JPH0653714B2 - 3,4―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ - Google Patents
3,4―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグInfo
- Publication number
- JPH0653714B2 JPH0653714B2 JP1324205A JP32420589A JPH0653714B2 JP H0653714 B2 JPH0653714 B2 JP H0653714B2 JP 1324205 A JP1324205 A JP 1324205A JP 32420589 A JP32420589 A JP 32420589A JP H0653714 B2 JPH0653714 B2 JP H0653714B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- amino
- straight
- branched
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (発明の背景) 緑内障は眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。治
療しないとこの疾患は結果として回復不能の網膜損傷お
よび失明に至る可能性がある。緑内障の慣用の治療には
1日に数回目に投与されるピロカルピンおよび/または
エピネフリンそしてごく最近ではチモロールのようなβ
−遮断剤の局所投与が含まれる。
療しないとこの疾患は結果として回復不能の網膜損傷お
よび失明に至る可能性がある。緑内障の慣用の治療には
1日に数回目に投与されるピロカルピンおよび/または
エピネフリンそしてごく最近ではチモロールのようなβ
−遮断剤の局所投与が含まれる。
各種のβ−遮断剤または眼内圧を低下させるために用い
ることができる。このような使用は例えばW.P.Bo
gerのDrugs,18,25〜32(1979年)
並びにT.J.ZimmermanおよびW.P.Bo
gerのSurvey Ophthalmol,23
(b),347(1979年)に記載されている。緑内
障の治療のためのβ−遮断剤の使用はまた特許文献に記
載されている。例えばStoneの米国特許第4,19
5,085号にはβ−遮断化合物チモロールマレエート
の眼内投与による緑内障の治療方法が開示されている。
しかしながらこれらの方法はまたβ−遮断化合物の全身
循環への吸収により生命をおびやかす望ましくない副作
用をひき起こしうるという重大な欠点を有する。このよ
うな副作用は心臓、細気管支および血管への長期間のβ
−遮断作用によるものである。従って、比較的望ましく
ない全身性副作用のない緑内障の治療のためのまたは眼
内圧を低下させるための化合物および方法が望まれてい
る。
ることができる。このような使用は例えばW.P.Bo
gerのDrugs,18,25〜32(1979年)
並びにT.J.ZimmermanおよびW.P.Bo
gerのSurvey Ophthalmol,23
(b),347(1979年)に記載されている。緑内
障の治療のためのβ−遮断剤の使用はまた特許文献に記
載されている。例えばStoneの米国特許第4,19
5,085号にはβ−遮断化合物チモロールマレエート
の眼内投与による緑内障の治療方法が開示されている。
しかしながらこれらの方法はまたβ−遮断化合物の全身
循環への吸収により生命をおびやかす望ましくない副作
用をひき起こしうるという重大な欠点を有する。このよ
うな副作用は心臓、細気管支および血管への長期間のβ
−遮断作用によるものである。従って、比較的望ましく
ない全身性副作用のない緑内障の治療のためのまたは眼
内圧を低下させるための化合物および方法が望まれてい
る。
酵素的に不安定なエステル基を含有する特定のβ−遮断
剤は全身循環において短期作用のβ−遮断効果を示すこ
とが知られている。このような短期作用のβ−遮断化合
物(SAAB)は短期間で心臓の働きを減少したりまた
は律動性を改良する手段として心臓疾患の治療または予
防に提唱されている。このような短期作用のβ−遮断化
合物は時々慣用のβ−遮断剤の逆効果の作用(この効果
は長命であるので正確にコントロールするのが難しい)
を回避する。このような特性を有するβ−遮断剤は米国
特許第4,402,974号(1983年9月6日)、
同第4,454,154号(1984年6月12日)お
よび同第4,455,317号(1984年6月19
日)に記載されている。
剤は全身循環において短期作用のβ−遮断効果を示すこ
とが知られている。このような短期作用のβ−遮断化合
物(SAAB)は短期間で心臓の働きを減少したりまた
は律動性を改良する手段として心臓疾患の治療または予
防に提唱されている。このような短期作用のβ−遮断化
合物は時々慣用のβ−遮断剤の逆効果の作用(この効果
は長命であるので正確にコントロールするのが難しい)
を回避する。このような特性を有するβ−遮断剤は米国
特許第4,402,974号(1983年9月6日)、
同第4,454,154号(1984年6月12日)お
よび同第4,455,317号(1984年6月19
日)に記載されている。
(発明の要約) 本発明によれば、式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
開示される。本化合物は緑内障の治療に有用である。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
開示される。本化合物は緑内障の治療に有用である。
(発明の内容) 本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するβ−遮断剤のエステル基含有プロド
ラツグである。このような化合物は非常に脂肪親和性で
あると思われ、これらは全身循環に入って急速に代謝さ
れるため心臓および肺においてレセプターとして作用す
るには有利でないであろう。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水そして紅彩−毛様体複合体の
ような眼組織において比較的安定であることが見い出さ
れている。結果として、このような化合物に局所的に適
用された場合は安定のままであるがしかし続いて全身循
環中に吸収された場合は急速に代謝するため、緑内障の
治療または眼内圧を低下させるのに有用である。従っ
て、本発明の方法により緑内障の治療または眼内圧を低
下させるための非常に有用な代替し得る治療剤が提供さ
れる。
−遮断作用を有するβ−遮断剤のエステル基含有プロド
ラツグである。このような化合物は非常に脂肪親和性で
あると思われ、これらは全身循環に入って急速に代謝さ
れるため心臓および肺においてレセプターとして作用す
るには有利でないであろう。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水そして紅彩−毛様体複合体の
ような眼組織において比較的安定であることが見い出さ
れている。結果として、このような化合物に局所的に適
用された場合は安定のままであるがしかし続いて全身循
環中に吸収された場合は急速に代謝するため、緑内障の
治療または眼内圧を低下させるのに有用である。従っ
て、本発明の方法により緑内障の治療または眼内圧を低
下させるための非常に有用な代替し得る治療剤が提供さ
れる。
上記の眼選択的β−遮断化合物は局所的に投与された場
合哺乳動物の眼において眼内圧を有効に減少するであろ
う。全身循環における作用が短期間であるため、これら
は深刻な副作用をひき起こす心配はない。結果として、
本発明は眼液中においては比較的長い作用期間を示すが
しかし全身循環へ移動すると比較的急速に分解されるβ
−遮断化合物を用いた緑内障の治療または眼内圧を低下
させることにある。
合哺乳動物の眼において眼内圧を有効に減少するであろ
う。全身循環における作用が短期間であるため、これら
は深刻な副作用をひき起こす心配はない。結果として、
本発明は眼液中においては比較的長い作用期間を示すが
しかし全身循環へ移動すると比較的急速に分解されるβ
−遮断化合物を用いた緑内障の治療または眼内圧を低下
させることにある。
本発明の化合物は、式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩で
ある。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩で
ある。
本発明によれば代表的な好ましい化合物は限定されない
が、Rがt−ブチルであり、R1が水素または直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルでありそしてR2が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
る化合物を包含する。
が、Rがt−ブチルであり、R1が水素または直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルでありそしてR2が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
る化合物を包含する。
本明細書で用いられる「低級アルキル」なる用語は1〜
6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味し、限定されないがメチル、エチル、n−プロピ
ル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、2−
メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチルブチル、
2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2
−ジメチルプロピル、n−ヘキシルなどを包含する。
6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味し、限定されないがメチル、エチル、n−プロピ
ル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、2−
メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチルブチル、
2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2
−ジメチルプロピル、n−ヘキシルなどを包含する。
本明細書で用いられる「低級シクロアルキル」なる用語
は環内に3〜6個の炭素原子を有する環式飽和脂肪族基
を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。
は環内に3〜6個の炭素原子を有する環式飽和脂肪族基
を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「薬学的に許容しうる塩」なる用語には一般にその遊離
塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより
製造される本発明の化合物の非毒性酸付加塩が包含され
る。代表的な塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ト
シル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩などが包含される。さらに酸のナト
リウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される。
塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより
製造される本発明の化合物の非毒性酸付加塩が包含され
る。代表的な塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ト
シル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩などが包含される。さらに酸のナト
リウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される。
本発明の化合物は有利には液剤、軟膏剤または米国特許
第4,195,085号に記載されているような固形イ
ンサートの形態で眼に局所的に投与される。製剤は好ま
しくは可溶性酸付加塩の形態の活性化合物を約0.01
〜約10重量%、好ましくは約0.5〜約5重量%の量
で含有してもよい。活性化合物の単位投与量は約0.0
01〜約5.0mg、好ましくは約0.05〜約2.0mg
の範囲内でありうる。患者に投与される用量はその患者
の必要性および使用する特定の化合物に依存するであろ
う。本発明の製造に用いられる担体は好ましくは非毒性
の眼科的に許容しうる薬用有機または無機組成物例えば
水;および例えば低級アルコールのような水混和性溶媒
の混合物;鉱油;ワセリン;エチルセルロース;ポリビ
ニルピロリドンおよび他の慣用な担体である。他に、製
剤はまた例えば乳化剤、保存料、湿潤剤および滅菌剤の
ような追加的成分を含有してもよい。これらにはポリエ
チレングリコール200、300、400および60
0、カーボワツクス1,000、1,500、4,00
0、6,000および10,000、第四級アンモニウ
ム化合物のような殺菌性成分、冷時滅菌特性を有するこ
とが知られておりそして使用において有害でないフエニ
ル水銀(II)塩、チメロサール、メチルおよびプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
緩衝化成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤そして他の慣用の
成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などが包含される。さらに、適当
な眼用ベヒクルを本発明の目的のための担体媒質として
用いることができ、これらには例えば慣用のリン酸塩緩
衝剤ベヒクル系、等張性ホウ酸ベヒクル、等張性塩化ナ
トリウムベヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムベヒクルな
どが包含される。
第4,195,085号に記載されているような固形イ
ンサートの形態で眼に局所的に投与される。製剤は好ま
しくは可溶性酸付加塩の形態の活性化合物を約0.01
〜約10重量%、好ましくは約0.5〜約5重量%の量
で含有してもよい。活性化合物の単位投与量は約0.0
01〜約5.0mg、好ましくは約0.05〜約2.0mg
の範囲内でありうる。患者に投与される用量はその患者
の必要性および使用する特定の化合物に依存するであろ
う。本発明の製造に用いられる担体は好ましくは非毒性
の眼科的に許容しうる薬用有機または無機組成物例えば
水;および例えば低級アルコールのような水混和性溶媒
の混合物;鉱油;ワセリン;エチルセルロース;ポリビ
ニルピロリドンおよび他の慣用な担体である。他に、製
剤はまた例えば乳化剤、保存料、湿潤剤および滅菌剤の
ような追加的成分を含有してもよい。これらにはポリエ
チレングリコール200、300、400および60
0、カーボワツクス1,000、1,500、4,00
0、6,000および10,000、第四級アンモニウ
ム化合物のような殺菌性成分、冷時滅菌特性を有するこ
とが知られておりそして使用において有害でないフエニ
ル水銀(II)塩、チメロサール、メチルおよびプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
緩衝化成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤そして他の慣用の
成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などが包含される。さらに、適当
な眼用ベヒクルを本発明の目的のための担体媒質として
用いることができ、これらには例えば慣用のリン酸塩緩
衝剤ベヒクル系、等張性ホウ酸ベヒクル、等張性塩化ナ
トリウムベヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムベヒクルな
どが包含される。
本発明の治療法は有利には活性化合物を含有する点眼剤
の局所投与を包含する。点眼剤用の製剤は好ましくは活
性化合物を正確に緩衝化された滅菌の等張水溶液中にお
ける可溶性酸付加塩として含有する。
の局所投与を包含する。点眼剤用の製剤は好ましくは活
性化合物を正確に緩衝化された滅菌の等張水溶液中にお
ける可溶性酸付加塩として含有する。
本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するエステル基含有β−遮断剤である。
このような化合物は全身循環に入って血漿および/また
は肝エステラーゼによって急速に代謝されて不活性な副
生成物となると考えられる。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水中において比較的安定である
ことが見い出されている。結果として、このような化合
物は眼に局所的に適用された場合は安定のままであるが
しかし続いて全身循環中に吸収された場合は急速に代謝
するため緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに有
用である。
−遮断作用を有するエステル基含有β−遮断剤である。
このような化合物は全身循環に入って血漿および/また
は肝エステラーゼによって急速に代謝されて不活性な副
生成物となると考えられる。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水中において比較的安定である
ことが見い出されている。結果として、このような化合
物は眼に局所的に適用された場合は安定のままであるが
しかし続いて全身循環中に吸収された場合は急速に代謝
するため緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに有
用である。
本発明の化合物および実質的に同様な薬理特性を有する
その等価体は下記の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を示す
ものである。
その等価体は下記の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を示す
ものである。
化合物8dは化合物9d(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イルオキシプロパノールアミン類)のプロドラツグであ
る。化合物8dは相当に脂肪親和性であるため、非常に
急速にそして有効に角膜に浸透することが予想される。
イルオキシプロパノールアミン類)のプロドラツグであ
る。化合物8dは相当に脂肪親和性であるため、非常に
急速にそして有効に角膜に浸透することが予想される。
下記の実施例は本発明の例示を意図するものであって本
発明の範囲を限定するものではない。
発明の範囲を限定するものではない。
実施例1 化合物5から化合物6への一般的な合成方法は以下のよ
うに示すことができる。
うに示すことができる。
化合物5から化合物5aへ ジオキサンおよびエタノールの混合物(200ml,1:
1)中化合物5(50g,0.14モル)の溶液に10
%Pd/C(0.5g)を加えそしてParr装置中で24
時間水素添加した。反応混合物をセライト床を通してろ
過しそしてろ液を真空濃縮した。得られた油状物をシク
ロヘキサンから結晶化して24g(100%)のカテコ
ール酸5aを得た。融点250〜252℃。
1)中化合物5(50g,0.14モル)の溶液に10
%Pd/C(0.5g)を加えそしてParr装置中で24
時間水素添加した。反応混合物をセライト床を通してろ
過しそしてろ液を真空濃縮した。得られた油状物をシク
ロヘキサンから結晶化して24g(100%)のカテコ
ール酸5aを得た。融点250〜252℃。
化合物5aから化合物5bへ 化合物5a(22g,0.13モル)、ピリジン(36
g,0.45モル)および塩化トリメチルアセチル(5
5g,0.45モル)および塩化エチレン(100ml)
を含有する混合物を2時間還流した。反応混合物を真空
下で蒸発乾固した。この残留物に水(100ml)および
エーテル(100mlを加えた。5分間攪拌した後、有機
層を分離し、1N HCl(50ml)次いでブライン
(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそしてろ過
した。ろ液を真空蒸発して透明で淡黄色の油状物を得、
それをそのまま次の実験に使用した。
g,0.45モル)および塩化トリメチルアセチル(5
5g,0.45モル)および塩化エチレン(100ml)
を含有する混合物を2時間還流した。反応混合物を真空
下で蒸発乾固した。この残留物に水(100ml)および
エーテル(100mlを加えた。5分間攪拌した後、有機
層を分離し、1N HCl(50ml)次いでブライン
(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそしてろ過
した。ろ液を真空蒸発して透明で淡黄色の油状物を得、
それをそのまま次の実験に使用した。
化合物5bから化合物6へ 上記の実験で得られた残留物に塩化メチレン(100m
l)および塩化オキサリル(100g)を加えそして2
2℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固
した。残留物を50mlのトルエンに溶解し、真空蒸発し
て黄色の油状物を得た。痕跡量のトルエンを高真空下で
除去して50g(50% g,5a)の酸クロライド6
を油状物として得た。そのままで次の実験に使用した。
l)および塩化オキサリル(100g)を加えそして2
2℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固
した。残留物を50mlのトルエンに溶解し、真空蒸発し
て黄色の油状物を得た。痕跡量のトルエンを高真空下で
除去して50g(50% g,5a)の酸クロライド6
を油状物として得た。そのままで次の実験に使用した。
実施例2 化合物8aから化合物8dへの一般的な合成方法は以下
のように示すことができる。
のように示すことができる。
30mlの塩化メチレン中アミノジオール(0.02モ
ル)およびピリジン(2ml)の溶液に塩化メチレン(2
0ml)中酸クロライド6(0.02モル)の溶液を加え
そして22℃で15分間攪拌した。溶媒を真空蒸発して
得られた黄色がかった残留物にエチルアセテート(50
ml)、水(50ml)および炭酸カリウム(2g)を加え
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上
で乾燥しそしてろ過した。溶媒を真空下で除去して黄色
の残留物を得た。これをトルエン(50ml)中に溶解し
次いで真空蒸発した。後者の操作を2回繰り返して痕跡
量のピリジンを除去した。得られた油状物をエチルアセ
テート(20ml)中に溶解しそしてエチルアセテート中
のシユウ酸溶液で酸性化した。結晶性固体が出現しない
場合、この溶液をエーテルで曇るまで希釈しそして結晶
性固体が現われるまで22℃で放置した。生成物をろ過
し、エーテルで洗浄しそして空気乾燥した。収率は16
〜40%と変化した。
ル)およびピリジン(2ml)の溶液に塩化メチレン(2
0ml)中酸クロライド6(0.02モル)の溶液を加え
そして22℃で15分間攪拌した。溶媒を真空蒸発して
得られた黄色がかった残留物にエチルアセテート(50
ml)、水(50ml)および炭酸カリウム(2g)を加え
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上
で乾燥しそしてろ過した。溶媒を真空下で除去して黄色
の残留物を得た。これをトルエン(50ml)中に溶解し
次いで真空蒸発した。後者の操作を2回繰り返して痕跡
量のピリジンを除去した。得られた油状物をエチルアセ
テート(20ml)中に溶解しそしてエチルアセテート中
のシユウ酸溶液で酸性化した。結晶性固体が出現しない
場合、この溶液をエーテルで曇るまで希釈しそして結晶
性固体が現われるまで22℃で放置した。生成物をろ過
し、エーテルで洗浄しそして空気乾燥した。収率は16
〜40%と変化した。
化合物12から化合物14へは下記の反応スキームに従
って、実施例3および4に記載のようにして製造するこ
とができる。
って、実施例3および4に記載のようにして製造するこ
とができる。
実施例3 酸12はJACS80,3905(1958年)に記載
の方法によって合成した。
の方法によって合成した。
−5℃に冷却された塩化メチレン(100ml)中におけ
る酸12(29g,250ミリモル)の溶液に窒素下3
0分にわたって塩化オキサリル(39g,300ミリモ
ル)を加えた。冷却用沿を取りはずし、反応混合物を室
温で1.5時間攪拌し次いで3時間加熱還流した。溶媒
を除去した後、残留物をトルエンと共蒸発させ次いで7
7〜84℃で蒸留して25g(74%)の化合物13を
得た。
る酸12(29g,250ミリモル)の溶液に窒素下3
0分にわたって塩化オキサリル(39g,300ミリモ
ル)を加えた。冷却用沿を取りはずし、反応混合物を室
温で1.5時間攪拌し次いで3時間加熱還流した。溶媒
を除去した後、残留物をトルエンと共蒸発させ次いで7
7〜84℃で蒸留して25g(74%)の化合物13を
得た。
実施例4 トルエン(50ml)中ジアミン14(7.9g,89ミ
リモル)の氷冷された溶液に酸クロライド13(6.1
g,89ミリモル)を加えそして混合物を室温で16時
間攪拌した。溶液をろ過しそしてろ液を真空下で蒸発乾
固した。残留物をトルエンおよびアセトニトリルとそれ
ぞれ真空下で共蒸発させて7.82gの油状物を得た。
油状物をトルエン(50ml)中に再溶解し、溶液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、ろ過しそして高真空下で蒸発乾固し
て7.32gの油状物を得、これをそのままで次の実験
に使用した。
リモル)の氷冷された溶液に酸クロライド13(6.1
g,89ミリモル)を加えそして混合物を室温で16時
間攪拌した。溶液をろ過しそしてろ液を真空下で蒸発乾
固した。残留物をトルエンおよびアセトニトリルとそれ
ぞれ真空下で共蒸発させて7.82gの油状物を得た。
油状物をトルエン(50ml)中に再溶解し、溶液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、ろ過しそして高真空下で蒸発乾固し
て7.32gの油状物を得、これをそのままで次の実験
に使用した。
実施例4a エタノール(600ml)中アミノアミド15(98.3
g,0.55モル)およびグリシドール(32.6g,
0.44モル,新らしく蒸留した)の溶液を1.5時間
加熱還流し次いで16時間室温で攪拌した。反応混合物
を真空下で蒸発乾固しそして残留物をトルエン(3回)
およびアセトニトリル(1回)とともにそれぞれ真空下
で共蒸発させて114.5g(0.44モル,80%)
の化合物7を得、これをそのまま次の工程で使用した
(実施例2を参照)。
g,0.55モル)およびグリシドール(32.6g,
0.44モル,新らしく蒸留した)の溶液を1.5時間
加熱還流し次いで16時間室温で攪拌した。反応混合物
を真空下で蒸発乾固しそして残留物をトルエン(3回)
およびアセトニトリル(1回)とともにそれぞれ真空下
で共蒸発させて114.5g(0.44モル,80%)
の化合物7を得、これをそのまま次の工程で使用した
(実施例2を参照)。
実施例5 化合物8d ウサギの目における生物学的利用能(第1表) チモロールおよび化合物8d(化合物9dのジピバロイ
ルエステルプロドラツグ)の目における生物学的利用能
をニユージーランド産白ウサギで評価した。50μlの
0.25%チモロールまたは0.5%化合物8dの溶液
(両方とも同じベヒクル中)を48羽のウサギ(24羽
のウサギ/化合物)の両眼の角膜に投与した。投与後
5、15、30、60、120、180、240および
360分に、化合物あたり3羽のウサギ(6個の眼)を
殺した。房水(AH)を素早く眼から取り出し秤量しそ
して処理してチモロールまたは化合物8dおよび化合物
9dの組織レベルを測定した。
ルエステルプロドラツグ)の目における生物学的利用能
をニユージーランド産白ウサギで評価した。50μlの
0.25%チモロールまたは0.5%化合物8dの溶液
(両方とも同じベヒクル中)を48羽のウサギ(24羽
のウサギ/化合物)の両眼の角膜に投与した。投与後
5、15、30、60、120、180、240および
360分に、化合物あたり3羽のウサギ(6個の眼)を
殺した。房水(AH)を素早く眼から取り出し秤量しそ
して処理してチモロールまたは化合物8dおよび化合物
9dの組織レベルを測定した。
その結果は化合物8dおよびチモロールが急速に眼の中
に吸収されたことを示している。化合物8dについての
AH濃度−時間曲線下の面積(AUC0〜240′)は
平均して27,377ng/100μl/分でありそし
てチモロールについては平均して9022ng/100
μl/分であった。眼における生物学的利用能の結果に
基づいて、0.25%化合物8d投与後のAHにおける
化合物8dのAUCは0.25%チモロール投与後のA
HにおけるチモロールのAUCより3倍大きい。
に吸収されたことを示している。化合物8dについての
AH濃度−時間曲線下の面積(AUC0〜240′)は
平均して27,377ng/100μl/分でありそし
てチモロールについては平均して9022ng/100
μl/分であった。眼における生物学的利用能の結果に
基づいて、0.25%化合物8d投与後のAHにおける
化合物8dのAUCは0.25%チモロール投与後のA
HにおけるチモロールのAUCより3倍大きい。
化合物8dが有効に化合物9dを眼の内部構造に運ぶこ
とそして化合物9dがウサギの眼の組織において安定で
あることが結論づけられる。
とそして化合物9dがウサギの眼の組織において安定で
あることが結論づけられる。
実施例6 局所投与による全身性β−遮断での化合物8aまたは8
cの作用 雑種犬を麻酔しそしてコントロールの読取りを−45分
および−30分に行なった。−30分での読取りの後、
イソプロテレノール(0.5μg/kg/分)の注入を開
始しそして実験の経過中維持した。前処置イソプロテレ
ノール応答の2回の読取りを15分および0分に行なっ
た。
cの作用 雑種犬を麻酔しそしてコントロールの読取りを−45分
および−30分に行なった。−30分での読取りの後、
イソプロテレノール(0.5μg/kg/分)の注入を開
始しそして実験の経過中維持した。前処置イソプロテレ
ノール応答の2回の読取りを15分および0分に行なっ
た。
0分で供試化合物の50μl試料を局所的に投与した。
この投与を50、60および90分に繰り返しそして動
物を心拍数に関して最初の適用から180分の間モニタ
ーした。心拍度数はチヤート紙片記録から直接得られ
た。
この投与を50、60および90分に繰り返しそして動
物を心拍数に関して最初の適用から180分の間モニタ
ーした。心拍度数はチヤート紙片記録から直接得られ
た。
化合物8aまたは8cのどちらか単独の(第2表)局所
適用(50μl,0.125%溶液)はイソプロテレノ
ールに対する心拍数応答に関して何の作用もしなかっ
た。化合物8aまたは8c(50μl,0.125%溶
液)は心拍数におけるイソプロテレノールにより生じた
増加の全身性β−遮断がないことを示した。対照してみ
ると、単独の局所適用によるチモロール(50μl,
0.125%溶液)はイソプロテレノールに対する心拍
数応答に関して著しい抑制作用を示した。
適用(50μl,0.125%溶液)はイソプロテレノ
ールに対する心拍数応答に関して何の作用もしなかっ
た。化合物8aまたは8c(50μl,0.125%溶
液)は心拍数におけるイソプロテレノールにより生じた
増加の全身性β−遮断がないことを示した。対照してみ
ると、単独の局所適用によるチモロール(50μl,
0.125%溶液)はイソプロテレノールに対する心拍
数応答に関して著しい抑制作用を示した。
以上本発明を詳細に説明したが本発明はさらに次の実施
態様によってこれを要約して示すことができる。
態様によってこれを要約して示すことができる。
1)式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2)R1が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルまた
は低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝鎖
の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノまた
はテトラヒドロフラニルである前項1に記載の化合物。
は低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝鎖
の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノまた
はテトラヒドロフラニルである前項1に記載の化合物。
3)R1が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそし
てR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノまた
はテトラヒドロフラニルである前項2に記載の化合物。
てR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノまた
はテトラヒドロフラニルである前項2に記載の化合物。
4)R2がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒド
ロフラニルである前項3に記載の化合物。
ロフラニルである前項3に記載の化合物。
5)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそして
R2がメチルである前項1に記載の化合物。
R2がメチルである前項1に記載の化合物。
6)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそして
R2がイソプロピルである前項1に記載の化合物。
R2がイソプロピルである前項1に記載の化合物。
7)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそして
R2がアミノである前項1に記載の化合物。
R2がアミノである前項1に記載の化合物。
8)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそして
R2がテトラヒドロフラニルである前項1に記載の化合
物。
R2がテトラヒドロフラニルである前項1に記載の化合
物。
9)治療の必要な患者の眼に治療的に有効な量の (式中、Rは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる、緑内障を治療するまたは患者の
眼内圧を低下させる方法。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる、緑内障を治療するまたは患者の
眼内圧を低下させる方法。
10)R1が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルま
たは低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項9に記載の方法。
たは低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項9に記載の方法。
11)R1が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそ
してR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項10に記載の方
法。
してR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項10に記載の方
法。
12)R2がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒ
ドロフラニルである前項11に記載の方法。
ドロフラニルである前項11に記載の方法。
13)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がメチルである前項9に記載の方法。
てR2がメチルである前項9に記載の方法。
14)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がイソプロピルである前項9に記載の方法。
てR2がイソプロピルである前項9に記載の方法。
15)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がアミノである前項9に記載の方法。
てR2がアミノである前項9に記載の方法。
16)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がテトラヒドロフラニルである前項9に記載の方
法。
てR2がテトラヒドロフラニルである前項9に記載の方
法。
17)眼内圧を低下させるのに有効な量の式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして R2は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
18)R1が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルま
たは低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項17に記載の組成
物。
たは低級アルコキシでありそしてR2が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項17に記載の組成
物。
19)R1が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそ
してR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項18に記載の組成
物。
してR2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項18に記載の組成
物。
20)R2がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒ
ドロフルニルである前項19に記載の組成物。
ドロフルニルである前項19に記載の組成物。
21)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がメチルである前項17に記載の組成物。
てR2がメチルである前項17に記載の組成物。
22)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がイソプロピルである前項17に記載の組成物。
てR2がイソプロピルである前項17に記載の組成物。
23)Rがt−ブチルであり、R1がメチルであり、そ
してR2がアミノである前項17に記載の組成物。
してR2がアミノである前項17に記載の組成物。
24)Rがt−ブチルであり、R1がメチルでありそし
てR2がテトラヒドロフラニルである前項17に記載の
組成物。
てR2がテトラヒドロフラニルである前項17に記載の
組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/35 31/42 31/535 C07C 275/14 7188−4H C07D 263/04 263/16 295/20 A 307/24 309/08 7252−4C (72)発明者 クーオン・エイチ・エツクス・マイ アメリカ合衆国カリフオルニア州(91361) ウエスト レイク.ノースランチグロウブ ドライブ 2444
Claims (2)
- 【請求項1】式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキルで
あり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキル、
C3〜6−シクロアルキル、アミノ、C1〜6−アルコ
キシまたはC1〜6−脂肪族炭化水素基を有するアシル
アミノであり、そして R2は直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキル、アミ
ノ、C3〜6−シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジ
オキソラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】眼内圧を低下させるのに有効な量の式 (式中、Rは直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキルで
あり、 R1は水素、直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキル、
C3〜6−シクロアルキル、アミノ、C1〜6−アルコ
キシまたはC1〜6−脂肪族炭化水素基を有するアシル
アミノであり、そして R2は直鎖または分枝鎖のC1〜6−アルキル、アミ
ノ、C3〜6シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル、ジオキソラニル、2,2−ジメチルジ
オキソラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである) で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/285,006 US4897417A (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines |
US285,006 | 1988-12-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02258751A JPH02258751A (ja) | 1990-10-19 |
JPH0653714B2 true JPH0653714B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=23092341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1324205A Expired - Lifetime JPH0653714B2 (ja) | 1988-12-15 | 1989-12-15 | 3,4―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4897417A (ja) |
EP (1) | EP0373590B1 (ja) |
JP (1) | JPH0653714B2 (ja) |
AT (1) | ATE102182T1 (ja) |
AU (1) | AU619367B2 (ja) |
CA (1) | CA2005373A1 (ja) |
DE (1) | DE68913462T2 (ja) |
DK (1) | DK633989A (ja) |
FI (1) | FI895977A0 (ja) |
HU (1) | HU203222B (ja) |
IL (1) | IL92649A0 (ja) |
NO (1) | NO895041L (ja) |
NZ (1) | NZ231752A (ja) |
PT (1) | PT92589B (ja) |
RU (1) | RU1795966C (ja) |
ZA (1) | ZA899619B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4935422A (en) * | 1988-12-15 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Acyloxypropanolamines |
US4966914A (en) * | 1988-12-15 | 1990-10-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents |
US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
US20070254950A1 (en) * | 2004-05-25 | 2007-11-01 | Othera Pharmaceuticals, Inc. | Oculoselective Drugs and Prodrugs |
EP2444077A1 (en) | 2007-01-29 | 2012-04-25 | Vlife Sciences Technologies Pvt Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of diabetic complications |
EP2328574A1 (en) * | 2008-08-05 | 2011-06-08 | University College Cork-National University of Ireland, Cork | Treatment of retinal degeneration |
CN104387265B (zh) * | 2014-10-30 | 2016-10-26 | 盐城师范学院 | 一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4195085A (en) * | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
US4402974A (en) * | 1981-06-23 | 1983-09-06 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
US4582855A (en) * | 1981-11-12 | 1986-04-15 | American Hospital Supply Corporation | Aromatic and esters of hydroxypropylamines |
EP0105838B1 (en) * | 1982-09-30 | 1989-06-21 | William John Louis | 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4579867A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-01 | American Hospital Supply Corporation | Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents |
-
1988
- 1988-12-15 US US07/285,006 patent/US4897417A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-12 EP EP89122920A patent/EP0373590B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 DE DE68913462T patent/DE68913462T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-12 IL IL92649A patent/IL92649A0/xx unknown
- 1989-12-12 AT AT89122920T patent/ATE102182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-13 CA CA002005373A patent/CA2005373A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-13 NZ NZ231752A patent/NZ231752A/en unknown
- 1989-12-14 RU SU894742910A patent/RU1795966C/ru active
- 1989-12-14 NO NO89895041A patent/NO895041L/no unknown
- 1989-12-14 DK DK633989A patent/DK633989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 FI FI895977A patent/FI895977A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-15 AU AU46799/89A patent/AU619367B2/en not_active Ceased
- 1989-12-15 HU HU896641A patent/HU203222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 PT PT92589A patent/PT92589B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 JP JP1324205A patent/JPH0653714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 ZA ZA899619A patent/ZA899619B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT92589B (pt) | 1995-09-12 |
PT92589A (pt) | 1990-06-29 |
AU4679989A (en) | 1990-06-21 |
DK633989D0 (da) | 1989-12-14 |
NO895041L (no) | 1990-06-18 |
US4897417A (en) | 1990-01-30 |
IL92649A0 (en) | 1990-08-31 |
HU896641D0 (en) | 1990-02-28 |
CA2005373A1 (en) | 1990-06-15 |
EP0373590A2 (en) | 1990-06-20 |
AU619367B2 (en) | 1992-01-23 |
EP0373590A3 (en) | 1991-03-27 |
ZA899619B (en) | 1991-08-28 |
DE68913462T2 (de) | 1994-07-14 |
FI895977A0 (fi) | 1989-12-14 |
EP0373590B1 (en) | 1994-03-02 |
NO895041D0 (no) | 1989-12-14 |
DE68913462D1 (de) | 1994-04-07 |
ATE102182T1 (de) | 1994-03-15 |
RU1795966C (ru) | 1993-02-15 |
JPH02258751A (ja) | 1990-10-19 |
HU203222B (en) | 1991-06-28 |
DK633989A (da) | 1990-06-16 |
NZ231752A (en) | 1991-03-26 |
HUT53065A (en) | 1990-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101840501B1 (ko) | 망막 질환을 치료하기 위한 [3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 에스테르 프로드러그 | |
US20100179218A1 (en) | Oculoselective drugs and prodrugs | |
US4402974A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
US5066664A (en) | 2-(hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazolines and thiazolines as anti-glaucoma and vasoconstrictive agents | |
US3825583A (en) | Ester of 3-hydroxy-alpha-((methylamino)methyl)benzyl alcohol | |
JPH0653714B2 (ja) | 3,4―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ | |
EP0373592B1 (en) | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents | |
EP0432899A1 (en) | Novel pharmaceutical epinephrine-pilocarpine derivatives | |
EP0081581B1 (en) | Compositions for treating glaucoma | |
US5225424A (en) | Methazolamide-derived carbonic anhydrase inhibitors | |
US5322859A (en) | Antiglaucoma drug composition and method | |
US4897412A (en) | Imidazolines useful in lowering intraocular pressure | |
CA1275114A (en) | Oculoselective b-blockers | |
US4558066A (en) | Treatment and prevention of ocular hypertension | |
AU656547B2 (en) | Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension | |
EP0396201A1 (en) | Thiadiazoline-sulphonamides useful for the treatment of glaucoma | |
EP0221788A1 (en) | Oculoselective beta-blockers and ophthalmic formulations containing them | |
US4945182A (en) | Oculoselective beta-blockers | |
JPH0518820B2 (ja) |