has the same meaning as described above and X represents a halogen atom), which is a raw material used for producing the object of the present invention, is a commercially available product or the above-mentioned product. Alcohol R 8 OH can be easily synthesized by a conventional method using the halogenating reagent shown below.
【００５３】使用できるハロゲン化試薬としては、チオ
ニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイ
ドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、
スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのような
スルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐
のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃
化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキ
シ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類
を挙げることができ、好適には、オキシハロゲン化燐類
である。本発明の目的物を製造するのに用いる原料であ
るアルキルアミンＲ8 ＮＨ2 （式中、Ｒ8 は前述のもの
と同意義を示す。）は市販のもの又はアルキルハライド
Ｒ8 Ｘから後述する第３工程の方法に準じて容易に合成
することができる。As the halogenating reagent which can be used, thionyl chloride, thionyl bromide, thionyl halides such as thionyl iodide, sulfuryl chloride,
Sulfuryl bromide, sulfuryl halides such as sulfuryl iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus trihalides such as phosphorus triiodide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentaiodide, etc. Examples thereof include phosphorus pentahalides or phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and phosphorus oxyiodide, and phosphorus oxyhalides are preferable. The alkylamine R 8 NH 2 (wherein R 8 has the same meaning as described above), which is a raw material used for producing the object of the present invention, is a commercially available product or an alkyl halide R 8 X, which will be described later. It can be easily synthesized according to the method of the third step.
【００５４】（各工程の説明） （第１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
シクロデキストリン（II）（ｎは６、７又は８を示
す。）に、所望のアルキルハライドＲ4 Ｘ（式中、Ｒ4
は上記α群から選択される置換基を有してもよい炭素数
２乃至１６個のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す。）を反応させて、アルキルシクロデキストリン
（III ）を製造する工程である。(Explanation of Each Step) (First Step) This step is carried out in an inert solvent in the presence of a base.
Cyclodextrin (II) (n represents 6, 7, or 8) is added to the desired alkyl halide R 4 X (in the formula, R 4
Represents an alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the above α group, and X represents a halogen atom. ) Is reacted to produce an alkylcyclodextrin (III).
【００５５】使用される溶剤としては、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、好適にはジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類、ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and amides such as dimethylformamide are preferred.
【００５６】使用されるアルキルハライドのハライド部
分は、塩素、臭素又はよう素であり、好適には臭素、よ
う素である。The halide part of the alkyl halide used is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
【００５７】使用される塩基としては、例えば、通常の
反応において塩基として使用されるものであれば、特に
限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水
酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチル
アミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチ
ルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エ
ン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のよ
うな有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドのような有機金属塩基類があげられ、好適
には、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化
アルカリ金属類、水素化カルシウムなどの水素化アルカ
リ土類金属類であり、さらに好適には水素化アルカリ金
属類である。The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate is used. Salts; alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, lithium hydrogencarbonate; lithium hydride,
Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium methoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium, ethyl mercaptan sodium; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] Octane (DABCO), 1,
Examples include organic bases such as 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or organic metal bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide, and sodium hydride and hydride are preferable. Alkali hydrides such as potassium, alkaline earth hydrides such as calcium hydride, and more preferably alkali hydrides.
【００５８】反応温度としては、通常−２０及至１００
℃であり、好適には２０及至６０℃である。The reaction temperature is usually -20 to 100.
℃, preferably 20 to 60 ℃.
【００５９】反応時間としては、使用するアルキルハラ
イド、塩基、反応温度などにより異なるが、通常１及至
７日間であり、好適には３及至５日間である。好適な反
応混合物の組成としては、 原料１ミリモルに対して アルキルハライド１ミリモル乃至１４ミリモル 溶剤５ml乃至３０ml 塩基１ミリモル乃至１７ミリモル である。反応終了後、例えば、溶剤を減圧下留去し、水
にあけ、水とクロロホルム、酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加えて、攪拌し、析出した結晶をろ取
し、乾燥することにより得られる。The reaction time varies depending on the alkyl halide used, the base, the reaction temperature, etc., but is usually 1 to 7 days, preferably 3 to 5 days. The preferred composition of the reaction mixture is: 1 mmol of starting material, 1 mmol to 14 mmol of alkyl halide, 5 ml to 30 ml of solvent, 1 mmol to 17 mmol of base. After completion of the reaction, for example, the solvent is distilled off under reduced pressure, poured into water, water and chloroform, an immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added, and the mixture is stirred, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried. can get.
【００６０】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the desired compound thus obtained is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００６１】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、アルキルシクロデキストリン（III）に、
水酸基の活性化剤を反応させて、化合物（IV）を製造す
る工程である。(Step 2) In this step, alkylcyclodextrin (III) is added in the presence of a base in an inert solvent,
In this step, a compound (IV) is produced by reacting a hydroxyl group activator.
【００６２】使用される溶剤としては、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、好適にはジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類、ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類及びピリジン類であり、好適にはピ
リジンである。The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, amides such as dimethylformamide and pyridines are preferable, and It is pyridine.
【００６３】使用される水酸基の活性化剤としては、メ
タンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド、メシチレンスルホニルクロリドのようなスルホニ
ルハライド類であり、好適にはメシチレンスルホニルク
ロリドである。使用される塩基としては、例えば、通常
の反応において塩基として使用されるものであれば、特
に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウ
ムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタ
ンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-
ジメチルアミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,
N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ
-5- エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABC
O) 、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DB
U) のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類があげら
れ、好適にはピリジンである。The activator of the hydroxyl group used is a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or mesitylenesulfonyl chloride, preferably mesitylenesulfonyl chloride. The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; carbonic acid. Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide , Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide,
Alkali metal alkoxides such as lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium, ethyl mercaptan sodium; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-
Dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N,
N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona
-5-Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC
O), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DB
Examples thereof include organic bases such as U) or organometallic bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide, and pyridine is preferable.
【００６４】反応温度としては、通常０及至１００℃で
あり、好適には１０及至５０℃である。The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
【００６５】反応時間としては、使用する水酸基の活性
化剤、塩基、反応温度などにより異なるが、通常１及至
７日間であり、好適には２及至５日間である。The reaction time varies depending on the hydroxyl group activator used, the base, the reaction temperature, etc., but it is usually 1 to 7 days, and preferably 2 to 5 days.
【００６６】好適な反応混合物の組成としては、原料１
ミリモルに対して 水酸基の活性化剤５ミリモル乃至１２ミリモル 溶剤５ml乃至３０ml 塩基５ミリモル乃至溶媒量 である。A preferable reaction mixture composition is the raw material 1
The hydroxyl group activator is 5 mmol to 12 mmol, the solvent is 5 ml to 30 ml, and the base is 5 mmol to the amount of solvent.
【００６７】反応終了後、例えば、氷水にあけ、得られ
た沈殿物を濾取し、水洗し、乾燥することにより得られ
る。After completion of the reaction, it is obtained, for example, by pouring in ice water, filtering the resulting precipitate, washing with water, and drying.
【００６８】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the desired compound thus obtained is subjected to a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００６９】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（IV）にアンモニアを反応させるか（３Ａ法）、不
活性溶剤中、化合物（IV）にアジ化物を反応させ、次に
アミンに変換して（３Ｂ法）、化合物（Ｖ）を製造する
工程である。(Third step) In this step, the compound (IV) is reacted with ammonia in an inert solvent (method 3A), or the compound (IV) is reacted with an azide in an inert solvent. In this step, the compound (V) is produced by converting it into an amine (method 3B).
【００７０】（３Ａ法）本方法に使用される溶剤として
は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、
好適にはジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類である。(Method 3A) The solvent used in this method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
Preferred are amides such as dimethylformamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
【００７１】反応温度としては、通常０℃及至１５０℃
であり、好適には５０℃及至１００℃である。The reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C.
And preferably 50 ° C to 100 ° C.
【００７２】反応時間としては、使用される化合物（I
V）、反応温度などにより異なるが、通常１及至２４時
間であり、好適には４及至１２時間である。The reaction time depends on the compound (I
V), the reaction temperature, etc., but it is usually 1 to 24 hours, preferably 4 to 12 hours.
【００７３】好適な反応混合物の組成としては、原料１
ミリモルに対して アンモニア濃度１０（Ｗ／Ｖ）％乃至４０（Ｗ／Ｖ）％ 溶剤５ml乃至３０ml である。A preferable reaction mixture composition is the raw material 1
The ammonia concentration is 10 (W / V)% to 40 (W / V)% with respect to millimoles, and 5 to 30 ml of the solvent.
【００７４】反応終了後、例えば、減圧下溶剤を留去
し、水を加えて、塩酸等でｐＨ４とし、不溶物が存在す
る場合には、濾過して除去し、ベンゼンのような混和し
ない有機溶媒を加え、洗浄後、目的化合物を含む水層を
分離し、減圧下、水を留去し、アルコール、エーテル等
を用いて結晶化して、濾取、乾燥することにより得るこ
とができる。After the completion of the reaction, for example, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added, and the pH is adjusted to 4 with hydrochloric acid or the like. If insoluble matter is present, it is removed by filtration. It can be obtained by adding a solvent and washing, separating an aqueous layer containing the target compound, distilling off water under reduced pressure, crystallizing with an alcohol, ether or the like, filtering and drying.
【００７５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００７６】（３Ｂ法）本方法に使用される溶剤として
は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、
好適にはジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類である。(Method 3B) The solvent used in this method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
Preferred are amides such as dimethylformamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
【００７７】使用されるアジ化物としては、好適には、
アジ化ナトリウムである。The azide used is preferably
It is sodium azide.
【００７８】反応温度としては、通常４０及至２００℃
であり、好適には５０及至１２０℃である。The reaction temperature is usually 40 to 200 ° C.
And is preferably 50 to 120 ° C.
【００７９】反応時間としては、使用されるアジ化物、
反応温度などにより異なるが、通常１及至２４時間であ
り、好適には４及至１２時間である。The reaction time depends on the azide used,
Although it depends on the reaction temperature and the like, it is usually 1 to 24 hours, preferably 4 to 12 hours.
【００８０】好適な反応混合物の組成としては、原料１
ミリモルに対して アジ化物１０当量乃至１００当量 溶剤１０ml乃至５０ml である。A preferable reaction mixture composition is the raw material 1
Azide is used in an amount of 10 to 100 equivalents based on millimole.
【００８１】反応終了後、例えば、水にあけ、得られた
沈殿を濾取し、水洗し、乾燥することによって得られ
る。After completion of the reaction, it is obtained, for example, by pouring it into water, filtering the resulting precipitate, washing with water, and drying.
【００８２】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００８３】このようにして得られたアジド体は、以下
の方法（１又は２）により、アミンに変換でき、目的物
を得ることができる。The azide body thus obtained can be converted to an amine by the following method (1 or 2) to obtain the desired product.
【００８４】（１法）アジド体を、不活性溶剤（特に、
ジオキサン及びメタノール）にけん濁させ、トリフェニ
ルホスフィンを加えて、反応後、濃アンモニア水を加
え、さらに反応することにより目的物を得ることができ
る。(Method 1) The azide compound is treated with an inert solvent (particularly,
It is suspended in dioxane and methanol), triphenylphosphine is added, and after the reaction, concentrated aqueous ammonia is added and further reacted to obtain the desired product.
【００８５】反応温度としては、通常０及至２００℃で
あり、好適には１０及至６０℃である。The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 60 ° C.
【００８６】反応時間としては、反応温度などにより異
なるが、通常１及至３６時間であり、好適には４及至２
０時間である。The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 36 hours, and preferably 4 to 2
It's 0 hours.
【００８７】反応終了後、例えば、溶剤を留去し、水を
加え、希塩酸にてpH４とし、結晶をろ別し、水層をベン
ゼン、酢酸エチルのようなに水と混和しない有機溶剤で
洗浄した。水層を濃縮後、エタノール等で結晶化し、結
晶をろ取し、乾燥することにより、得ることができる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製
できる。After completion of the reaction, for example, the solvent is distilled off, water is added, pH is adjusted to 4 with dilute hydrochloric acid, crystals are filtered off, and the aqueous layer is washed with an organic solvent immiscible with water such as benzene and ethyl acetate. did. The aqueous layer can be obtained by concentrating, crystallizing with ethanol or the like, collecting the crystals by filtration, and drying.
If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００８８】（２法）アジド体をパラジウム炭素、酸化
白金、白金、ラネ−ニッケルのような触媒を用い、メタ
ノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢酸のよう
な脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒中、常
温にて接触還元を行なうことにより得ることができる。(Method 2) The azide is used with a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, platinum or Raney-nickel, and an alcohol such as methanol or ethanol, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. It can be obtained by performing catalytic reduction at room temperature in a tellurium, a fatty acid such as acetic acid, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
【００８９】反応温度としては、通常０及至２００℃で
あり、好適には１０及至８０℃である。The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
【００９０】反応時間としては、反応温度などにより異
なるが、通常１及至２００時間であり、好適には５０及
至１００時間である。The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 200 hours, preferably 50 to 100 hours.
【００９１】反応を効率よく行なうために、希塩酸等を
添加することもできる。反応終了後、例えば、触媒を除
去した後、ろ液を濃縮し、残渣にエタノールを加え、生
じた沈殿をろ取し、乾燥することにより得ることができ
る。In order to carry out the reaction efficiently, dilute hydrochloric acid or the like can be added. After completion of the reaction, for example, after removing the catalyst, the filtrate is concentrated, ethanol is added to the residue, and the generated precipitate is collected by filtration and dried.
【００９２】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００９３】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（III ）に前述したエポキシ化合物(Fourth Step) This step is carried out in the presence of a base in an inert solvent, wherein the epoxy compound as described above for compound (III) is used.
【００９４】[0094]
【化９】 [Chemical 9]
【００９５】又はアルキルハライドＲ8 Ｘ（Ｒ8 、Ｘは
前述と同意義である。）を反応させて、化合物（Ｉ）を
製造する工程である。Alternatively, it is a step of reacting an alkyl halide R 8 X (R 8 and X have the same meanings as described above) to produce a compound (I).
【００９６】本工程により、Ｒ1 が前記α群から選択さ
れる置換基で置換された炭素数２及至１６個のアルキル
オキシ基、下記α群から選択される置換基で置換された
炭素数２及至６個のヒドロキシアルキルオキシ基、水酸
基（未反応）である化合物（Ｉ）が製造される。According to this step, R 1 is an alkyloxy group having 2 to 16 carbon atoms substituted with a substituent selected from the above α group, and 2 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group. A compound (I) having up to 6 hydroxyalkyloxy groups and hydroxyl groups (unreacted) is produced.
【００９７】使用される溶剤としては、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、好適にはジメチルス
ルホキシド、ピリジン及び水の混合溶剤である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably a mixed solvent of dimethyl sulfoxide, pyridine and water.
【００９８】使用される塩基としては、例えば、通常の
反応において塩基として使用されるものであれば、特に
限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水
酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチル
アミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチ
ルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エ
ン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のよ
うな有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドのような有機金属塩基類があげられ、好適
にはアルカリ金属水酸化物類及びアルカリ金属水素化物
類である。The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate are preferred. Salts; alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, lithium hydrogencarbonate; lithium hydride,
Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium methoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium, ethyl mercaptan sodium; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] Octane (DABCO), 1,
Examples include organic bases such as 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or organic metal bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide, preferably alkali metal hydroxides and Alkali metal hydrides.
【００９９】反応温度としては、通常１０及至１５０℃
であり、好適には室温及至８０℃である。The reaction temperature is usually 10 to 150 ° C.
And preferably from room temperature to 80 ° C.
【０１００】反応時間としては、使用されるエポキシ化
合物、反応温度などにより異なるが、通常５及至７２時
間であり、好適には１５及至４８時間である。The reaction time varies depending on the epoxy compound used, the reaction temperature and the like, but is usually 5 to 72 hours, preferably 15 to 48 hours.
【０１０１】好適な反応混合物の組成としては、原料１
ミリモルに対して ハロヒドリン化合物又はハライド化合物５ミリモル乃至
１００ミリモル 溶剤５ml乃至１００ml 塩基５ミリモル乃至１００ミリモル である。反応終了後、例えば、反応混合物を水にあけ、
水溶液をＨＰ−２０にて精製することにより得られる。A preferable reaction mixture composition is the raw material 1
The halohydrin compound or halide compound is 5 mmol to 100 mmol, the solvent is 5 ml to 100 ml, and the base is 5 mmol to 100 mmol. After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is poured into water,
It is obtained by purifying the aqueous solution with HP-20.
【０１０２】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１０３】（第５工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（IV）に、アルコールＲ8 ＯＨ又は
アルキルアミンＲ8 ＮＨ2 （Ｒ8 は前述のものと同意義
を示す。）を反応させて、本発明の化合物（Ｉ）を製造
する工程である。(Fifth Step) In this step, alcohol (R 8 OH) or alkylamine R 8 NH 2 (R 8 has the same meaning as described above) was added to compound (IV) in the presence of a base in an inert solvent. Is shown) to produce the compound (I) of the present invention.
【０１０４】本工程により、Ｒ1 が前記α群から選択さ
れる置換基で置換された炭素数２及至１６個のアルキル
アミノ基、前記α群から選択される置換基を有してもよ
い炭素数２及至１６個のアルキルオキシ基、前記α群か
ら選択される置換基で置換された炭素数２及至６個のヒ
ドロキシアルキルアミノ基、前記α群から選択される置
換基で置換された炭素数２及至６個のヒドロキシアルキ
ルオキシ基、水酸基（未反応）である化合物（Ｉ）が製
造される。By this step, R 1 is an alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, which is substituted with a substituent selected from the α group, and a carbon which may have a substituent selected from the α group. Number 2 to 16 alkyloxy groups, carbon number substituted with substituents selected from the α group 2 to 6 hydroxyalkylamino groups, carbon number substituted with substituents selected from the α group A compound (I) having 2 to 6 hydroxyalkyloxy groups and hydroxyl groups (unreacted) is produced.
【０１０５】使用される溶剤としては、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、好適にはジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are preferred.
【０１０６】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類
等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メ
チルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミノ)
ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリ
ン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン(DBN) 、
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のような
有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミドのような有機金属塩基類をあげることができ、
好適には、水素化ナトリウム及び有機アミン類である。The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as barium and lithium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide; methyl mercaptan sodium, ethyl mercaptan Mercaptan like sodium Alkali metals; triethylamine,
Tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino)
Pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN),
Organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or organics such as butyllithium and lithium diisopropylamide Metal bases can be mentioned,
Preferred are sodium hydride and organic amines.
【０１０７】反応温度としては、通常０及至１５０℃で
あり、好適には室温及至１００℃である。The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
【０１０８】反応時間としては、使用されるアルコー
ル、アルキルアミン、反応温度などにより異なるが、通
常５及至４８時間であり、好適には１０及至３０時間で
ある。好適な反応混合物の組成としては、原料１ミリモ
ルに対して アルコール又はアミン５ミリモル乃至溶媒量 溶剤５ml乃至１００ml 塩基５ミリモル乃至溶媒量 である。反応終了後、例えば、反応混合物を不溶物が存
在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチル
のような混和しない有機溶媒を加え、有機溶媒にて洗浄
後、目的化合物を含む水層を分離し、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。 （第６工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（Ｖ）に
前述のエポキシ化合物The reaction time varies depending on the alcohol, alkylamine, reaction temperature and the like used, but is usually 5 to 48 hours, preferably 10 to 30 hours. A preferable composition of the reaction mixture is 1 mmol of the raw material, 5 mmol of the alcohol or amine to the amount of the solvent, 5 ml to 100 ml of the solvent and 5 mmol to the amount of the solvent. After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is removed by filtration if an insoluble matter is present, then water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and after washing with an organic solvent, an aqueous layer containing the target compound Is obtained and the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Sixth step) In this step, the above-mentioned epoxy compound is added to compound (V) in an inert solvent.
【０１０９】[0109]
【化１０】 [Chemical 10]
【０１１０】、ハロヒドリン化合物又はアルキルハライ
ドを反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程であり、
第４工程に準じて行なうことができる。A step of producing a compound (I) by reacting a halohydrin compound or an alkyl halide,
It can be performed according to the fourth step.
【０１１１】本工程により、Ｒ1 が下記α群から選択さ
れる置換基で置換された炭素数２及至１６個のアルキル
アミノ基、下記α群から選択される置換基で置換された
炭素数２及至６個のヒドロキシアルキルアミノ基又は水
酸基（未反応）である化合物（Ｉ）が製造される。By this process, R 1 is an alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group, and a carbon number 2 substituted with a substituent selected from the following α group A compound (I) having up to 6 hydroxyalkylamino groups or hydroxyl groups (unreacted) is produced.
【０１１２】なお、第４、５及び６工程は、ヒドロキシ
基、アミノ基の保護基を有する場合には、その除去工程
を含む。The fourth, fifth and sixth steps include a step of removing a hydroxy group or amino group-protecting group, if any.
【０１１３】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。The removal of the protecting group depends on its type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
【０１１４】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのよ
うな弗素アニオンを生成する化合物で処理することによ
り除去される。反応溶媒は、反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類が好適である。反応温度及び反応
時間は、特に限定はないが、通常、室温で１０乃至１８
時間実施される。When a silyl group is used as a hydroxyl-protecting group, it is usually removed by treatment with a compound which produces a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually 10 to 18 at room temperature.
Will be carried out for hours.
【０１１５】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。接触還元による除去におい
て使用される溶媒としては、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イ
ソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化
水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水と
の混合溶媒が好適である。When the hydroxyl-protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually removed by bringing it into contact with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). A method or a method of removing using an oxidizing agent is preferable. The solvent used for removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, diethyl ether, Tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, acetic acid A suitable solvent is such a fatty acid or a mixed solvent of these organic solvents and water.
【０１１６】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃
至１００℃で、５分乃至２４時間実施される。酸化によ
る除去において使用される溶媒としては、本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水
有機溶媒である。このような有機溶媒として好適には、
アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることが
できる。使用される酸化剤としては、酸化に使用される
化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カ
リウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイ
トレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベン
ゾキノン(DDQ) が用いられる。反応温度及び反応時間
は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、
通常、０乃至１５０℃で、１０分乃至２４時間実施され
る。The catalyst used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but preferably palladium carbon, Raney-nickel, platinum oxide,
Platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate are used. The pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 1
It is carried out at 0 atm. The reaction temperature and the reaction time will differ depending on the starting materials, the solvent, the kind of the catalyst and the like, but they are usually carried out at 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours. The solvent used for removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but a water-containing organic solvent is preferable. Suitably as such an organic solvent,
Ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, diethyl ether,
Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane,
Mention may be made of amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-dichloro-5. , 6-Dicyano-p-benzoquinone (DDQ) is used. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, etc.,
Usually, it is carried out at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
【０１１７】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。In liquid ammonia or methanol.
-78 in alcohols such as alcohol and ethanol
It can also be removed by reacting alkali metals such as lithium metal and sodium at -20 ° C.
【０１１８】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、アセトニトリル
のようなニトリル類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が
使用される。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。Further, it can be removed by using aluminum chloride-sodium iodide or alkylsilyl halides such as trimethylsilyl iodide in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but preferably, nitriles such as acetonitrile, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, or a mixed solvent thereof. Is used. The reaction temperature and reaction time will differ depending on the starting materials, solvent, etc., but are usually 0 to 50 ° C., and 5 minutes to 3 minutes.
It is carried out for a day.
【０１１９】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。When the reaction substrate has a sulfur atom,
Aluminum chloride-sodium iodide is preferably used.
【０１２０】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。When the hydroxyl-protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it can be removed by treating with a base in a solvent.
【０１２１】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのような
アンモニア類が用いられる。使用される溶媒としては、
通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定
はなく、水；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶
媒との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間
は、出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり
特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０
乃至１５０℃で、1 乃至１０時間実施される。The base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, but metal alkoxides such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, carbonic acid are preferred. Alkali metal carbonates such as lithium; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide or ammonia water, and ammonia such as concentrated ammonia-methanol are used. As the solvent used,
It is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction, and water; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. An organic solvent such as a class or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the base used and the like and are not particularly limited, but in order to suppress side reactions, they are usually 0.
It is carried out at 1 to 150 ° C. for 1 to 10 hours.
【０１２２】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。使用される
酸としては、通常、ブレンステッド酸として使用される
ものであれば特に限定はなく、好適には、塩酸、硫酸の
ような無機酸又は酢酸、パラトルエンスルホン酸のよう
な有機酸であるが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性
の陽イオン交換樹脂も使用することができる。使用され
る溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に
限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ
−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適で
ある。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使
用される酸の種類等により異なるが、通常は０乃至５０
℃で、１０分乃至１８時間である。The hydroxyl-protecting group is an alkoxymethyl group,
When it is a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, it is usually removed by treating with an acid in a solvent. The acid used is not particularly limited as long as it is usually used as a Bronsted acid, and is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid or paratoluenesulfonic acid. However, a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50W can also be used. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
A tellurium or a mixed solvent of these organic solvents and water is preferable. The reaction temperature and the reaction time will differ depending on the starting materials, the solvent, the type of acid used, etc., but are usually 0 to 50.
10 minutes to 18 hours at ° C.
【０１２３】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。When the hydroxyl-protecting group is an alkenyloxycarbonyl group, it is usually the same as the removal reaction conditions when the hydroxyl-protecting group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. And is treated with a base.
【０１２４】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニ
ッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便
で、副反応が少なく実施することができる。[0124] In the case of allyloxycarbonyl, the method of removing it particularly using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is simple and can be carried out with few side reactions.
【０１２５】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去される。反応溶媒は、反応を阻害しないもので
あれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエ−テル類が好適である。反応温度及び反
応時間は、特に限定はないが、通常、室温で１０乃至１
８時間反応させる。When a silyl group is used as a protecting group for an amino group, it is usually removed by treating with a compound which produces a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually 10 to 1 at room temperature.
Allow to react for 8 hours.
【０１２６】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。使用される酸としては、通常酸とし
て使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特
に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸のような無機酸が用いられ、使用される塩基とし
ては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドの
ような金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アン
モニア−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられ
る。尚、塩基による加水分解では異性化が起こることが
ある。使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に
使用されるものであれば特に限定はなく、水；メタノ−
ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好
適である。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及
び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定
はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１５
０℃で、1 乃至１０時間実施される。When the protecting group for the amino group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base, the acid or base is present in the presence of an aqueous solvent. Can be removed by treating with. The acid used is usually used as an acid and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid. The base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, but preferably, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate. Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia water, and ammonia such as concentrated ammonia-methanol are used. Note that hydrolysis with a base may cause isomerization. The solvent used is not particularly limited as long as it can be used in a usual hydrolysis reaction, and water; methanol;
Preference is given to organic solvents such as alcohols such as alcohol, ethanol and n-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent of water and the above organic solvent. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited, but in order to suppress side reactions, they are usually 0 to 15
It is carried out at 0 ° C. for 1 to 10 hours.
【０１２７】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はア
ラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶
媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触
媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。接触還元による除去に
おいて使用される溶媒としては、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−
ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪
族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエス
テル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。使用される触媒として
は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特
に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、ラネ−ニ
ッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウ
ム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウ
ム−硫酸バリウムが用いられる。圧力は、特に限定はな
いが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。反応温度及び
反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異
なるが、通常、０乃至１００℃で、５分乃至２４時間実
施される。When the amino-protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually contacted with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). A method of removing or a method of removing with an oxidizing agent is preferable. The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but methanol, ethanol
, Alcohols such as isopropanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane. Hydrocarbons, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, fatty acids such as acetic acid, or mixed solvents of these organic solvents and water are preferable. The catalyst used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, tritium. Phenylphosphine-rhodium chloride and palladium-barium sulfate are used. The pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm. The reaction temperature and the reaction time will differ depending on the starting materials, the solvent, the kind of the catalyst and the like, but they are usually carried out at 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
【０１２８】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。使用される酸化剤とし
ては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はない
が、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ
-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種
類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、１０分
乃至２４時間実施される。The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but a water-containing organic solvent is preferable. Preferable examples of such an organic solvent include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ethers, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-dichloro.
-5,6-Dicyano-p-benzoquinone (DDQ) is used.
The reaction temperature and the reaction time will differ depending on the starting materials, the solvent, the type of the catalyst and the like, but they are usually carried out at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
【０１２９】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。When the amino-protecting group is an alkenyloxycarbonyl group, usually the amino-protecting group is substituted to form the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or Schiff base. When it is a methylene group, it can be achieved by treating with a base under the same conditions as in the removal reaction.
【０１３０】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。In the case of allyloxycarbonyl, in particular, the method of removing it by using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is simple and can be carried out with few side reactions.
【０１３１】[0131]
【０１３２】[0132]
【試験例１】雄性 C57BL/6 マウス（７週令、チャール
ス．リバー社より購入）を１週間予備飼育後、投与を開
始する２〜３日前より標準Ｂ食（粉末食；オリエンタル
酵母）に切り替え動物を粉末食に慣らした後、１群６匹
として実験に供した。第１群のマウスには高コレステロ
ール食（標準Ｂ食＋1.5 ％コレステロール＋0.5 ％コー
ル酸；オリエンタル酵母）のみを、第２群には高コレス
テロール食及びコレスチラミンを（投与量；3g/kg ）、
その他の群には高コレステロール食及び本発明の誘導体
を蒸留水に懸濁または溶解したものを１日１回、２日間
強制経口投与した。高コレステロール食および薬物投与
から２日後に４時間絶食後、頸部切断により採血し、遠
心分離した血清中の総コレステロール量にて測定し、コ
レステロール減少率（％）を下記式により求めて、結果
を表１に示した。[Test Example 1] Male C57BL / 6 mice (7-week-old, purchased from Charles River) were preliminarily bred for 1 week, and then switched to the standard B diet (powdered diet; Oriental yeast) from 2 to 3 days before the start of administration. After acclimating the animals to the powder diet, 6 animals per group were used for the experiment. High-cholesterol diet (standard B diet + 1.5% cholesterol + 0.5% cholic acid; oriental yeast) only was given to the first group of mice, and high-cholesterol diet and cholestyramine were given to the second group (dose; 3 g / kg ),
In the other groups, a high-cholesterol diet and a derivative of the present invention suspended or dissolved in distilled water were orally administered once a day for 2 days. After high-cholesterol diet and 2 days after drug administration, fasting for 4 hours, blood was collected by cervical amputation, and the total cholesterol amount in the centrifuged serum was measured, and the cholesterol reduction rate (%) was calculated by the following formula. Is shown in Table 1.
【０１３３】[0133]
【数１】 [Equation 1]
【０１３４】[0134]
【表１】 ────────────────────────────── コレステロール 化 合 物 減少率（％） ────────────────────────────── （６−ジメチルアミノ−６−デオキシ） −５．８ β−シクロデキストリン コレスチラミン １２．８ ポリ（６−アンモニウム−６−デオキシ）− ２４．２ β−シクロデキストリン 実施例１の化合物 ３２．１ 実施例２の化合物 ２２．２ ────────────────────────────── 本発明のシクロデキストリン誘導体は、優れたコレステ
ロール低下作用を有し、服用量も少なく、水溶性に優
れ、かつ、毒性も少なかった。よって、本発明のシクロ
デキストリン誘導体は、コレステロール低下剤としてな
り得、高脂血症の治療に大変有用である。[Table 1] ────────────────────────────── Cholesterol compounds Reduction rate (%) ──────── ─────────────────────── (6-Dimethylamino-6-deoxy) -5.8 β-Cyclodextrin Cholestyramine 12.8 Poly (6- Ammonium-6-deoxy) -24.2 β-cyclodextrin Compound of Example 1 32.1 Compound of Example 2 22.2 ──────────────────── The cyclodextrin derivative of the present invention has an excellent cholesterol-lowering effect, a small dose, excellent water solubility, and low toxicity. Therefore, the cyclodextrin derivative of the present invention can be used as a cholesterol lowering agent and is very useful for treating hyperlipidemia.
【０１３５】[0135]
【０１３６】[0136]
【実施例１】 １ａ）β−シクロデキストリン 50.01ｇをジメチルスル
ホキシド300 mlに溶解し、18.1mlのヨウ化ｎ−オクタン
を加え、２時間攪拌した。この溶液を300ml のジメチル
スルホキシドにて希釈した後、2.33g の水素化ナトリウ
ムを加え、４日間、３５℃において攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去後、水にあけ、
さらにそこへクロロホルムを加えて、攪拌した。析出し
た結晶をろ取し、アセトン及びクロロホルムで洗浄し、
乾燥して、Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロデキストリン
の粗結晶50.60gを得た。Example 1 1a) 50.01 g of β-cyclodextrin was dissolved in 300 ml of dimethylsulfoxide, 18.1 ml of n-octane iodide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. This solution was diluted with 300 ml of dimethyl sulfoxide, 2.33 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred for 4 days at 35 ° C. After completion of the reaction, dimethylsulfoxide was distilled off under reduced pressure, and then poured into water,
Chloroform was further added thereto and stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and chloroform,
After drying, 50.60 g of crude crystals of On-octyl-β-cyclodextrin were obtained.
【０１３７】IR(KBr pellet)cm-1：3384.52,2925.41,28
56.92,1458.36,1409.17,1365.77,1332.01,1299.22,124
2.31,1157.43,1081.23,1031.08 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3384.52,2925.41,28
56.92,1458.36,1409.17,1365.77,1332.01,1299.22,124
2.31,1157.43,1081.23,1031.08.
【０１３８】１ｂ）Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロデキ
ストリン12.45gをピリジン120ml に溶解し、水酸化ナト
リウム5.55g を含む水溶液 15ml を加え、さらに水35ml
を加えた後、グリシジルトリメチルアンモニウムクロラ
イド（８０％水溶液）21.29mlを加え、６０℃にて一夜
攪拌した。反応終了後、反応溶液を水にあけ、希塩酸に
て中和後、濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、HP-2
0 （会社名：日本錬水）を用いて、カラムクロマトグラ
フィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄除去後、
２．５％アセトン−水で溶出）、Ｏ−（３−トリメチル
アンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ−オク
チル−β−シクロデキストリン クロライド5.14g を得
た。1b) On-octyl-β-cyclodextrin (12.45 g) was dissolved in pyridine (120 ml), an aqueous solution (15 ml) containing sodium hydroxide (5.55 g) was added, and water (35 ml) was added.
21.29 ml of glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with diluted hydrochloric acid, and concentrated. The obtained residue is dissolved in water and HP-2
0 (company name: Nippon Rensui) is separated and purified by column chromatography (after washing and removing impurities with water,
Elution with 2.5% acetone-water) gave 5.14 g of O- (3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -On-octyl-β-cyclodextrin chloride.
【０１３９】IR(KBr pellet)cm-1：3371.98,2925.41,15
75.01,1478.62,1407.24,1366.73,1299.22,1241.34,115
7.43,1083.16,1033.01,945.23。IR (KBr pellet) cm −1 : 3371.98,2925.41,15
75.01,1478.62,1407.24,1366.73,1299.22,1241.34,115
7.43,1083.16,1033.01,945.23.
【０１４０】[0140]
【実施例２】 ２ａ）β−シクロデキストリン 50.01ｇをジメチルスル
ホキシド300 mlに溶解し、26.2mlの臭化ｎ−テトラデカ
ンを加え、２時間攪拌した。この溶液を300ml のジメチ
ルスルホキシドにて希釈した後、2.33g の水素化ナトリ
ウムを加え、４日間、４０℃にて攪拌した。反応終了
後、溶媒を減圧下留去し、水を加え、さらにクロロホル
ムを加えて攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセト
ン、クロロホルムにて洗浄し、乾燥して、Ｏ−テトラデ
シル−β−シクロデキストリンの粗結晶82.79gを得た。Example 2 2a) 50.01 g of β-cyclodextrin was dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide, 26.2 ml of n-tetradecane bromide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. This solution was diluted with 300 ml of dimethylsulfoxide, 2.33 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred for 4 days at 40 ° C. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and chloroform was further added and stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and chloroform, and dried to obtain 82.79 g of crude O-tetradecyl-β-cyclodextrin crystals.
【０１４１】IR(KBr pellet)cm-1：3404.77,2925.41,28
54.03,1466.08,1406.28,1364.80,1322.01,1299.22,124
2.31,1157.43,1082.20,1032.04,944.27。IR (KBr pellet) cm −1 : 3404.77,2925.41,28
54.03,1466.08,1406.28,1364.80,1322.01,1299.22,124
2.31,1157.43,1082.20,1032.04,944.27.
【０１４２】２ｂ）Ｏ−ｎ−テトラデシル−β−シクロ
デキストリン 15gをピリジン150ml に溶解し、水酸化ナ
トリウム5.92g の水溶液(14ml)を加えた後、グリシジル
トリメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）2
2.81ml を加え、６０℃にて一夜攪拌した。反応終了
後、反応溶液を水にあけ、希塩酸にて中和後、濃縮し
た。得られた残渣を水に溶解し、HP-20 を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を
洗浄除去後、１０％アセトン−水で溶出）、トリ（３−
トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ
−ｎ−テトラデシル−β−シクロデキストリン トリク
ロライド1.69g 及びテトラ（３−トリメチルアンモニオ
−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ−テトラデシル−
β−シクロデキストリン テトラクロライド0.82g を得
た。2b) 15 g of On-tetradecyl-β-cyclodextrin was dissolved in 150 ml of pyridine, an aqueous solution (14 ml) of 5.92 g of sodium hydroxide was added, and then glycidyltrimethylammonium chloride (80% aqueous solution) 2
2.81 ml was added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with diluted hydrochloric acid, and concentrated. The obtained residue was dissolved in water and separated and purified by column chromatography using HP-20 (washing and removing impurities with water and then eluting with 10% acetone-water), and tri (3-).
Trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -O
-N-tetradecyl-β-cyclodextrin trichloride 1.69 g and tetra (3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -On-tetradecyl-
0.82 g of β-cyclodextrin tetrachloride was obtained.
【０１４３】トリ体 IR(KBr pellet)cm-1：3381.63,2924.44,2855.00,1575.0
7,1468.97,1408.21,1365.77,1299.22,1241.34,1157.43,
1083.16,1033.01,945.23。Avian IR (KBr pellet) cm −1 : 3381.63,2924.44,2855.00,1575.0
7,1468.97,1408.21,1365.77,1299.22,1241.34,1157.43,
1083.16,1033.01,945.23.
【０１４４】テトラ体 IR(KBr pellet)cm-1：3354.62,2924.44,2855.00,1575.0
7,1478.62,1410.14,1365.77,1240.38,1156.47,1082.20,
1033.01,945.23。Tetra form IR (KBr pellet) cm −1 : 3354.62,2924.44,2855.00,1575.0
7,1478.62,1410.14,1365.77,1240.38,1156.47,1082.20,
1033.01,945.23.
【０１４５】[0145]
【実施例３】 ３ａ）β−シクロデキストリン 100ｇをジメチルスルホ
キシド630 mlに溶解し、20mlのヨウ化ｎ−ブタンを加
え、１時間攪拌した。この溶液を630ml のジメチルスル
ホキシドにて希釈した後、4.28g の水素化ナトリウムを
加え、４日間、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液
を水に加え、得られた水溶液をエーテルにて洗浄した。
水を減圧下留去した後、HPLC(ODSカラム）で分離精製す
ることにより（ＯＤＳ ３２％メタノール／水、１５０
ｍｌ／ｍｉｎ）、モノ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロ
デキストリン25.95g及び、ジ（２−Ｏ−ブチル）−β−
シクロデキストリン8.0gを得た。Example 3 3a) 100 g of β-cyclodextrin was dissolved in 630 ml of dimethyl sulfoxide, 20 ml of n-butane iodide was added, and the mixture was stirred for 1 hour. This solution was diluted with 630 ml of dimethyl sulfoxide, 4.28 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred for 4 days at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was added to water, and the obtained aqueous solution was washed with ether.
After water was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by HPLC (ODS column) (ODS 32% methanol / water, 150
ml / min), 25.95 g of mono (2-O-butyl) -β-cyclodextrin and di (2-O-butyl) -β-
8.0 g of cyclodextrin was obtained.
【０１４６】モノ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキ
ストリン IR(KBr pellet)cm-1：3378,1156.5,1080.5,1029.8 。Mono (2-O-butyl) -β-cyclodextrin IR (KBr pellet) cm −1 : 3378,1156.5,1080.5,1029.8.
【０１４７】ジ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキス
トリン IR(KBr pellet)cm-1：3378,2933,1460,1410,1367,1334,
1157.7,1081.9,1030.8,944.7。Di (2-O-butyl) -β-cyclodextrin IR (KBr pellet) cm −1 : 3378,2933,1460,1410,1367,1334,
1157.7,1081.9,1030.8,944.7.
【０１４８】３ｂ）特開昭49-85014号（参考例１ 栗田
宏紀et.al.田辺）の記載方法に準じて、3.00g のモノ
（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキストリンを30mlの
ピリジンに溶解し、溶液を氷冷した。メシチレンスルホ
ニルクロリド5.10g を加え、３０分間攪拌した後、室温
に戻し、４日間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、得
られた沈殿をろ取し、水洗し、乾燥して、ヘプタ（６−
Ｏ−メシチレンスルホニル）モノ（２−Ｏ−ブチル）−
β−シクロデキストリン5.30g を得た。3b) 3.00 g of mono (2-O-butyl) -β-cyclodextrin (30 ml) was prepared according to the method described in JP-A-49-85014 (Reference Example 1 Hironori Kurita et.al. Tanabe). It was dissolved in pyridine and the solution was ice-cooled. After adding 5.10 g of mesitylenesulfonyl chloride and stirring for 30 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 days. The reaction mixture was poured into ice water, and the obtained precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain hepta (6-
O-mesitylenesulfonyl) mono (2-O-butyl)-
5.30 g of β-cyclodextrin was obtained.
【０１４９】IR(KBr pellet)cm-1：3386.45,2940.84,16
04.97,1455.47,1406.28,1357.09,1295.36,1276.07,119
0.22,1174.79,1080.27,1056.16,999.25。IR (KBr pellet) cm −1 : 3386.45,2940.84,16
04.97,1455.47,1406.28,1357.09,1295.36,1276.07,119
0.22,1174.79,1080.27,1056.16,999.25.
【０１５０】３ｃ）ヘプタ（６−Ｏ−メシチレンスルホ
ニル）−モノ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキスト
リン5.30g を53mlの２−ジメチルアミノエチルアミンに
溶解し、６０℃にて４日間攪拌した。反応液を水にあ
け、水層を酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。得られた
残渣をHP-20 を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
り分離精製し（水で不純物を洗浄除去後、２０％アセト
ン−水で溶出）、ヘプタ（６−ジメチルアミノエチルア
ミノ）−（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキストリン
1.41g を得た。3c) 5.30 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -mono (2-O-butyl) -β-cyclodextrin was dissolved in 53 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 60 ° C. for 4 days. . The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated. The obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (the impurities were washed and removed with water and then eluted with 20% acetone-water), and hepta (6-dimethylaminoethylamino)-(2- O-butyl) -β-cyclodextrin
Obtained 1.41g.
【０１５１】IR(KBr pellet)cm-1：3346.82,2938.45,28
18.59,2770.73,1462.78,1363.24,1154.99,1088.34,104
2.04 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3346.82,2938.45,28
18.59,2770.73,1462.78,1363.24,1154.99,1088.34,104
2.04.
【０１５２】[0152]
【実施例４】 ４ａ）実施例３ａで得たジ（２−Ｏ−ブチル）−β−シ
クロデキストリン5.0gをピリジン50mlに溶解し、氷冷し
た。メシチレンスルホニルクロリド8.10g を加え、３０
分間攪拌した後、室温に戻し、３日間攪拌した。反応混
合物に氷水及び希塩酸を加え、生成した沈殿をろ取し、
水洗し、乾燥することにより、ヘキサ（６−Ｏ−メシチ
レンスルホニル）ジ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデ
キストリン9.56g を得た。Example 4 4a) 5.0 g of di (2-O-butyl) -β-cyclodextrin obtained in Example 3a was dissolved in 50 ml of pyridine and cooled with ice. Add 8.10 g of mesitylene sulfonyl chloride, add 30
After stirring for 1 minute, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 days. Ice water and dilute hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the formed precipitate was collected by filtration,
After washing with water and drying, 9.56 g of hexa (6-O-mesitylenesulfonyl) di (2-O-butyl) -β-cyclodextrin was obtained.
【０１５３】IR(KBr pellet)cm-1：3401.88,2939.87,16
04.97,1456.43,1407.24,1358.05,1295.36,1275.10,119
0.22,1174.79,1082.20,1056.16,1000.21 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3401.88,2939.87,16
04.97,1456.43,1407.24,1358.05,1295.36,1275.10,119
0.22,1174.79,1082.20,1056.16,1000.21.
【０１５４】４ｂ）ヘプタ（６−Ｏ−メシチレンスルホ
ニル）−ジ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキストリ
ン7.00g を70mlの２−ジメチルアミノエチルアミンに溶
解し、７０℃にて４日間攪拌した。反応液を水にあけ、
水層を酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。得られた残渣
をHP-20 を用いて、カラムクロマトグラフィーにより分
離精製し（水で不純物を洗浄除去後、３０％アセトン−
水で溶出）、ヘプタ（６−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）−ジ（２−Ｏ−ブチル）−β−シクロデキストリン
625.2mg を得た。このものをメタノールに溶解し、１０
％塩化水素メタノールにて、酸性（pH４）とし、析出し
た結晶をろ取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、ヘプタ
（６−ジメチルアミノエチルアミノ）−ジ（２−Ｏ−ブ
チル）−β−シクロデキストリン テトラデカハイドロ
クロリド640mg を得た。4b) 7.00 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -di (2-O-butyl) -β-cyclodextrin was dissolved in 70 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 70 ° C. for 4 days. . Pour the reaction solution into water,
The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated. The obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (after washing and removing impurities with water, 30% acetone-
Eluted with water), hepta (6-dimethylaminoethylamino) -di (2-O-butyl) -β-cyclodextrin
625.2 mg was obtained. Dissolve this in methanol and
Acidified with 4% hydrogen chloride methanol (pH 4), the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and dried to give hepta (6-dimethylaminoethylamino) -di (2-O-butyl) -β. 640 mg of cyclodextrin tetradecahydrochloride were obtained.
【０１５５】IR(KBr pellet)cm-1：3377.77,2960.13,26
92.95,2464.36,1464.15,1368.66,1217.23,1156.47,108
6.06,1050.37,941.38。IR (KBr pellet) cm −1 : 3377.77,2960.13,26
92.95,2464.36,1464.15,1368.66,1217.23,1156.47,108
6.06,1050.37,941.38.
【０１５６】[0156]
【実施例５】 ５ａ）実施例１ａで得たＯ−ｎ−オクチル−β−シクロ
デキストリン8.00g をピリジン80mlに溶解し、氷冷し
た。メシチレンスルホニルクロリド12.08gを加え、３０
分間攪拌した後、室温に戻し、３日間攪拌した。反応混
合物に氷水及び希塩酸を加え、生成した沈殿をろ取し、
水洗し、乾燥することにより、ヘプタ（６−Ｏ−メシチ
レンスルホニル）−Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロデキ
ストリン15.42gを得た。Example 5 5a) 8.00 g of the On-octyl-β-cyclodextrin obtained in Example 1a was dissolved in 80 ml of pyridine and cooled with ice. Add 12.08 g of mesitylene sulfonyl chloride, and add 30
After stirring for 1 minute, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 days. Ice water and dilute hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the formed precipitate was collected by filtration,
After washing with water and drying, 15.42 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -O-n-octyl-β-cyclodextrin was obtained.
【０１５７】IR(KBr pellet)cm-1：3385.48,2928.30,28
56.92,1604.97,1455.47,1406.28,1358.05,1190.22,117
4.79,1157.43,1081.23,1057.12,999.25,935.59 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3385.48,2928.30,28
56.92,1604.97,1455.47,1406.28,1358.05,1190.22,117
4.79,1157.43,1081.23,1057.12,999.25,935.59.
【０１５８】５ｂ）ヘプタ（６−Ｏ−メシチレンスルホ
ニル）−Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロデキストリン6.
5gを、65mlの２−ジメチルアミノエチルアミンに溶解
し、７０℃にて４日間攪拌した。反応液を水にあけ、水
層を酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。得られた残渣を
HP-20 を用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離
精製し（水で不純物を洗浄除去後、３０％アセトン−水
で溶出）、ヘプタ（６−ジメチルアミノエチルアミノ）
−（２−Ｏ−ｎ−オクチル）−β−シクロデキストリン
を得た。このものをメタノールに溶解し、１０％塩化水
素メタノールを用いて、酸性（pH４）とし、析出した結
晶をろ取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、ヘプタ（６
−ジメチルアミノエチルアミノ）−（２−Ｏ−ｎ−オク
チル）−β−シクロデキストリンテトラデカハイドロク
ロリド653.5mg を得た。5b) Hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -On-octyl-β-cyclodextrin 6.
5 g was dissolved in 65 ml 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 70 ° C. for 4 days. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated. The resulting residue
Separated and purified by column chromatography using HP-20 (washing and removing impurities with water, then eluting with 30% acetone-water), hepta (6-dimethylaminoethylamino)
-(2-O-n-octyl) -β-cyclodextrin was obtained. This was dissolved in methanol, acidified (pH 4) with 10% hydrogen chloride methanol, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to obtain hepta (6
653.5 mg of -dimethylaminoethylamino)-(2-O-n-octyl) -β-cyclodextrin tetradecahydrochloride were obtained.
【０１５９】IR(KBr pellet)cm-1：3358.48,2927.33,26
93.92,2464.36,1464.15,1370.59,1155.50,1084.13,105
0.37,939.45。IR (KBr pellet) cm −1 : 3358.48,2927.33,26
93.92,2464.36,1464.15,1370.59,1155.50,1084.13,105
0.37,939.45.
【０１６０】[0160]
【実施例６】 ６ａ）実施例２−ａで得たジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデシ
ル）−β−シクロデキストリン15.76gをピリジン118ml
に溶解し、氷冷した。メシチレンスルホニルクロリド1
7.2g を加え、３０分間攪拌した後、室温に戻し、３日
間攪拌した。反応混合物に氷及び希塩酸を加え、生成し
た沈殿をろ取し、水洗し、乾燥することにより、ヘプタ
（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−ジ（２−Ｏ−ｎ−
テトラデシル）−β−シクロデキストリン28.39gを得
た。Example 6 6a) 15.76 g of di (2-On-tetradecyl) -β-cyclodextrin obtained in Example 2-a was added to 118 ml of pyridine.
It was dissolved in and cooled with ice. Mesitylene sulfonyl chloride 1
After adding 7.2g and stirring for 30 minutes, it returned to room temperature and stirred for 3 days. Ice and dilute hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the formed precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -di (2-O-n-
28.39 g of tetradecyl) -β-cyclodextrin was obtained.
【０１６１】IR(KBr pellet)cm-1：3386.45,2925.41,28
54.03,1604.97,1456.43,1407.24,1359.02,1190.22,117
5.76,1158.40,1082.20,1057.12,999.25,935.59 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3386.45,2925.41,28
54.03,1604.97,1456.43,1407.24,1359.02,1190.22,117
5.76,1158.40,1082.20,1057.12,999.25,935.59.
【０１６２】６ｂ）ヘプタ（６−Ｏ−メシチレンスルホ
ニル）−ジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデカニル）−β−シク
ロデキストリン28.05gを２−ジメチルアミノエチルアミ
ン280ml に溶解し、７５℃にて４日間攪拌した。反応液
を水にあけ、水層を酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。
得られた残渣をHP-20 を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄除去後、２０
％アセトン−水、４０％アセトン−水及び６０％アセト
ン−水で溶出）、三種類の異性体を得た。それぞれメタ
ノールに溶解し、１０％塩化水素メタノールにより酸性
とすることにより、三種の塩酸塩（異性体(I) １．０９
ｇ、異性体(II)０．９３４ｇ、異性体(III) ２．１３
ｇ）を得た。6b) 28.05 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -di (2-O-n-tetradecanyl) -β-cyclodextrin was dissolved in 280 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 75 ° C for 4 days. did. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated.
The obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (after removing impurities by washing with water, 20
% Acetone-water, 40% acetone-water and 60% acetone-water) eluted to give three isomers. Each of them was dissolved in methanol and acidified with 10% hydrogen chloride methanol to give three hydrochlorides (isomer (I) 1.09).
g, isomer (II) 0.934 g, isomer (III) 2.13
g) was obtained.
【０１６３】異性体(I) IR(KBr pellet)cm-1：3355.58,2925.41,2854.03,2692.9
5,2464.36,1464.15,1368.66,1154.54,1084.13,1049.40,
939.45。Isomer (I) IR (KBr pellet) cm −1 : 3355.58,2925.41,2854.03,2692.9
5,2464.36,1464.15,1368.66,1154.54,1084.13,1049.40,
939.45.
【０１６４】異性体(II) IR(KBr pellet)cm-1：3353.65,2925.41,2854.03,2695.8
5,2462.43,1460.29,1409.17,1214.34,1154.54,1084.13,
1050.37,941.38。Isomer (II) IR (KBr pellet) cm -1 : 3353.65,2925.41,2854.03,2695.8
5,2462.43,1460.29,1409.17,1214.34,1154.54,1084.13,
1050.37,941.38.
【０１６５】異性体(III) IR(KBr pellet)cm-1：3321.82,2924.44,2853.07,2694.8
8,1468.01,1411.10,1364.80,1155.50,1086.06,1036.86,
945.23。Isomer (III) IR (KBr pellet) cm -1 : 3321.82,2924.44,2853.07,2694.8
8,1468.01,1411.10,1364.80,1155.50,1086.06,1036.86,
945.23.
【０１６６】[0166]
【実施例７】 ７ａ）実施例５ａで得たヘプタ（６−Ｏ−メシチレンス
ルホニル）−ジ（２−Ｏ−ｎ−オクチル）−β−シクロ
デキストリン54.81gを550ml のジメチルホルムアミドに
溶解し、アジ化ナトリウム54.81gを加えて、８０〜９０
℃で、８時間攪拌し、室温に戻し、一夜放置し、大過剰
の水にあけ、生成した沈殿をろ取し、水洗後乾燥するこ
とにより、ヘプタ（６−アジド）−ジ（２−Ｏ−ｎ−オ
クチル）−β−シクロデキストリン28.72gを得た。Example 7 7a) 54.81 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -di (2-O-n-octyl) -β-cyclodextrin obtained in Example 5a was dissolved in 550 ml of dimethylformamide, Add 54.81 g of sodium iodide to 80-90
The mixture was stirred at ℃ for 8 hours, returned to room temperature, left to stand overnight, poured into a large excess of water, the precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried to give hepta (6-azido) -di (2-O). 28.72 g of -n-octyl) -β-cyclodextrin was obtained.
【０１６７】IR(KBr pellet)cm-1：3379.70,2926.37,28
57.89,2107.49,1441.00,1364.80,1325.26,1288.61,115
6.47,1080.27,1050.37,935.59。IR (KBr pellet) cm −1 : 3337.70,2926.37,28
57.89,2107.49,1441.00,1364.80,1325.26,1288.61,115
6.47,1080.27,1050.37,935.59.
【０１６８】７ｂ）ヘプタ（６−アジド）−（２−Ｏ−
ｎ−オクチル）−β−シクロデキストリン28.72gをジオ
キサン1400ml及びメタノール282ml の混合溶媒にけん濁
し、窒素雰囲気下103.08g のトリフェニルホスフィンを
加え、室温にて、４時間攪拌した。濃アンモニア水109.
19mlを加え、一夜攪拌し、溶媒を留去した。水を加え、
希塩酸にてpH４とし、不溶物をろ去し、水層をベンゼン
にて洗浄し、濃縮した。得られた残渣にエタノール及び
エーテルを加えて、結晶化し、結晶をろ取し、乾燥する
ことにより、ヘプタ（６−アミノ）−（２−Ｏ−ｎ−オ
クチル）−β−シクロデキストリンヘプタハイドロクロ
ライド25.82gを得た。7b) Hepta (6-azido)-(2-O-
28.72 g of (n-octyl) -β-cyclodextrin was suspended in a mixed solvent of 1400 ml of dioxane and 282 ml of methanol, 103.08 g of triphenylphosphine was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Concentrated ammonia water 109.
19 ml was added, the mixture was stirred overnight, and the solvent was evaporated. Add water,
The pH was adjusted to 4 with diluted hydrochloric acid, the insoluble material was filtered off, the aqueous layer was washed with benzene and concentrated. Ethanol and ether were added to the obtained residue for crystallization, and the crystals were collected by filtration and dried to give hepta (6-amino)-(2-O-n-octyl) -β-cyclodextrin heptahydrochloride. Obtained 25.82 g.
【０１６９】IR(KBr pellet)cm-1：3355.58,2925.41,16
55.13,1497.91,1441.97,1412.06,1368.66,1332.97,121
9.16,1153.57,1086.06,1039.76,945.23。IR (KBr pellet) cm −1 : 3355.58,2925.41,16
55.13,1497.91,1441.97,1412.06,1368.66,1332.97,121
9.16,1153.57,1086.06,1039.76,945.23.
【０１７０】７ｃ）ヘプタ（６−アミノ）−（２−Ｏ−
ｎ−オクチル）−β−シクロデキストリン ヘプタハイ
ドロクロライド25.82g及び水酸化ナトリウム7.42g を水
50mlに溶解し、グリシジルトリメチルアンモニウムクロ
ライド（８０％水溶液）28.05ml を加え、６０℃にて８
時間攪拌した。室温に冷却後、希塩酸にてpH４とし、溶
媒を留去し、得られた残渣をHP-20 を用いて、カラムク
ロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄
除去後、３０％アセトン−水で溶出）、ヘプタ［６−
（３−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル
アミノ）］−ジ（２−Ｏ−ｎ−オクチル）−β−シクロ
デキストリン ヘプタクロライドヘプタハイドロクロラ
イド2.40g を得た。7c) Hepta (6-amino)-(2-O-
n-octyl) -β-cyclodextrin 25.82 g of heptahydrochloride and 7.42 g of sodium hydroxide were added to water.
Dissolve in 50 ml, add 28.05 ml of glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution), and add 8 at 60 ° C.
Stir for hours. After cooling to room temperature, pH was adjusted to 4 with dilute hydrochloric acid, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (30% acetone-water after washing and removing impurities with water). Elution), hepta [6-
(3-Trimethylammonio-2-hydroxypropylamino)]-di (2-O-n-octyl) -β-cyclodextrin heptachloride 2.40 g of heptahydrochloride was obtained.
【０１７１】IR(KBr pellet)cm-1：3356.55,3016.07,29
26.37,1602.08,1487.30,1415.92,1367.70,1152.61,108
7.98,1038.79 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3356.55, 3016.07, 29
26.37,1602.08,1487.30,1415.92,1367.70,1152.61,108
7.98,1038.79.
【０１７２】[0172]
【実施例８】 ８ａ）実施例６ａで得たヘプタ（６−Ｏ−メシチレンス
ルホニル）−ジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデシル）−β−シ
クロデキストリン46g を500ml のジメチルホルムアミド
に溶解し、50g のアジ化ナトリウムを加え、８０〜９０
℃にて、８時間攪拌し、室温に冷却後、終夜放置した。
反応終了後、大過剰の水にあけ、生成した沈殿をろ取
し、水洗後乾燥することにより、ヘプタ（６−アジド）
−ジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデシル）−β−シクロデキス
トリン31.15gを得た。Example 8 8a) 46 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -di (2-O-n-tetradecyl) -β-cyclodextrin obtained in Example 6a are dissolved in 500 ml of dimethylformamide and 50 g of Add sodium azide to 80-90
The mixture was stirred at 8 ° C. for 8 hours, cooled to room temperature, and left overnight.
After completion of the reaction, the mixture was poured into a large excess of water, the precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried to give hepta (6-azide).
31.15 g of -di (2-On-tetradecyl) -β-cyclodextrin was obtained.
【０１７３】(KBr pellet)cm-1：3392.24,2925.41,285
5.00,2106.52,1661.88,1441.97,1363.84,1325.26,1288.
61,1156.47,1082.20,1050.37,936.55。(KBr pellet) cm −1 : 3392.24,2925.41,285
5.00,2106.52,1661.88,1441.97,1363.84,1325.26,1288.
61,1156.47,1082.20,1050.37,936.55.
【０１７４】８ｂ）ヘプタ（６−アジド）−ジ（２−Ｏ
−ｎ−テトラデシル）−β−シクロデキストリン31.15g
をジオキサン1400ml及びメタノール270ml の混合溶媒に
けん濁させ、窒素雰囲気下100.75g のトリフェニルホス
フィンを加え、室温にて、４時間攪拌した。濃アンモニ
ア水107ml を加え、終夜攪拌し、溶媒を留去後、水を加
え、希塩酸にてpH４とし、不溶物をろ去し、水層をベン
ゼンにて洗浄した。水層を濃縮後エタノール及びエーテ
ルを加えて結晶化し、結晶をろ取し、乾燥することによ
り、ヘプタ（６−アミノ）−ジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデ
シル）−β−シクロデキストリンヘプタハイドロクロラ
イド33.49gを得た。8b) Hepta (6-azido) -di (2-O)
-N-tetradecyl) -β-cyclodextrin 31.15g
Was suspended in a mixed solvent of 1400 ml of dioxane and 270 ml of methanol, 100.75 g of triphenylphosphine was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After adding 107 ml of concentrated aqueous ammonia and stirring overnight, the solvent was distilled off, water was added, the pH was adjusted to 4 with dilute hydrochloric acid, the insoluble material was filtered off, and the aqueous layer was washed with benzene. After concentrating the aqueous layer, ethanol and ether are added for crystallization, and the crystals are collected by filtration and dried to give hepta (6-amino) -di (2-O-n-tetradecyl) -β-cyclodextrin heptahydrochloride. Obtained 33.49 g.
【０１７５】IR(KBr pellet)cm-1：3396.09,2924.44,28
54.03,1605.93,1490.19,1467.04,1410.14,1365.77,133
0.08,1154.54,1087.98,1038.79 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3396.09,2924.44,28
54.03,1605.93,1490.19,1467.04,1410.14,1365.77,133
0.08,1154.54,1087.98,1038.79.
【０１７６】８ｃ）ヘプタ（６−アミノ）−ジ（２−Ｏ
−ｎ−テトラデシル）−β−シクロデキストリン ヘプ
タハイドロクロライド33.41g及び水酸化ナトリウム8.71
g を水60mlに溶解し、グリシジルトリメチルアンモニウ
ムクロライド（８０％水溶液）33mlを加え、６０℃にて
８時間攪拌した。室温に冷却後、希塩酸にてpH４とし、
溶媒を留去し、得られた残渣をHP-20 を用いて、カラム
クロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を洗
浄除去後、４０％アセトン−水で溶出）、ヘプタ［６−
（３−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル
アミノ）］−ジ（２−Ｏ−ｎ−テトラデシル）−β−シ
クロデキストリン へプタクロライドヘプタハイドロク
ロライド5.95g を得た。8c) Hepta (6-amino) -di (2-O)
-N-tetradecyl) -β-cyclodextrin 33.41 g of heptahydrochloride and sodium hydroxide 8.71
g was dissolved in 60 ml of water, 33 ml of glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, adjust to pH 4 with dilute hydrochloric acid,
The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (washing and removing impurities with water and then eluting with 40% acetone-water), and hepta [6-
(3-Trimethylammonio-2-hydroxypropylamino)]-di (2-On-tetradecyl) -β-cyclodextrin heptachloride heptahydrochloride 5.95 g was obtained.
【０１７７】IR(KBr pellet)cm-1：3350.76,3018.96,29
24.44,2854.03,1603.04,1487.30,1415.92,1366.73,115
2.61,1087.02,1036.86 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3350.76,3018.96,29
24.44,2854.03,1603.04,1487.30,1415.92,1366.73,115
2.61,1087.02,1036.86.
【０１７８】[0178]
【実施例９】 ９ａ）実施例３ａで得た（２−Ｏ−ｎ−ブチル）−β−
シクロデキストリン５ｇをピリジン480ml に溶解し、4,
4 ′−メチレンビス（ベンゼンスルホニルクロライド）
3.09g を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液をデカ
ントして他の容器に移し、濃縮し、残渣をクロロホルム
より結晶化した。得られた結晶を水より再結晶し、乾燥
することにより、6A,6C(D)- Ｏ，Ｏ’-(4,4 ′−ジフェ
ニルメタンスルホニル）−（２−Ｏ−ｎ−ブチル）−β
−シクロデキストリン4.65g を得た。Example 9 9a) (2-O-n-butyl) -β-obtained in Example 3a.
Dissolve 5 g of cyclodextrin in 480 ml of pyridine,
4'-methylenebis (benzenesulfonyl chloride)
3.09 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution was decanted, transferred to another container, concentrated, and the residue was crystallized from chloroform. The obtained crystals are recrystallized from water and dried to give 6 A , 6 C (D) -O, O '-(4,4'-diphenylmethanesulfonyl)-(2-O-n-butyl)- β
-4.65 g of cyclodextrin was obtained.
【０１７９】９ｂ）6A,6C(D)- Ｏ，Ｏ’-(4,4 ′−ジフ
ェニルメタンスルホニル）−（２−Ｏ−ｎ−ブチル）−
β−シクロデキストリン4.65g 及び3.08g のヨウ化カリ
ウムをジメチルホルムアミド 23ml に溶解し、８０℃に
て３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて
洗浄し、濃縮し、得られた残渣をHP-20 を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を
洗浄後、１０％アセトン−水で溶出）、6A,6C(D)−ジヨ
ード−２−Ｏ−ｎ−ブチル−β−シクロデキストリン1.
76g を得た。9b) 6 A , 6 C (D) -O, O '-(4,4'-diphenylmethanesulfonyl)-(2-On-butyl)-
β-Cyclodextrin 4.65 g and 3.08 g of potassium iodide were dissolved in 23 ml of dimethylformamide and stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into water, washed with ethyl acetate and concentrated. The obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (after washing impurities with water, 10% acetone-water was used. Elution), 6 A , 6 C (D) -diiodo-2-O-n-butyl-β-cyclodextrin 1.
I got 76g.
【０１８０】IR(KBr pellet)cm-1：3370.5,2927.476,16
57.51,1414.074,1367.397,1332.969,1299.306,1223.25
1,1155.168,1081.640,1034.307 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3370.5,2927.476,16
57.51,1414.074,1367.397,1332.969,1299.306,1223.25
1,1155.168,1081.640,1034.307.
【０１８１】９ｃ）6A,6C(D)−ジヨード−２−Ｏ−ｎ−
ブチル−β−シクロデキストリン2.1gを、２−ジメチル
アミノエチルアミン４０mlに溶解し、６０℃にて３日間
攪拌した。反応液を水にあけ、水層を酢酸エチルにて洗
浄し、濃縮後HP-20 で分離精製（水で不純物を洗浄後、
１０％アセトンで溶出）することにより、6A,6C(D)−ジ
（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−Ｏ−ｎ−ブ
チル−β−シクロデキストリン1.97g を得た。9c) 6 A , 6 C (D) -diiodo-2-O-n-
2.1 g of butyl-β-cyclodextrin was dissolved in 40 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 60 ° C. for 3 days. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, concentrated and then separated and purified with HP-20 (after washing impurities with water,
By elution with 10% acetone), 6 A , 6 C (D) -di (2-dimethylaminoethylamino) -2-O-n-butyl-β-cyclodextrin (1.97 g) was obtained.
【０１８２】IR(KBr pellet)cm-1：3397.6,2932.085,28
72.119,2826.471,2781.040,1663.957,1580.289,1465.63
5,1365.006,1156.221,1083.612,1036.396 。IR (KBr pellet) cm −1 : 3397.6,2932.085,28
72.119,2826.471,2781.040,1663.957,1580.289,1465.63
5,1365.006,1156.221,1083.612,1036.396.
【０１８３】[0183]
【実施例１０】実施例１ａで得たＯ−ｎ−オクチル−β
−シクロデキストリン２５．００ｇをピリジン２８０ｍ
ｌに溶解し、水酸化ナトリウム１１．１１ｇを含む水溶
液２７ｍｌを加え、さらに、３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル−ジメチルベンジルアンモニウムクロリドの
５０％水溶液１１６ｍｌを加え、６０℃にて一夜攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を水にあけ、希塩酸にて中和
後、酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。得られた残渣を
水に溶解し、ＨＰ−２０（日本錬水）を用いてカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄
後、１０％アセトンで溶出）、さらにＧ−１０（Pharma
cia ）にてさらにカラムクロマトグラフィーを行い、分
離精製（水にて溶出）することにより、Ｏ−（３−ベン
ジルジメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−
Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロデキストリンクロライド
４．７９ｇを得た。Example 10 On-octyl-β obtained in Example 1a
-Cyclodextrin 25.00 g and pyridine 280 m
27 ml of an aqueous solution containing 11.11 g of sodium hydroxide was added, 116 ml of a 50% aqueous solution of 3-chloro-2-hydroxypropyl-dimethylbenzylammonium chloride was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with diluted hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, and concentrated. The obtained residue was dissolved in water and separated and purified by column chromatography using HP-20 (Nippon Rensui) (impurities were washed with water and then eluted with 10% acetone), and then G-10 (Pharma) was used.
cia) further column chromatography, and separation and purification (elution with water) gave O- (3-benzyldimethylammonio-2-hydroxypropyl)-.
4.79 g of On-octyl-β-cyclodextrin chloride was obtained.
【０１８４】ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３５
４．６２，２９２８．３０，２８７３．３２，１６３
６．８０，１５８５．６８，１４７９．５８，１４５
７．４０，１４１２．０６，１３６４．８０，１３３
２．９７，１１５６．４７，１０８２．２０，１０３
２．０４，９４５．０４，９４５．２３。IR (KBr pellet) cm -1 : 335
4.62, 2928.30, 2873.32, 163
6.80, 1585.68, 1479.58, 145
7.40, 1412.06, 1364.80, 133
2.97, 1156.47, 1082.20, 103
2.04, 945.04, 945.23.
【０１８５】[0185]
【実施例１１】実施例２ａで得たＯ−ｎ−テトラデシル
−β−シクロデキストリン２３．８５ｇをピリジン２４
０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム９．４３ｇを含む水
溶液２２．２６ｍｌを加え、さらに、３−クロロ−２−
ヒドロキシプロピル−ジメチルベンジルアンモニウムク
ロリドの５０％水溶液９８．１６ｍｌを加え、６０℃に
て一夜攪拌した。反応終了後、反応溶液を水にあけ、希
塩酸にて中和後、酢酸エチルにて洗浄し、濃縮した。得
られた残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０（日本錬水）を用
いてカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（水で
不純物を洗浄後、１０％、２０％、３０％アセトンにて
それぞれ溶出）することにより、Ｏ−（３−ベンジルジ
メチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ
−オクチル−β−シクロデキストリンクロライドの３つ
の異性体Ｉ１．８６ｇ、II２．０７ｇ、III １．８０ｇ
を得た。Example 11 23.85 g of the On-tetradecyl-β-cyclodextrin obtained in Example 2a was added to pyridine 24
It was dissolved in 0 ml, 22.26 ml of an aqueous solution containing 9.43 g of sodium hydroxide was added, and 3-chloro-2-
98.16 ml of a 50% aqueous solution of hydroxypropyl-dimethylbenzylammonium chloride was added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with diluted hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, and concentrated. The obtained residue is dissolved in water and separated and purified by column chromatography using HP-20 (Nippon Rensui) (after washing impurities with water, elution with 10%, 20% and 30% acetone respectively). O- (3-benzyldimethylammonio-2-hydroxypropyl) -O-n
-Octyl-β-cyclodextrin chloride three isomers I 1.86 g, II 2.07 g, III 1.80 g
Got
【０１８６】異性体Ｉ ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３７５．８４，２９
２５．４１，２８５５．００，１６３７．７６，１５８
５．６８，１４７９．５８，１４５６．４３，１４１
３．０３，１３６４．８０，１２１７．２３，１１５
５．５０，１０８２．２０，１０３３．９７，９３７．
５２。Isomer I IR (KBr pellet) cm -1 : 3375.84,29
25.41, 2855.00, 1637.76, 158
5.68, 1479.58, 1456.43, 141
3.03, 1364.80, 1217.23, 115
5.50, 1082.20, 1033.97, 937.
52.
【０１８７】異性体II ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３６０．４１，２９
２５．４１，２８５４．０３，１６４０．６６，１５８
５．６８，１４８０．５５，１４５６．４３，１４１
２．０６，１３６４．８０，１２１７．２３，１１５
５．５０，１０８２．２０，１０３２．０４，９４０．
４１。Isomer II IR (KBr pellet) cm -1 : 3360.41,29
25.41, 2854.03, 1640.66, 158
5.68,1480.55,1456.43,141
2.06, 1364.80, 1217.23, 115
5.50, 1082.20, 1032.04, 940.
41.
【０１８８】異性体III ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３８７．４１，２９
２４．４４，２８５４．０３，１７２４．５７，１６３
０．０５，１５８６．６４，１４５７．４０，１４１
０．１４，１３６４．８０，１２４２．３１，１１５
６．４７，１０８２．２０，１０３２．０４，９４３．
３１。Isomer III IR (KBr pellet) cm -1 : 3387.41,29
24.44, 2854.03, 1724.57, 163
0.05, 1586.64, 1457.40, 141
0.14, 1364.80, 1242.31, 115
6.47, 1082.20, 1032.04, 943.
31.
【０１８９】[0189]
【実施例１２】１，２−ジメチルイミダゾール１．４４
ｇを水３０ｍｌに溶解し、２５〜３０℃にてエピクロル
ヒドリン１６．４ｍｌを１時間かけて滴下し、３時間攪
拌した。反応液を０〜５℃に冷却し、２０％水酸化ナト
リウム水溶液１５ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに３
時間攪拌した。実施例１ａで得たＯ−ｎ−オクチル−β
−シクロデキストリン２３．５４ｇのピリジン溶液（３
０ｍｌ）を加え、さらに、水酸化ナトリウム１２ｇを含
む水溶液３０ｍｌを加え、６０℃にて１５時間攪拌し
た。塩酸にて中和後、濃縮し、残渣をＨＰ−２０（日本
錬水）のカラムクロマトグラフィーにより分離精製（水
で不純物を洗浄後、１０％アセトンにより溶出）し、さ
らにＧ−１０（Pharmacia ）にてさらにカラムクロマト
グラフィーを行い分離精製（水にて溶出）することによ
り、Ｏ−［３−（２，３−ジメチルイミドゾリオ−２−
ヒドロキシプロピル］−Ｏ−ｎ−オクチル−β−シクロ
デキストリン３．７８ｇを得た。Example 12 1,2-Dimethylimidazole 1.44
g was dissolved in 30 ml of water, 16.4 ml of epichlorohydrin was added dropwise at 25 to 30 ° C. over 1 hour, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C, and 15 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 1 hour, and further 3
Stir for hours. On-octyl-β obtained in Example 1a
A solution of 23.54 g of cyclodextrin in pyridine (3
0 ml) was added, and further 30 ml of an aqueous solution containing 12 g of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours. After neutralization with hydrochloric acid, the mixture was concentrated, and the residue was separated and purified by HP-20 (Nippon Rensui) column chromatography (washing impurities with water and then eluting with 10% acetone), and further G-10 (Pharmacia). Further column chromatography is carried out at 0 to separate and purify (eluted with water) to obtain O- [3- (2,3-dimethylimidozorio-2-
Hydroxypropyl] -On-octyl-β-cyclodextrin (3.78 g) was obtained.
【０１９０】ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３７
１．９８，２９２６．３７，１６３２．９４，１５９
０．５０，１５３８．４２，１４５７．４０，１４１
６．８９，１３６７．７０，１３３３．９４，１３０
１．１４，１２４２．３１，１１５６．４７，１０８
０．２７，１０３１．０８，９４５．４７。IR (KBr pellet) cm -1 : 337
1.98, 2926.37, 1632.94, 159
0.50, 1538.42, 1457.40, 141
6.89, 1367.70, 1333.94, 130
1.14, 1242.31, 1156.47, 108
0.27, 1031.08, 945.47.
【０１９１】[0191]
【実施例１３】実施例１ａで得たＯ−ｎ−オクチル−β
−シクロデキストリン１４．３９ｇをピリジン１４４ｍ
ｌに溶解し、参考例８で得た１−（３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル−１−メチルピペリジニウムクロリド
２０．２９ｇ及び水酸化ナトリウム９．６ｇを含む水溶
液５０ｍｌを加え、６０℃にて１８時間攪拌した。反応
液を濃塩酸にて中和し、酢酸エチルにて洗浄し濃縮し
た。残渣をＨＰ−２０にてカラムクロマトグラフィーを
行い分離精製し（水にて不純物を洗浄し、４０％アセト
ンで溶出）することにより、Ｏ−（３−メチルピペリジ
ニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ−オクチル−
β−シクロデキストリンクロリド ２．７２ｇを得た。Example 13 On-octyl-β obtained in Example 1a
-Cyclodextrin 14.39 g to pyridine 144 m
50 ml of an aqueous solution containing 20.29 g of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl-1-methylpiperidinium chloride obtained in Reference Example 8 and 9.6 g of sodium hydroxide) was added to the reaction solution at 60 ° C. The reaction mixture was neutralized with concentrated hydrochloric acid, washed with ethyl acetate and concentrated, and the residue was separated and purified by column chromatography with HP-20 (washing impurities with water, Elution with 40% acetone) gave O- (3-methylpiperidinio-2-hydroxypropyl) -O-n-octyl-
2.72 g of β-cyclodextrin chloride was obtained.
【０１９２】ＩＲ（ＫＢｒ pellet ）ｃｍ-1：３３８
６．４５，２９２８．３０，２８７３．３２，１４６
６．０８，１４０９．１７，１３６４．８０，１３３
２．０１，１２４１．３４，１１５７．４３，１０８
２．２０，１０３２．０４，９４５．２３。IR (KBr pellet) cm -1 : 338
6.45, 2928.30, 2873.32, 146
6.08, 1409.17, 1364.80, 133
2.01,1241.34,1157.43,108
2.20, 1032.04, 945.23.
【０１９３】[0193]
【実施例１４】 １４ａ）β−シクロデキストリン31.01 ｇをジメチルス
ルホキシド２００mlに溶解し、10.02ml の１−ヨウ化ヘ
キシルを加え、３時間攪拌した。この溶液を１００mlの
ジメチルスルホキシドにて希釈した後、2.44ｇの水素化
ナトリウムを加え、４日間室温にて攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去後、水１５００
mlにあけ、さらにそこへクロロホルム１００mlを加え
て、攪拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を減圧下乾
燥することによりＯ−ｎ−ヘキシル−β−シクロデキス
トリンの粗結晶28.05 ｇを得た。Example 14 14a) 31.01 g of β-cyclodextrin was dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide, 10.02 ml of 1-hexyl iodide was added, and the mixture was stirred for 3 hours. This solution was diluted with 100 ml of dimethyl sulfoxide, 2.44 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction was completed, dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and water was added to 1500
Then, 100 ml of chloroform was added thereto, and the mixture was stirred. The precipitated crystal was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 28.05 g of a crude crystal of On-hexyl-β-cyclodextrin.
【０１９４】IR(KBr pellet)cm-1 : 3400, 2928.3, 146
0.4, 1365.9, 1333.1, 1300.3, 1157.5, 1082.3, 1032.
2, 947.3。IR (KBr pellet) cm −1 : 3400, 2928.3, 146
0.4, 1365.9, 1333.1, 1300.3, 1157.5, 1082.3, 1032.
2, 947.3.
【０１９５】１４ｂ）Ｏ−ｎ−ヘキシル−β−シクロデ
キストリン18.25 ｇをピリジン２００mlに溶解し、水酸
化ナトリウム12.03 ｇを含む水溶液２０ml及びグリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）
２３mlを加え、６０℃にて、２１時間攪拌した。反応終
了後、反応溶液を水にあけ、濃塩酸にて中和後濃縮し
た。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルにて洗浄し
た。水層を再び濃縮し、ＨＰ−２０（三菱化成社製）を
用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し
（水で不純物を洗浄除去後、１０％アセトン−水で溶
出）、さらにＧ−１０（ファルマシア社製）により分離
精製（水）することによりＯ−（３−トリメチルアンモ
ニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ−ヘキシル−
β−シクロデキストリンクロライド1.58ｇを得た。14b) On-n-hexyl-β-cyclodextrin 18.25 g was dissolved in 200 ml of pyridine and 20 ml of an aqueous solution containing 12.03 g of sodium hydroxide and glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution).
23 ml was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid and then concentrated. The obtained residue was dissolved in water and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated again, and separated and purified by column chromatography using HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.) (impurities were washed and removed with water and then eluted with 10% acetone-water), and then G-10 ( O- (3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -O-n-hexyl-by separation and purification (water) by Pharmacia.
1.58 g of β-cyclodextrin chloride was obtained.
【０１９６】IR(KBr pellet)cm-1 : 3386.45, 2929.26,
2873.32, 1575.07, 1478.62, 1407.24, 1300.18, 124
3.27, 1157.43, 1083.16, 1033.97, 947.16。IR (KBr pellet) cm −1 : 3386.45, 2929.26,
2873.32, 1575.07, 1478.62, 1407.24, 1300.18, 124
3.27, 1157.43, 1083.16, 1033.97, 947.16.
【０１９７】[0197]
【実施例１５】 １５ａ）β−シクロデキストリン32.14 ｇをジメチルス
ルホキシド２００mlに溶解し、11.21ml の１−ヨウ化ヘ
プチルを加え、３時間攪拌した。この溶液を１００mlの
ジメチルスルホキシドにて希釈した後、2.42ｇの水素化
ナトリウムを加え、４日間室温にて攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去後、水１５００
mlにあけ、さらにそこへクロロホルム１００mlを加え
て、攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン及びク
ロロホルムで洗浄し、乾燥して、Ｏ−ｎ−ヘプチル−β
−シクロデキストリンの粗結晶31.85 ｇを得た。Example 15 15a) 32.14 g of β-cyclodextrin was dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide, 11.21 ml of 1-heptyl iodide was added, and the mixture was stirred for 3 hours. This solution was diluted with 100 ml of dimethyl sulfoxide, 2.42 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction was completed, dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and water was added to 1500
Then, 100 ml of chloroform was added thereto, and the mixture was stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and chloroform, dried, and then On-heptyl-β.
31.85 g of crude crystals of cyclodextrin were obtained.
【０１９８】IR(KBr pellet)cm-1 : 3410, 2926.4, 285
8.8, 1637.8, 1460.4, 1365.9, 1333.1, 1300.3, 1157.
5, 1082.3, 1032.2, 945.4。IR (KBr pellet) cm −1 : 3410, 2926.4, 285
8.8, 1637.8, 1460.4, 1365.9, 1333.1, 1300.3, 1157.
5, 1082.3, 1032.2, 945.4.
【０１９９】１５ｂ）Ｏ−ｎ−ヘプチル−β−シクロデ
キストリン15.85 ｇをピリジン２００mlに溶解し、水酸
化ナトリウム7.06ｇを含む水溶液２０ml及びグリシジル
トリメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）２
１mlを加え、６０℃にて２４時間攪拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、濃塩酸にて中和後、濃縮した。
水に溶解し、酢酸エチルにて洗浄し、水層を濃縮し、Ｈ
Ｐ−２０を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離
精製し（水で不純物を洗浄除去後、１０％アセトン−水
で溶出）、さらにＧ−１０を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより分離精製（水）することにより、Ｏ−（３
−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−
Ｏ−ｎ−ヘプチル−β−シクロデキストリンクロライド
2.37ｇを得た。15b) 15.85 g of On-heptyl-β-cyclodextrin was dissolved in 200 ml of pyridine, 20 ml of an aqueous solution containing 7.06 g of sodium hydroxide and glycidyltrimethylammonium chloride (80% aqueous solution) 2
1 ml was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and concentrated.
Dissolve in water, wash with ethyl acetate, concentrate aqueous layer,
Separation and purification by column chromatography using P-20 (washing and removing impurities with water, eluting with 10% acetone-water), and further separation and purification (water) by column chromatography using G-10 , O- (3
-Trimethylammonio-2-hydroxypropyl)-
On-heptyl-β-cyclodextrin chloride
2.37 g was obtained.
【０２００】IR(KBr pellet)cm-1 : 3395.13, 2927.33,
1572.18, 1478.62, 1409.17, 1367.70, 1300.18, 124
3.27, 1158.40, 1083.16, 1032.04, 946.20。IR (KBr pellet) cm −1 : 3395.13, 2927.33,
1572.18, 1478.62, 1409.17, 1367.70, 1300.18, 124
3.27, 1158.40, 1083.16, 1032.04, 946.20.
【０２０１】[0201]
【実施例１６】 １６ａ）β−シクロデキストリン40.52 ｇをジメチルス
ルホキシド２００mlに溶解し、17.16ml の１−臭化ｎ−
ノニルを加え、３時間攪拌した。この溶液を１００mlの
ジメチルスルホキシドにて希釈した後、2.12ｇの水素化
ナトリウムを加え、３日間室温にて攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去後、水１５００
mlにあけ、さらにそこへ１００mlのクロロホルムを加え
て、攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン及びク
ロロホルムで洗浄し乾燥して、Ｏ−ｎ−ノニル−β−シ
クロデキストリンの粗結晶36.31 ｇを得た。Example 16 16a) 40.52 g of β-cyclodextrin was dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide, and 17.16 ml of 1-bromide n-
Nonyl was added and stirred for 3 hours. This solution was diluted with 100 ml of dimethyl sulfoxide, 2.12 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After the reaction was completed, dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and water was added to 1500
Then, 100 ml of chloroform was added thereto, and the mixture was stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and chloroform and dried to obtain 36.31 g of crude On-nonyl-β-cyclodextrin crystals.
【０２０２】IR(KBr pellet)cm-1 : 3400, 2926.4, 285
6.9, 1655.2, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1408.3, 1365.
9, 1333.1, 1298.4, 1244.3, 1203.8, 1157.5, 947.3。IR (KBr pellet) cm −1 : 3400, 2926.4, 285
6.9, 1655.2, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1408.3, 1365.
9, 1333.1, 1298.4, 1244.3, 1203.8, 1157.5, 947.3.
【０２０３】１６ｂ）Ｏ−ｎ−ノニル−β−シクロデキ
ストリン15.05 ｇをピリジン２００mlに溶解し、水酸化
ナトリウム7.16ｇを含む水溶液２０ml及びグリシジルト
リメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）２３
mlを加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反
応液を水にあけ、濃塩酸にて中和後、濃縮した。水に溶
解し、酢酸エチルにて洗浄し、水層を再び濃縮し、ＨＰ
−２０を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離精
製し（水で不純物を洗浄除去後、１０％アセトン−水で
溶出）、さらにＧ−１０を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製（水）することにより、Ｏ−（３−
トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ
−ｎ−ノニル−β−シクロデキストリンクロライド2.64
ｇを得た。IR(KBr pellet)cm-1 : 3377.77, 2925.41, 2
856.92, 1641.62, 1572.18, 1479.58, 1414.00, 1366.7
3, 1299.22, 1242.31, 1157.43, 1082.20, 1032.04, 94
6.20。16b) Dissolve 15.05 g of On-nonyl-β-cyclodextrin in 200 ml of pyridine, 20 ml of an aqueous solution containing 7.16 g of sodium hydroxide and 23 g of glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution).
ml was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and concentrated. Dissolve in water, wash with ethyl acetate, concentrate aqueous layer again,
By separating and purifying by column chromatography using -20 (washing and removing impurities with water and eluting with 10% acetone-water), further separating and purifying (water) by column chromatography using G-10, O- (3-
Trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -O
-N-nonyl-β-cyclodextrin chloride 2.64
g was obtained. IR (KBr pellet) cm -1 : 3377.77, 2925.41, 2
856.92, 1641.62, 1572.18, 1479.58, 1414.00, 1366.7
3, 1299.22, 1242.31, 1157.43, 1082.20, 1032.04, 94
6.20.
【０２０４】[0204]
【実施例１７】 １７ａ）α−シクロデキストリン49.59 ｇをジメチルス
ルホキシド３００mlに溶解し、26.1mlの１−ヨウ化オク
チルを加え、３時間攪拌した。この溶液を１００mlのジ
メチルスルホキシドにて希釈した後、2.84ｇの水素化ナ
トリウムを加え、４日間室温にて攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去後、水１５００
mlにあけ、析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄し、
乾燥して、Ｏ−ｎ−オクチル−α−シクロデキストリン
の粗結晶18.47 ｇを得た。Example 17 17a) 49.59 g of α-cyclodextrin was dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide, 26.1 ml of 1-octyl iodide was added, and the mixture was stirred for 3 hours. This solution was diluted with 100 ml of dimethyl sulfoxide, 2.84 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction was completed, dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and water was added to 1500
Then, the crystals that have precipitated are collected by filtration and washed with acetone.
After drying, 18.47 g of crude crystals of On-octyl-α-cyclodextrin were obtained.
【０２０５】IR(KBr pellet)cm-1 : 3400, 2928.3, 285
8.8, 1655.2, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1406.4, 1362.
0, 1333.1, 1294.5, 1244.3, 1153.7, 1080.4, 949.2。IR (KBr pellet) cm -1 : 3400, 2928.3, 285
8.8, 1655.2, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1406.4, 1362.
0, 1333.1, 1294.5, 1244.3, 1153.7, 1080.4, 949.2.
【０２０６】１７ｂ）Ｏ−ｎ−オクチル−α−シクロデ
キストリン18.33 ｇをピリジン１６０mlに溶解し、水酸
化ナトリウム9.35ｇを含む水溶液３２ml及び、グリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）
26.2mlを加え、６０℃にて２１時間攪拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、濃塩酸にて中和後、濃縮した。
得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルにて洗浄し、水
層を濃縮し、ＨＰ−２０を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄後、２０％ア
セトン−水で溶出）、さらにＧ−１０を用いてカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製（水）することによ
り、Ｏ−（３−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシ
プロピル）−Ｏ−ｎ−オクチル−α−シクロデキストリ
ンクロライド1.71ｇを得た。17b) On-octyl-α-cyclodextrin 18.33 g was dissolved in 160 ml of pyridine, 32 ml of an aqueous solution containing 9.35 g of sodium hydroxide, and glycidyl trimethyl ammonium chloride (80% aqueous solution).
26.2 ml was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and concentrated.
The obtained residue was dissolved in water, washed with ethyl acetate, the aqueous layer was concentrated, and purified by column chromatography using HP-20 (after washing impurities with water, 20% acetone-water was used. Elution), and further by separating and purifying (water) by column chromatography using G-10, O- (3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -On-octyl-α-cyclodextrin chloride 1.71 g was obtained.
【０２０７】IR(KBr pellet)cm-1 : 3357.51, 2929.26,
2872.36, 1578.93, 1478.62, 1406.28, 1363.84, 129
5.36, 1240.38, 1207.59, 1152.61, 1079.30, 1035.90,
949.09IR (KBr pellet) cm −1 : 3357.51, 2929.26,
2872.36, 1578.93, 1478.62, 1406.28, 1363.84, 129
5.36, 1240.38, 1207.59, 1152.61, 1079.30, 1035.90,
949.09
【０２０８】[0208]
【実施例１８】 １８ａ）γ−シクロデキストリン36.55 ｇをジメチルス
ルホキシド３００mlに溶解し、23.5mlの１−ヨウ化オク
チルを加え、３時間攪拌した。この溶液をジメチルスル
ホキシド１００ｍｌにて希釈した後、2.71ｇの水素化ナ
トリウムを加え、４日間室温にて攪拌した。反応終了
後、ジメチルスルホキシドを減圧下留去し、残渣を水１
５００mlにあけ、析出した結晶をろ取し、アセトンで洗
浄し、乾燥して、Ｏ−ｎ−オクチル−γ−シクロデキス
トリンの粗結晶23.25 ｇを得た。Example 18 18a) 36.55 g of γ-cyclodextrin was dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide, 23.5 ml of 1-octyl iodide was added, and the mixture was stirred for 3 hours. This solution was diluted with 100 ml of dimethyl sulfoxide, 2.71 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction was completed, dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with water (1).
The mixture was poured into 500 ml, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to obtain 23.25 g of crude On-octyl-γ-cyclodextrin crystals.
【０２０９】IR(KBr pellet)cm-1 : 3380, 2928.3, 285
8.8, 1653.3, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1406, 1367.8,
1335.0, 1302.2, 1244.3, 1201.9, 1157.5, 1020, 94
1.5。IR (KBr pellet) cm -1 : 3380, 2928.3, 285
8.8, 1653.3, 1647.5, 1637.8, 1460.4, 1406, 1367.8,
1335.0, 1302.2, 1244.3, 1201.9, 1157.5, 1020, 94
1.5.
【０２１０】１８ｂ）Ｏ−ｎ−オクチル−γ−シクロデ
キストリン22.89 ｇを、ピリジン２００mlに溶解し、水
酸化ナトリウム12.12 ｇを含む水溶液３０ml、グリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）
46.8ml及び水２０mlを加え、５０℃にて１８時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、濃塩酸にて中和後
濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルにて
洗浄し、水層を濃縮し、ＨＰ−２０を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄
後、５〜４０％アセトン−水で溶出）、さらにＧ−１０
を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離精製
（水）することにより、Ｏ−（３−トリメチルアンモニ
オ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｏ−ｎ−オクチル−γ
−シクロデキストリンクロライド1.62ｇを得た。18b) 22.89 g of On-octyl-γ-cyclodextrin was dissolved in 200 ml of pyridine, 30 ml of an aqueous solution containing 12.12 g of sodium hydroxide, and glycidyltrimethylammonium chloride (80% aqueous solution).
46.8 ml and 20 ml of water were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, neutralized with concentrated hydrochloric acid and then concentrated. The obtained residue is dissolved in water, washed with ethyl acetate, the aqueous layer is concentrated, and purified by column chromatography using HP-20 (after washing impurities with water, 5-40% acetone- Elution with water), then G-10
O- (3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl) -O-n-octyl-γ by separating and purifying (water) by column chromatography using
-1.62 g of cyclodextrin chloride was obtained.
【０２１１】IR(KBr pellet)cm-1 : 3374.87, 2928.30,
2872.36, 1637.76, 1578.93, 1468.01, 1413.03, 136
7.70, 1335.87, 1300.18, 1241.34, 1203.73, 1157.43,
1083.16, 1030.11, 942.34。IR (KBr pellet) cm −1 : 3374.87, 2928.30,
2872.36, 1637.76, 1578.93, 1468.01, 1413.03, 136
7.70, 1335.87, 1300.18, 1241.34, 1203.73, 1157.43,
1083.16, 1030.11, 942.34.
【０２１２】[0212]
【参考例１】β−シクロデキストリン２．２７ｇ（２．
０ｍｍｏｌｅ）及び水酸化ナトリウム１．１２ｇを水２
ｍｌに溶解し、グリシリルトリメチルアンモニウムクロ
リドの８０％水溶液５．１７ｍｌを加え、５０℃にて終
夜攪拌した。希塩酸にて中和した後、濃縮し、残渣をメ
タノールに溶解し、ろ過後、アセトンを加え、生じた沈
殿をろ取することにより、４．１８ｇの３−トリメチル
アンモニオ−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン４．１８ｇを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3328.58,3016.07,2927.33,1584.7
2,1480.55,1417.85,1365.77,1211.44,1151.64,1085.09,
1039.76 。Reference Example 1 2.27 g of β-cyclodextrin (2.
0 mmole) and 1.12 g of sodium hydroxide in water 2
This was dissolved in ml, 5.17 ml of an 80% aqueous solution of glycyltrimethylammonium chloride was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After neutralizing with dilute hydrochloric acid, the mixture was concentrated, the residue was dissolved in methanol, filtered, acetone was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 4.18 g of 3-trimethylammonio-2-hydroxypropyl-. 4.18 g of β-cyclodextrin was obtained. IR (KBr pellet) cm -1 : 3328.58,3016.07,2927.33,1584.7
2,1480.55,1417.85,1365.77,1211.44,1151.64,1085.09,
1039.76.
【０２１３】[0213]
【参考例２】実施例３ｂと同様にして調製した、ヘプタ
（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シクロデキス
トリン16.59gを167ml の２−ジメチルアミノエチルアミ
ンに溶解し、７０℃にて４日間攪拌した。反応液を水に
あけ、水層を酢酸エチルにて洗浄し、溶媒を留去後得ら
れた残渣をHP-20 を用いて、カラムクロマトグラフィー
により分離精製し（水で不純物を洗浄除去後、２０％ア
セトン−水で溶出）、ヘプタ（６−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）−β−シクロデキストリンを得た。このもの
をメタノールに溶解し、１０％塩化水素メタノールにて
酸性とすることにより、得られた結晶をろ取し、エーテ
ルで洗浄し、乾燥し、ヘプタ（６−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）−β−シクロデキストリンテトラデカハイド
ロクロライド7.71g を得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3356.55,2962.06,2695.85,2465.3
3,1462.22,1154.54,1084.13,1050.37,938.48。Reference Example 2 16.59 g of hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -β-cyclodextrin prepared in the same manner as in Example 3b was dissolved in 167 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 70 ° C for 4 days. did. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (after washing and removing impurities with water, Elution with 20% acetone-water) gave hepta (6-dimethylaminoethylamino) -β-cyclodextrin. This product was dissolved in methanol and acidified with 10% hydrogen chloride methanol, and the obtained crystals were collected by filtration, washed with ether and dried to give hepta (6-dimethylaminoethylamino) -β-. 7.71 g of cyclodextrin tetradeca hydrochloride was obtained. IR (KBr pellet) cm -1 : 3356.55,2962.06,2695.85,2465.3
3,1462.22,1154.54,1084.13,1050.37,938.48.
【０２１４】[0214]
【参考例３】実施例３ｂと同様にして調製した、ヘキサ
（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−α−シクロデキス
トリン25.04gを250ml の２−ジメチルアミノエチルアミ
ンに溶解し、８０℃にて４日間攪拌した。反応溶液を水
にあけ、水層を酢酸エチルにて洗浄し、溶媒を留去後得
られた残渣をHP-20 を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーにより分離精製し（水で不純物を洗浄除去後、５〜２
０％アセトン−水で溶出）、ヘキサ（６−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）−α−シクロデキストリンを得た。こ
のものをメタノールに溶解し、１０％塩化水素メタノー
ルにて酸性とすることにより、得られた結晶をろ取し、
エーテルで洗浄し、乾燥し、ヘキサ（６−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）−α−シクロデキストリンドテカハイ
ドロクロライド9.53g を得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3360.41,2960.13,2694.88,2465.3
3,1603.04,1462.22,1365.77,1214.34,1152.61,1081.23,
1051.33 。Reference Example 3 25.04 g of hexa (6-O-mesitylenesulfonyl) -α-cyclodextrin prepared in the same manner as in Example 3b was dissolved in 250 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 80 ° C. for 4 days. did. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (after washing and removing impurities with water, 5-2
Hexa (6-dimethylaminoethylamino) -α-cyclodextrin was obtained by elution with 0% acetone-water. This product was dissolved in methanol, acidified with 10% hydrogen chloride methanol, and the obtained crystals were collected by filtration.
It was washed with ether and dried to obtain 9.53 g of hexa (6-dimethylaminoethylamino) -α-cyclodextrin dodecahydrochloride. IR (KBr pellet) cm -1 : 3360.41,2960.13,2694.88,2465.3
3,1603.04,1462.22,1365.77,1214.34,1152.61,1081.23,
1051.33.
【０２１５】[0215]
【参考例４】 ４ａ’）γ−シクロデキストリン40.42gをピリジン500m
l に溶解し、溶液を氷冷した。メシチレンスルホニルク
ロリド60.06gを加え、３０分攪拌した後、室温に戻し、
３日間攪拌した。反応混合物に水及び希塩酸を加え、生
成した沈殿をろ取し、水洗し、乾燥することにより、オ
クタ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−γ−シクロデ
キストリン91.87gを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3359.44,2928.30,1604.97,1454.5
0,1407.24,1355.16,1190.22,1174.79,1158.40,1080.27,
1027.22,936.55。 ４ｂ’）オクタ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−γ
−シクロデキストリン25.02gを200ml の２−ジメチルア
ミノエチルアミンに溶解し、８０℃にて４日間攪拌し
た。反応液を水にあけ、水層を酢酸エチルにて洗浄し、
溶媒を留去後得られた残渣をHP-20 を用いて、カラムク
ロマトグラフィーにより分離精製し（水で不純物を洗浄
後、５〜２０％アセトン−水で溶出）、オクタ（６−ジ
メチルアミノエチルアミノ）−γ−シクロデキストリン
を得た。このものをメタノールに溶解し、１０％塩化水
素メタノールにて酸性とすることにより、得られた結晶
をろ取し、エーテルで洗浄し、乾燥し、オクタ（６−ジ
メチルアミノエチルアミノ）−γ−シクロデキストリン
ヘキサデカハイドロクロライド9.56g を得た。IR(KBr p
ellet)cm-1：3353.65,2927.33,2695.85,2465.33,1463.1
8,1154.54,1083.16,1049.40 。Reference Example 4 4a ′) 40.42 g of γ-cyclodextrin was added to 500 m of pyridine.
It was dissolved in 1 and the solution was ice-cooled. After adding 60.06 g of mesitylenesulfonyl chloride and stirring for 30 minutes, return to room temperature,
Stir for 3 days. Water and dilute hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the formed precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 91.87 g of octa (6-O-mesitylenesulfonyl) -γ-cyclodextrin. IR (KBr pellet) cm -1 : 3359.44,2928.30,1604.97,1454.5
0,1407.24,1355.16,1190.22,1174.79,1158.40,1080.27,
1027.22,936.55. 4b ′) octa (6-O-mesitylenesulfonyl) -γ
25.02 g of cyclodextrin was dissolved in 200 ml of 2-dimethylaminoethylamine and stirred at 80 ° C for 4 days. Pour the reaction solution into water, wash the aqueous layer with ethyl acetate,
The residue obtained after distilling off the solvent was separated and purified by column chromatography using HP-20 (washing impurities with water and then eluting with 5 to 20% acetone-water), octa (6-dimethylaminoethyl). Amino) -γ-cyclodextrin was obtained. This product was dissolved in methanol and acidified with 10% hydrogen chloride methanol, and the obtained crystals were collected by filtration, washed with ether and dried to give octa (6-dimethylaminoethylamino) -γ-. Thus, 9.56 g of cyclodextrin hexadeca hydrochloride was obtained. IR (KBr p
ellet) cm -1 : 3353.65,2927.33,2695.85,2465.33,1463.1
8,1154.54,1083.16,1049.40.
【０２１６】[0216]
【参考例５】 ５ａ’）ヘプタ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β
−シクロデキストリン50.0g を500ml のジメチルホルム
アミドに溶解し、アジ化ナトリウム50.0g を加え、８０
〜９５℃で、８時間攪拌し、室温に冷却後、一夜放置
し、大過剰の水にあけ、生成した沈殿をろ取し、水で洗
浄し、乾燥し、ヘプタ（６−アジド）−β−シクロデキ
ストリン31.49gを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3354.62,2925.41,2105.56,2037.0
8,1667.66,1441.00,1386.99,1362.87,1289.57,1255.81,
1155.50,1079.30,1049.40,945.23。 ５ｂ’）ヘプタ（６−アジド）−β−シクロデキストリ
ン2.74g 及び、酸化白金0.27g をメタノール100ml と３
％塩酸40mlにけん濁し、５０〜７０lbs の水素圧下、室
温にて接触水添を７０時間行った。触媒を除去した後、
ろ液を濃縮し、残渣にエタノールを加え、生じた沈殿を
ろ取し、乾燥することにより、ヘプタ（６−アミノ）−
β−シクロデキストリンヘプタハイドロクロライド1.31
g を得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3363.30,2924.44,1603.04,1498.8
7,1456.43,1413.03,1371.55,1334.90,1219.16,1153.57,
1086.06,1035.90 。 ５ｂ’’）（５ｂ’の別法） ヘプタ（６−アジド）−β−シクロデキストリン27.31g
を、ジオキサン1000ml及びメタノール200ml にけん濁さ
せ、窒素雰囲気下、98.40 ｇのトリフェニルホスフィン
を加えた。室温にて、２時間攪拌した後、濃アンモニア
水104ml を加え、一夜攪拌した。溶媒を留去後、水を加
え希塩酸にてpH４とし、結晶をろ別し、水層をベンゼン
にて洗浄した。濃縮後、エタノールを加えて結晶化し、
結晶をろ取し、乾燥することにより、ヘプタ（６−アミ
ノ）−β−シクロデキストリンへプタハイドロクロライ
ド15.52gを得た。 ５ｃ’）ヘキサ（６−アミノ）−β−シクロデキストリ
ンヘプタハイドロクロライド5.00g 及び水酸化ナトリウ
ム1.52g を水10mlに溶解し、グリシジルトリメチルアン
モニウムクロライド（８０％水溶液）6.31mlを加え、６
０℃にて、８時間攪拌した。室温に冷却後、希塩酸にて
pH４とし、溶媒を留去し、得られた残渣をHP-20 を用い
て、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し（水で
不純物を洗浄除去後、４〜２０％アセトン−水で溶
出）、ヘプタ［６−（３−トリメチルアンモニオ−２−
ヒドロキシプロピルアミノ）］−β−シクロデキストリ
ン へプタクロライドヘプタハイドロクロライド6.44g
を得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3328.58,3016.07,2927.33,1584.7
2,1480.55,1417.85,1365.77,1211.44,1151.64,1085.09,
1039.76 。Reference Example 5 5a ′) Hepta (6-O-mesitylenesulfonyl) -β
-Dissolve 50.0 g of cyclodextrin in 500 ml of dimethylformamide, add 50.0 g of sodium azide,
Stir at ~ 95 ° C for 8 hours, cool to room temperature, then let stand overnight, pour into a large excess of water, filter the resulting precipitate, wash with water, dry, and hepta (6-azido) -β. 31.49 g of cyclodextrin was obtained. IR (KBr pellet) cm -1 : 3354.62,2925.41,2105.56,2037.0
8,1667.66,1441.00,1386.99,1362.87,1289.57,1255.81,
1155.50,1079.30,1049.40,945.23. 5b ′) 2.74 g of hepta (6-azido) -β-cyclodextrin and 0.27 g of platinum oxide were mixed with 100 ml of methanol and 3
Suspended in 40 ml of hydrochloric acid, and contact hydrogenation was carried out for 70 hours at room temperature under hydrogen pressure of 50 to 70 lbs. After removing the catalyst,
The filtrate was concentrated, ethanol was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give hepta (6-amino)-.
β-cyclodextrin heptahydrochloride 1.31
got g. IR (KBr pellet) cm -1 : 3363.30,2924.44,1603.04,1498.8
7,1456.43,1413.03,1371.55,1334.90,1219.16,1153.57,
1086.06,1035.90. 5b ″) (an alternative to 5b ′) 27.31 g of hepta (6-azido) -β-cyclodextrin
Was suspended in 1000 ml of dioxane and 200 ml of methanol, and 98.40 g of triphenylphosphine was added under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 2 hours, 104 ml of concentrated aqueous ammonia was added and the mixture was stirred overnight. After the solvent was distilled off, water was added to adjust the pH to 4 with dilute hydrochloric acid, the crystals were filtered off, and the aqueous layer was washed with benzene. After concentration, add ethanol to crystallize,
The crystals were collected by filtration and dried to obtain 15.52 g of hepta (6-amino) -β-cyclodextrin heptahydrochloride. 5c ′) Hexa (6-amino) -β-cyclodextrin heptahydrochloride 5.00 g and sodium hydroxide 1.52 g are dissolved in water 10 ml, and glycidyltrimethylammonium chloride (80% aqueous solution) 6.31 ml is added,
The mixture was stirred at 0 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature, use dilute hydrochloric acid
The pH was adjusted to 4, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by column chromatography using HP-20 (washing and removing impurities with water and then eluting with 4 to 20% acetone-water), and hepta [ 6- (3-trimethylammonio-2-
Hydroxypropylamino)]-β-Cyclodextrin Heptachloride Heptahydrochloride 6.44 g
Got IR (KBr pellet) cm -1 : 3328.58,3016.07,2927.33,1584.7
2,1480.55,1417.85,1365.77,1211.44,1151.64,1085.09,
1039.76.
【０２１７】[0217]
【参考例６】 ６ａ’）ヘキサ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−α
−シクロデキストリン55.14gをジメチルホルムアミド55
0ml に溶解し、アジ化ナトリウム55.4g を加え、８０℃
にて、６時間攪拌し、室温に冷却後、一夜放置し、大過
剰の水にあけ、生成した沈殿をろ取し、水洗後乾燥する
ことにより、ヘキサ（６−アジド）−α−シクロデキス
トリン32.91gを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3373.91,2926.37,2106.52,2043.8
3,1441.97,1388.92,1360.95,1291.50,1191.19,1153.57,
1078.34,1051.33,950.06。 ６ｂ’）ヘキサ（６−アジド）−α−シクロデキストリ
ン32.91gをジオキサン1200ml及びメタノール240ml の混
合溶媒にけん濁させ、窒素雰囲気下、118.60g のトリフ
ェニルホスフィンを加え、室温にて、２時間攪拌した。
濃アンモニア水126ml を加え、一夜攪拌し、溶媒を留去
後、水を加え希塩酸にてpH４とし、結晶をろ別し、水層
をベンゼンにて洗浄した。濃縮後エタノールを加え結晶
化し、結晶をろ取し、乾燥することにより、ヘキサ（６
−アミノ）−β−シクロデキストリンへキサハイドロク
ロライド7.71g を得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3386.45,2923.48,1605.93,1502.7
3,1451.61,1411.10,1366.73,1334.90,1150.68,1084.13,
1042.65,。 ６ｃ’）ヘキサ（６−アミノ）−α−シクロデキストリ
ン ヘキサハイドロクロライド7.71g 及び水酸化ナトリ
ウム2.34g を水15.34ml に溶解し、グリシジルトリメチ
ルアンモニウムクロライド（８０％水溶液）9.73mlを加
え、６０℃にて、８時間攪拌した。室温に冷却後希塩酸
にてpH４とし、溶媒を留去し、得られた残渣をHP-20 を
用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し
（水で不純物を洗浄除去後、５〜２０％アセトン−水で
溶出）、ヘキサ［６−（３−トリメチルアンモニオ−２
−ヒドロキシプロピルアミノ）］−α−シクロデキスト
リンへキサクロライドヘキサハイドロクロライド7.5gを
得た。 1 H 270MHzNMR(D2O) δ：3.0-3.3(54H,m),3.2-4.5(66H,
m),5.0-5.5(6H,m) 。 IR(KBr pellet)cm-1：3333.40,3016.07,2933.12,1479.5
8,1416.89,1360.95,1297.29,1211.44,1150.68,1082.20,
1046.51 。Reference Example 6 6a ′) Hexa (6-O-mesitylenesulfonyl) -α
-Cyclodextrin 55.14 g was added to dimethylformamide 55.
Dissolve in 0 ml, add 55.4 g of sodium azide, and heat at 80 ℃
Stir at room temperature for 6 hours, cool to room temperature, leave overnight, and
Pour into excess water, filter the formed precipitate, wash with water and dry.
As a result, hexa (6-azido) -α-cyclodex
Got 32.91 g of Trin. IR (KBr pellet) cm-1: 3373.91,2926.37,2106.52,2043.8
3,1441.97,1388.92,1360.95,1291.50,1191.19,1153.57,
1078.34,1051.33,950.06. 6b ') hexa (6-azido) -α-cyclodextri
32.91 g of dioxane mixed with 1200 ml of dioxane and 240 ml of methanol.
Suspend in a mixed solvent, and under a nitrogen atmosphere 118.60 g of trif
Phenylphosphine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
126 ml of concentrated aqueous ammonia was added and stirred overnight, and the solvent was distilled off.
After that, water was added to adjust the pH to 4 with dilute hydrochloric acid, the crystals were separated by filtration, and the aqueous layer
Was washed with benzene. After concentration, add ethanol to crystallize
Hexa (6
-Amino) -β-cyclodextrin hexahydro
Obtained 7.71 g of loride. IR (KBr pellet) cm-1: 3386.45,2923.48,1605.93,1502.7
3,1451.61,1411.10,1366.73,1334.90,1150.68,1084.13,
1042.65 ,. 6c ') hexa (6-amino) -α-cyclodextri
Hexahydrochloride 7.71 g and sodium hydroxide
Dissolve 2.34 g of sodium in 15.34 ml of water and add glycidyl trimethyl
Add 9.73 ml of lu ammonium chloride (80% aqueous solution)
Then, the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. Dilute hydrochloric acid after cooling to room temperature
The pH was adjusted to pH 4, and the solvent was distilled off.
Used to separate and purify by column chromatography.
(After removing impurities by washing with water, with 5-20% acetone-water
Elution), hexa [6- (3-trimethylammonio-2
-Hydroxypropylamino)]-α-cyclodext
Phosphorus Hexachloride Hexahydrochloride 7.5 g
Obtained. 1 H 270MHz NMR (D2O) δ: 3.0-3.3 (54H, m), 3.2-4.5 (66H,
m), 5.0-5.5 (6H, m). IR (KBr pellet) cm-1: 3333.40,3016.07,2933.12,1479.5
8,1416.89,1360.95,1297.29,1211.44,1150.68,1082.20,
1046.51.
【０２１８】[0218]
【参考例７】 ７ａ’）オクタ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−γ
−シクロデキストリン65.85gを660ml のジメチルホルム
アミドに溶解し、アジ化ナトリウム65.85gを加え、８０
℃において、６時間攪拌し、室温に冷却後、終夜放置
し、大過剰の水にあけ、生成した沈殿をろ取し、水洗後
乾燥することにより、オクタ（６−アジド）−γ−シク
ロデキストリン35.51gを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3375.84,2928.30,2104.59,1660.9
1,1438.11,1414.00,1387.95,1368.66,1290.53,1253.88,
1202.76,1157.43,1079.30,1029.15,940.41。 ７ｂ’）オクタ（６−アジド）−γ−シクロデキストリ
ン35.51gをジオキサン1300ml及びメタノール260ml の混
合溶媒にけん濁させ、窒素雰囲気下、127.96g のトリフ
ェニルホスフィンを加え、室温にて、４時間攪拌した。
濃アンモニア水136ml を加え、終夜攪拌し、溶媒を留去
後、水を加え希塩酸にてpH４とし、結晶をろ別し、水層
をベンゼンにて洗浄した。濃縮後エタノールを加え結晶
化し、結晶をろ取し、乾燥することにより、オクタ（６
−アミノ）−γ−シクロデキストリンオクタハイドロク
ロライド29.55gを得た。 IR(KBr pellet)cm-1：3387.41,2921.55,1617.51,1502.7
3,1453.54,1412.06,1371.55,1335.87,1259.67,1154.54,
1087.98,1033.01 。 ７ｃ’）オクタ（６−アミノ）−γ−シクロデキストリ
ンオクタハイドロクロライド9.55g 及び水酸化ナトリウ
ム2.90g を水19mlに溶解し、グリシジルトリメチルアン
モニウムクロライド（８０％水溶液）12.05ml を加え、
６０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、希塩酸にて
pH４とし、溶媒を留去し、得られた残渣をHP-20 を用い
て、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し（水で
不純物を洗浄除去後、５〜２０％アセトン−水で溶
出）、オクタ［６−（３−トリメチルアンモニオ−２−
ヒドロキシプロピルアミノ）］−β−シクロデキストリ
ン オクタクロライドオクタハイドロクロライド7.64g
を得た。 1 H 270MHzNMR(D2O) δ：3.0-3.35(72H,m),3.3-4.5(88H,
m),5.1-5.7(8H,m)。 IR(KBr pellet)cm-1：3317.00,3015.11,2925.41,1631.9
8,1579.89,1479.58,1417.85,1364.80,1296.32,1211.44,
1149.71,1084.13,1033.01 。Reference Example 7 7a ′) Octa (6-O-mesitylenesulfonyl) -γ
− 65.85 g of cyclodextrin in 660 ml of dimethylform
Dissolve in amide, add 65.85 g sodium azide,
Stir at ℃ for 6 hours, cool to room temperature, and then leave overnight.
Then, pour in a large excess of water, collect the formed precipitate by filtration, and wash with water.
By drying, octa (6-azido) -γ-sic
35.51 g of rodextrin was obtained. IR (KBr pellet) cm-1: 3375.84,2928.30,2104.59,1660.9
1,1438.11,1414.00,1387.95,1368.66,1290.53,1253.88,
1202.76,1157.43,1079.30,1029.15,940.41. 7b ') octa (6-azido)-[gamma] -cyclodextri
35.51 g of dioxane mixed with 1300 ml of dioxane and 260 ml of methanol.
Suspend in a mixed solvent, and in a nitrogen atmosphere, remove 127.96 g of trif
Phenylphosphine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
136 ml of concentrated aqueous ammonia was added and stirred overnight, and the solvent was distilled off.
After that, water was added to adjust the pH to 4 with dilute hydrochloric acid, the crystals were separated by filtration, and the aqueous layer
Was washed with benzene. After concentration, add ethanol to crystallize
It is converted into an octa (6
-Amino) -γ-cyclodextrin octahydro
Obtained 29.55 g of loride. IR (KBr pellet) cm-1: 3387.41,2921.55,1617.51,1502.7
3,1453.54,1412.06,1371.55,1335.87,1259.67,1154.54,
1087.98,1033.01. 7c ') octa (6-amino) -γ-cyclodextri
Octahydrochloride 9.55g and sodium hydroxide
Dissolve 2.90 g of water in 19 ml of water and add glycidyl trimethyl
Add 12.05 ml of monium chloride (80% aqueous solution),
The mixture was stirred at 60 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature, use dilute hydrochloric acid
The pH was adjusted to 4, the solvent was distilled off, and the resulting residue was used with HP-20.
Separated and purified by column chromatography (with water
After removing impurities by washing, dissolve with 5-20% acetone-water.
Out), octa [6- (3-trimethylammonio-2-
Hydroxypropylamino)]-β-cyclodextri
Octachloride Octahydrochloride 7.64g
Got 1 H 270MHz NMR (D2O) δ: 3.0-3.35 (72H, m), 3.3-4.5 (88H,
m), 5.1-5.7 (8H, m). IR (KBr pellet) cm-1: 3317.00,3015.11,2925.41,1631.9
8,1579.89,1479.58,1417.85,1364.80,1296.32,1211.44,
1149.71,1084.13,1033.01.
【０２１９】[0219]
【参考例８】エピクロルヒドリン３０ｍｌをアセトン１
１５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピペリジン４２ｍｌを加
え、４０℃にて２日間攪拌した。エーテルを加え、沈殿
をろ取し、エーテルにて洗浄することにより、１−（３
−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ミチルピペ
リジニウムクロリドを淡黄色の結晶として２０．２９ｇ
得た。 ２７０ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，３−（トリメチルシ
リル）−プロパンスルホン酸ナトリウム）δ：１．５−
１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），
２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６ａｎｄ２．６４Ｈ
ｚ），３．０６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．
１９９（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．３５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５５−
３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４，１．６Ｈｚ）。[Reference Example 8] 30 ml of epichlorohydrin was added to acetone 1
After dissolving in 15 ml, 42 ml of N-methylpiperidine was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 2 days. Ether is added, and the precipitate is collected by filtration and washed with ether to give 1- (3
-Chloro-2-hydroxypropyl) -1-mitylpiperidinium chloride as pale yellow crystals, 20.29 g
Obtained. 270 MHz 1 HNMR (D 2 O, 3- (trimethylsilyl) -sodium propanesulfonate) δ: 1.5-
1.8 (2H, m), 1.8-2.1 (4H, m),
2.80 (1H, dd, J = 4.6 and 2.64H
z), 3.065 (1H, t, J = 4.6Hz), 3.
199 (3H, s), 3.12-3.30 (1H,
m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.55-
3.65 (1H, m), 3.923 (1H, dd, J =
14, 1.6 Hz).
【０２２０】[0220]
【製剤例１】（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。Formulation Example 1 (Hard Capsules) 100 mg of the compound of Example 1 in powder form, 150 mg of lactose, 50 m in each of standard bisecting hard gelatin capsules
A unit capsule was prepared by filling with g cellulose and 6 mg magnesium stearate, and after washing,
Dried.
【０２２１】[0221]
【製剤例２】（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。Formulation Example 2 (Soft Capsule) A mixture of the compounds of Example 1 in a digestible oil, such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil, is prepared and injected into gelatin with a positive displacement pump. Thus, soft capsules containing 100 mg of active ingredient were obtained, washed, and dried.
【０２２２】[0222]
【製剤例３】（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。[Formulation Example 3] (Tablets) According to a conventional method, 100 mg of the compound of Example 1, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, and 11 mg of starch are used. And 98.8 mg of lactose.
【０２２３】[0223]
【製剤例４】（シロップ剤） 常法に従って、1 g の実施例１の化合物、10 gの白糖を
精製水100ml に溶解して、シロップ剤を製造した。[Formulation Example 4] (Syrup) According to a conventional method, 1 g of the compound of Example 1 and 10 g of sucrose were dissolved in 100 ml of purified water to prepare a syrup.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤本 克巳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Katsumi Fujimoto 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd.
Claims (1)
α群から選択される置換基で置換された炭素数２及至１
６個のアルキルアミノ基、下記α群から選択される置換
基を有してもよい炭素数２及至１６個のアルキルオキシ
基、下記α群から選択される置換基で置換された炭素数
２及至６個のヒドロキシアルキルアミノ基又は下記α群
から選択される置換基で置換された炭素数２及至６個の
ヒドロキシアルキルオキシ基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同
一又は異なって水素原子、下記α群から選択される置換
基を有してもよい炭素数２及至１６個のアルキル基又は
下記α群から選択される置換基で置換された炭素数２及
至６個のヒドロキシアルキル基を示す。但し、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＲ3 は各糖単位においてそれぞれ独立に異なって
いてもよく、また、すべての糖単位について、Ｒ2 及び
Ｒ3 が水素原子であるものを除く。）で表されるシクロ
デキストリン誘導体及びその薬理上許容し得る塩。 ［α群］アミノ基、炭素数１乃至４個のアルキルアミノ
基、アンモニオ基、ヘテロシクリル基（当該ヘテロシク
リル基は窒素原子を少なくとも１個含み、かつ、炭素数
１乃至４個のアルキル又は炭素数１乃至４個のヒドロキ
シアルキルを有していてもよく、かつ、正電荷を有して
もよい）。1. A general formula: (In the formula, n represents 6, 7, or 8, R 1 is a hydroxyl group, and 2 to 1 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group.
6 alkylamino groups, 2 to 2 carbon atoms which may have a substituent selected from the following α group, and 16 alkyloxy groups, 2 carbon atoms to which substituted with a substituent selected from the following α group to 6 hydroxyalkylamino groups or a hydroxyalkyloxy group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group, wherein R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, the following α It represents an alkyl group having 2 to 16 carbon atoms which may have a substituent selected from the group, or a hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a substituent selected from the following α group. However, R 1 , R
2 and R 3 may be independently different in each sugar unit, and all sugar units except those in which R 2 and R 3 are hydrogen atoms. ) Cyclodextrin derivative and its pharmacologically acceptable salt. [Α group] Amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, ammonio group, heterocyclyl group (the heterocyclyl group contains at least one nitrogen atom, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms or 1 carbon atom) To 4 hydroxyalkyls and may have a positive charge).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9746293A JPH0665307A (en) | 1992-06-17 | 1993-04-23 | Cyclodextrin derivative |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15770292 | 1992-06-17 | ||
| JP4-157702 | 1992-06-17 | ||
| JP9746293A JPH0665307A (en) | 1992-06-17 | 1993-04-23 | Cyclodextrin derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665307A true JPH0665307A (en) | 1994-03-08 |
Family
ID=26438630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9746293A Pending JPH0665307A (en) | 1992-06-17 | 1993-04-23 | Cyclodextrin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0665307A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100432319B1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-05-22 | 주식회사 바이오씨에스 | Solid substrate bound with cyclodextrin derivatives and the method preparation thereof |
| JP2005529175A (en) * | 2002-06-13 | 2005-09-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Quaternized ammonium cyclodextrin compound |
| US7737132B2 (en) | 2005-01-28 | 2010-06-15 | Pinnacle Pharmaceuticals | β-cyclodextrin derivatives as antibacterial agents |
| US7851457B2 (en) | 2004-01-29 | 2010-12-14 | Innovative Biologics, Inc. | β-Cyclodextrin derivatives |
-
1993
- 1993-04-23 JP JP9746293A patent/JPH0665307A/en active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100432319B1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-05-22 | 주식회사 바이오씨에스 | Solid substrate bound with cyclodextrin derivatives and the method preparation thereof |
| JP2005529175A (en) * | 2002-06-13 | 2005-09-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Quaternized ammonium cyclodextrin compound |
| JP4773721B2 (en) * | 2002-06-13 | 2011-09-14 | ノバルティス アーゲー | Quaternized ammonium cyclodextrin compound |
| US7851457B2 (en) | 2004-01-29 | 2010-12-14 | Innovative Biologics, Inc. | β-Cyclodextrin derivatives |
| US7737132B2 (en) | 2005-01-28 | 2010-06-15 | Pinnacle Pharmaceuticals | β-cyclodextrin derivatives as antibacterial agents |
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