JPH06511231A - 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa receptor agonists - Google Patents
2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa receptor agonistsInfo
- Publication number
- JPH06511231A JPH06511231A JP4510415A JP51041592A JPH06511231A JP H06511231 A JPH06511231 A JP H06511231A JP 4510415 A JP4510415 A JP 4510415A JP 51041592 A JP51041592 A JP 51041592A JP H06511231 A JPH06511231 A JP H06511231A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- acetyl
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびに受容体アゴニス トとしてのその使用 本発明は、新規の置換アザシクロ環誘導体、その製造方法、およびその医薬用途 （特に、排他的ではないが、鎮痛薬）に関するものである。[Detailed description of the invention] 2-(Pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and receptor agonists its use as a The present invention relates to a novel substituted azacyclo ring derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical use thereof. (especially, but not exclusively, analgesics).
に受容体アゴニストである化合物は、にオピオイド受容体との相互作用を介して 鎮痛薬として作用する。に受容体アゴニストの、モルヒネなどの従来のμ受容体 アゴニストよりも優れている点は、モルヒネ様行動効果および嗜癖傾向が全くな いが、無痛覚を引き起こす能力にある。Compounds that are receptor agonists act through interaction with opioid receptors. Acts as an analgesic. receptor agonists, such as morphine, to conventional μ receptors The advantage over agonists is that it has no morphine-like behavioral effects and no addictive tendencies. However, it has the ability to cause analgesia.
欧州特許出願公開Ａ第３３０４６１号、第３３０４６７号および第３３０４６９ 号（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ） ） 、欧州特許出願公開Ａ第３６１７９１号および国際出願公開９１１０８２０６号 （ドットーレ・口・ザンベレッティ（Ｄｒ Ｌｏ Ｚａｍｂｅｌｅｔｔｉ））に は、に受容体アゴニズムを示すことが開示されており、疼痛および大脳虚血の処 置において治療的に有用なものであると言われているアザシクロ環誘導体の群が 記載されている。European Patent Application Publications Nos. 330461, 330467 and 330469 No. (Glaxo Group Ltd) , European Patent Application Publication No. A361791 and International Application Publication No. 91108206 (Dr Lo Zambelletti) has been disclosed to exhibit receptor agonism in the treatment of pain and cerebral ischemia. A group of azacyclocyclic derivatives that are said to be therapeutically useful in Are listed.
モルヒネおよびモルヒネ類似体の望ましくない行動効果のいくつかを伴わずに、 有効なに受容体アゴニズムを示し、したがって、疼痛の処置に有用である、構造 的に関連する置換アザシクロ環誘導体の小グループが、今、見いだされた。without some of the undesirable behavioral effects of morphine and morphine analogs, Structures that exhibit effective receptor agonism and are therefore useful in the treatment of pain A small group of sexually related substituted azacyclocyclic derivatives has now been found.
新規誘導体は、にアゴニストに関連する他の治療的処置、特に、痙章、咳、喘息 、炎症（炎症性疼痛を含む）、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症状態および大脳 虚血の処置に有用なものである。The new derivatives may be useful for other therapeutic treatments related to agonists, in particular spasticity, cough, asthma. , inflammation (including inflammatory pain), pancreatitis, arrhythmia, hyponatremic conditions and cerebral It is useful in the treatment of ischemia.
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３およびＲ４は、各々、水素またはメチルであり、およ び／まタハ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｓは Ｋｆｌ：なって＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ 基を形成し、Ｘはヒドロキシまたはフルオロである］で示される化合物またはそ の溶媒和物もしくは塩を提供するものである。The present invention provides formula (I): [wherein R1, R7, R3 and R4 are each hydrogen or methyl, and Bi/mataha, R1, R2 and Rs are Kfl:Natte=CHCH=CHCH= and X is hydroxy or fluoro] or its It provides a solvate or salt of.
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬的に許容され る形態または実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬的に許容される形態 とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬的添加剤を除き、通常の 投与量で毒性が考えられる物質を全く含まない、医薬的に許容されるレベルの純 度のものを意味する。The compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof is a pharmaceutically acceptable compound. Preferably, it is in pure or substantially pure form. Pharmaceutically acceptable form means, inter alia, the usual pharmaceutical excipients such as diluents and carriers Pharmaceutically acceptable levels of purity, free of any substances that may be toxic at the dose administered. It means degree.
実質的に純粋な形態は、一般に、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしく は溶媒和物を、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは７５ ％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％を含む。A substantially pure form generally refers to a compound of formula (I) or a salt thereof. contains the solvate at least 50% (excluding customary pharmaceutical excipients), preferably 75% %, more preferably 90%, even more preferably 95%.
１つの好ましい医薬的に許容される形態は結晶形であり、医薬組成物中のかがる 形態を含む。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオンおよび溶媒部分は、非青 性でなければならない。One preferred pharmaceutically acceptable form is the crystalline form, in which the crystalline form in the pharmaceutical composition is Including form. In the case of salts and solvates, additional ions and solvent moieties are It has to be sexual.
式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、例えば、マレ イン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、ギ酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸 、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスル ホン酸のような慣用の製薬的酸による酸付加塩が挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (1) include male Inic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid , mandelic acid, tartaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid and methanesulfate Acid addition salts with conventional pharmaceutical acids such as fonic acid are included.
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される溶媒和物の例としては、水和物 が挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable solvates of the compound represented by formula (I) include hydrates; can be mentioned.
式（１）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を持っており、したか って、２種類以上の立体異性体形で存在する。本発明は、かかる全ての形態、お よびラセミ化合物を含むその混合物にまで及ぶ。The compound represented by formula (1) has at least one asymmetric center, and It exists in two or more stereoisomeric forms. The present invention encompasses all such forms, and mixtures thereof, including racemates.
本発明は、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸またはその活性誘導体を、式１ 式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式（Ｉ）における定義と同じコで示 される化合物と反応させ、次いで、所望により、得られた式（１）で示される化 合物の塩および／または溶媒和物を形成することからなる、式（Ｉ）で示される 化合物の製造方法を提供するものでもある。The present invention provides 4-trifluoromethylphenylacetic acid or an active derivative thereof with the formula 1 In the formula, R3, R7, R3, R4 and X are the same as defined in formula (I). and then, if desired, the resulting compound represented by formula (1). of formula (I), consisting of forming salts and/or solvates of the compound It also provides a method for producing the compound.
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の好適な活性誘導体は酸塩化物である。A preferred active derivative of 4-trifluoromethylphenylacetic acid is the acid chloride.
式（Ｉ）で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によって、医薬 的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。Compounds of formula (I) can be prepared as pharmaceuticals by reaction with suitable organic or mineral acids. may be converted into a legally acceptable acid addition salt.
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶 によって形成される。例えば、水和物は、水溶液、または水を含有する有機溶媒 中溶液からの結晶化または再結晶によって形成される。Solvates of the compound represented by formula (I) can be obtained by crystallization or recrystallization from a suitable solvent. formed by. For example, hydrates can be prepared in aqueous solutions or in organic solvents containing water. Formed by crystallization or recrystallization from medium solution.
医薬的に許容されない式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物も、医薬的 に許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。したが って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部を形成する。Salts or solvates of compounds of formula (I) that are not pharmaceutically acceptable are also is useful as an intermediate in the preparation of acceptable salts or solvates. However, Such salts or solvates therefore also form part of the invention.
前記のとおり、式（１）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形で存在 し、本発明の製造方法は、その混合物を製造する。個々の異性体は、酒石酸など の光学的に活性な酸を使用する分割によってお互いに分離される。別法としては 、不斉合成が使用される。As mentioned above, the compound represented by formula (1) exists in two or more stereoisomeric forms. However, the production method of the present invention produces a mixture thereof. Individual isomers such as tartaric acid are separated from each other by resolution using an optically active acid. Alternatively, , asymmetric synthesis is used.
式（Ｉａ）で示される化合物は、国際公開９１１０８２０６号に記載されている ような、公知の方法によって、公知化合物から製造される。The compound represented by formula (Ia) is described in WO 91108206 It is produced from known compounds by known methods such as.
例えば、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ１およびＲ８が共にメチ ルであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）で示される（Ｒ，Ｓ ； Ｒ，Ｓ）化合物 は、１−エトキシカルボニルピペコリン酸の代わりにＮ−エトキシカルボニル− ４，４−ジメチルピペコリン酸から出発する以外は、国際公開９１１０８２０６ 号の説明１（ａ）および１（ｂ）に記載されている方法に従って製造される。こ の方法では、まず、乾燥塩化メチレン中、Ｎ−エトキシカルボニル−４，４−ジ メチルピペコリン酸を塩化チオニルで処理し、次いで、該反応混合物を３−ヒド ロキシピロリジンで処理して、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カ ルボニルピペリジンを製造する。不活性窒素雰囲気中で、これのＬｉＡＡ’Ｈ４ による還元によって、所望の化合物が得られる。For example, X is hydroxy, R1 is hydrogen, and R1 and R8 are both methyl (R,S; R,S) compound represented by formula (I) where R4 is hydrogen is N-ethoxycarbonyl-instead of 1-ethoxycarbonylpipecolic acid. WO 91108206 except starting from 4,4-dimethylpipecolic acid Produced according to the method described in Explanations 1(a) and 1(b) of this issue. child In the method, N-ethoxycarbonyl-4,4-di Methylpipecolic acid was treated with thionyl chloride and the reaction mixture was then treated with 3-hydrochloride. 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)carboxylic acid by treatment with roxypyrrolidine. Manufacture rubonylpiperidine. In an inert nitrogen atmosphere, this LiAA'H4 The desired compound is obtained by reduction with .
Ｘがフッ素であり、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４が水素である式（１）で示され る（Ｓ、 Ｓ）化合物は、鏡像異性体的に純粋な試薬から出発して、国際公開９ １１０８２０６号の説明１（ａ）および１（Ｃ）に記載されている方法に従って 製造される。represented by the formula (1) in which X is fluorine and R8, R2, R8 and R4 are hydrogen; Starting from enantiomerically pure reagents, the (S,S) compound described in WO 9 According to the method described in Descriptions 1(a) and 1(C) of No. 1108206 Manufactured.
この方法では、不活性窒素雰囲気中で、乾燥ＴＨＦ中の２−（３−フルオロピロ リジン−１−イル）カルボニルピペリジンをボランジメチルスルフィド複合体で 処理する。This method involves the use of 2-(3-fluoropyropyrofluoride in dry THF in an inert nitrogen atmosphere). Lysin-1-yl)carbonylpiperidine in borane dimethyl sulfide complex Process.
標準的な試験における式（Ｉ）で示される化合物の活性によって、疼痛、低ナト リウム血症状態、大脳虚血、痙彎、咳、喘息、炎症（炎症性疼痛を含む）、不整 脈および膵炎（以下、「症状等」と記す）の処置における有効な治療利用性を有 するものであることが示される。The activity of compounds of formula (I) in standard tests has shown that pain, low lianaemic state, cerebral ischemia, spasticity, cough, asthma, inflammation (including inflammatory pain), irregularity It has effective therapeutic utility in the treatment of pancreatitis and pancreatitis (hereinafter referred to as "symptoms, etc."). It is shown that the
したがって、本発明は、活性治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある。Accordingly, the present invention provides compounds of formula (I) useful as active therapeutic substances. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供す るものでもある。The present invention further provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate, and a pharmaceutically acceptable carrier. There are also things that
本発明は、症状等処置用医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物また はその医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供するものである。The present invention relates to the use of compounds represented by formula (I) or provides use of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates.
かかる本発明の医薬品および組成物は、本発明化合物と適当な担体との混合によ って製造される。慣用手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、 着色剤、滑沢剤、または保存剤を含むこともできる。Such pharmaceuticals and compositions of the present invention can be prepared by mixing the compound of the present invention with a suitable carrier. It is manufactured as follows. Diluents, binders, fillers, disintegrants, flavoring agents, Colorants, lubricants, or preservatives may also be included.
これらの慣用の賦形剤は、例えば、公知の症状等処置用組成物の製造方法におけ ると同様に用いられる。These conventional excipients can be used, for example, in known methods for producing compositions for treating symptoms, etc. It is used in the same way.
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学の 分野での使用に適合した形態である。例えば、かかる調製物は、症状等の処置に おける薬剤として有用な、指示書が添付されている包装形態であってもよい。Preferably, the pharmaceutical compositions of the invention are in unit dosage form and for medical or veterinary use. The form is suitable for use in the field. For example, such preparations may be used to treat conditions such as It may also be in a packaged form with instructions attached, useful as a drug in a hospital.
本発明の化合物の好適な投与量範囲は、使用されるべき化合物および患者の状態 に左右される。とりわけ、吸収性に対する効力の関係ならびに投与回数および投 与経路にも左右される。Suitable dosage ranges for compounds of the invention are determined depending on the compound to be used and the condition of the patient. depends on. In particular, the relationship of efficacy to absorption and the number of doses and dosage It also depends on the route given.
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用として製剤化されて もよく、単位投与形態、またはヒト患者が単一投与量で自分自身に投与できる形 態であるのが好ましい。好都合には、当該組成物は、経口、直腸、局所、吸引、 非経口、静脈内または筋肉内投与に好適である。調製物は、有効成分の徐放性を 与えるように設計される。The compounds or compositions of the invention may be formulated for administration by any route. often in unit dosage form or in a form that human patients can administer to themselves in a single dose. It is preferable that the condition be the same. Conveniently, the composition can be administered orally, rectally, topically, by inhalation, Suitable for parenteral, intravenous or intramuscular administration. The preparation provides sustained release of the active ingredient. Designed to give you.
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシエ剤、バイアル、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ剤、再構成性粉末剤、または液状調製物、例えば、溶液剤もしくは懸濁 剤、または坐剤の形態であってもよい。The composition can be, for example, a tablet, capsule, sachet, vial, powder, granule, Lozenges, reconstitutable powders, or liquid preparations, e.g. solutions or suspensions It may be in the form of a tablet or a suppository.
当該組成物、例えば、経口投与に適している組成物は、結合剤、例えば、シロッ プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル ピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、 リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステ アリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デ ンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸 ナトリウムなどの医薬的に許容される硬化剤のような慣用の賦形剤を含んでもよ い。Such compositions, e.g., compositions suitable for oral administration, may include a binder, e.g., syrup. gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinyl pyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, Calcium phosphate, sorbitol or glycine; tableting lubricants, e.g. Magnesium phosphate; disintegrants, such as starch, polyvinylpyrrolidone, Sodium glycolate or microcrystalline cellulose; or lauryl sulfate It may also contain conventional excipients such as pharmaceutically acceptable hardening agents such as sodium. stomach.
固体組成物は、配合、充填、錠剤化などの慣用の方法によって得られる。反復配 合操作を使用して、多量の充填剤を用いて、これらの組成物の全体にわたって有 効薬物を分布させる。該組成物が錠剤、粉末剤、またはロゼンジ剤の形態である 場合、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース 、ンユークロース、米粉およびチョークなどの、固体医薬組成物を製剤化するの に好適な担体を使用してもよい。錠剤は、通常の製菓業においてよ（知られてい る方法に従って、特に腸溶剤皮でコーティングされる。該組成物は、例えば、所 望により担体または他の賦形剤と一緒に、当該化合物を含有するゼラチンのよう な、口腔用カプセルの形態でもある。Solid compositions are obtained by conventional methods such as compounding, filling, tabletting, etc. repeat layout Using a compounding operation, large amounts of filler can be used to increase the amount of filler throughout these compositions. Distribute effective drugs. the composition is in the form of a tablet, powder, or lozenge For example, magnesium stearate, starch, glucose, lactose For formulating solid pharmaceutical compositions, such as Nucrose, rice flour and chalk. Any suitable carrier may be used. Tablets are commonly used in the confectionery industry (known as In particular, it is coated with an enteric coating according to the method described above. The composition may e.g. A gelatin containing the compound, optionally together with a carrier or other excipients. It is also in the form of oral capsules.
液状の経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤な どの形態であるか、あるいは、使用前に水または他の好適な賦形剤による再構成 用乾燥生成物として得られてもよい。かかる液状組成物は、懸濁化剤、例えば、 ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添 加食用脂肪：乳化剤、例えば、レンチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはア ラビアゴム、食用油、例えば、アーモンド油、分別化ココナツツ油、油状エステ ル、例えばグリセリンのエステル類、またはプロピレングリコール、またはエチ ルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水を含む水性または非水性賦 形剤：保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはエチルまたはソ ルビン酸、および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の 添加剤を含有する。Liquid oral compositions include, for example, emulsions, syrups, or elixirs. in any form or for reconstitution with water or other suitable excipients before use. It may be obtained as a dry product for use. Such liquid compositions may contain suspending agents such as Sorbitol, syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethyl cell Loin, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated Edible fats: emulsifiers such as lentin, sorbitan monooleate, or Rubia gum, edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esthetics esters of glycerin, or propylene glycol, or ethyl Aqueous or non-aqueous vehicles including alcohol, glycerin, water or normal saline Formulation: Preservatives, such as methyl or ethyl or sodium p-hydroxybenzoate. rubic acid, and optionally conventional flavoring or coloring agents. Contains additives.
本発明化合物は、非経口経路によって投与されてもよい。通常の製薬法に従って 、該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に製剤化される。それらは、水性 もしくは非水性溶液中で注射可能な形態での提供、例えば、無菌無ピロゲン水ま たは非経口的に許容される油または液体混合物などの医薬的に許容される液体中 での懸濁または乳化のために製剤化される。液体は、静菌剤、抗酸化剤、または 他の保存剤、緩衝剤または溶質を含有して、血液、増粘剤、懸濁化剤、または他 の医薬的に許容される添加剤によって等張性溶液にされる。かかる形態は、アン プルまたは使い捨て注入装置などの単回投与形態、あるいは、適当な投与量が引 き出されるビンまたは注射可能製剤を調製するのに使用され得る固体形態もしく は濃縮物のような多数回投与形態で提供される。Compounds of the invention may also be administered by the parenteral route. according to normal pharmaceutical practices , the composition is formulated for rectal administration, eg, as a suppository. They are water-based or in injectable form in a non-aqueous solution, e.g., sterile pyrogen-free water or or in a pharmaceutically acceptable liquid such as a parenterally acceptable oil or liquid mixture. Formulated for suspension or emulsification in The liquid may contain bacteriostatic agents, antioxidants, or Contain other preservatives, buffers or solutes to remove blood, thickeners, suspending agents, or other The solution is made isotonic with pharmaceutically acceptable excipients. Such a form Single-dose forms such as pull or disposable infusion devices, or appropriate dosage solid form or which can be used to prepare dispensed bottles or injectable preparations; may be provided in multiple dose forms such as concentrates.
本発明化合物は、鼻腔内または経口経路を介して、吸引によって投与されてもよ い。かかる投与は、所望により、例えば炭化水素噴射剤中に懸濁させた、本発明 化合物および好適な担体からなるスプレィ製剤で行うことができる。The compounds of the invention may be administered by inhalation via the intranasal or oral route. stomach. Such administration optionally involves the use of the present invention suspended in, for example, a hydrocarbon propellant. It can be carried out in a spray formulation consisting of the compound and a suitable carrier.
好ましいスプレィ製剤は、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒ま たは分散剤と混合した微粒子化した化合物粒子からなる。好ましくは、化合物の 粒径は約２〜１０ミクロンである。Preferred spray formulations contain surfactants, solvents or It consists of finely divided compound particles mixed with a dispersant or a dispersant. Preferably, the compound Particle size is approximately 2-10 microns.
本発明化合物の投与のさらなる形態は、スキンパッチ（ｓｋｉｎ−ｐａｔｃｈ） 製剤を利用する経皮デリバリ−からなる。好ましい製剤は、皮膚に付着する感圧 接着剤に分散させた本発明化合物からなり、これによって、該化合物が、患者へ の送達のために皮膚を介して接着剤から拡散させられる。一定の経皮吸収速度の ために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野で知られている感圧接 着剤が使用され得る。A further mode of administration of compounds of the invention is a skin-patch. It consists of transdermal delivery using formulations. The preferred formulation is a pressure-sensitive formulation that adheres to the skin. It consists of a compound of the invention dispersed in an adhesive, which allows the compound to be delivered to the patient. is diffused from the adhesive through the skin for delivery of. Constant transdermal absorption rate Pressure sensitive welds known in the art such as natural rubber or silicone Adhesives may be used.
前記のとおり、化合物の有効量は、使用する個々の化合物、患者の状態、ならび に投与回数および経路に左右される。単位投与量は、一般に、２０〜１０００翼 ９を含有し、好ましくは、３０〜５００１９、特に、５０．１００．１５０．２ ００．２５０．３００．３５０．４００．４５０または５００１９を含有する。As noted above, the effective amount of a compound will depend on the particular compound used, the patient's condition, and depending on the number and route of administration. A unit dose is generally 20 to 1000 wings. 9, preferably 30 to 50019, especially 50.100.150.2 00.250.300.350.400.450 or 50019.
当該組成物は、１日１回以上、例えば、１日２．３または４回投与され、７０４ ｇの成人についての合計日用量は、通常、１００〜３０００吋の範囲である。別 法としては、単位投与量は、有効成分２〜２０■９を含有し、所望により、前記 日用量を得るために多数回投与される。The composition is administered one or more times a day, such as 2.3 or 4 times a day, 704 The total daily dose for an adult of g is usually in the range of 100-3000 in. another As a method, a unit dose contains from 2 to 20 times 9 of the active ingredient, optionally containing the above-mentioned ingredients. Multiple doses are administered to obtain the daily dose.
本発明に従って投与される場合、本発明の化合物について、許容されない毒物学 的効果は、全く予想されない。When administered in accordance with the present invention, the compounds of the present invention have unacceptable toxicological No effect is expected.
本発明は、症状等の治療および／または予防が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける症状等の治療および／または予 防方法を提供するものでもある。The present invention provides a method for treating and/or preventing symptoms of a mammal represented by formula (I). administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Treatment and/or prophylaxis of symptoms in mammals, especially humans, consisting of It also provides a method of prevention.
本発明の化合物およびその調製物は、以下の実施例に説明され、説明は、中間体 の製造方法を説明する。Compounds of the invention and their preparation are illustrated in the examples below, which illustrate the intermediates. The manufacturing method will be explained.
実施例の化合物を第１表にまとめ、薬理データを第２表にまとめる。The compounds of the examples are summarized in Table 1, and the pharmacological data are summarized in Table 2.
説明１ ２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニルー４．４−ジ メチルピペリジン （立体異性体Ａ） 乾燥塩化メチレン９０ｍ１に溶解した（Ｒ，５）−Ｎ−エトキシカルボニル−４ ，４−ジメチルピペコリン酸６．３５９ （０，０２８１１１０１）の溶液に、 再蒸留した塩化チオニル１２．９５ｍｌ （０，１７７ｍｏｌ）を撹拌しつつ滴 下し、次いで、−１０℃以下に維持した。該反応混合物を室温にし、−晩放置し た。Explanation 1 2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]carbonyl-4,4-di Methylpiperidine (stereoisomer A) (R,5)-N-ethoxycarbonyl-4 dissolved in 90 ml of dry methylene chloride ,4-dimethylpipecolic acid 6.359 (0,02811101) solution, 12.95 ml (0,177 mol) of redistilled thionyl chloride was added dropwise while stirring. and then maintained at -10°C or below. The reaction mixture was brought to room temperature and left overnight. Ta.
溶媒を真空中で蒸発乾固させ、乾燥塩化メチレン１５ｍ１に溶解した残留物を、 乾燥塩化メチレン６０１Ａ’に溶解した（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン・塩 酸塩し国際公開９１１０８２０６号１５．７５９ （０，０４６１１１０１）の 溶液に滴下し、０℃以下に維持した。The solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue dissolved in 15 ml of dry methylene chloride. (3S)-3-fluoropyrrolidine salt dissolved in dry methylene chloride 601A' International Publication No. 91108206 15.759 (0,04611101) It was added dropwise to the solution and maintained at below 0°C.
該反応混合物を室温にし、−晩放置した。The reaction mixture was brought to room temperature and left overnight.
塩化メチレン１００ｍ／を添加し、該有機溶液を２５％に、Ｃ○ｓ（３０ｍ／） で２回洗浄した。Add 100 m/m of methylene chloride to bring the organic solution to 25%, and add C○s (30 m/) Washed twice with
真空内での溶媒の蒸発によって、鏡像異性体的に純粋なジアステレオ異性体の粗 製混合物を得た。Crude enantiomerically pure diastereoisomers are obtained by evaporation of the solvent in vacuo. A mixture was obtained.
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフイーに付して、ＣＨｚＣｚｚ／Ｍｅ ＯＨ／２８％Ｎｕ−１４０Ｈ（９４，５＋ ５ ： ０．５）の混合物で溶離す ることによって、あまり極性のない生成物、立体異性体Ａを得、これを、（ｉ −Ｐｒｏ）ｚｏから再結晶して白色粉末として標記化合物８２（ｂｅを得た。CHzCzz/Me was subjected to silica gel flash column chromatography. Elute with a mixture of OH/28% Nu-140H (94,5+5:0.5) A less polar product, stereoisomer A, is obtained by (i -Pro)zo to give the title compound 82(be) as a white powder.
Ｃｌ２８２１ＦＮ２０ 融点＝９７〜９８℃。Cl2821FN20 Melting point = 97-98°C.
分子量＝２２８．３０４゜ ［α］Ｐ＝−３１，９（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。Molecular weight = 228.304° [α]P=-31,9 (C=1, MeOH).
朦吸ス ２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチ ルピペリジン （立体異性体Ａ） 本発明の説明１の化合物８２０−９（３，６龍ｏ１）から出発して、国際公開９ １１０８２０６号の説明ＩＣに記載されている方法に従つて、当該化合物を製造 した。Haze sucking 2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-4,4-dimethy Lupiperidine (stereoisomer A) Starting from compound 820-9 (3,6 dragon o1) of Description 1 of the invention, International Publication 9 The compound is prepared according to the method described in Description IC of No. 1108206. did.
標記化合物７００■９を得、これを、さらに精製せずに次反応に使用した。The title compound 700■9 was obtained, which was used in the next reaction without further purification.
ＣＩ ２ ）（ｔ ｓ Ｆ Ｎ ｚ 分子量＝２１４．３２０゜ 衣服旦 （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−１ ，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン （ジアステレオ異性体の混合物）国 際公開９１１０８２０６号の説明２に従い、１−クロロメチル−３，４−ジヒド ロイソキノリン・塩酸塩［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、ＡＩｌ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、） ５９．２５５５ （１９３３） ］ ４４ｇ１８．５１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン・塩 酸塩４゜９ｖ （３９，６５ｍｍｏｌ）から出発して、当該化合物を製造した。CI 2) (tsFNz Molecular weight = 214.320° clothes day (R,5)-1-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-1 , 2゜3.4-Tetrahydroisoquinoline (mixture of diastereoisomers) Country According to Explanation 2 of International Publication No. 91108206, 1-chloromethyl-3,4-dihyde Leysoquinoline hydrochloride [Journal of American Chemical Society] Tee (J, AIl, Chew, Soc,) 59.2555 (1933) ] 44g18.51mmol) and (3S)-3-fluoropyrrolidine salt The compound was prepared starting from 4°9v (39.65 mmol) of the acid salt.
標記化合物３３７ｇを得、さらに精製せずに次反応に使用した。337 g of the title compound was obtained and used in the next reaction without further purification.
Ｃ＋４Ｈ＋５ＦＮ２ 分子量＝２３４．３０８゜ 衣服１ （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４ ，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （ジアステレオ 異性体の混合物） 国際公開９１１０８２０６号の説明２に従い、１−クロロメチル−４，４−ジメ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩［欧州特許出願公開 ＡｊＮ４０９４８９号］ ４９ （１６，３８ｍ５ｏｌ）および（３Ｓ）−３− ７ＪＬ、オロピロリジン・塩酸塩４．６ｑ （３７，２２ｍ＋５ｏｌ）から出発 して、当該化合物を製造した。C+4H+5FN2 Molecular weight = 234.308° clothes 1 (R,5)-1-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-4 ,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (diastereoisoquinoline) mixture of isomers) According to explanation 2 of International Publication No. 91108206, 1-chloromethyl-4,4-dimethyl Chil-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride [European patent application publication] AjN409489] 49 (16,38m5ol) and (3S)-3- 7JL, starting from olopyrrolidine hydrochloride 4.6q (37,22m+5ol) The compound was produced.
標記化合物２．８４９を得、さらに精製せずに次反応で使用した。The title compound 2.849 was obtained and used in the next reaction without further purification.
Ｃ１＠Ｈ！ＩＦＮ！ （Ｒ，５）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルコメチル− ４，４−ジメチルピベリジン （ジアステレオ異性体の混合物）国際公開９１１ ０８２０６号の説明１ａおよび１ｂに従い、（Ｒ８）−Ｎ−４トキソ力ルポニル −４，４−ジメチルピペコリン酸２．７５ｙ （１２，００＋ｎｏｌ）および（ ３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン２．６１ｇ（２９，９５關０１）から出発し て、当該化合物を製造した。C1@H! IFN! (R,5)-2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-ylcomethyl- 4,4-dimethylpiveridine (mixture of diastereoisomers) International Publication 911 According to Descriptions 1a and 1b of No. 08206, (R8)-N-4 toxoluponyl -4,4-dimethylpipecolic acid 2.75y (12,00+nol) and ( Starting from 2.61 g (29,95 x 01) of 3S)-3-hydroxypyrrolidine The compound was produced.
標記化合物２．０９を得、さらに精製せずに次反応で使用した。The title compound 2.09 was obtained and used in the next reaction without further purification.
Ｃ＋ｚＨｕＮｔＯ 分子量＝２１２．３２８゜ 実施例１ ｌ−（４−１−リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピ ロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン・塩酸塩 （ジアス テレオ異性体混合物） 乾燥クロロホルム３５ｍ１に溶解した２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン（ジアステレオ異性体混合物）１．２ ０９（５，６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、乾燥クロロホルム１０ｍ １に溶解した蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１．５０ｑ （ ６，７１＋ｓ＋ｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温にし、−晩撹拌した。C+zHuNtO Molecular weight = 212.328° Example 1 l-(4-1-lifluoromethylphenyl)acetyl-2-(3-hydroxyphenyl) loridin-1-yl) methyl-4,4-dimethylpiperidine hydrochloride (dias teleisomer mixture) 2-(3-hydroxypyrrolidine-1-yl) dissolved in 35 ml of dry chloroform. ) Methyl-4,4-dimethylpiperidine (diastereoisomer mixture) 1.2 To a stirred solution of 09 (5.65 mmol) was added 10 ml of dry chloroform at -20°C. 1.50q of distilled 4-trifluoromethylphenylacetyl chloride dissolved in 6,71+s+ol) was added dropwise. The reaction mixture was brought to room temperature and stirred overnight.
該有機溶液を、１０％に２ＣＯ３で処理し、水で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し た：溶媒を真空中で蒸発乾固し、残留物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、ＣＨｔ（Ｊｔ／ＭｅＯＨ／２ ８％ＮＨ４ＯＨ（９５： ５ ： ０．５）の混合物で溶離することによって精 製した。The organic solution was treated with 2CO3 to 10%, washed with water and dried over Na1SO4. The solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue was washed with 230-400 mesh silica gel. CHt (Jt/MeOH/2 Purified by elution with a mixture of 8% NH4OH (95:5:0.5). Manufactured.
このようにして得られた純粋な遊離塩基を酢酸エチル２５菖！に溶解し、該溶液 をＨＣ１／Ｅｈｏで酸性ｐＨにした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記 化合物７００１１９を得た。The pure free base thus obtained was mixed with 25 g of ethyl acetate. Dissolve in the solution was brought to acidic pH with HC1/Eho. The precipitate was filtered, washed, dried and marked Compound 700119 was obtained.
Ｃ２＋ＨｚｅＦｓＮｔＯｚ・ＨＣ１ 融点冨１７８〜１８０℃。C2+HzFsNtOz・HC1 Melting point: 178-180°C.
分子量＝４３４．９２３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，９５；Ｎ、６．４４；Ｃ１，８， １５；Ｆ、１３．１１、 測定値：Ｃ，５８，０４；Ｈ，６，９８：Ｎ、６．４３ ；Ｃｊ、８．２７ ； Ｆ、１３．０２゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２７０．２９６０．１６２５．１３３０．１１２０ｃ ｍ−’。Molecular weight = 434.923° Elemental analysis: Theoretical value: C, 57,99; H, 6,95; N, 6.44; C1,8, 15;F, 13.11, Measured value: C, 58,04; H, 6,98: N, 6.43; Cj, 8.27; F, 13.02° 1, R, (KBr): 3270.2960.1625.1330.1120c m-'.
実施例２ （２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ） −３＝フルオロピロリジン−１−イル）］メチルピペリジン・塩酸塩・半水和物 無水炭酸カリウム１．００９ （７，２４１１１０１）の存在下、乾燥クロロホ ルム３５ｍ１に溶解した（２Ｓ）−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１− イルコメチルピペリジン１．２０９ （６，４５１１１１０１）の撹拌溶液に、 −１０℃で、乾燥クロロホルム１０Ｍ１に溶解した蒸留塩化４−トリフルオロメ チルフェニルアセチル１．５８ｇ（７，０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物 を室温にし、−晩撹拌し、水、５％ＮａＨＣＯｘで洗浄し、該有機溶液をＮａ２ ＳＯ４で乾燥させた：溶媒を真空中で蒸発乾固させ、該残留物を、２３０〜４０ ０メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２８％ ＮＴ（、ＯＨを０．６％含有する酢酸エチルで溶離することによって精製した。Example 2 (2S)-1-(4-trifluoromethylphenyl)acetyl-2-[(3S) -3=fluoropyrrolidin-1-yl)] methylpiperidine hydrochloride hemihydrate Dry chloroform in the presence of anhydrous potassium carbonate 1.009 (7,2411101) (2S)-[(3S)-3-fluoropyrrolidine-1- To a stirred solution of ylcomethylpiperidine 1.209 (6,45111101), Distilled 4-trifluoromethane chloride dissolved in 10M1 dry chloroform at -10°C. 1.58 g (7.06 mmol) of tylphenylacetyl was added dropwise. reaction mixture was brought to room temperature, stirred overnight, washed with water, 5% NaHCOx, and the organic solution was diluted with Na2 Dry with SO4: the solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue was 0 mesh silica gel flash column chromatography, 28% Purified by eluting with ethyl acetate containing 0.6% NT(,OH).
このようにして得られた純粋な遊離塩基を酢酸エチル３Ｑｍｌに溶解し、該溶液 をＨ（Ｊ／Ｅｔ、Ｏで酸性ｐＨにした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標 記化合物１．３ｇを得た。The pure free base thus obtained was dissolved in 3 Q ml of ethyl acetate and the solution was brought to acidic pH with H (J/Et,O). The precipitate was filtered, washed and dried to give the standard 1.3 g of the above compound was obtained.
ＣＩＩＨ！４Ｆ４Ｎ！Ｏ・ＨＣｌ−’ＡＨｘＯ融点＝１融点−１５１〜１ ５３℃＝４１７．８７１゜ ［α］Ｐ＝−４５，３（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。CIIH! 4F4N! O.HCl-'AHxO melting point = 1 melting point -151~1 53℃=417.871゜ [α]P=-45,3 (C=1, MeOH).
元素分析：理論値 Ｃ，５４，６１；Ｈ，６，２７；Ｎ、６．７０ ；Ｃ／、８ ．４９；Ｆ、１８．１９、 測定値：Ｃ，５４，６２：Ｈ，６，２２：Ｎ、６．６６：（Ｊ’、８．５３ ； Ｆ、１８．３２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３３４０．２９４０．１６３５．１３ ３０．１１２０．１１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［ （３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチルピペ リジン・塩酸塩 （立体異性体Ａ） 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチ１冫２０ルオロピロリジン−１−イルコ メチル−４，４−ジメチルピペリジン（立体異性体Ａ） ７ ０ ０ｎ （３． ２ ７ｍｍｏｌ）、蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル９ ４ ０１９ （４． ２ ２１１１１１１０１）および無水炭酸カリウム４ ５ ０ｓ＋ｖ （３． ２ ７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。Elemental analysis: theoretical value C, 54,61; H, 6,27; N, 6.70; C/, 8 ．． 49;F, 18.19, Measured value: C, 54, 62: H, 6, 22: N, 6.66: (J', 8.53; F, 18.32°1, R, (KBr): 3340.2940.1635.13 30.1120.11-(4-trifluoromethylphenyl)acetyl-2-[ (3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-4,4-dimethylpipe Lysine hydrochloride (stereoisomer A) Dry methyl chloride 1-20 fluoropyrrolidin-1-ylco as described in Example 2. Methyl-4,4-dimethylpiperidine (stereoisomer A) 700n (3. 27 mmol), distilled 4-trifluoromethylphenylacetyl chloride 94 019 (4.2 211111101) and anhydrous potassium carbonate 45 It was produced starting from 0s+v (3.27 mmol).
粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、Ｅｔ ＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ，ＯＨ （４０ ： １０ ： ０．３）の 混合物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基８００１９を得、これ をＥｔｏＡｃに溶解し、該溶液をＨＣｚ／Ｅｔ２０で酸性ｐＨにした。The crude product was subjected to silica gel flash column chromatography to obtain Et OAc/n-hexane/28% NH,OH (40:10:0.3) Purification by elution with a mixture afforded pure free base 80019, which was dissolved in EtoAc and the solution was brought to acidic pH with HCz/Et20.
沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物７００ｕを得た。The precipitate was filtered, washed and dried to yield 700u of the title compound.
Ｃ２＋１（ｚａＦ４ＮｔＯ−ＨＣＩ 融点＝１５６〜１５７℃。C2+1(zaF4NtO-HCI Melting point = 156-157°C.
分子量＝４３６．９１５℃。Molecular weight = 436.915°C.
［ａ］８０＝−３３．８ （Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。[a]80=-33.8 (C=1, MeOH).
元素分析：理論値： Ｃ，５７．７３ ：Ｈ，６．６９ ；Ｎ，６．４１ ；Ｃ ／，８．１２；Ｆ．１７．３９、 測定値：Ｃ．５７．７５；Ｈ．６．７２；Ｎ，６．３８；（Ｊ，８．１８；Ｆ， １７．２７。Elemental analysis: Theoretical value: C, 57.73: H, 6.69; N, 6.41; C /, 8.12;F. 17.39, Measured value: C. 57.75;H. 6.72; N, 6.38; (J, 8.18; F, 17.27.
Ｔ．Ｒ．（ＫＢｒ）：３４５０；２９６０；２９３０；１６２５；１６１５；１ ４２５ ； １３３０ ； １１６０ ； １１１０ ： １０６５ｃｍ＋ー’ 。T. R. (KBr):3450;2960;2930;1625;1615;1 425 ; 1330 ; 1160 ; 1110 : 1065cm+-' .
他の構造的に関係する化合物との類似において、旋光およびその薬理活性の記号 に基づいて［キラリティ（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）、（１９ ９ ２）、４（１） 、８−１５１、非特異的キラル中心での（Ｓ）配置は、前記の鏡像異性体的に純 粋な立体異性体Ａに割り当てられる。Symbols of optical rotation and its pharmacological activity, in analogy with other structurally related compounds Based on [Chirality, (19 9 2), 4 (1) , 8-151, the (S) configuration at the non-specific chiral center is the enantiomerically pure Assigned to pure stereoisomer A.
実施例４ （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−２ −（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−１， ２． ３． ４−テト ラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチレン２５ｍ１中の（Ｒ． ５）−１ − ［（３ ５）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−１． ２． ３． ４−テトラヒドロイソキノリン１． ４ ３９ （６． １ ０ｍｍｏｌ）、 蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１、７９（７．６３關ｏ１） および無水炭酸カリウム領８９ （５． ８ ０關ｏ１）から出発して製造した 。Example 4 (R,5)-1-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-2 -(4-trifluoromethylphenyl)acetyl-1, 2. 3. 4-Tet Lahydroisoquinoline hydrochloride (R.5)-1- in 25 ml of dry methylene chloride as described in Example 2. [(3 5)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-1. 2. 3. 4-Tetrahydroisoquinoline 1. 4 39 (6. 10 mmol), Distilled 4-trifluoromethylphenylacetyl chloride 1,79 (7.63 o1) and anhydrous potassium carbonate 89 (5.80 o1). .
該粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、Ｅ ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ．○Ｈ （４０ ： １０ ：０．２）の 混合物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．８９を得、これを 酢酸エチルに溶解し、該溶液をＨＣＩ／Ｅｔ２０で酸性ｐＨにした。The crude product was subjected to silica gel flash column chromatography to obtain E tOAc/n-hexane/28% NH. ○H (40:10:0.2) Purification by elution with a mixture gave the pure free base 1.89, which was Dissolved in ethyl acetate and brought the solution to acidic pH with HCI/Et20.
沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物１．６ｇを得た。The precipitate was filtered, washed and dried to yield 1.6 g of the title compound.
ＣｚｓＨｔ４Ｆ４ＮｔＯ・ＨＣｊ 融点＝１９５〜１９７℃。CzsHt4F4NtO・HCj Melting point = 195-197°C.
分子量＝４５６．９０３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，６０，４５；Ｈ，５，５１；Ｎ、６．１３ ；Ｃ１，７ ，７６；Ｆ、１６．６３、 測定値：Ｃ，６０，２２：Ｈ，５，４８；Ｎ、６．０８；Ｃｊ’、７．６３ ； Ｆ、１６．５９゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４２０；２９７０；２５４０；１６４ ０；１４３０；１（Ｒ，Ｓ）−１−［（３Ｓ’）−３−フルオロピロリジン−１ −イルコメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−４，４− ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチレン２５ｍＪ中の（Ｒ，５）−１−［（ ３５）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．３９ （４，９６龍０１）、蒸留塩 化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１．４３ｇ（６，４２■ｍ０１）お よび無水炭酸カリウム０．６９ｇ（４，９６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。Molecular weight = 456.903° Elemental analysis: Theoretical value: C, 60,45; H, 5,51; N, 6.13; C1,7 ,76;F,16.63, Measured value: C, 60, 22: H, 5, 48; N, 6.08; Cj', 7.63; F, 16.59°1, R, (KBr): 3420; 2970; 2540; 164 0;1430;1(R,S)-1-[(3S')-3-fluoropyrrolidine-1 -ylcomethyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)acetyl-4,4- Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (R,5)-1-[( 35)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-4,4-dimethyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1.39 (4,96 Dragon 01), distilled salt 1.43 g (6,42 m01) of 4-trifluoromethylphenylacetyl and anhydrous potassium carbonate starting from 0.69 g (4.96 mmol).
該粗製生成物を、ノリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラフィーに付して、Ｅ ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ４０Ｈ（２５：２５＋０．２）の混合物で 溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．７９を得、これをｎ−ヘキ サンから再結晶して標記化合物１．６９を得た。The crude product was subjected to Norica gel flash force chromatography to give E with a mixture of tOAc/n-hexane/28% NH40H (25:25+0.2) Purification by elution afforded the pure free base 1.79, which was eluted with n-hex Recrystallization from Sun gave the title compound 1.69.
Ｃｘ５Ｈ＊ａＦ４Ｎ２０ 融点＝９８〜１００℃。Cx5H*aF4N20 Melting point = 98-100°C.
分子量＝４４８．４９０゜ 元素分析 理論値：Ｃ，６６，９５；Ｈ，６，２９；Ｎ、６．２５ ；Ｆ、１６ ．９５、測定値・Ｃ，６６，８７＋Ｈ，６，３０；Ｎ、６．２２ ；Ｆ、１７． ０３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：２９８０；２８００；１６３０；１６１０；１４５ ０；１４１０ ： １３３０ｃ＋＊−’０ 実施例６ （Ｒ，５）−１−（４−）リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチルピペリジ ン・塩酸塩 実施例１の記載に従って、−１５℃の温度で、乾燥ＤＭＦ ５０＋ｊ中の（Ｒ８ ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジ メチルピペリジン２． Ｏｑ （９，４２ｍｍｏｌ）および蒸留塩化４−トリフ ルオロメチルフェニルアセチル２．０９９ （９，３９ｍｍｏｌ）から出発して 製造した。Molecular weight = 448.490° Elemental analysis Theoretical value: C, 66,95; H, 6,29; N, 6.25; F, 16 ．． 95, Measured value・C, 66,87+H, 6,30; N, 6.22; F, 17. 03゜1, R, (KBr): 2980; 2800; 1630; 1610; 145 0; 1410: 1330c++-'0 Example 6 (R,5)-1-(4-)lifluoromethylphenyl)acetyl-2-[(3S )-3-hydroxypyrrolidin-1-ylcomethyl-4,4-dimethylpiperidi Hydrochloride (R8 )-2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-ylcomethyl-4,4-di Methylpiperidine2. Oq (9,42 mmol) and distilled 4-trif chloride Starting from 2.099 (9.39 mmol) of fluoromethylphenylacetyl Manufactured.
粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、ＣＨ ２（Ｊ！／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ（９４，５： ５ ： ０．５）の混合 物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．８ｇを得、これを酢酸 エチルに溶解し、該溶液をＨＣｆ／ＥｔｚＯで酸性ｐＨにした。The crude product was subjected to silica gel flash column chromatography with CH 2 (J!/MeOH/28%NH4OH (94,5:5:0.5) mixture Purification by elution with Dissolved in ethyl and brought the solution to acidic pH with HCf/EtzO.
沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物１．６ｇを得た。The precipitate was filtered, washed and dried to yield 1.6 g of the title compound.
Ｃ２＋ＨｕＦｓＮｔＣｈ・ＨＣＩ 融点＝１７５〜１７７℃。C2+HuFsNtCh・HCI Melting point = 175-177°C.
分子量＝４３４．９２３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，９５；Ｎ、６．４４；ＣＡ’、８ ．１５；Ｆ、１３．１１、 測定値：Ｃ，５７，８９；Ｈ，７，０１：Ｎ、６．３９；（Ｊ、８．１８；Ｆ、 １３．０１゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２４０；２９４０＋２６２０；１６３０；１４４０；１ １３０ＣＭ”’。Molecular weight = 434.923° Elemental analysis: Theoretical value: C, 57,99; H, 6,95; N, 6.44; CA', 8 ．． 15;F, 13.11, Measured value: C, 57,89; H, 7,01: N, 6.39; (J, 8.18; F, 13.01° 1, R, (KBr): 3240; 2940+2620; 1630; 1440; 1 130CM”’.
本発明化合物の薬理活性を、下記試験方法を使用して、種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ およびｉｎ ｖｉｖｏモデルによって説明する。ここで、マウスの尾のフリック （ｆｌｉｃｋ）試験は鎮痛活性を示す。The pharmacological activity of the compounds of the present invention was determined using various in vitro tests using the following test methods. and an in vivo model. Here, flick the tail of the mouse (flick) test shows analgesic activity.
使用した方法は、ミルン（Ｍｉｌｎｅ）およびトウーミイ（Ｔｗｏ■ｅｙ）、エ ンジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ） 、１０．３１／１９８０によって変形させた、シグムント（Ｓ ｉｇｍｕｎｄ） ら、ブロシーデインダス・オブ・ソサイエティ・フォー・イクスペリメンタル・ バイオロジー（Ｐ ｒｏｅ、 Ｓ ｏｃ、Ｅ ｘｐｔｌ。The method used was described by Milne and Twoey, E. Agents and Actions Sigmund, modified by , 10.31/1980 et al., Blocideindus of Society for Experimental Biology (Proe, Soc, Exptl.
Ｂｉｏｌ、）９５．７２９／１９５７によって開示された方法に基づく。Biol, ) 95.729/1957.
体重２５〜３６ｇの雄性チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）種 ラット（スイス（Ｓ ｖｉｓｓ）株）を使用した。動物に自由に給餌および給水 させ、実験の前に１０個のグループに任意に分けた。試験化合物を、蒸留水また は蒸留水＋０．１Ｍ ＡＭＳに溶解し、最終容量１０ｍ１／ｂｙで皮下経路で投 与した。対照動物には適当な賦形剤１０ｗ１／ｋｇだけを投与した。２０分の前 処置期間後、ｐ−フェニルキノンを３７℃で２１９／ｈ９、最終容量１０富ｑ／ ｈｇで、マウスに腹腔内注射した。Male Charles River species weighing 25-36g Rats (Swiss strain) were used. Feed and water the animals ad libitum and randomly divided into 10 groups before the experiment. Test compounds were added to distilled water or was dissolved in distilled water + 0.1 M AMS and administered by subcutaneous route in a final volume of 10 ml/by. gave. Control animals received only 10w1/kg of the appropriate vehicle. 20 minutes ago After the treatment period, p-phenylquinone was added at 37°C to 219/h9, final volume 10 rich q/h. Mice were injected intraperitoneally with hg.
次いで、室温に維持された仕切られたバースベクスボックスに３つグループのマ ウスを入れ、８分間観察した。この期間じゆう、動物当たりの腹部ライジング応 答の数を記録した。ここで、ライジングは、後ろ足の伸長に関連する腹部の断続 的な収縮からなる。The three groups of maps were then placed in a partitioned Verbex box maintained at room temperature. A mouse was placed in the cell and observed for 8 minutes. During this period, the abdominal rising response per animal The number of answers was recorded. Here, rising is an abdominal discontinuation associated with the extension of the hind legs. Consists of contractions.
試験化合物によって生じる非侵害受容保護の程度は、下記式：％式％ に従って、対照グループ（Ｃ）のライジング応答の平均値のノ（−セントとして 表される処置グループ（Ｔ）で観察されたライジング応答の平均値として測定さ れた。The degree of non-nociceptive protection produced by a test compound is determined by the following formula: %Formula % According to the mean value of the rising response of the control group (C), Measured as the mean value of the rising response observed in the indicated treatment group (T). It was.
Ｂ）マウスの尾のフリック試験 使用した方法は、ダムアー（Ｄ’ Ａｍｏｕｒ）およびスミス（Ｓ■ｘｔｈ）、 ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビュ ーティクス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、） ７２．７４／１ ９４１によって開示された方法に基づく。B) Mouse tail flick test The method used was that of D'Amour and Smith, Journal of Pharmacology and Experimental Therapy -tics (J, Pharmacol, Exp, Ther,) 72.74/1 941.
体重２２〜３４ｋｙの雄性チャールズ・リバ一種マウス（スイス株）を使用した 。Male Charles Riva type mice (Swiss strain) weighing 22 to 34 ky were used. .
動物に自由に給餌および給水させ、実験の前に１０個のグループに任意に分けた 。Animals were fed and watered ad libitum and randomly divided into groups of 10 before the experiment. .
試験化合物の投与前に、尾に光線の焦点を合わせ、ある潜伏期間の後の引込め反 射（ｒｅｆｌｅｘ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）を惹起させることによって、各動物 の反応時間を測定した；次いで、３〜８秒の潜伏期間を示したマウスだけを薬物 効果の評価に使用した。Prior to administration of the test compound, focus the light beam on the tail, and after a certain incubation period, withdraw the reaction. By eliciting a reflex withdrawal, each animal reaction time was measured; then only mice that showed a latency period of 3 to 8 seconds were exposed to the drug. It was used to evaluate the effectiveness.
試験化合物を、蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭ ＡＭＳに溶解し、最終容量１０ ｍ１／ｋｇで皮下経路によって投与した。対照動物には適当な賦形剤１０ｍ１／ ｋｇだけを投与した。３０分の前処置期間の後、該マウスを、再度、熱源下に置 き、反応時間を再測定した。Test compounds were dissolved in distilled water or distilled water, IM AMS, to a final volume of 10 Administered by subcutaneous route at m1/kg. Control animals received 10 ml of appropriate vehicle/ kg was administered. After a 30 minute pretreatment period, the mice were placed under a heat source again. Then, the reaction time was measured again.
保護％は、反応時間が前処置値と比較して２倍のマウスの数として測定し、グル ープ中のマウスの合計数のパーセントとして表した。% protection is measured as the number of mice whose reaction time is doubled compared to the pretreatment value and Expressed as a percentage of the total number of mice in the group.
データは遊離塩基に関する。Data relate to free base.
国Ｓ謹審報牛 、、 ＆Ｉ＋ ＰＣＴ／ＥＰ ９２１０１１１！フロントベージの続き （５１） Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号 庁内整理番号Ａ６１Ｋ ３１／４４５ ＡＢＱ ９４５４−４ＣＡＣＤ ９４５４−４Ｃ ＡＣＸ ９４５４−４Ｃ （８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。National S-Repair Report ,, &I+ PCT/EP 9210111! Continuation of front page (51) Int, C1,5 identification symbol Internal office reference number A61K 31/445 ABQ 9454-4CACD 9454-4C ACX 9454-4C (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE.
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳＩ （７２）発明者 コッレ、ロベルト イタリア国ミラノ２００２１バランツアーテ、ヴイア・ザンペレッティ（番地の 表示ない ドットーレ・口・ザンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニ （７２）発明者 クラーク、ジェフリー・ダグラスイタリア国ミラノ２００２１ バランツアーテ、ヴイア・ザンベレッティ（番地の表示なし） ドットーレ・口 ・ザンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニDK, ES, FR, GB, GR, IT, LU, MC, NL, SE), AU, CA , J.P., K.R., USI. (72) Inventor Colle, Roberto Milan, Italy 20021 Valanziate, Via Zamperetti (Street address) Not shown: Dottore Kuchi Zamberetti Società Bel Accioni (72) Inventor Clark, Jeffrey Douglas Milan, Italy 20021 Valanziate, Via Zamberetti (no address displayed) Dottore Mouchi ・Zamberetti Società Bel Accioni
Claims (16)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919110951A GB9110951D0 (en) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | Azacyclic derivatives |
| GB9110951.2 | 1991-05-21 | ||
| GB9114772.8 | 1991-07-09 | ||
| GB919114772A GB9114772D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-07-09 | Azacyclic derivatives |
| PCT/EP1992/001111 WO1992020657A1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06511231A true JPH06511231A (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=26298933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4510415A Pending JPH06511231A (en) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa receptor agonists |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0585296A1 (en) |
| JP (1) | JPH06511231A (en) |
| AU (1) | AU1760992A (en) |
| IE (1) | IE921620A1 (en) |
| MX (1) | MX9202352A (en) |
| PT (1) | PT100499A (en) |
| WO (1) | WO1992020657A1 (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6750216B2 (en) | 1996-03-08 | 2004-06-15 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| USRE38133E1 (en) * | 1996-03-08 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6303611B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5688955A (en) * | 1996-03-08 | 1997-11-18 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| BR9810706A (en) * | 1997-07-14 | 2000-08-08 | Adolor Corp | Process for the prevention or treatment of itching in a mammal in need of such prevention or treatment |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0330467A1 (en) * | 1988-02-23 | 1989-08-30 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds |
| KR890012970A (en) * | 1988-02-23 | 1989-09-20 | 추후보충 | Tetrahydro isoquinoline derivatives |
| GB8804104D0 (en) * | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE68924751T2 (en) * | 1988-09-26 | 1996-04-11 | Smithkline Beecham Farma | Azacyclic compounds useful as medicines. |
| ATE148463T1 (en) * | 1989-11-24 | 1997-02-15 | Smithkline Beecham Spa | N-ACYL-SUBSTITUTED AZAZYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
-
1992
- 1992-05-15 AU AU17609/92A patent/AU1760992A/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 WO PCT/EP1992/001111 patent/WO1992020657A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 JP JP4510415A patent/JPH06511231A/en active Pending
- 1992-05-15 EP EP92910424A patent/EP0585296A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-19 MX MX9202352A patent/MX9202352A/en unknown
- 1992-05-19 PT PT100499A patent/PT100499A/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE162092A patent/IE921620A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0585296A1 (en) | 1994-03-09 |
| PT100499A (en) | 1994-05-31 |
| AU1760992A (en) | 1992-12-30 |
| IE921620A1 (en) | 1992-12-02 |
| MX9202352A (en) | 1992-11-01 |
| WO1992020657A1 (en) | 1992-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4943578A (en) | Piperazine compounds | |
| EP0366327A1 (en) | Furo- and thieno[3,2-c]pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1403235A1 (en) | N-arylphenylacetamide derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| MX2009000943A (en) | Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase. | |
| US4804669A (en) | Treatment of pain with a piperidine | |
| CA2589744A1 (en) | Pyrrolinidium derivatives as m3 muscarinic receptors | |
| US3830934A (en) | Analgesic and antitussive compositions and methods | |
| JP2005519073A (en) | Treatment of sleep disorders using sleep target modulators | |
| JPH06511231A (en) | 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa receptor agonists | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| JPH01246258A (en) | Novel compound, its production and pharmaceutical composition | |
| US20120101129A1 (en) | Methylphenidate Derivatives and Uses of Them | |
| JPS62167770A (en) | Novel compound, manufacture and medicinal composition | |
| JPH0352864A (en) | New compound, preparation thereof and pharmaceutical composition containing it | |
| JPH06508348A (en) | Tetrahydrothieno(2,3-c)pyridine derivative, its production method and its pharmaceutical use | |
| KR20050070024A (en) | Isoquinoline compounds and medicinal use thereof | |
| JPS61502468A (en) | N-substituted butyramide derivatives | |
| IE45384B1 (en) | Method of treating allergy | |
| KR20010013387A (en) | Use of draflazine-analogues for treating pain | |
| AU739466B2 (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| CN105037180B (en) | Central analgesia noval chemical compound, the Preparation method and use of a kind of double action | |
| WO1996031500A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| US9149468B2 (en) | Multicomponent crystals made ([2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamic acid ethyl ester and 2-[2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-acetic acid | |
| JPS63238019A (en) | Antidepressant |