JPH06511255A - 微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物 - Google Patents

微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 微結晶性セルローススフェロニヤー912組成物技術分野 本発明は、スフエロニゼーション(spheronization1組成物。
及びそれに基づく固体の製薬上の投与の形に関する。さらに特に1本発明は、高 い%の均一なサイズ及び球形度のスフエロイドを生ずることが可能でありさらに 高度の薬剤のレベルを含む微結晶性セルロース:ヒドロコロイトスフエロニゼー ンヨン組成物に間する。
背景技術 食品及び薬品の技術において、 Ill々の粒子が球形の構造のものである粒状 の処方物を製造且つ利用することは、長い間実施されてきた。これら輪郭のつい た粒状物は、多数の利、つをもたらす6球は2最低の表面対容積の比を有する0 球は。
容l酊はり粒状物の量を正確に測定できる容易さのために、容器に平均に充填さ れる。薬品の領域では1球は、薬剤及び/又は薬物のコントロールされた放出を 行うフィルムコーティングの使用のための理想的な幾何学的な固体である。
多数の方法が、スフエロニゼーシジン医薬組成物を製造するのに開発されてきた 1例えば9錠剤の型及びベレットのプレスにおける球状の経口投与の形の製jF Lは、古い昔に遡る。これらの過去から、多くの改良が技術になされてきた。
最近 製薬業界の注目を集めてきている球状の粒状物の製法は、スフエロニゼー シゴンのそれである。この技術の本質的な特徴は、概して、以下の段階を含む。
粉末状の成分の乾燥ブレンドを形成する段階、結合剤の存在下通常では水である 液体により乾燥ブレンドを湿らせてプラスチック様の塊又は顆粒を得る段階、塊 をふるい又はダイを通して押し出してスパゲツティ状の押し出し物を形成する段 階、押し出し物を短い円筒中に切断し1次に円筒が漬けの表面上を回転して球し こする丸める段階。工程に間するさらに詳しい情報については、Manufac turing Chemist & Aerosol News、1970年7 月のA、D、Reynol dsによるrA New Technique f orthe Production of 5pherical Partic lesJに明らかにされている。
球状の粒状物、又はそれらが普通知られているようにスフェロイドを製造する手 段としてのスフェロニゼーションにおける関心の多くは、マルチ粒状のコントロ ール放出経口投与物の次第に増大する使用の初めに生じた。これらの薬品は。
カプセルに含まれた又は錠剤に打錠された。一般に直径約0.8−1.2mmの 藁削を含むスフエロイドよりなる。異なる薬剤の放出特性を有するスフェロイド の組合せを使用することにより、投与の形は調整されて所望の薬剤伝達システム をもたらす。
スフエロニゼーションを行うのに、微結晶性セルロースは、活性成分のための好 ましい担体又はマトリックス媒体として処方に含まれる。
微結晶性セルロース(MCC)は、セルロースの部分的に精製された解重合され た形であり、そして繊維質の植物から由来したバルブを鉱酸により処理すること により得られる。酸は、優先してセルロース重合体の鎖のより不規則な又は無定 形の領域を攻撃し、それによりセルロースクリスタライト凝集物を形成する結晶 性部位を曝しそして遊離させる0反応混合物は、洗浄されて分解した副生物を除 き、得られた湿ったケーキを脱水しそして乾燥したセルロースグリスクライト凝 集物又はより普通には微結晶性セルロースを採取する。
微結晶性セルロースは、白色、無臭、無味の比較的自由流動性の粉末で、水、有 機溶媒、希アルカリ及び希酸に不溶である。それは、直接打錠による錠剤の製造 に結合剤として特に有効である。製薬上の助剤として広く使用されている。
薬剤組成物が球状の粒状物よりなる薬剤伝達システムを処方するに当って、スフ エロイドに間する成る性質が望ましい、これらは、低いくだけやすさ、サイズ及 び球形度の均−性又は丸さ及び表面の滑らかさを含む、これらの特徴は、コーテ ィングされるとき、均一な厚さのフィルム層が、薬剤の放出の精密な速度のため にスフェロイド上に沈着されることを確実にする。
かなりな程度に上記の特徴を示す薬剤を有するスフェロイドは、薬剤担体及びス フエロニゼーシロン剤に関する助剤として微結晶性セルロースを使用することに より実現できる。水を吸収する少量の他のセルロース誘導体(水和可能なセルロ ース)は、t*結晶性セルロースと組み合せて含むことができる。これらのセル ロース誘導体の例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロー人ヒドロキシ低級ア ルキル(C,−C6)セルロース例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒド ロキシプロピルメチルセルロースである。
代表的なスフェロイドの製造は、微結晶性セルロース、水和可能なセルロース誘 導体及び薬剤の乾燥ブレンドを形成することを含む、水は1次に、密に顆粒化さ れた塊が得られるまでブレンドに加えられる。これは1次に1次いでスフェロニ ゼーションされる均一な自由流動性押し出し物を得るように調節された押し出し 機で円筒(通常1mm1を通される。これらの処方の代表的な記述は、米国特許 第4844910.4867985及び4867987号に見出すことができる 。
これらの処方及びやり方は、低い薬剤のレベルから中程度の薬剤のレベルで均一 のサイズのスフェロイドを高い%で生じさせることができるが、スフェロイドの サイズの分布は、薬剤のレベルが約60%を越えるとき拡がり始める。薬剤のロ ーディングがさらに増大して約80%を越えるとき、スフェロイドは、サイズ及 び球形度がさらに変化するようになり、それによりコントロールされた放出の処 方の成分としてのそれらの有用性を減少させる。
サイズ及び球形度の良好な均一性を示しそして80%より高い高度の薬剤のレベ ルを含むスフェロイドは、薬剤並びに米国特許第3539365号に記載された タイプの高度に変性された微結晶性セルロースの混合物によるスフェロニゼーシ ジン法を行うことにより製造できる。
このセルロース性誘導体は、セルロースの酸分解からの約40%の微結晶性固体 を含む洗浄した漉過ケーキを強度の摩擦力にかけることにより製造される。結果 は、セルロースグリスクライト凝集物の一層の破壊及びサブミクロンの粒子の増 大である。摩擦が進むにつれ、十分量のナトリウムカルボキシメチルセルロース は1分離された微結晶を被覆するために、水性混合物に添加される。摩擦が完了 すると、混合物は乾燥されそして採取される。乾燥した生成物は、水性媒体に容 易に再分散可能であってゲルを得る。それは、約5−15重量%のナトリウムカ ルボキシメチルセルロースを含む。
物質は、Avicel RC及びCIの商標の下で二三のグレードでFMCCo rporat ionにより製造され販売されている。スフエロニゼーシジン法 におけるその応用は、FMCTechnical Bulletin rAvf eel 5pheresJに開示されている。
摩擦された微結晶性セルロースニーナトリウムカルボキシメチルセルロース組成 物は、一般に満足できるスフエロイドを生ずるが、それは、スフェロニゼーシゴ ンの装置に(つつく粘性の顆粒を形成する。スフエロイドの生産を維持するため に、装置は、周期的に分解されそして清掃されなければならない、これは、工業 的な生産用のこの微結晶性セルロース組成物の実用性及びスフエロニゼーション 剤としての用途の価値を損なうことになる。
発明の開示 1羊来の技術の組成物より鵞(はど優れた微結晶性スフエロニゼーシタン組成物 が見出された。
本発明によれば、高い薬剤のローディングを有するスフエロイドの製造に有用な 微結晶性スフエロニゼーシジン組成物は1粒状のともに処理される非摩擦微結晶 性セルロース及び非イオン性ヒドロコロイドにより提供され、二つの成分は。
互いに緊密に結合される9本発明は、さらにスフエロニゼーシゴン組成物を製造 する方法、スフェロニゼーション組成物に基づく固体の投与物を製造する方法及 び得られた固体の投与物を含む。
本発明の粒状のともに処理されるスフェロニゼーション組成物は、その2種の必 須の成分として、微結晶性セルロース及び製薬グレードの非イオン性ヒドロコロ イドを含む、ここで理解されるように、とドロコロイドは、親水性の樹脂又は重 合体を意味する。これら2f!の成分の%は、かなり変化できるが、微結晶性セ ルロース対ヒドロコロイドの重量比は、望ましくは、約99:l−約70 :  30゜又はヒドロコロイドがメチルセルロースのときは、好ましくは約97.5 :2゜5−約90:10そして最も好ましくは約96:4−94:6の比に11 持される。
微結晶性セルロースの源は、好ましくは従来の微結晶性セルロース製造工程から の湿ったケーキである。まだ乾燥されていない湿ったケーキは、ときには[決し て乾燥していないJ又はヒ1z口セルロースと呼ばれる。乾燥した微結晶性セル ロースは、使用できるが、それは、セルロースクリスタライト凝集物を再生する ために水性媒体で激しく撹拌されなければならない。
スフエロニゼーシコン組成物の発明の経済的利点は、それが従来の技術の組成物 のより高価な高い摩擦性の微結晶性セルロースを使用しなければならないことな く、製造できることである。本発明の組成物の微結晶性セルロース成分は、湿っ たケーキであっても又は乾燥した段階にあっても、摩擦されていない微結晶性セ ルロースであると理解されるべきである。
非イオン性のヒドロコロイド溶液の濃度は、ヒドロコロイドとの微結晶性セルロ ースの相互反応を行オ)せるのに十分でなければならない、この相互反応は、摩 擦されていない微結晶性セルロースの構造を構成するセルロースクリスタライト 凝集物の表面上のヒドロコロイド分子の吸着を含むものと考えられる。
セルロースグリスタライトに間するヒドロコロイドの親和性又は吸引性又は他の 性質は、スフエロニゼーシゴン性における差により証明されるように、一つのメ ンバーから他のメンバーでは変化するようにみえる。
本発明の微結晶性スフェロニゼーション組成物を製造するのに極めて有効なこと が分ったヒドロコロイドは、メチルセルロースである。このヒドロコロイドを含 む′R粒は、スフエロニゼーションの装置において粘着の形跡なしに非常にきれ いに処理され 一方サイズの分布及び球形度の優れた均一性を有するスフェロイ ドを高いc!6で得る。
多数の非イオン性の親水性の重合体が知られており、そして技術文献に記載され てきており 多くのものは、エーテル化又はエステル化セルロースとしてそして 池の合成或は誘導体の形で市販されている。メチルセルロースに加えて、これら 重合体の他の好ましい群及び例は、ヒドロキシ低級アルキル(C,−C6)セル ロース例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む変性(半合I&)ガム、並びにビニ ル重合体例えばポリビニルピロリドンを含む合成ガムである。変性及び合成のガ ムの他の例では、GltcksmanrGum Technology 1nt he Food IndustryJ (1969)8ページ参照、それらが非 イオン性である限り、水溶性酢酸セルロースも有用である。これらは、約17− 27%(組合せた酢酸として計算−米国特許第3482011号)又は13−1 9%(Eastman Chemical Products Publica Lion No、E−140B、1981年2月rEastman Ce1lu lose Acetate For coatingJ)の範囲のアセチル含量 を有する酢酸セルロースの一部加水分解した誘導体である。
本発明のスフエロニゼーシタン組成物を製造するには、微結晶性セルロースは。
非イオン性のヒドロコロイドの水溶液に加えられ、そして混合物は、高いエネル ギーせん断下スラリーに形成される6微結晶性セルロースは、好ましくはセルロ ースバルブの従来の酸加水分解で形成される湿ったケーキである。高いせん断ブ レンディングがセルロースクリスタライトを再分散するのに十分であるならば、 乾燥した微結晶性セルロースも使用できる。
微結晶性セルロース及び水性ヒドロコロイドの混合は、セルロースクリスタライ トとのヒドロコロイドの相互反応が完了すか又は平衡に達するまで、続けられる 6通常、これは、約I〇−約60分を要する。既に述べたように、ヒドロコロイ ドは、セルロースクリスタライトの表面上に吸着された層を形成するものと考た 固体中のこれらの成分の重量比が、99:l−70:30の微結晶性セルロース :ヒドロコロイドの特定の範囲内に入るものである。一般的に、スラリーの固体 の全重量は、約5%−約25%に変化するだろう。
ヒドロコロイドの成るものは、粘性のある溶液又は水性媒体中のゲルすら形成し 、流動可能なスラリーを生成することを困難又は不可能にする。これは1通常。
ヒドロコロイドのより希藩な溶液を使用することにより回避され、又温度の上昇 は 流動性を増大する0例えば、メチルセルロースは1種々の粘度で入手でき。
水溶液中で約10−400センチボイス又はそれ以上に及ぶ、より高い粘度の物 質を使用するとき、より低い濃度が使用できる。
ブレンディングが完了した後、スラリーは、好ましくはスプレィ乾燥により乾燥 される。従来のスプレィ乾燥の装置及び操作のやり方が使用される。乾燥気体の 出口の温度は、ともに処理される粒状物の残存水分量をコントロールするのに元 来使用される。約0.5%−約8.0%の水分レベルが満足できるものであり。
好ましいレベルは、約3.0%−約5.0%である。
乾燥したスフェロニゼーション組成物の粒子のサイズは、クリスタライト凝集物 のあるものは、塊又はより大きい粒子を形成できるが、微結晶性セルロースのそ れに等しい。
スフエロイドは、、押し出しスフェロニゼーシジン及び回転顆粒化(rotog ranulationl /回転加工(rotoprocess ing)の技 術を含む周知のスフェロニゼーションのやり方に従って本発明のスフェロニゼー シロン化微結晶性セルロース組成物から製造される0組成物及び薬剤の乾燥ブレ ンドが先ず製造される。水は次に徐々に加えられ、必要なコンシスチンシーの顆 粒が得られるまで連続して混合する。一方、薬剤は、もしそれが水溶性であるな らば。
水に溶解され、そしてこの溶液をMCC:ヒドロコロイド粒状組成物に加える。
添加されるべき薬剤の量は1球が可能であるローディングにより固定され、そし て通常のテスI・により予め決めることができる。
湿式顆粒化は、好適にサイズされた孔の開いたふるいを使用して押し出され。
そして砕いた表面を有する回転円盤を使用してスフェロニゼーシジンされる0球 は1次に好適な水分レベル環して約0.5%−5%に流動床又は池の乾燥手段で 乾燥される。
製薬上の技術で理解されるように、用語[球J又は「スフェロイド」は、約0゜ 1−2.5mm、より好ましくは0.5−2mmそして最も好ましくは0.8− 1.4mmの範囲の直径を有する球状の粒子を意味する。
本発明のともに処理される微結晶性セルロース:ヒドロコロイド組成物は、従来 の技術で要求しているような微結晶性セルロース、ヒドロコロイド及び薬剤の3 種の成分の顆粒子ヒを使用してスフエロニゼーシジンが行われるときより、狭い 0.81.4mmの範囲のスフェロイドを驚くほど高い%で生じさせる。引用し た上記の米国特許第4844910.4867985及び4867987号参l !?、現在では理解されていない成る理由により、微結晶性セルロース及びヒド ロコロイドの間の相互反応又は親和性は、上記の3f!の成分の系では明らかで ない。
サイズ及び球形度のそれらの優れた均一性のために1本発明のスフェロニゼーシ ョンにより生成したスフェロイドは、精密にコントロールされた薬剤の放出に間 して均一に被覆できる。
本発明の他の利点は、ここでともに処理される組成物の顆粒化が、通常の場合よ りも過剰に湿ることがないということである。この[寛大な特徴」は、許容でき ない顆粒化材料のパッチを、たとえ経験の少ない作業者でも、より少なく製造す るということを意味する。
さらに他の利点は1本発明のともに処理される組成物が粘着でない、即ち、スフ エロニゼーションの装置に粘着せず、それ故大きな工業的なスケールのマルチハ ツチのスフエロニゼーシロンの操業に適合できることである。
本発明のスフエロニゼーション組成物は、薬剤の組合せ、並びに薬剤が水溶性又 は水不溶性の何れも含む殆ど全ての医薬品及び薬剤により球を形成するのに使用 できる。これら薬剤の代表的なものは、以下のものである。
鎮痛剤−アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど、インドメ サシン、ナブロキ七ン、アセトアミノフェン+コディン及びアセトアミノフェン +ブロポキシフェンナブシレ−1・。
抗生物質−エリスロマイシン、セファロスポリン、ミノサイクリンHCI。
抗てんかん剤−フェンスキシミド、フエントインナトリウム及びパルプロエート ナトリウム。
抗ヒスタミン剤−クロロフェンイラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸 塩、トリプロリジン塩酸塩。
せき及び風邪薬−デキシトロメ]・ルファン臭化水素酸塩、エフェドリン硫酸塩 。
グアイフエネシン、フェニルプロパツールアミン塩酸塩、プロメタシン塩酸塩。
及びシュウドエフェドリン塩酸塩。
心血管渠−カブトプリル、クロロチアジド及びヒドロクロロチアジド、ジルチア ゼム、ナドロール、パパベリン塩酸塩、プロ力インアミド塩酸塩、プロプラノー ル塩酸塩、キニジングルコン酸塩、キニジン硫酸塩。
胃謁薬−シメチシン、ロペルアミドtxatx及びラニチジン。
呼吸器薬−アルブテロール硫酸塩、アミノフィリン、チルフィリン。
実施例 以下の実施例は5本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 I スフエロニゼーション組成物の製造 15センチボイスの粘度を有するメチルセルロース(4%水分量で6.3Lb( 2,86kg)) (Dow Chemical Co、Methocel A −+5LV)を97.91.b (44,4kg)の水により水和して6%固体 を含む溶液を形成した。ヒドロコロイドを、市販の可変速度ミキサーを使用して オーバヘッド撹拌により水に徐々に加えた。別のスラリータンクにおいて、y& 結晶性セルロース(41,5%の湿ったケーキの274.7Lb (124,6 kg))を287.8Lb (130,5kg)の水により希釈した。微結晶性 セルロースを水に加え、滑らかなりリーム様のスラリーが形成されるまで、15 00RPMで高エネルギー分散機例えばCowlesミキサーを使用して分散し た。メチルセルロース溶液を、高エネルギーミキサーを使用して40分間連続撹 拌しつつ微結晶性セルロースに加えて均一な分散を形成した。最後のスラリーは 、18%の固体の含量を有した。スラリーは1次に微粒化のために単一の流体ノ ズルを使用して噴霧乾燥された。乾燥中使用される条件は、1500psi ( 10,342XI(]3KPa)n圧及び帆 5gpmの流速であった。230 ° F−240゜F(+10°C−115,6°C)の出口温度を維持した。こ れらの条件における製造速度は、46Lb/時(20,87kg/時)であった 。
実施例 2 95%の微結晶性セルロース及び5%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを 含むともに処理される物質を、実施例1に記載されたものに似た工程及び条件を 使用して製造した。
実施例 3 A1本発明のスフェロイドの製造 実施例1に記載されたともに処理される物質(951511結晶性セルロース/ メチルセルロース−MCC/MC)を、押し出し/スフェロニゼーションと普通 呼ばれる方法を使用して、80%のテオフィリンを含む球の製造に使用した。8 00gの無水テオフィリンとともに、ともに処理される9515MCC/MC( 200g)を12クオート容の遊星歯車式(planetary)ミキサー中に 入れ、均質な混合物が得られるまで5分間混合させた。この混合物に、600g の水を15分間混合を連続しつつ徐々に加え、塊の全体に水を十分に分布させた 。
粉末を湿らすこの方法は、普通顆粒化と呼ばれる。得られた湿った塊を次にN1 ca押し出し機のホッパーに入れた。それを114−16RPの速度で1. O mmの開口を有するふるいを通して押し出して、0.25−1.0cmの大体の 長さを有するベレット襟押し出し物を形成した。押し出し物を次にNfcaスフ ェロニザー中に移した。装置のこのものは、静置のl!l!!!並びに円盤と普 通呼ばれる回転する底を有するボウルよりなる。押し出し物は、650RPMの 円盤速度で8分間スフエロニザー中で処理された。8分後2球を適切な受器に出 した0球を次に従来の強制空気オーブンのトレイの上に移し、6時間50°Cで 乾燥した。得られたスフエロイドの90%は、0− 8−1.4mmの範囲内に あった。
B、従来の技術のスフェロイド 非摩擦微結晶性セルロース(Avicel PH−101,FMCCorpor at ton、190g)、メチルセルロース(10g)及び800gの無水テ オフィリンを乾燥ブレンドし、実施例3Aのやり方に従ってスフェロニゼーシジ ンにかけた。得られたスフェロイドの73%は、帆 8−1.4mmのサイズの 範囲内にあった。この例は、上記の全ての3f1の成分力5開された米国特許第 4867985及び4867987号に記載されたようにスフエロニゼーシジン されることを示す。
C0従来の技術のスフェロイト 非摩擦微結晶性セルロース(Avicel PH−101,FMCCarpor at ton、200g)及び800gの無水テオフィリンを乾燥ブレンドし、 実権例3Aのやり方に従ってスフエロニゼーシジンにかけた。得られたスフエロ イドの68%は、 0.8−1.4mmのサイズの範囲内にあった。この例は、 微結晶が唯一のスフエロニゼーシジン剤であるスフエロニゼーシジンのやり方を 示す。
前記の比較例3から容易に明らかなように、 0.8−1. 4mmの所望の範 囲のスフヱロイドの%が、従来の技術の組成物(実施例3B及び3C)により得 られるのよりも本発明のスフエロニゼーション組成物(実施例3A)を使用して 驚(はど大きい。
フロントページの続き (81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、SE)、0A (BP、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD 、TG)、 AU、 BB、 BG、 BR,CA、 C3,FI、 HU。
JP、KR,LK、MG、MN、MW、No、RO,RU、5D (72)発明者 ホワイトレイ、トーマス アルパートアメリカ合衆国ペンシル ベニア州 18954リツチボローベス ドライブ 70

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.ともに処理される非摩擦微結晶性セルロース及び非イオン性ヒドロコロイド の乾燥した粒状粒子であり、2種の成分の比が99:1−70:30の微結晶性 セルロース:ヒドロコロイドの重量比であり、該成分が互いに緊密に結合してい ることを特徴とするスフェロニゼーションによりスフェロイドを製造するのに有 用な組成物。
  2. 2.ヒドロコロイドがメチルセルロースであり、2種の成分の重量比が97.5 :2.5−90:10の微結晶性セルロース:ヒドロコロイドの範囲内であるこ とを特徴とする請求項1の組成物。
  3. 3.ヒドロコロイドがメチルセルロースであり、2種の成分の重量比が96:4 −94:6の微結晶性セルロース:ヒドロコロイドの範囲内であることを特徴と する請求項1の組成物。
  4. 4.微結晶性セルロース成分の源が湿ったケーキであることを特徴とする請求項 1の組成物。
  5. 5.ヒドロコロイドがメチルセルロースであることを特徴とする請求項1の組成 物。
  6. 6.ヒドロコロイド成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特 徴とする請求項1の組成物。
  7. 7.非イオン性ヒドロコロイドの水溶液中の非摩擦微結晶性セルロースの十分に 分散したスラリーを形成し、微結晶性セルロース及びヒドロコロイドの成分の量 が粒状のともに処理される生成物に関する以下に示される範囲内に成分の比をも たらすようなものであり、そして 水性スラリーを乾燥して非摩擦微結晶性セルロース対ヒドロコロイドの重量比が 99:1−70:30の範囲にある粒状のともに処理される生成物を生ずること を特徴とする、スフェロニゼーションによりスフェロイドを製造するのに有用な 粒状物質を製造する方法。
  8. 8.水性スラリーが噴霧乾燥により乾燥されることを特徴とする請求項7の方法 。
  9. 9.微結晶性セルロースが湿ったケーキであることを特徴とする請求項7の方法 。
  10. 10.噴霧乾燥が230°F−240°F(110℃−115,6℃)の乾燥機 出口温度で行われることを特徴とする請求項8の方法。
  11. 11.薬剤及び請求項1の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  12. 12.薬剤及び請求項2の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  13. 13.薬剤及び請求項3の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  14. 14.薬剤及び請求項4の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーシヨン化固体投与物を製造する方法。
  15. 15.薬剤及び請求項5の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  16. 16.薬剤及び請求項6の組成物のブレンドをスフェロニゼーションにかけるこ とを特徴とする粒状のスフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  17. 17.請求項1の組成物並びに製薬上有効な量の少なくとも1種の薬剤を組合せ て含む球を特徴とする固体の投与物。
  18. 18.請求項2の組成物並びに製薬上有効な量の少なくとも1種の薬剤を組合せ て含む球を特徴とする固体の投与物。
  19. 19.請求項3の組成物並びに製薬上有効な量の少なくとも1種の薬剤を粗合せ て含む球を特徴とする固体の投与物。
  20. 20.請求項6の組成物並びに製薬上有効な量の少なくとも1種の薬剤を組合せ て含む球を特徴とする固体の投与物。
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