JPH06511240A - Purification of crude ioversol by continuous deionization - Google Patents
Purification of crude ioversol by continuous deionizationInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】 連続脱イオン化による粗製イオベルゾールの精製本発明は粗製造影剤の精製の代 替法としての連続脱イオン化の利用、さらに詳しくは酸およびその粗製形態に存 在する他の不純物を除去することによりイオベルゾール(Toversol ) を精製する改良法に関する。[Detailed description of the invention] Purification of crude ioversol by continuous deionization The present invention provides an alternative to the purification of crude contrast media. The use of continuous deionization as an alternative method, more specifically for acids and their crude forms. Ioversol by removing other impurities present Concerning an improved method for purifying.
イオベルゾールは有用な非イオン性X線造影剤として米国特許第4゜396.5 98号(参考文献として本明細書に組込まれる)に開示されている。N、N’− ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル) −5−(N(2−ヒドロキシエチル) グリコールアミド)−2,4,6−)リョードイソフタルアミドはより一般には イオベルゾールと呼ばれており、次の構造式を有する。Ioverzole is a useful nonionic X-ray contrast agent as disclosed in U.S. Pat. No. 98, incorporated herein by reference. N, N'- Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(N(2-hydroxyethyl) Glycolamide)-2,4,6-)lyodoisophthalamide is more commonly It is called ioverzole and has the following structural formula.
イオベルゾールの製造において、米国特許第4,396.598号に記載されて いるような合成工程の終了後に粗製イオベルゾールから不純物を除去するため精 製カラムが使用される。生成した粗製イオベルゾールの約11%が精製プラント に入った時から生成物の最終精製までの間に損失する。イオヘルゾールの精製中 におけるこの多量の損失の他に、精製カラムの再生および交換のような精製工程 に要するコストおよび時間が重要である。使用の合い間に精製カラムを再生する ためには、多量の高価な樹脂および多量の溶液もまた必要である。これらのコス トはイオベルゾールの製造において重要である。In the manufacture of ioverzole, as described in U.S. Pat. No. 4,396.598, Purification is carried out to remove impurities from the crude ioversol after the completion of the synthesis steps. A manufactured column is used. Approximately 11% of the crude ioversol produced goes to the purification plant. losses occur between the time of entry and the final purification of the product. Purifying iohersol Besides this large loss in purification steps such as regeneration and replacement of purification columns, The cost and time required are important. Regenerate purification columns between uses This also requires large amounts of expensive resins and large amounts of solutions. these costumes is important in the production of ioverzole.
合成後にイオベルゾールの粗生成物から不純物を除去するための費用のかかる精 製カラムを必要としない改良された方法がイオベルゾールの製造の代替法および /またはより原価効率のよい方法として望ましい。Expensive purification to remove impurities from the crude ioverzole product after synthesis An improved method that does not require a manufactured column provides an alternative method for the production of ioversol and / or desirable as a more cost-effective method.
したがって、本発明の目的はこれらの要件を満たすことである。Therefore, the aim of the present invention is to fulfill these requirements.
本発明の別の目的および特徴は以下の記載から明らかであり、また添付図面と共 に好ましい方法を詳しく記載する。Further objects and features of the invention will be apparent from the following description and taken together with the accompanying drawings. The preferred method is described in detail.
図1は連続脱イオン化システムの断面略図である。FIG. 1 is a cross-sectional schematic diagram of a continuous deionization system.
本発明は種々の不純物を除去するために費用のかがる精製カラムを使用しないで 連続脱イオン化を利用する粗製イオベルゾールの精製法である。連続脱イオン化 は混合樹脂床脱イオン化剤のように働いて非イオン性の工程流れ(proces s streams )を精製し、そしてクロマトグラフィーカラムの樹脂部分 による吸収により習慣的に損失する生成物の量を大きく減少する。樹脂の再生を 必要としないため、このイオベルゾールの精製法は有意に作業コストを下げる。The present invention eliminates the use of costly purification columns to remove various impurities. This is a method for purifying crude ioverzole using continuous deionization. continuous deionization acts like a mixed resin bed deionizer to remove nonionic process streams. s streams) and the resin part of the chromatography column. greatly reduces the amount of product habitually lost through absorption. Recycle resin This method of purifying ioverzole significantly lowers operating costs, as it does not require
さらに、精製カラムの再生に伴う廃液が生しない。連続脱イオン化を現在知られ ている用途以外に拡張し、イオヘルゾールの製造のような非イオン性で放射線不 透過性の工程流れから有機および無機の酸および/または塩基と沃素化不純物を 除去するために使用できる。このように除去されうる不純物には、中性荷電の磁 気共鳴イメージング(MRI)剤の工程流れからの有機酸および無機酸の他に、 弱酸性および弱塩基性の不純物が含まれる。連続脱イオン化を利用してイオベル ゾール粗生成物の工程流れから5−アセトアミド−N、N’−ビス(2,3−ジ ヒドロキシプロピル)−2,4,6−ドリヨードイソフタルアミドおよびN、N ’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−グリコールアミド−2,4, 6−1リヨードイソフタルアミドの有機酸不純物を除去する他に、硫酸のような 強酸、酢酸のような弱酸を除去することができる。連続脱イオン化を利用して5 −アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ド リヨードイソフタルアミドの工程流れから三沃化、土酸、半アミドの5−アミノ −N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ドリヨードイソフタル アミン酸を含む中間体不純物を除去することもできる。5−アミノ−N、N’− ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−)リョードイソフタルア ミドはイオベルゾールを製造するために使用される有用な中間体である。5−ア ミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−)リョ ードイソフタルアミドの幾らかは、5−アミノ−N−(2,3−ジヒドロキシプ ロピル)−2,4,6−)リョードイソフタルアミン酸、3−アミノ−1,2− プロパンジオール、HCff、H2SOa 、Naz Son 、Nas PO 2、NaCQ、Na、 S03およびNaH3Ozのような製造上の不純物が存 在するため、沃素化溶液中に残留する。さらに、連続イオン化は例えば([N、 N″−ビス〔(2−メトキシエチル)アミノ)カルバモイルメチル〕ジエチレン トリアミン−N、N’ 、N’−)リアセト)ガドリニウム(I[[)の工程流 れのような粗製M+’(I剤から、酸などの有機および無機不純物を除去する。Furthermore, no waste liquid is generated due to regeneration of the purification column. Currently known as continuous deionization It has been expanded to include non-ionic and non-radioactive applications such as the production of iohersol. Removes organic and inorganic acids and/or bases and iodinated impurities from permeable process streams. Can be used to remove. Impurities that can be removed in this way include neutrally charged magnetic In addition to organic and inorganic acids from gas resonance imaging (MRI) agent process streams, Contains weakly acidic and weakly basic impurities. Iobel using continuous deionization 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-di hydroxypropyl)-2,4,6-dryiodoisophthalamide and N,N '-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-glycolamide-2,4, 6-1 In addition to removing organic acid impurities from lyodoisophthalamide, It can remove strong acids and weak acids such as acetic acid. 5 using continuous deionization -amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-do From the process flow of lyodoisophthalamide, triiodide, earth acid, and half-amide 5-amino -N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-dryiodoisophthal Intermediate impurities including amino acids can also be removed. 5-amino-N,N'- Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-)lyodoisophthala Mido is a useful intermediate used to make ioverzole. 5-A mino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-)ryo Some of the isophthalamides are 5-amino-N-(2,3-dihydroxypropylamide). ropyru)-2,4,6-)lyodoisophthalamic acid, 3-amino-1,2- Propanediol, HCff, H2SOa, Naz Son, Nas PO 2. Presence of manufacturing impurities such as NaCQ, Na, S03 and NaH3Oz It remains in the iodination solution. Furthermore, continuous ionization can be achieved by e.g. ([N, N″-bis[(2-methoxyethyl)amino)carbamoylmethyl]diethylene Process flow of triamine-N,N' ,N'-)lyaceto)gadolinium(I[[) Organic and inorganic impurities such as acids are removed from the crude M+' (I agent).
上記のような粗製MRI削の精製の代替法はこのような薬剤の製造コストを下げ るために非常に必要とされる。連続脱イオン化は精製中における生成物の損失量 を減少し、また樹脂の再生を必要としないため作業コストを下げるという点でそ の必要性を満たす。Alternatives to the purification of crude MRI scrapings as described above could lower the manufacturing cost of such drugs. It is very much needed to Continuous deionization reduces the amount of product lost during purification. It also reduces operating costs because it does not require resin regeneration. meet the needs of
イオベルゾール粗生成物はX線造影剤として使用する前に精製しなければならな い。現在、このために精製カラムが使用されている。しかしながら、通常の精製 カラムに使用されるものと似た樹脂を使用することにより、粗製イオベルゾール から酸や他の不純物を除去するための分離技術として連続脱イオン化を利用でき る。連続脱イオン化は各サイクル間の化学再生を必要としない混合樹脂床脱イオ ン化の除去効率を有する。このことは連続脱イオン化が費用のかかる化学物質の 再生を排除することにより全体の作業コストを下げながら生成物流れを精製でき ることを意味している。連続脱イオン化は図1に示される方法に従って、粗製イ オベルゾールから酸や他の不純物を除去する。Ioverzole crude product must be purified before use as an X-ray contrast agent. stomach. Currently, purification columns are used for this purpose. However, regular purification By using a resin similar to that used in the column, crude ioversol Continuous deionization can be used as a separation technique to remove acids and other impurities from Ru. Continuous deionization is a mixed resin bed deionization process that does not require chemical regeneration between each cycle. It has a removal efficiency of 100%. This means that continuous deionization is costly for chemicals. By eliminating regeneration, you can purify your product stream while lowering your overall operating costs. It means that Continuous deionization was performed on the crude ionic acid according to the method shown in Figure 1. Removes acids and other impurities from Obersol.
図1に示される水および他の水性溶液から塩イオンを除去するための連続脱イオ ン化システムlOは当業者に知られている。連続脱イオン化システムlOはまた 、本発明の主題である化学再生サイクルを必要としないで粗製イオベルゾールの 工程流れから種々の不純物を除去することができる。粗製イオベルゾールの流れ は望ましくない不純物を捕捉するように設計された混合樹脂20および22を含 む希釈区分18に引き込まれる。次に、不純物は直流電圧により混合樹脂20お よび22からイオン交換膜24および26を通って押し出される。Continuous deionization for removing salt ions from water and other aqueous solutions shown in Figure 1 The conversion system IO is known to those skilled in the art. Continuous deionization system lO is also of crude ioverzole without the need for chemical regeneration cycles, which is the subject of the present invention. Various impurities can be removed from the process stream. Flow of crude ioverzole includes mixed resins 20 and 22 designed to trap unwanted impurities. is drawn into the dilution section 18. Next, impurities are removed from the mixed resin 20 and 20 by DC voltage. and 22 through ion exchange membranes 24 and 26.
イオン交換膜24はカチオンは通過して濃縮区分14の中に入れるがアニオンは できないカチオン透過性膜である。イオン交換膜24の反対側はアニオン透過性 膜12である。アニオン透過性膜12はアニオンの濃縮区分14への通過はでき るが、カチオンを通さない。同様に、イオン交換膜26はアニオンの希釈区分1 日から濃縮区分2日への通過はできるが、カチオンはできないアニオン透過性膜 である。膜26の反対側のカチオン透過性膜30はカチオンの濃縮区分2日への 通過はできるが、アニオンを通さない。互いにシステムの反対側に位置するアノ ード32およびカソード16は直流電圧を生じさせ、それにより上記の選択的透 過性膜を隔てたイオン輸送が行われる。混合樹脂床2oおよび22に[Mされた 粗製イオベルゾールからアニオンおよびカチオン不純物を取り除くこの工程によ り、イオベルゾールは精製される。精製されたイオベルゾールは重力または強制 的な流れにより希釈区分18から出てくる上記の各イオン交換膜は精製されたイ オベルゾールの中に酸や他の不純物が再び入るのを防ぐためのチェックバルプと して働(、この方法は粗製磁気共鳴イメージング(MRI)剤の精製においても 同じ働きをする。希釈区分における混合樹脂の使用は2つの理由から本発明の方 法の鍵となる。第1に、混合樹脂は不純物の濃度が100万分の1未満の溶液中 でも股間の不純物の移動を可能にするということである。第2に、混合樹脂の使 用は溶液の導電率が低い時でもH゛およびOH−イオンが局在pHシフトを生じ るのを防止するということである。連続脱イオン化により非イオン性X線造影剤 およびMRI剤を精製する本発明の方法の利点は、末法が非常に効率が良く、作 業および製造コストが低いということである。その上、電力消費は最小であり、 そしてシステムの連続操業は労務コストを下げる。連続脱イオン化工程を用いた イオベルゾールまたは中性荷電のMRI剤のような非イオン性X線造影剤から不 純物を除去するための本発明の改良法は以下の実施例によりさらに詳しく説明さ れるが、本発明はこれらに限定されない。The ion exchange membrane 24 allows cations to pass through and into the concentration section 14, but anions It is a cation-permeable membrane that cannot be used. The opposite side of the ion exchange membrane 24 is anion permeable This is the membrane 12. The anion-permeable membrane 12 does not allow the passage of anions to the concentration section 14. but does not allow cations to pass through. Similarly, the ion exchange membrane 26 has an anion dilution section 1. An anion-permeable membrane that allows passage from day to concentration section day 2, but not cations. It is. A cation-permeable membrane 30 on the opposite side of the membrane 26 is used for the cation concentration section 2. It can pass through, but it does not allow anions to pass through. Those who are located on opposite sides of the system from each other The electrode 32 and cathode 16 produce a DC voltage, thereby providing the selective transmission described above. Ion transport across the transient membrane takes place. Mixed resin beds 2o and 22 were This process removes anionic and cationic impurities from crude ioverzole. Then, ioverzole is purified. Purified ioverzole is produced by gravity or forced Each of the above ion exchange membranes coming out of the dilution section 18 due to the Check valve to prevent acids and other impurities from entering Obersol again. This method also works in the purification of crude magnetic resonance imaging (MRI) agents. It works the same way. The use of mixed resins in the dilution section is advantageous to the present invention for two reasons. It is the key to the law. First, the mixed resin is in a solution with an impurity concentration of less than 1 part per million. But it does allow impurities to move between the crotches. Second, the use of mixed resin In this case, even when the conductivity of the solution is low, H and OH- ions cause a localized pH shift. This means preventing the Non-ionic X-ray contrast agent by continuous deionization The advantages of the method of the present invention for purifying MRI agents are that the final method is very efficient and This means lower industrial and manufacturing costs. Besides, power consumption is minimal and And continuous operation of the system lowers labor costs. using a continuous deionization process Free from non-ionic X-ray contrast agents such as ioverzole or neutrally charged MRI agents. The improved method of the present invention for removing purities is further illustrated by the following examples. However, the present invention is not limited thereto.
実施例1゜ 連続脱イオン化を利用する粗製イオベルゾールの精製1〜25重量%/容量のイ オヘルゾール、少量のN、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5− グリコールアミド−2,4,6−ドリヨードイソフタルアミド、5−アセトアミ ド−N、N’−ビス(2、3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ドリヨー ドイソフタルアミド、5−アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロ ピル)−2,4,6−)リョードイソフタルアミドおよびN、N’−ビス(2, 3−ジヒドロキシプロピル)−5−(N (2−ヒドロキシエチル)アセトアミ ド)−2,4,6−ドリヨードイソフタルアミド、極少量のN、N′−ビス(2 ,3−ジヒドロキシプロピル)−5−((N−(2−ヒドロキシエチル)−カル バモイル〕メトキシ)−2,4,6−)リョードイソフタルアミド、約0.07 ミリ当量/mj!のH! So、 、および約0.03ミリ当量/ m I!の 酢酸を含有する粗製イオベルゾール溶液を連続脱イオン化シaテムのセルに1〜 10ガロン/分の速度でポンプ輸送する。粗製イオベルゾール溶液の開始時のp HはpH1,0〜2゜0であるが、溶液が連続脱イオン化システムの区分、すな わちセルを通過するにつれてpHは上昇する。連続脱イオン化システムは2〜7 直流ボルト/セルで操作する。硫酸、酢酸、N、N’−ビス(2,3−ジヒドロ キシプロピル)−5−グリコールアミド−2,4,6−)リョードイソフタルア ミドおよび5−アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2 ,4,6−ドリヨードイソフタルアミドは殆ど完全に除去され、そして幾らかの 5−アミノ−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−1−リョー ドイソフタルアミドもまた除去される。 Example 1゜ Purification of crude ioversol using continuous deionization Oherzole, a small amount of N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5- Glycolamide-2,4,6-dryiodoisophthalamide, 5-acetamide Do-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-dryo Doisophthalamide, 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropylene) pyru)-2,4,6-)lyodoisophthalamide and N,N'-bis(2, 3-dihydroxypropyl)-5-(N (2-hydroxyethyl)acetamide )-2,4,6-dryiodoisophthalamide, a very small amount of N, N'-bis(2 ,3-dihydroxypropyl)-5-((N-(2-hydroxyethyl)-cal) Bamoyl]methoxy)-2,4,6-)lyodoisophthalamide, approx. 0.07 Milliequivalent/mj! H! So, and about 0.03 meq/mI! of A crude ioverzole solution containing acetic acid was added to the cell of a continuous deionization system from 1 to Pump at a rate of 10 gallons/minute. Starting p of crude ioverzole solution H has a pH of 1,0-2°0, but if the solution is in the section of a continuous deionization system, i.e. That is, the pH increases as it passes through the cell. Continuous deionization system is 2-7 Operates with DC volts/cells. Sulfuric acid, acetic acid, N,N'-bis(2,3-dihydro xypropyl)-5-glycolamide-2,4,6-) rhodoisophthala mido and 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2 ,4,6-dryiodoisophthalamide was almost completely removed, and some 5-amino-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-1-lyo Doisophthalamide is also removed.
実施例2゜ 連続脱イオン化を利用する粗製((N、N”−ビス〔(2−メトキシエチル)ア ミノ)カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N、 N′、N“−トリア セ日ガドリニウム(I[[)の精製2〜30重量%/容量の((N、N’−ビス 〔(2−メトキシエチル)アミノ)カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン −N、N’ 、N“−トリアセ目ガドリニウム(■)(以後、MEAGdDTP Aと称する)、少量のガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸(GdDTPA )、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸モノメトキシエチルアミド、およ びMEAGdDTPAの製造において生じる不純物である同様の酸性ガドリニウ ム醋体を含有する中性MRI剤MEAGdDTPAの粗製溶液を連続脱イオン化 システムの区分、すなわちセルに1〜20ガロン/分の速度でポンプ輸送する。Example 2゜ Crude ((N,N”-bis[(2-methoxyethyl)amine) using continuous deionization (mino)carbamoylmethyl]diethylenetriamine-N, N', N"-tria Purification of 2-30% by weight/volume of gadolinium (I[[) ((N,N'-bis [(2-methoxyethyl)amino)carbamoylmethyl]diethylenetriamine -N, N', N"-Triaceae gadolinium (■) (hereinafter MEAGdDTP A), a small amount of gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid (GdDTPA) ), gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid monomethoxyethylamide, and and similar acidic gadolinium impurities that occur in the production of MEAGdDTPA. Continuous deionization of crude solution of neutral MRI agent MEAGdDTPA containing mucilage Pump the sections of the system, or cells, at a rate of 1 to 20 gallons/minute.
粗製MEAGdDTPA溶液のpHは連続脱イオン化システムのセルを通過する につれて上昇する。連続脱イオン化システムは2〜7直流ボルト/セルで操作す る。すべての不純物成分が殆ど完全に除去される。The pH of the crude MEAGdDTPA solution passes through the cell of a continuous deionization system. It rises as the temperature increases. Continuous deionization systems operate at 2 to 7 DC volts/cell. Ru. All impurity components are almost completely removed.
実施例3゜ 連続脱イオン化を利用する5−アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシ プロピル)−2,4,6−)リョードイソフタルアミド製造の廃液からの塩およ び酸の除去 本実施例は本発明の方法の一例であり、上記の実施例と同様に、現在使用されて いる方法よりも安価で実行しやす(、不純物が少なくなる。Example 3゜ 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxy Propyl)-2,4,6-) salts and Removal of acid This example is an example of the method of the invention and, like the example above, is currently used. It is cheaper and easier to perform than other methods (and has fewer impurities).
1〜20重量%/容量の5−アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプ ロピル)−2,4,6−1−リョードイソフタルアミドを含有する5−アミノ− N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−)リョードイ ソフタルアミド製造の廃液をろ過して塩を除去し、次に1〜20ガロン/分の速 度で連続脱イオン化システムのセルにポンプ輸送する。溶液のpHは初めは約1 〜5であるが、連続脱イオン化システムのセルを通過すると上昇する。連続脱イ オン化システムは2〜7直流ボルト/セルで操作する。殆ど全てのHCffi、 H,So、、NaH3O5、Nat 304 、Nas PO4、NaCj!、 NaH3O5,5−アミノ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)二2,4. 6−ドリヨードイソフタルアミン酸および3−アミノ−1,2−プロパンジオー ルが除去される。連続脱イオン化システムにより精製された廃液を濃縮して5− アミノ−N、N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ドリ ヨードイソフタルアミドを結晶化する0次に、5−アミノ−N、N’−ビス(2 ,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ドリヨードイソフタルアミドを集 め、乾燥し、そしてイオベルゾールの製造に使用する。1 to 20% by weight/volume of 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropylene) 5-amino-containing (2,4,6-1-lyodoisophthalamide) N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-)Ryodoi Softalamide production effluent is filtered to remove salts and then filtered at a rate of 1 to 20 gallons per minute. Pump into the cell of a continuous deionization system at 50°C. The pH of the solution is initially about 1 ~5, but rises as it passes through the cell of a continuous deionization system. Continuous withdrawal The energization system operates at 2-7 DC volts/cell. Almost all HCffi, H, So,, NaH3O5, Nat 304, Nas PO4, NaCj! , NaH3O5,5-amino-N-(2,3-dihydroxypropyl)22,4. 6-Dryiodoisophthalamic acid and 3-amino-1,2-propanediol file is removed. Concentrate the purified waste liquid using a continuous deionization system and Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-doli The 0th order of crystallizing iodoisophthalamide is 5-amino-N,N'-bis(2 , 3-dihydroxypropyl)-2,4,6-dryiodoisophthalamide. dried, and used in the production of ioverzole.
本発明の非イオン性X線造影剤およびMRI剤の改良された精製法は現在使用さ れている方法よりも安価で実行しやすく、不純物が非常に少なくなる。The improved purification method for non-ionic X-ray contrast agents and MRI agents of the present invention It is cheaper, easier to perform, and has far fewer impurities than conventional methods.
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