JPH0663121A - Bioactive material and manufacture thereof - Google Patents
Bioactive material and manufacture thereofInfo
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- JPH0663121A JPH0663121A JP4224452A JP22445292A JPH0663121A JP H0663121 A JPH0663121 A JP H0663121A JP 4224452 A JP4224452 A JP 4224452A JP 22445292 A JP22445292 A JP 22445292A JP H0663121 A JPH0663121 A JP H0663121A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、生理活性材料およびそ
の製造方法に関し、さらに詳しくは、有機高分子基材に
シラン架橋構造物及び生理活性物質を順次共有結合して
なる生理活性材料およびその製造方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a physiologically active material and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a physiologically active material obtained by sequentially covalently bonding a silane crosslinked structure and a physiologically active substance to an organic polymer substrate and a physiologically active material thereof. It relates to a manufacturing method.
【０００２】[0002]
【従来の技術】生理活性材料としては、例えば、特開昭
４７−７６４２に記載されているような材料がある。こ
の生理活性材料は、生理活性物質であるヘパリンをイオ
ン結合でプラスチック表面に結合させた後、表面をジア
ルデヒドと接触させることによって、ヘパリンを架橋さ
せて得られる。2. Description of the Related Art Examples of physiologically active materials include those described in JP-A-47-7642. This physiologically active material is obtained by binding heparin, which is a physiologically active substance, to a plastic surface by an ionic bond, and then contacting the surface with dialdehyde to crosslink the heparin.
【０００３】特開昭５８−１４７４０４号公報には、ポ
リエチレンチューブに硫酸基を導入し、その表面にポリ
エチレンイミンをイオン結合させ、該ポリエチレンイミ
ンと生理活性を有する多糖体とを共有させて得られる材
料が記載されている。In JP-A-58-147404, a sulfate group is introduced into a polyethylene tube, polyethyleneimine is ionically bonded to the surface thereof, and the polyethyleneimine and a polysaccharide having physiological activity are shared. The materials are listed.
【０００４】さらに、特開昭６１−７３６６７号公報に
は、高分子物質にポリエチレングリコールをグラフトし
て得られた親水性材料に、アミノ基を有するシランカプ
リング剤を介して生理活性物質が固定化されている抗血
栓性材料が記載されている。Further, in JP-A-61-73667, a physiologically active substance is immobilized on a hydrophilic material obtained by grafting polyethylene glycol on a high molecular substance through a silane coupling agent having an amino group. Antithrombotic materials that have been described are described.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】上記の特開昭４７−７
６４２号公報に記載されている材料は、ジアルデヒトで
ヘパリンを架橋するため、ヘパリンの抗血栓性活性が著
しく低下し、かつヘパリンが容易に脱離するという欠点
を有する。特開昭５８−１４７４０４号公報に記載され
ている材料は、ポリエチレンチューブとポリエチレンイ
ミンとのイオン結合力が弱いため、ポリエチレンイミン
に共有結合した生理活性を有する多糖体が使用中に脱離
してしまうという欠点を有する。さらに、高濃度の硫酸
で処理してポリエチレンチューブに硫酸基を導入するた
め、この処理を血液透析膜、人工肺に施した場合には、
膜表面構造が変わり、得られる生理活性材料は、基材の
本来の機能が損なわれているという問題がある。さら
に、特開昭６１−７３６６７号公報に記載されている材
料では、ポリエチレングリコールに結合しているシラン
カップリング剤が架橋処理されておらず、その両者間の
結合が加水分解を受け易く、不安定である。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention
The material described in Japanese Patent No. 642 has the drawbacks that the antithrombotic activity of heparin is significantly reduced because heparin is cross-linked with giardecht and heparin is easily released. The material described in JP-A-58-147404 has a weak ionic binding force between the polyethylene tube and the polyethyleneimine, and thus the physiologically active polysaccharide covalently bonded to polyethyleneimine is released during use. It has the drawback. Furthermore, in order to introduce a sulfate group into the polyethylene tube by treating with high concentration sulfuric acid, when this treatment is applied to hemodialysis membrane and artificial lung,
The surface structure of the membrane is changed, and the resulting physiologically active material has a problem that the original function of the substrate is impaired. Further, in the material described in JP-A-61-73667, the silane coupling agent bonded to polyethylene glycol is not subjected to a crosslinking treatment, and the bond between the two is easily hydrolyzed, and It is stable.
【０００６】このように従来知られている生理活性材料
は、特に有機高分子基材と生理活性物質との結合が不安
定であり、使用が長期わたる場合に適さない。As described above, the conventionally known physiologically active material is not suitable for long-term use because the bond between the organic polymer substrate and the physiologically active substance is unstable.
【０００７】本発明の目的は、有機高分子基材に生理活
性物質が安定に結合し、長期の使用に適する生理活性材
料およびその製造方法を提供することにある。An object of the present invention is to provide a physiologically active material which is stably bound to an organic polymer substrate and is suitable for long-term use, and a method for producing the same.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、有機高分子基材、シラン架橋構造物及び生理活
性物質が結合してなり、該有機高分子基材と該シラン架
橋構造物とが前者が有する酸素原子と後者が有するケイ
素原子とで共有結合しており、該シラン架橋構造物と該
生理活性物質が、前者が有する酸素原子、硫黄原子及び
窒素原子からなる群より選択される少なくとも１個の原
子、水素原子及び炭素原子から主としてなる基により共
有結合していることを特徴とする、生理活性材料（以下
これを生理活性材料（Ａ）と呼称する）およびその製造
方法を提供することによって達成される。According to the present invention, the above object is to provide an organic polymer substrate, a silane crosslinked structure and a physiologically active substance bound to each other. The structure is covalently bonded to the oxygen atom of the former and the silicon atom of the latter, and the silane crosslinked structure and the physiologically active substance are from the group consisting of the oxygen atom, the sulfur atom and the nitrogen atom of the former. A bioactive material (hereinafter referred to as a bioactive material (A)) characterized by being covalently bonded by a group mainly composed of at least one selected atom, hydrogen atom and carbon atom, and production thereof. This is accomplished by providing a method.
【０００９】また本発明によれば、上記の目的は、有機
高分子基材、シラン架橋構造物、スペーサ及び生理活性
物質が結合してなり、該有機高分子基材と該シラン架橋
構造物とが前者が有する酸素原子と後者が有するケイ素
原子とで共有結合しており、該シラン架橋構造物と該ス
ペーサが前者が有する酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
からなる群より選択される少なくとも１種の原子、水素
原子、及び炭素源子から主としてなる基により共有結合
しており、そして該スペーサと該生理活性物質とが共有
結合していることを特徴とする、生理活性材料（以下こ
れを生理活性材料（Ｂ）と呼称する）およびその製造方
法を提供することによって達成される。Further, according to the present invention, the above-mentioned object is obtained by combining an organic polymer substrate, a silane crosslinked structure, a spacer and a physiologically active substance, the organic polymer substrate and the silane crosslinked structure. Is a covalent bond between an oxygen atom of the former and a silicon atom of the latter, and the silane crosslinked structure and the spacer are at least one selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom of the former. Of the physiologically active material (hereinafter referred to as "physiologically active material"), characterized in that the spacer and the physiologically active substance are covalently bonded to each other by a group mainly composed of an atom, a hydrogen atom, and a carbon source. It is achieved by providing an active material (referred to as B)) and a method for its production.
【００１０】本発明の生理活性材料（Ａ）は、水酸基を
有する有機高分子基材にシランカップリング剤を反応さ
せ、得られた該有機高分子基材と該シランカップリング
剤との結合体を乾燥させることによりシラン架橋構造物
を形成させ、次いでシラン架橋構造物を有する結合体に
生理活性物質を反応させることによって調製される。The physiologically active material (A) of the present invention is obtained by reacting an organic polymer substrate having a hydroxyl group with a silane coupling agent, and the obtained conjugate of the organic polymer substrate and the silane coupling agent. To form a silane crosslinked structure, and then the conjugate having the silane crosslinked structure is reacted with a physiologically active substance.
【００１１】また本発明の生理活性材料（Ｂ）は、水酸
基を有する有機高分子基材にシランカップリング剤を反
応させ、得られた該有機高分子基材と該シランカップリ
ング剤との結合体を乾燥させることによりシラン架橋構
造物を形成させ、次いでシラン架橋構造物を有する結合
体にスペーサを反応させ、得られたスペーサを有する結
合体に生理活性物質を反応させることによって調製され
る。The physiologically active material (B) of the present invention is obtained by reacting a silane coupling agent with an organic polymer substrate having a hydroxyl group and binding the obtained organic polymer substrate with the silane coupling agent. It is prepared by drying the body to form a silane crosslinked structure, then reacting the conjugate having the silane crosslinked structure with a spacer, and reacting the obtained conjugate having the spacer with a physiologically active substance.
【００１２】上記の有機高分子基材には、公知の有機高
分子材料が利用される。有機高分子材料としては、シラ
ンカップリング剤と結合可能な水酸基を有するものが用
いられる。水酸基を有する有機高分子材料の代表例とし
ては、多糖類（例えば、キチン、キトサン、アガロー
ス、セルロース、及びその誘導体）、ポリビニルアルコ
ール、エチレンビニルアルコール共重合体等が挙げられ
る。また、有機高分子材料として、水酸基を有しない有
機高分子材料に、酸化処理により水酸基を導入したもの
を用いることもできる。このような有機高分子材料とし
ては、例えば、ポリ塩化ビニルなどのビニル系樹脂、ポ
リアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチルなどのア
クリル酸系樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
メチルペンテンなどのポリオレフィン系樹脂、ポリ三弗
化エチレン等の弗素系樹脂、その他ポリスルフォン、ポ
リスチレン、ポリカーボネート等の樹脂に、酸化処理に
より水酸基を導入したものが挙げられる。また、水酸基
を有する有機高分子材料に、酸化処理によりさらに水酸
基を導入したものを使用することも可能である。A known organic polymer material is used for the organic polymer substrate. As the organic polymer material, a material having a hydroxyl group capable of binding to a silane coupling agent is used. Typical examples of the organic polymer material having a hydroxyl group include polysaccharides (for example, chitin, chitosan, agarose, cellulose, and derivatives thereof), polyvinyl alcohol, ethylene vinyl alcohol copolymer and the like. Further, as the organic polymer material, an organic polymer material having no hydroxyl group, into which a hydroxyl group is introduced by oxidation treatment, can be used. Examples of such an organic polymer material include vinyl resins such as polyvinyl chloride, acrylic resins such as polymethyl acrylate and polymethyl methacrylate, polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene and polymethylpentene, Examples thereof include fluorine-based resins such as polytrifluorinated ethylene, and resins such as polysulfone, polystyrene, and polycarbonate in which a hydroxyl group is introduced by an oxidation treatment. It is also possible to use an organic polymer material having a hydroxyl group, into which a hydroxyl group is further introduced by an oxidation treatment.
【００１３】有機高分子材料の酸化処理は、公知の方法
で行われる。例えば、酸素ガスを含む気体中でプラズマ
処理する方法、硫酸等の酸溶液中または過マンガン酸塩
を含む酸溶液中で化学処理する方法が挙げられる。プラ
ズマ処理する方法は、有機高分子材料を短時間で大量に
処理することができ、さらにガス中で処理するために有
機高分子材料を清浄に保つことができるため、医療用の
生理活性材料を調製する場合には、特に好ましい。化学
処理する方法は、複雑な形状を有するもの、容器内面な
どのプラズマ処理では処理できないものを処理すること
ができ、適用範囲が広い。The organic polymer material is oxidized by a known method. For example, a method of performing plasma treatment in a gas containing oxygen gas, a method of performing chemical treatment in an acid solution such as sulfuric acid or an acid solution containing permanganate can be mentioned. The plasma treatment method can process a large amount of an organic polymer material in a short time and can keep the organic polymer material clean because it is processed in a gas. Particularly preferred when prepared. The chemical treatment method has a wide application range because it can treat those having a complicated shape and those that cannot be treated by plasma treatment such as the inner surface of the container.
【００１４】化学処理に用いられる酸としては、酸化力
の強い硫酸が望ましく、通常10〜100%濃度の硫酸が用い
られる。過マンガン酸塩を硫酸に加えたものが酸化力が
強く、特に好ましい。過マンガン酸塩は通常カリウム塩
が用いられ、0.005〜2%の濃度となるように加えて用い
られる。硫酸濃度及び過マンガン酸塩濃度がともに高い
場合には、有機高分子材料表面への水酸基の導入量が多
くなるが、有機高分子材料自体の構造が変化して好まし
くない結果をもたらす場合がある。特に、濾過機能を持
つ透析膜、ガス交換能を有する人工肺膜などを処理する
場合には、膜の性能を劣化させずに水酸基を必要量導入
する必要がある。このような場合、過マンガン酸カリウ
ム0.02〜0.4%、硫酸15〜30%の濃度で処理を行うことが
好ましい。As the acid used in the chemical treatment, sulfuric acid having a strong oxidizing power is desirable, and sulfuric acid having a concentration of 10 to 100% is usually used. The addition of permanganate to sulfuric acid has a strong oxidizing power and is particularly preferable. As the permanganate, potassium salt is usually used, and it is used by adding it so as to have a concentration of 0.005 to 2%. When the concentration of sulfuric acid and the concentration of permanganate are both high, the amount of hydroxyl groups introduced to the surface of the organic polymer material increases, but the structure of the organic polymer material itself may change, which may cause unfavorable results. . In particular, when treating a dialysis membrane having a filtering function, an artificial lung membrane having a gas exchange ability, etc., it is necessary to introduce a required amount of hydroxyl groups without deteriorating the performance of the membrane. In such a case, it is preferable to perform the treatment at a concentration of 0.02 to 0.4% potassium permanganate and 15 to 30% sulfuric acid.
【００１５】上記のプラズマ処理、化学処理及びその他
の酸化処理のうち最適な方法を、対象物によって適宜選
択する。The optimum method among the above-mentioned plasma treatment, chemical treatment and other oxidation treatments is appropriately selected according to the object.
【００１６】シラン架橋構造物は、シランカップリング
剤を架橋させることにより形成される。シランカップリ
ング剤の架橋は、シランカップリング剤を上記の有機高
分子基材に結合させた後に行なう。架橋反応は、通常、
有機高分子基材に付着したシランカップリング剤溶液
を、室温下ないしは加熱下で乾燥させることにより進行
する。シラン架橋構造物の厚みは、好ましくは３オング
ストローム以上、１０μｍ以下である。The silane crosslinked structure is formed by crosslinking a silane coupling agent. Crosslinking of the silane coupling agent is performed after the silane coupling agent is bonded to the above organic polymer substrate. The crosslinking reaction is usually
The silane coupling agent solution attached to the organic polymer substrate is dried at room temperature or under heating to proceed. The thickness of the silane crosslinked structure is preferably 3 Å or more and 10 μm or less.
【００１７】シランカップリング剤としては、任意の加
水分解し得る基を少なくとも２個有し、さらに酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択される少
なくとも１種の原子、水素原子及び炭素原子から主とし
てなる基を有する、有機ケイ素化合物が使用される。架
橋構造をより形成し易くするためには、加水分解し得る
基が３個以上あることが好ましい。シランカップリング
剤の加水分解し得る基のうち、１個またはそれ以上が有
機高分子基材の水酸基との共有結合に用いられ、残りは
他のシランカップリング剤との架橋に用いられる場合が
あり、さらに加水分解し得る基の全てが他のシランカッ
プリング剤との架橋に用いられる場合もある。加水分解
し得る基としては、加水分解して水酸基となる基、例え
ば、アルコキシ基、ハロゲン基、及びアシルオキシ基な
どがある。シランカップリング剤に含まれる酸素原子、
硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択される少なく
とも１種の原子、水素原子及び炭素原子から主としてな
る基は、さらに生体に悪影響を及ぼさないリン原子、塩
素原子、チタン原子などを含んでいてもよい。この基
は、生理活性物質またはスペーサと結合し得る反応基を
有している。このような反応基には、例えば、アルデヒ
ド基、エポキシ基、イソシアネート基、スクシンイミド
基、ジアゾ基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボ
キシル基などがある。The silane coupling agent has at least two arbitrary hydrolyzable groups, and further has at least one atom selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom, hydrogen atom and carbon. Organosilicon compounds are used which have groups which consist mainly of atoms. In order to facilitate the formation of a crosslinked structure, it is preferable that there are three or more hydrolyzable groups. Of the hydrolyzable groups of the silane coupling agent, one or more may be used for a covalent bond with the hydroxyl group of the organic polymer substrate, and the rest may be used for crosslinking with another silane coupling agent. In some cases, all of the further hydrolyzable groups are used for crosslinking with other silane coupling agents. Hydrolyzable groups include groups that hydrolyze to hydroxyl groups, such as alkoxy groups, halogen groups, and acyloxy groups. Oxygen atom contained in silane coupling agent,
At least one atom selected from the group consisting of a sulfur atom and a nitrogen atom, a group mainly composed of a hydrogen atom and a carbon atom may further contain a phosphorus atom, a chlorine atom, a titanium atom or the like which does not adversely affect the living body. Good. This group has a reactive group capable of binding to a physiologically active substance or a spacer. Such reactive groups include, for example, aldehyde groups, epoxy groups, isocyanate groups, succinimide groups, diazo groups, amino groups, hydroxyl groups, thiol groups, carboxyl groups, and the like.
【００１８】シランカップリング剤には、例えば、下記
の一般式（I）及び（II）で示される化合物が含まれ
る。The silane coupling agent includes, for example, compounds represented by the following general formulas (I) and (II).
【００１９】[0019]
【化１】 [Chemical 1]
【００２０】[0020]
【化２】 [Chemical 2]
【００２１】上記の式中、Ｘは加水分解し得る基を表わ
し、Ｙはアルキル基などの加水分解しない基を表わし、
Ｚは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選
択される少なくとも１種の原子、水素原子及び炭素原子
から主としてなる基を表わし、Ｒはアルキレン基を表わ
し、ｎは２または３を表わし、ｊ及びｋはそれぞれ０〜
２の整数を表わし、ｊとｋの和が２以上であることを条
件とする。Ｚの例としては、例えば、下記の構造式（II
I）で示される基が挙げられる。In the above formula, X represents a hydrolyzable group, Y represents a non-hydrolyzable group such as an alkyl group,
Z represents a group mainly consisting of at least one atom selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom, hydrogen atom and carbon atom, R represents an alkylene group, n represents 2 or 3, and j and k are 0 to
It represents an integer of 2 and is conditioned that the sum of j and k is 2 or more. As an example of Z, for example, the following structural formula (II
The group shown by I) is mentioned.
【００２２】[0022]
【化３】 [Chemical 3]
【００２３】上記のシランカップリング剤としては、具
体的には、２−アミノプロピルトリエトキシシラン、３
−（２−アミノエチルアミノプロピル）トリエトキシシ
ラン、３-グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、
３−イソシアネートプロピルトリエトキシシランなどを
挙げることができる。これらのシランカップリング剤
は、単独あるいは２種類以上の組み合せで用いられる。Specific examples of the above silane coupling agent include 2-aminopropyltriethoxysilane and 3
-(2-aminoethylaminopropyl) triethoxysilane, 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane,
3-isocyanate propyl triethoxy silane etc. can be mentioned. These silane coupling agents are used alone or in combination of two or more kinds.
【００２４】シランカップリング剤は、有機溶剤または
水に、通常0.01〜10％濃度となるように溶解して用いら
れる。有機溶剤としては、高分子材料を変性させないも
のが用いられ、例えば、メタノール、エタノールなどの
アルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦなどが使用される。
シラン架橋構造物が有する酸素原子、硫黄原子及び窒
素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原
子、水素原子及び炭素原子から主としてなる基、及び必
要に応じて使用されるシラン架橋構造物に結合させ得る
スペーサは、生理活性物質と有機高分子基材との間にあ
る程度の距離を設け、該基材を構成する有機高分子材料
に含まれる官能基などに生理活性物質の作用が阻害され
ることなく、十分にその作用を発揮するために存在す
る。スペーサは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
なる群より選択される少なくとも１種の原子、水素原子
及び炭素原子から主としてなり、生理活性物質およびシ
ラン架橋構造物と結合する反応基を有する。このような
反応基として、アルデヒド基、エポキシ基、イソシアネ
ート基、スクシンイミド基、ジアゾ基、アミノ基、水酸
基、チオール基、カルボキシル基などが挙げられる。ス
ペーサは、生体に悪影響を及ぼさないリン原子、塩素原
子、チタン原子などを含んでいてもよく、環状、側鎖を
有する直鎖状、側鎖を有しない直鎖状、及びこれらの組
み合せのいずれの形状を有していてもよい。The silane coupling agent is usually used by dissolving it in an organic solvent or water to a concentration of 0.01 to 10%. As the organic solvent, those which do not modify the polymer material are used, and for example, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide, DMF and the like are used.
The silane crosslinked structure has at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, a group mainly consisting of a hydrogen atom and a carbon atom, and a silane crosslinked structure used as necessary. The spacer that can be bonded is provided with a certain distance between the physiologically active substance and the organic polymer base material, and the action of the physiologically active substance is inhibited by the functional groups contained in the organic polymer material constituting the base material. It exists to fully exert its action without. The spacer is mainly composed of at least one kind of atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, a hydrogen atom and a carbon atom, and has a reactive group which is bonded to the physiologically active substance and the silane crosslinked structure. Examples of such a reactive group include an aldehyde group, an epoxy group, an isocyanate group, a succinimide group, a diazo group, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, and a carboxyl group. The spacer may contain a phosphorus atom, a chlorine atom, a titanium atom, or the like that does not adversely affect the living body, and is cyclic, linear with a side chain, linear without a side chain, or a combination thereof. It may have a shape of.
【００２５】シラン架橋構造物が有する酸素原子、硫黄
原子及び窒素原子からなる群より選択される少なくとも
１種の原子、水素原子及び炭素原子から主としてなる
基、あるいはスペーサは、固定化する生理活性物質の電
荷に対して逆電荷を有するものが好ましい。例えば固定
化する生理活性物質が陰性電荷を有する場合は、該基あ
るいはスペーサとしては、第３級アミノ基、第４級アン
モニウム基などの陽性電荷を有しているものを用いるの
が好ましい。逆に固定化する生理活性物質が陽性電荷を
有する場合は、上記の基及びスペーサとしては、硫酸基
などの陰性電荷を有しているものを用いるのが好まし
い。上記の基及びスペーサが有する電荷は、生理活性物
質中に存在する逆電荷とイオン結合を形成し、該基また
はスペーサと生理活性物質との共有結合の形成を促進す
る作用を有し、さらに該基またはスペーサと生理活性物
質との結合を安定化させる作用をも有する。The silane crosslinked structure has at least one atom selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom, a group mainly composed of hydrogen atom and carbon atom, or a spacer, or a physiologically active substance to be immobilized. Those having an opposite electric charge to the electric charges of are preferable. For example, when the physiologically active substance to be immobilized has a negative charge, it is preferable to use, as the group or the spacer, one having a positive charge such as a tertiary amino group or a quaternary ammonium group. Conversely, when the physiologically active substance to be immobilized has a positive charge, it is preferable to use those having a negative charge such as a sulfate group as the above-mentioned group and spacer. The charges of the above-mentioned group and spacer have an action of forming an ionic bond with the reverse charge existing in the physiologically active substance and promoting the formation of a covalent bond between the group or spacer and the physiologically active substance. It also has the function of stabilizing the bond between the group or the spacer and the physiologically active substance.
【００２６】陽性電荷を有するスペーサとしては、例え
ば、ポリエチレンイミン、アクリルアミドとＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアクリルアミドとの共重合体、ア
クリルアミドとＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアクリ
ルアミドとの共重合体、及びこれらに４級アンモニウム
基を導入させたものを挙げることができる。また、陰性
電荷を有するスペーサとしては、例えば、アクリルアミ
ドとビニルスルホン酸との共重合体、アクリルアミドと
メタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの共重合体にスル
ホン基を導入したものを挙げることができる。Examples of the spacer having a positive charge include polyethyleneimine, a copolymer of acrylamide and N, N-dimethylaminopropylacrylamide, a copolymer of acrylamide and N, N-diethylaminopropylacrylamide, and the like. The thing which introduce | transduced the quaternary ammonium group can be mentioned. Further, examples of the spacer having a negative charge include a copolymer of acrylamide and vinyl sulfonic acid, and a copolymer of acrylamide and 2-hydroxyethyl methacrylate into which a sulfone group is introduced.
【００２７】生理活性物質としては、例えば、多糖類、
核酸、タンパク質、ペプチドなどが使用される。多糖類
としては、ヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン
硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン
酸、それらの誘導体などが例示され、タンパク質として
は、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、トロンボモジ
ュリン、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロテイ
ンＣ、プロテインＡ、ＡＴＰアーゼ、ＡＤＰアーゼ、コ
ラーゲン、フィブロネクチン、それらの活性フラグメン
ト、それらの誘導体などが例示される。また核酸として
は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びそれらの誘導体などが例示さ
れる。これらの生理活性物質は、シラン架橋構造物また
はスペーサの反応基と反応し得る基を有していることが
好ましいが、反応基を有していない場合には、公知の任
意の方法で反応基を導入して使用される。Examples of physiologically active substances include polysaccharides,
Nucleic acids, proteins, peptides etc. are used. Examples of the polysaccharides include heparin, dermatan sulfate, chondroitin sulfate, dextran sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, and their derivatives.The protein includes urokinase, streptokinase, thrombomodulin, tissue plasminogen activator, protein C, Examples include protein A, ATPase, ADPase, collagen, fibronectin, active fragments thereof, and derivatives thereof. Further, examples of the nucleic acid include DNA, RNA, and their derivatives. It is preferable that these physiologically active substances have a group capable of reacting with the reactive group of the silane crosslinked structure or the spacer, but if they do not have a reactive group, the reactive group can be prepared by any known method. Used by introducing.
【００２８】本発明の生理活性材料は、上記の有機高分
子基材にシランカップリング剤を、次いでシラン架橋構
造物に生理活性物質を順次共有結合させるか、または有
機高分子基材にシランカップリング剤を、シラン架橋構
造物にスペーサを、次いでスペーサに生理活性物質を順
次共有結合させることにより得られる。その方法の一例
を以下に示す。The physiologically active material of the present invention is obtained by sequentially covalently bonding a silane coupling agent to the above organic polymer base material and then a physiologically active substance to the silane crosslinked structure, or a silane coupling agent onto the organic polymer base material. The ring agent is obtained by sequentially covalently bonding a spacer to the silane crosslinked structure and then a bioactive substance to the spacer. An example of the method is shown below.
【００２９】まず、水酸基を有する有機高分子基材をシ
ランカップリング剤の溶液中に浸した後、溶液を捨て
る。この時、シランカップリング剤分子は、有機高分子
基材上の水酸基と縮合反応を起こし、その結果、シラン
カップリング剤分子は、酸素原子を介して有機高分子基
材に共有結合する。さらにこの基材を室温下ないしは加
熱下で乾燥させると、シランカップリング剤分子は、他
のシランカップリング剤分子とも縮合反応を行い、その
結果、シランカップリング剤分子間で架橋構造物を形成
する。生じたシラン架橋構造物は、非常に強固で、容易
に分解されることがなく安定である。さらにシラン架橋
構造物の形成により、有機高分子基材とシランカップリ
ング剤分子間への水分子の侵入が妨げられるので、有機
高分子基材とシラン架橋構造物との間の結合は加水分解
され難く、安定化する。First, an organic polymer substrate having a hydroxyl group is dipped in a solution of a silane coupling agent, and then the solution is discarded. At this time, the silane coupling agent molecule causes a condensation reaction with the hydroxyl group on the organic polymer substrate, and as a result, the silane coupling agent molecule is covalently bonded to the organic polymer substrate via the oxygen atom. When this base material is further dried at room temperature or under heating, the silane coupling agent molecules also undergo a condensation reaction with other silane coupling agent molecules, and as a result, a crosslinked structure is formed between the silane coupling agent molecules. To do. The resulting silane crosslinked structure is very strong and stable without being easily decomposed. Furthermore, since the formation of the silane crosslinked structure prevents water molecules from penetrating between the organic polymer substrate and the silane coupling agent molecule, the bond between the organic polymer substrate and the silane crosslinked structure is hydrolyzed. It is hard to be done and stabilizes.
【００３０】上記の方法でシラン架橋構造物を形成させ
た後、必要に応じてスペーサを該シラン架橋構造物に共
有結合させる。例えば、エポキシ基を有するシランカッ
プリング剤を有機高分子基材に結合させてシラン架橋構
造物を形成し、次いで、該シラン架橋構造物が有するエ
ポキシ基の部分に、ポリエチレンイミンなどの化合物を
共有結合させ、スペーサとして導入する。After forming the silane crosslinked structure by the above method, a spacer is covalently bonded to the silane crosslinked structure, if necessary. For example, a silane coupling agent having an epoxy group is bonded to an organic polymer substrate to form a silane crosslinked structure, and then a compound such as polyethyleneimine is shared with the epoxy group portion of the silane crosslinked structure. It is combined and introduced as a spacer.
【００３１】次に、シラン架橋構造物またはスペーサに
存在する反応基と、生理活性物質に存在するかまたは該
生理活性物質に新たに導入した反応基とを、それらの種
類に応じて公知の方法を用いて反応させ、両者の間に共
有結合を生じさせる。例えば、アミノ基を有するスペー
サをシラン架橋構造物に共有結合させている場合は、該
スペーサのアミノ基と生理活性物質のアルデヒド基とを
反応させ、両者の間に共有結合を生じさせる。Then, a reactive group existing in the silane crosslinked structure or the spacer and a reactive group existing in the physiologically active substance or newly introduced into the physiologically active substance are selected by known methods depending on their types. To produce a covalent bond between the two. For example, when a spacer having an amino group is covalently bonded to the silane crosslinked structure, the amino group of the spacer is reacted with the aldehyde group of the physiologically active substance to form a covalent bond between them.
【００３２】上記のようにして、有機高分子材料にシラ
ン架橋構造物またはシラン架橋構造物及びスペーサを介
して、生理活性物質を安定に固定化することができる。
上記の方法によれば、官能基の少ない有機高分子基材を
用いた場合でも、多量の生理活性物質を安定に効率良く
固定化することができる。As described above, the physiologically active substance can be stably immobilized on the organic polymer material through the silane crosslinked structure or the silane crosslinked structure and the spacer.
According to the above method, a large amount of physiologically active substance can be stably and efficiently immobilized even when an organic polymer substrate having few functional groups is used.
【００３３】本発明の生理活性物質材料は、有機高分子
基材に結合した生理活性物質が容易に脱離することがな
いので、特に長期間使用に共される医療器具用材料とし
て、極めて有用である。さらに本発明の生理活性材料で
作製された医療用器具は、熱に対する安定性も高く、オ
ートクレーブ滅菌にも耐え得る。本発明の生理活性材料
は、例えば、人工腎、人工肺、人工血管、人工心臓、血
液成分分離器、血液成分吸着器、血液回路、血液ポンプ
などの血液と直接接触する材料に、さらに眼内レンズな
どの生体内に埋入する材料に適用される。Since the physiologically active substance material of the present invention does not easily release the physiologically active substance bound to the organic polymer substrate, it is extremely useful as a material for medical devices especially used for a long period of time. Is. Furthermore, the medical device made of the physiologically active material of the present invention has high heat stability and can withstand autoclave sterilization. The physiologically active material of the present invention is, for example, a material that is in direct contact with blood such as artificial kidney, artificial lung, artificial blood vessel, artificial heart, blood component separator, blood component adsorber, blood circuit, blood pump, etc. It is applied to materials that are embedded in the body such as lenses.
【００３４】[0034]
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described below based on examples, but the present invention is not limited thereto.
【００３５】実施例１ 厚さ1mmのポリメチルペンテン樹脂シート1gを0.1%過マ
ンガン酸カリウムを含む25%硫酸に5分間浸漬し、水洗
後、3-グリシドキシプロピルトリメトキシシランの2%エ
タノール溶液に5分間浸漬した。反応後、溶液を捨て、5
0℃で30分間乾燥させた後、未反応の3-グリシドキシプ
ロピルトリメトキシシランを蒸留水で洗浄した。このよ
うにして、シラン架橋構造物をシート表面に形成させ
た。続いて、このシートをポリエチレンイミン（ポリサ
イエンス社製；分子量5〜10万）の0.03%水溶液(pH10)に
10時間浸漬し、上記のシラン架橋構造物にスペーサとし
てポリエチレンイミンを結合させた。一方、生理活性物
質としてヘパリンナトリウム10000Uを生理食塩水30mlに
溶解し、得られた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム1.1mgを
加え、12時間室温で反応させ、アルデヒド化ヘパリン溶
液を調製した。このアルデヒド化ヘパリン溶液6mlを生
理食塩水30mlで希釈し、得られた希釈液にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム0.8mgを加えた後、塩酸で溶液のpHを
3.5に調整した。この溶液と上記ポリエチレンイミンを
結合させたシートとを40℃で3時間反応させ、ヘパリン
固定化シートを得た。ヘパリンの固定化量はトルイジン
ブルー染色法（0.02%トルイジンブルーＯ水溶液中に試
料を3分間漬け、水洗後、染色の程度を目視で確認；ヘ
パリンが固定化されている場合には、青く染色）及び抗
Xa活性法（血液凝固因子である第Xa因子の活性阻害を指
標としてヘパリン量を定量）で測定した。なお抗Xa活性
法による測定には、第一化学薬品（株）製のヘパリン測
定キット（商品名：テストチーム「ヘパリン」）を用い
た。結果を表１に示す。Example 1 1 g of a polymethylpentene resin sheet having a thickness of 1 mm was immersed in 25% sulfuric acid containing 0.1% potassium permanganate for 5 minutes, washed with water, and then 2% ethanol of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane. Immerse in the solution for 5 minutes. After the reaction, discard the solution and
After drying at 0 ° C. for 30 minutes, unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was washed with distilled water. In this way, the silane crosslinked structure was formed on the sheet surface. Subsequently, this sheet was made into a 0.03% aqueous solution (pH 10) of polyethyleneimine (Poly Science Co .; molecular weight 50,000-100,000).
After immersion for 10 hours, polyethyleneimine was bonded to the above silane crosslinked structure as a spacer. On the other hand, 10000 U of heparin sodium as a physiologically active substance was dissolved in 30 ml of physiological saline, and 1.1 mg of sodium periodate was added to the resulting solution, and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours to prepare an aldehyde heparin solution. 6 ml of this aldehyde-modified heparin solution was diluted with 30 ml of physiological saline, 0.8 mg of sodium cyanoborohydride was added to the resulting diluted solution, and the pH of the solution was adjusted with hydrochloric acid.
Adjusted to 3.5. This solution and the above-mentioned polyethyleneimine-bonded sheet were reacted at 40 ° C. for 3 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. The amount of heparin immobilized was determined by the toluidine blue staining method (the sample was immersed in 0.02% toluidine blue O aqueous solution for 3 minutes, washed with water, and the degree of staining was visually confirmed; when heparin was immobilized, it was stained blue). And anti
It was measured by the Xa activity method (the amount of heparin was quantified using the inhibition of the activity of factor Xa, which is a blood coagulation factor, as an index). For the measurement by the anti-Xa activity method, a heparin measurement kit (trade name: test team "heparin") manufactured by Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. was used. The results are shown in Table 1.
【００３６】実施例２ 実施例１で得られたヘパリン固定化樹脂シートを37℃に
て21日間血漿中で保存し、7日毎に抗Xa活性法でシート
のヘパリン固定化量を測定した。このヘパリン固定化量
の経時的変化を図１に示す。図１のヘパリン固定化量の
範囲は、0〜10mU/cm2であるが、10mU/cm2を示す部分に
は、固定化量が10mU/cm2を越える値を示す場合も含まれ
る。Example 2 The heparin-immobilized resin sheet obtained in Example 1 was stored in plasma at 37 ° C. for 21 days, and the heparin-immobilized amount of the sheet was measured every 7 days by the anti-Xa activity method. The time-dependent change in the amount of heparin immobilized is shown in FIG. Range of heparin immobilization of FIG. 1 is a 0~10mU / cm 2, the portion indicating 10 mU / cm 2, the amount of immobilization include also indicate a value exceeding 10 mU / cm 2.
【００３７】図１から、上記ヘパリン固定化シートは、
血漿中に長時間経過後もヘパリンを多量に安定に結合し
ていることが判る。From FIG. 1, the heparin-immobilized sheet is
It can be seen that a large amount of heparin is stably bound in plasma even after a long time.
【００３８】比較例１ 厚さ1mmのポリメチルペンテン樹脂シート1gを、0.1%過
マンガン酸カリウムを含む25%硫酸に5分間浸漬し、水洗
後、ポリエチレンイミン（ポリサイエンス社製；分子量
5〜10万）の0.03%水溶液（pH10）に10時間浸漬し、シー
ト表面にスペーサとしてポリエチレンイミンをイオン結
合させた。一方、実施例１におけると同様の方法で調製
したアルデヒド化ヘパリン溶液6mlを生理食塩水30mlで
希釈し、得られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム0.8mgを加えた後、塩酸で溶液のpHを3.5に調整した。
この溶液にポリエチレンイミンをイオン結合させたシー
トを入れ、40℃で3時間反応させ、ヘパリン固定化シー
トを得た。このヘパリン固定化シートを実施例2と同様
に、37℃にて21日間血漿中で保存し、7日毎に抗Xa活性
法でシートのヘパリン固定化量を測定した。このヘパリ
ン固定化量の経時的変化を図１に示す。Comparative Example 1 1 g of a polymethylpentene resin sheet having a thickness of 1 mm was immersed in 25% sulfuric acid containing 0.1% potassium permanganate for 5 minutes, washed with water, and then polyethyleneimine (Poly Science; molecular weight;
The sheet was immersed in a 0.03% aqueous solution (pH 100) of 10 to 100,000 for 10 hours to ionically bond polyethyleneimine as a spacer to the sheet surface. On the other hand, 6 ml of the aldehyde-modified heparin solution prepared in the same manner as in Example 1 was diluted with 30 ml of physiological saline, 0.8 mg of sodium cyanoborohydride was added to the resulting diluted solution, and the pH of the solution was adjusted with hydrochloric acid. Was adjusted to 3.5.
A sheet to which polyethyleneimine was ion-bonded was put into this solution and reacted at 40 ° C. for 3 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. This heparin-immobilized sheet was stored in plasma at 37 ° C. for 21 days as in Example 2, and the heparin-immobilized amount of the sheet was measured every 7 days by the anti-Xa activity method. The time-dependent change in the amount of heparin immobilized is shown in FIG.
【００３９】図１から、ヘパリンがスペーサを介して有
機高分子基材にイオン結合している場合には、ヘパリン
の脱離が早期に生じることが判る。From FIG. 1, it can be seen that when heparin is ionically bound to the organic polymer substrate through the spacer, heparin is released early.
【００４０】実施例３ 厚さ1mmのポリ塩化ビニルシート0.5gを、酸素ガス雰囲
気中でプラズマ処理し、シート表面に水酸基を導入し
た。このシートを3-グリシドキシプロピルトリメトキシ
シランの2%アセトン溶液に10分間浸漬し、次に50℃で30
分間乾燥させた後、未反応の3-グリシドキシプロピルト
リメトキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにし
て、エポキシ基を有するシラン架橋構造物をシート表面
に形成した。続いて、このシートをポリエチレンイミン
（ポリサイエンス社製；分子量5〜10万）の0.03%水溶液
(pH10)に10時間浸漬し、上記のシラン架橋構造物にスペ
ーサとしてポリエチレンイミンを結合させた。次いで、
ポリエチレンイミンを結合させたシートを1%グルタール
アルデヒド水溶液（pH4）に1時間浸漬した。グルタール
アルデヒド処理後のシートを、シアノ水素化硼素ナトリ
ウムを0.8mg及びヘパリンナトリウム2000Uを溶解した生
理食塩水20ml（pH4）に入れ、50℃で2時間反応させ、ヘ
パリンを固定化シートを得た。ヘパリンの固定化量は実
施例1と同様の方法で測定した。結果を表１に示す。Example 3 0.5 g of a polyvinyl chloride sheet having a thickness of 1 mm was plasma-treated in an oxygen gas atmosphere to introduce hydroxyl groups on the surface of the sheet. Soak this sheet in a 2% acetone solution of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane for 10 minutes, then incubate at 50 ° C for 30 minutes.
After drying for a minute, unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was washed with distilled water. In this way, a silane crosslinked structure having an epoxy group was formed on the surface of the sheet. Subsequently, this sheet is treated with a 0.03% aqueous solution of polyethyleneimine (Poly Science; molecular weight: 50-100,000).
It was immersed in (pH 10) for 10 hours, and polyethyleneimine was bonded to the above silane crosslinked structure as a spacer. Then
The polyethyleneimine-bonded sheet was immersed in a 1% glutaraldehyde aqueous solution (pH 4) for 1 hour. The sheet after glutaraldehyde treatment was placed in 20 ml of physiological saline (pH 4) in which 0.8 mg of sodium cyanoborohydride and 2000 U of sodium heparin were dissolved, and reacted at 50 ° C. for 2 hours to obtain a sheet on which heparin was immobilized. . The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 1.
【００４１】実施例４ 厚さ約0.1mmのエチレンビニルアルコール共重合体フィ
ルム0.1gを、酸素ガス雰囲気中でプラズマ処理し、フィ
ルム表面に水酸基を導入した。このフィルムを３−アミ
ノプロピルトリメトキシシランの２％水溶液に5分間浸
漬し、次いで50℃で30分間乾燥させた後、未反応の３−
アミノプロピルトリメトキシシランを蒸留水で洗浄し
た。このようにして、シラン架橋構造物をフィルム表面
に形成した。次に、このフィルムを無水コハク酸0.8gを
溶解した0.1M NaCl水溶液20mlに浸漬し、この水溶液のp
Hが６に保たれるように水酸化ナトリウム水溶液を添加
しながら、５時間反応させた。続いて、このフィルムを
ジオキサンで洗浄後、0.1M N-ヒドロキシスクシンイミ
ド及び0.1Mジシクロヘキシルカルボジイミドのジオキサ
ン溶液中で70分間反応させ、上記のシラン架橋構造物に
スクシンイミドを結合させたフィルムを得た。フィルム
を洗浄後、ポリエチレンイミン（ポリサイエンス社製；
分子量５〜10万）の0.03%水溶液（pH７）に10時間浸漬
し、上記のシラン架橋構造物にスペーサとしてポリエチ
レンイミンを結合させた。次に、ポリエチレンイミンを
結合させたフィルムを１，４−ブタンジオールジグリシ
ジルエーテルの10%水溶液（pH10）に２時間浸漬した
後、ヘパリンナトリウム2000Uを溶解した生理食塩水20m
l（pH10）中に入れ、40℃で２時間反応させ、ヘパリン
固定化フィルムを得た。ヘパリンの固定化量を実施例１
と同様の方法で測定した。結果を表１に示す。Example 4 0.1 g of an ethylene vinyl alcohol copolymer film having a thickness of about 0.1 mm was plasma-treated in an oxygen gas atmosphere to introduce hydroxyl groups on the film surface. This film was dipped in a 2% aqueous solution of 3-aminopropyltrimethoxysilane for 5 minutes and then dried at 50 ° C for 30 minutes, and then unreacted 3-
Aminopropyltrimethoxysilane was washed with distilled water. In this way, the silane crosslinked structure was formed on the film surface. Next, this film is dipped in 20 ml of 0.1 M NaCl aqueous solution in which 0.8 g of succinic anhydride is dissolved.
The reaction was carried out for 5 hours while adding an aqueous sodium hydroxide solution so that H was kept at 6. Subsequently, this film was washed with dioxane and then reacted in a dioxane solution of 0.1M N-hydroxysuccinimide and 0.1M dicyclohexylcarbodiimide for 70 minutes to obtain a film in which succinimide was bonded to the above silane crosslinked structure. After washing the film, polyethyleneimine (manufactured by Polyscience Co .;
It was immersed in a 0.03% aqueous solution (pH 7) having a molecular weight of 5 to 100,000 for 10 hours to bind polyethyleneimine as a spacer to the above silane crosslinked structure. Next, the polyethyleneimine-bonded film was immersed in a 10% aqueous solution of 1,4-butanediol diglycidyl ether (pH 10) for 2 hours, and then 2000 U of heparin sodium was dissolved in 20 m of physiological saline.
It was put in 1 (pH 10) and reacted at 40 ° C. for 2 hours to obtain a heparin-immobilized film. The amount of heparin immobilized was determined in Example 1.
It measured by the method similar to. The results are shown in Table 1.
【００４２】実施例５ 厚さ１mmのポリウレタン樹脂のシート１gを、0.4%過マ
ンガン酸カリウムを含む25%硫酸に５分間浸漬し、水洗
後、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシランの２
%エタノール溶液に５分間浸漬した。反応後、溶液を捨
て、50℃で30分間乾燥させた後、未反応の３−グリシド
キシプロピルトリメトキシシランを蒸留水で洗浄した。
このようにして、シラン架橋構造物をシート表面に形成
した。続いて、このシートをポリエチレンイミン（ポリ
サイエンス社製；分子量1800）の0.03%水溶液（pH10）
に10時間浸漬し、上記シラン架橋構造物にスペーサとし
てポリエチレンイミンを結合させた。一方、ヘパリンナ
トリウム10000Uを生理食塩水30mlに溶解し、得られた溶
液に過ヨウ素酸ナトリウム1.1mgを加え、12時間室温で
反応させ、アルデヒド化ヘパリン溶液を調製した。この
アルデヒド化ヘパリン溶液６mlを生理食塩水30mlで希釈
し、得られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.
8mgを加えた後、塩酸で溶液のpHを3.5に調整した。この
溶液と上記のポリエチレンイミンを結合させたシートと
を40℃で３時間反応させ、ヘパリン固定化シートを得
た。ヘパリンの固定化量を実施例１と同様の方法で測定
した。結果を表１に示す。Example 5 1 g of a polyurethane resin sheet having a thickness of 1 mm was immersed in 25% sulfuric acid containing 0.4% potassium permanganate for 5 minutes, washed with water, and then washed with 2-glycidoxypropyltrimethoxysilane (2).
% Ethanol solution for 5 minutes. After the reaction, the solution was discarded, dried at 50 ° C. for 30 minutes, and then unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was washed with distilled water.
In this way, the silane crosslinked structure was formed on the surface of the sheet. Subsequently, this sheet was applied with a 0.03% aqueous solution (pH 10) of polyethyleneimine (Polyscience, Inc .; molecular weight 1800).
Was soaked for 10 hours, and polyethyleneimine was bonded to the silane crosslinked structure as a spacer. On the other hand, 10000 U of heparin sodium was dissolved in 30 ml of physiological saline, 1.1 mg of sodium periodate was added to the resulting solution, and the mixture was allowed to react at room temperature for 12 hours to prepare an aldehyde heparin solution. 6 ml of this aldehyde-modified heparin solution was diluted with 30 ml of physiological saline, and the resulting diluted solution was added with sodium cyanoborohydride (0.1 ml).
After adding 8 mg, the pH of the solution was adjusted to 3.5 with hydrochloric acid. This solution was reacted with the above-mentioned polyethyleneimine-bonded sheet at 40 ° C. for 3 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 1.
【００４３】比較例２ 厚さ１mmのポリメチルペンテン樹脂シートを１gを、0.1
%過マンガン酸カリウムを含む25%硫酸に５分間浸漬し、
水洗後、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン
の２%エタノール溶液に５分間浸漬した。反応後、溶液
を捨て、直ちに未反応の３−グリシドキシプロピルトリ
メトキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにして、
シランカップリング剤をシート表面に結合させた。次
に、このシートを、シランカップリング剤を架橋させる
ことなく、ポリエチレンイミン（ポリサイエンス社製；
分子量５〜10万）の0.03%水溶液（pH10）に10時間浸漬
し、スペーサとしてポリエチレンイミンを結合させた。
一方、実施例１におけると同様の方法で調製したアルデ
ヒド化ヘパリン溶液６mlを生理食塩水30mlで希釈し、得
られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.8mgを
加えた後、塩酸で溶液のpHを3.5に調整した。この溶液
にポリエチレンイミンを結合させたシートを入れ、40℃
で３時間反応させ、ヘパリン固定化シートを得た。得ら
れたヘパリン固定化シートを37℃にて７日間血漿中で保
存した後、実施例１と同様の方法でシートのヘパリン固
定化量を測定した。結果を表１に示す。Comparative Example 2 1 g of a polymethylpentene resin sheet having a thickness of 1 mm was
Soak in 25% sulfuric acid containing 5% potassium permanganate for 5 minutes,
After washing with water, it was immersed in a 2% ethanol solution of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane for 5 minutes. After the reaction, the solution was discarded and immediately unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was washed with distilled water. In this way
A silane coupling agent was attached to the surface of the sheet. Next, this sheet was subjected to polyethyleneimine (manufactured by Polyscience Co., Ltd.) without crosslinking with a silane coupling agent.
It was immersed in a 0.03% aqueous solution (pH 10) having a molecular weight of 5 to 100,000 for 10 hours to bind polyethyleneimine as a spacer.
On the other hand, 6 ml of the aldehyde-modified heparin solution prepared in the same manner as in Example 1 was diluted with 30 ml of physiological saline, 0.8 mg of sodium cyanoborohydride was added to the resulting diluted solution, and the pH of the solution was adjusted with hydrochloric acid. Was adjusted to 3.5. Put a sheet with polyethyleneimine bound in this solution and keep at 40 ℃
At room temperature for 3 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. After the obtained heparin-immobilized sheet was stored in plasma at 37 ° C. for 7 days, the amount of heparin-immobilized sheet was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 1.
【００４４】この結果より、シランカップリング剤が架
橋していない場合には、ヘパリンの固定化が不十分であ
ることが判る。From these results, it is understood that the immobilization of heparin is insufficient when the silane coupling agent is not crosslinked.
【００４５】[0045]
【表１】 [Table 1]
【００４６】実施例６ 厚さ1mmのポリ塩化ビニルシート0.5gを、酸素ガス雰囲
気中でプラズマ処理し、シート表面に水酸基を導入し
た。このシートを3-グリシドキシプロトリメトキシシラ
ンの2%アセトン溶液に10分間浸漬し、次いで50℃で30分
間乾燥させた後、未反応の3-グリシドキシプロピルトリ
メトキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにして、
エポキシ基を含むシラン架橋構造物をシート表面に形成
した。一方、へパリンナトリウム10000Uを生理食塩水30
mlに溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整
した。得られたヘパリン溶液に上記のシラン架橋構造物
を表面に形成したシートを浸漬し、50℃で2時間反応さ
せ、ヘパリン固定化シートを得た。ヘパリンの固定化量
は実施例１と同様の方法で測定した。結果を表２に示
す。Example 6 0.5 g of a polyvinyl chloride sheet having a thickness of 1 mm was plasma-treated in an oxygen gas atmosphere to introduce hydroxyl groups on the sheet surface. This sheet was immersed in a 2% acetone solution of 3-glycidoxyprotrimethoxysilane for 10 minutes, and then dried at 50 ° C for 30 minutes, and then unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was distilled with distilled water. Washed. In this way
A silane crosslinked structure containing an epoxy group was formed on the surface of the sheet. Meanwhile, heparin sodium 10000 U
After dissolving in ml, the pH was adjusted to 10 with aqueous sodium hydroxide solution. The sheet having the above-mentioned silane crosslinked structure formed on the surface was immersed in the obtained heparin solution and reacted at 50 ° C. for 2 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 2.
【００４７】実施例７ 厚さ１mmのポリメチルペンテン樹脂シート１gを、0.05%
過マンガン酸カリウムを含む25%硫酸に５分間浸漬し、
水洗後、３−アミノプロピルトリエトキシシランの１%
アセトン溶液に10分間浸漬した。このシートを50℃で30
分間乾燥させた後、未反応の３−アミノプロピルトリエ
トキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにして、シ
ラン架橋構造物をシート表面に形成した。一方、ヘパリ
ンナトリウム10000Uを生理食塩水30mlに溶解し、得られ
た溶液に過ヨウ素酸ナトリウム１mgを加え、12時間室温
で反応させ、アルデヒド化ヘパリン溶液を調製した。こ
のアルデヒド化ヘパリン溶液を生理食塩水で３倍希釈
し、得られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを
0.9mg加えた後、塩酸で溶液のpHを3.5に調整した。この
溶液にシラン架橋構造物を表面に形成したシートを浸漬
し、50℃で２時間反応させ、ヘパリン固定化シートを得
た。ヘパリンの固定化量を実施例１と同様の方法で測定
した。結果を表２に示す。Example 7 1 g of a polymethylpentene resin sheet having a thickness of 1 mm was added to 0.05%.
Immerse in 25% sulfuric acid containing potassium permanganate for 5 minutes,
After washing with water, 1% of 3-aminopropyltriethoxysilane
It was immersed in the acetone solution for 10 minutes. 30 this sheet at 50 ℃
After drying for a minute, unreacted 3-aminopropyltriethoxysilane was washed with distilled water. In this way, the silane crosslinked structure was formed on the surface of the sheet. On the other hand, 10000 U of heparin sodium was dissolved in 30 ml of physiological saline, 1 mg of sodium periodate was added to the resulting solution, and the mixture was allowed to react at room temperature for 12 hours to prepare an aldehylated heparin solution. This aldehyde-modified heparin solution was diluted 3-fold with physiological saline, and sodium cyanoborohydride was added to the resulting diluted solution.
After adding 0.9 mg, the pH of the solution was adjusted to 3.5 with hydrochloric acid. A sheet having a silane crosslinked structure formed on the surface thereof was immersed in this solution and reacted at 50 ° C. for 2 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 2.
【００４８】実施例８ 実施例７で得られたヘパリン固定化シートを、37℃で３
日間生理食塩水中で保存した後、実施例１と同様の方法
でシートのヘパリン固定化量を測定した。結果を表２に
示す。Example 8 The heparin-immobilized sheet obtained in Example 7 was treated at 37 ° C. for 3 hours.
After storage in physiological saline for a day, the amount of heparin immobilized on the sheet was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 2.
【００４９】実施例９ ポリ塩化ビニルチューブ中に、0.4%過マンガン酸カリウ
ムを含む50%硫酸を５分間流した。水洗後、このチュー
ブ中に３−グリシドキシプロピルトリメトキシシランの
１%アセトン溶液を10分間導入し、次に50℃で30分間乾
燥させた後、未反応の３−グリシドキシプロピルトリメ
トキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにして、エ
ポキシ基を含むシラン架橋構造物をポリ塩化ビニルチュ
ーブ内表面に形成した。一方、ヘパリンナトリウム1000
0Uを生理食塩水30mlに溶かした後、水酸化ナトリウム水
溶液でpHを10に調整した。得られたヘパリン溶液をシラ
ン架橋構造物を内表面に形成したチューブ中に入れ、50
℃で２時間反応させ、ヘパリン固定化チューブを得た。
ヘパリンの固定化量を実施例１と同様の方法で測定し
た。結果を表２に示す。Example 9 50% sulfuric acid containing 0.4% potassium permanganate was poured into a polyvinyl chloride tube for 5 minutes. After washing with water, 1% acetone solution of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was introduced into this tube for 10 minutes and then dried at 50 ° C for 30 minutes, and then unreacted 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane was added. The silane was washed with distilled water. In this way, a silane crosslinked structure containing an epoxy group was formed on the inner surface of the polyvinyl chloride tube. On the other hand, heparin sodium 1000
After dissolving 0 U in 30 ml of physiological saline, the pH was adjusted to 10 with an aqueous sodium hydroxide solution. The obtained heparin solution was placed in a tube having a silane cross-linked structure formed on the inner surface, and 50
Reaction was carried out at 0 ° C for 2 hours to obtain a heparin-immobilized tube.
The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 2.
【００５０】比較例３ 厚さ１mmのポリメチルペンテン樹脂シート１gを、0.05%
過マンガン酸カリウムを含む25%硫酸に５分間浸漬し、
水洗後、３−アミノプロピルトリエトキシシランの１%
アセトン溶液に10分間浸漬した。反応後、溶液を捨て、
直ちに未反応の３−アミノプロピルトリエトキシシラン
を蒸留水で洗浄した。このようにして、シランカップリ
ング剤をシート表面に結合させた。一方、ヘパリンナト
リウム10000Uを生理食塩水30mlに溶解し、得られた溶液
に過ヨウ素酸ナトリウム１mgを加え、12時間室温で反応
させ、アルデヒド化ヘパリン溶液を調製した。このアル
デヒド化ヘパリン溶液を生理食塩水で３倍希釈し、得ら
れた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを0.9mg加
えた後、塩酸で溶液のpHを3.5に調整した。この溶液に
上記のシランカップリング剤を結合させたシートを浸漬
し、50℃で2時間反応させ、ヘパリン固定化シートを得
た。ヘパリンの固定化量を実施例１と同様の方法で測定
した。その結果を表２に示す。Comparative Example 3 1 g of a polymethylpentene resin sheet having a thickness of 1 mm was added to 0.05%.
Immerse in 25% sulfuric acid containing potassium permanganate for 5 minutes,
After washing with water, 1% of 3-aminopropyltriethoxysilane
It was immersed in the acetone solution for 10 minutes. After the reaction, discard the solution,
Immediately, unreacted 3-aminopropyltriethoxysilane was washed with distilled water. In this way, the silane coupling agent was bonded to the surface of the sheet. On the other hand, 10000 U of heparin sodium was dissolved in 30 ml of physiological saline, 1 mg of sodium periodate was added to the resulting solution, and the mixture was allowed to react at room temperature for 12 hours to prepare an aldehylated heparin solution. This aldehyde-modified heparin solution was diluted 3-fold with physiological saline, 0.9 mg of sodium cyanoborohydride was added to the resulting diluted solution, and the pH of the solution was adjusted to 3.5 with hydrochloric acid. The sheet to which the above silane coupling agent was bound was dipped in this solution and reacted at 50 ° C. for 2 hours to obtain a heparin-immobilized sheet. The immobilized amount of heparin was measured by the same method as in Example 1. The results are shown in Table 2.
【００５１】この結果より、シランカップリング剤が架
橋していない場合には、ヘパリンの固定化量が不十分で
あることが判る。From these results, it is understood that the amount of heparin immobilized is insufficient when the silane coupling agent is not crosslinked.
【００５２】比較例４ 比較例３で得られたヘパリン固定化シートを、37℃にて
３日間生理食塩水中で保存した後、実施例１と同様の方
法でシートのヘパリン固定化量を測定した。結果を表２
に示す。Comparative Example 4 The heparin-immobilized sheet obtained in Comparative Example 3 was stored in physiological saline at 37 ° C. for 3 days, and the heparin-immobilized amount of the sheet was measured by the same method as in Example 1. . The results are shown in Table 2.
Shown in.
【００５３】この結果より、シランカップリング剤が架
橋していない場合には、ヘパリンの離脱が早期に生じる
ことが判る。From these results, it is found that heparin is released early when the silane coupling agent is not crosslinked.
【００５４】[0054]
【表２】 [Table 2]
【００５５】実施例10 厚さ１mmのポリプロピレン樹脂シート１gを、0.4%過マ
ンガン酸カリウムを含む20%硫酸に５分間浸漬し、水洗
後、３−アミノプロピルトリエトキシシランの1%アセト
ン溶液に10分間浸漬した。反応後、溶液を捨て、50℃で
30分間乾燥させた後、未反応の３−アミノプロピルトリ
エトキシシランを蒸留水で洗浄した。このようにして、
シラン架橋構造物をシート表面に形成した。次に、この
シートを4%無水コハク酸を含む0.1M NaCl水溶液(pH6)中
に入れて、５時間室温で反応させた。続いて、このシー
トをジオキサンで洗浄後、0.1M N-ヒドロキシスクシン
イミド及び0.1Mジシクロヘキシルカルボジイミドのジオ
キサン溶液中で８時間反応させ、上記のシラン架橋構造
物にスクシンイミドを結合させたシートを得た。このシ
ートを水洗後、ウロキナーゼ溶液（3000IU/ml）に浸漬
し、４℃で５時間反応させ、ウロキナーゼ固定化シート
を得た。ウロキナーゼの固定化量をGlt-Gly-Arg-MCA
（ペプチド研究所製）を用いて測定した結果、11.0IU/c
m2であった。Example 10 1 g of a polypropylene resin sheet having a thickness of 1 mm was immersed in 20% sulfuric acid containing 0.4% potassium permanganate for 5 minutes, washed with water, and then immersed in a solution of 3-aminopropyltriethoxysilane in 1% acetone. Soaked for a minute. After the reaction, the solution is discarded and at 50 ° C
After drying for 30 minutes, unreacted 3-aminopropyltriethoxysilane was washed with distilled water. In this way
A silane crosslinked structure was formed on the surface of the sheet. Next, this sheet was placed in a 0.1 M NaCl aqueous solution (pH 6) containing 4% succinic anhydride and reacted at room temperature for 5 hours. Subsequently, this sheet was washed with dioxane and then reacted in a dioxane solution of 0.1M N-hydroxysuccinimide and 0.1M dicyclohexylcarbodiimide for 8 hours to obtain a sheet in which succinimide was bonded to the above silane crosslinked structure. After washing this sheet with water, it was immersed in a urokinase solution (3000 IU / ml) and reacted at 4 ° C. for 5 hours to obtain a urokinase-immobilized sheet. The amount of urokinase immobilized was changed to Glt-Gly-Arg-MCA.
As a result of measurement using (made by Peptide Institute), 11.0 IU / c
It was m 2 .
【００５６】このウロキナーゼ固定化シートを血液中の
ガス測定用センサーの血液接触部に用い、３日間使用し
たが、血栓の形成が見られないことが確認された。従っ
て、この固定化シートには、十分な量のウロキナーゼが
固定化されていることが判った。This urokinase-immobilized sheet was used as a blood contact portion of a sensor for measuring gas in blood, and was used for 3 days. It was confirmed that thrombus formation was not observed. Therefore, it was found that a sufficient amount of urokinase was immobilized on this immobilization sheet.
【００５７】[0057]
【発明の効果】本発明の生理活性材料は、有機高分子基
材と生理活性物質とが、シラン架橋構造物を介して、ま
たはシラン架橋構造物及びスペーサを介して、すべて共
有結合されているため、生理活性物質は有機高分子基材
に極めて安定に固定化されており、生理活性物質が有機
高分子基材から容易に脱離することがない。In the physiologically active material of the present invention, the organic polymer substrate and the physiologically active substance are all covalently bonded via the silane crosslinked structure or via the silane crosslinked structure and the spacer. Therefore, the physiologically active substance is extremely stably immobilized on the organic polymer substrate, and the physiologically active substance does not easily desorb from the organic polymer substrate.
【図１】実施例１で得られたヘパリン固定化シート及び
比較例１で得られたヘパリン固定化シートを血漿中に保
存したときの、ヘパリン固定化量の経時的変化を示すグ
ラフである。FIG. 1 is a graph showing changes over time in the amount of immobilized heparin when the heparin-immobilized sheet obtained in Example 1 and the heparin-immobilized sheet obtained in Comparative Example 1 were stored in plasma.
Claims (8)
理活性物質が結合してなり、該有機高分子基材と該シラ
ン架橋構造物とが前者が有する酸素原子と後者が有する
ケイ素原子とで共有結合しており、該シラン架橋構造物
と該生理活性物質が前者が有する酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子からなる群より選択される少なくとも１種の
原子、水素原子、及び炭素原子から主としてなる基によ
り共有結合していることを特徴とする生理活性材料。1. An organic polymer substrate, a silane crosslinked structure and a physiologically active substance are bound together, wherein the organic polymer substrate and the silane crosslinked structure have an oxygen atom of the former and a silicon atom of the latter. At least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, which the former has in the silane crosslinked structure and the physiologically active substance, a hydrogen atom and a carbon atom. A physiologically active material characterized by being covalently bonded to a group that mainly forms it.
有し、前記生理活性物質が該電荷に対して逆の電荷を有
する、請求項１記載の生理活性材料。2. The physiologically active material according to claim 1, wherein a group contained in the silane crosslinked structure has an electric charge, and the physiologically active substance has an electric charge opposite to the electric charge.
ーサ及び生理活性物質が結合してなり、該有機高分子基
材と該シラン架橋構造物とが前者が有する酸素原子と後
者が有するケイ素原子とで共有結合しており、該シラン
架橋構造物と該スペーサが前者が有する酸素原子、硫黄
原子及び窒素原子からなる群より選択される少なくとも
１種の原子、水素原子、及び炭素源子から主としてなる
基により共有結合しており、そして該スペーサと該生理
活性物質とが共有結合していることを特徴とする生理活
性材料。3. An organic polymer base material, a silane crosslinked structure, a spacer and a physiologically active substance are bound together, and the organic polymer base material and the silane crosslinked structure have an oxygen atom possessed by the former and an oxygen atom possessed by the latter. At least one atom selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom, which the former has in the silane bridge structure and the spacer, which are covalently bonded to a silicon atom, a hydrogen atom, and a carbon source. A physiologically active material, characterized in that it is covalently bound by a group mainly consisting of and the spacer and the physiologically active substance are covalently bound.
物質が該電荷に対して逆の電荷を有する、請求項３記載
の生理活性材料。4. The physiologically active material according to claim 3, wherein the spacer has an electric charge, and the physiologically active substance has an electric charge opposite to the electric charge.
ップリング剤を反応させ、得られた該有機高分子基材と
該シランカップリング剤との結合体を乾燥させることに
よりシラン架橋構造物を形成させ、次いでシラン架橋構
造物を有する結合体に生理活性物質を反応させることを
特徴とする、請求項１記載の生理活性材料の製造方法。5. A silane cross-linked structure by reacting a silane coupling agent with an organic polymer substrate having a hydroxyl group, and drying the resulting combination of the organic polymer substrate and the silane coupling agent. The method for producing a physiologically active material according to claim 1, wherein the conjugate having a silane crosslinked structure is reacted with a physiologically active substance.
群より選択される少なくとも１種の原子、水素原子及び
炭素原子から主としてなる基が電荷を有するシランカッ
プリング剤を使用し、該電荷に対して逆電荷を有する生
理活性物質を使用する、請求項５記載の製造方法。6. A silane coupling agent in which at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, a group mainly consisting of a hydrogen atom and a carbon atom has a charge, and the charge is The production method according to claim 5, wherein a physiologically active substance having an opposite charge is used.
ップリング剤を反応させ、得られた該有機高分子基材と
該シランカップリング剤との結合体を乾燥させることに
よりシラン架橋構造物を形成させ、次いでシラン架橋構
造物を有する結合体にスペーサを反応させ、得られたス
ペーサを有する結合体に生理活性物質を反応させること
を特徴とする、請求項３記載の生理活性材料の製造方
法。7. A silane cross-linked structure by reacting a silane coupling agent with an organic polymer substrate having a hydroxyl group, and drying the resulting combination of the organic polymer substrate and the silane coupling agent. 4. The method for producing a physiologically active material according to claim 3, wherein the conjugate having a silane crosslinked structure is reacted with a spacer, and the obtained conjugate having a spacer is reacted with a physiologically active substance. Method.
対して逆の電荷を有する生理活性物質を使用する、請求
項７記載の製造方法。8. The method according to claim 7, wherein a spacer having an electric charge is used and a physiologically active substance having an electric charge opposite to the electric charge is used.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4224452A JP2974854B2 (en) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Bioactive material and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP4224452A JP2974854B2 (en) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Bioactive material and method for producing the same |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0663121A true JPH0663121A (en) | 1994-03-08 |
| JP2974854B2 JP2974854B2 (en) | 1999-11-10 |
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|---|---|---|---|
| JP4224452A Expired - Fee Related JP2974854B2 (en) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Bioactive material and method for producing the same |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10513378A (en) * | 1995-02-07 | 1998-12-22 | フィディア・アドバンスト・バイオポリマーズ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | Hyaluronic acid, derivatives thereof, and methods of coating objects with semi-synthetic polymers |
| JP2008538079A (en) * | 2004-05-14 | 2008-10-09 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | Articles with bioactive surfaces and methods for their solvent-free preparation |
-
1992
- 1992-08-24 JP JP4224452A patent/JP2974854B2/en not_active Expired - Fee Related
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